How psychoterapy changes the brain

The contribution of functional neuroimaging

I. Introducción
- Los supuestos mecanismos y los cambios subyacentes en el cerebro han atraído recientemente la
atención que merecen. Esto es importante porque (1) la psicoterapia necesita estar basada en una
buena comprensión de los procesos biológicos involucrados y (2) porque un mejor entendimiento de
estos mecanismos biológicos ayuda en la mejora de las intervenciones terapéuticas o incluso en el uso
de estos como en el caso del neurofeedback.
- Una de las razones del lento desarrollo de investigaciones de lo neural-psicoterapia es que en estos
casos, los cambios plásticos en el cerebro humano tienen que ser detectados con técnicas no invasivas,
mientras que convencionalmente los estudios de la plasticidad se han realizado a nivel celular.
- Functional imaging puede detectar cambios relacionados con la psicoterapia al nivel de áreas y
circuitos cerebrales y eso contribuye a la elucidación de la mayoría de los mecanismos neurales globales.
- Esta aproximación no solo beneficiaría a la investigación de los mecanismos de acción de la terapia,
sino que también ayudaría a nuestro entendimiento de las diferencias y puntos comunes entre
psicoterapia y farmacoterapia.

Técnicas Functional imaging

- La mayoría de los estudios de functional imaging en los efectos de la psicoterapia han sido realizados
con métodos de la medicina nuclear: PET (positrón emission tomography) o SPECT (single photon
emission computed tomography), que evalúan cambios en el metabolismo cerebral o en el flujo de
sangre entre pre y post treatment scan. Tradicionalmente ocupados para tareas cognitivas o
perceptuales.
-El uso de fMRI (functional magnetic resonance imaging) podría potencialmente conferir la ventaja de
más puntos de medición, incluyendo mediciones de la activación cerebral durante el tratamiento o en el
seguimiento.
- El uso de fMRI para la detección de cambios relacionados a la psicoterapia presupone dos desarrollos
metodológicos: la medición de los correlatos neurales de la psicopatología y de técnicas para la
provocación de síntomas en el contexto MRI.

Estructura del artículo

(1) Revisión de functional imaging studies que usan la provocación de síntomas para imitar los estados
psicopatológicos en el laboratorio, área de estudio particularmente exitosa en TOC y fobias simples, y
probada en otros trastornos psicológicos.
(2) Revisión de intentos de tratamientos que monitorean los efectos de la psicoterapia con alguna
técnica functional imaging, comparando a veces con grupos que reciben farmacoterapia.
(3) Discusión sobre potenciales mecanismos moleculares de la intervención psicológica, revisión de
descubrimientos sobre efectos neurobiológicos de intervenciones psicológicas específicas y sugerencias
de temas para más investigaciones.
II. Provocación de síntomas y functional imaging
- La reducción de síntomas es uno de los principales objetivos de la psicoterapia y es considerado un
punto de referencia de éxito para terapias cognitivas y conductuales.
- La elucidación de los correlatos neurales de los síntomas es así una meta principal de cualquier
investigación sobre los mecanismos biológicos de la psicoterapia: la inducción de síntomas será una gran
herramienta para esto, pues permite comparar las respuestas cerebrales a ciertos escenarios o
estímulos antes y después del tratamiento, y también entre pacientes y personas sanas, elucidándose
diferencias y cosas comunes en el procesamiento del material aversivo.

Síntomas TOC
(1)Rauch et al.: > regional cerebral blood flow (rCBF) en caudado derecho, corteza cingulada anterior
izquierda (ACC) y corteza orbitofrontal bilateral (OFC), cuando las personas eran expuestas a estímulos
provocativos vs. neutrales.
(2) McGuire et al.: reporta también activación orbitofrontal-estriatal-talámica + actividad en
hipocampo izquierdo (se sugiere que insta a realizar movimientos compulsivos) y en giro cingulado
posterior (se sugiere que está relacionado con el acompañamiento de ansiedad).
(3) Breiter et al.: > blood oxygenation level-dependent (BOLD) en el caudado derecho, OFC bilateral,
corteza prefrontal (PFC) y lóbulos temporales.
- Convergencia: > actividad neural en el caudado derecho y en OFC bilateral durante la experiencia de
síntomas de TOC.
- Adicionalmente, la ínsula parece ser activada cuando el miedo a la contaminación es prominente.
- OFC, ínsula y amígdala son activados durante la provocación de síntomas fóbicos.

Síntomas post-traumatic stress disorder (PTSD)

- Presentación de estímulos visuales o acústicos relacionados con el trauma o script-driven imagery.
- > activación de la amígdala derecha y < activación de áreas prefontales medias en personas con PTSD.
- En regiones de la corteza temporal medial: área de recuperación de memoria (> activación) y área de
asociación visual involucrada en imaginería mental (< activación) en personas con PTSD.

Síntomas Depresión
- Guiones autobiográficos y material visual son usados para generar tristeza en pacientes con depresión y
personas sanas.
- Beauregard et al.: > activación en ACC y PFC izquierda media en pacientes que en sanos.
- Mayberg et al.: > actividad en corteza cingulada subgenual (tanto en pacientes como en personas con
depresión)
- Un descubrimiento consistente es que la amígdala (particularmente izquierda) muestra > o más largas
respuestas a la inducción de pena en personas con depresión.
- Functional imaging studies de los efectos de la psicoterapia en la depresión hasta ahora se han basado
en resting state metabolic patterns (lo mismo para TOC).
III. Functional imaging studies de los efectos de la psicoterapia

TOC
- Estudios sobre efectos de terapia cognitivo conductal (CBT) en resting state glucose metabolism o flujo
de sangre  reportan un decremento en la actividad del caudado derecho (concuerda con lo visto en
provocación de síntoma). No hay diferencia en cuanto a este decremento entre CBT y tratamiento con
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) fluoxetina.
- Dos estudios reportan una correlación entre la actividad del caudado, OFC y tálamo, antes del
tratamiento. Esta desaparece después de tratamiento con CBT o fluoxetina  convergencia de
mecanismos psicoterapéuticos y fármacos: reducción de la actividad fronto-estriato-talámica.
- El único estudio fMRI de efectos de CBT y SSRI en TOC no permite hacer comparación entre
mecanismos psicoterapéuticos y fármacos.

Fobias
- Fobias simples son ideales para estudiar con fMRI porque su provocación sintomática es sencilla y se
suele usar el estímulo material idéntico (imágenes estandarizadas o secuencias de video: arañas).
- Paquette et al.: antes de la intervención CBT se muestra > actividad en PFC dorsolateral derecho y en
el giro parahipocampal frente a las secuencias aversivas. Esta diferencia desaparece después de 4
exposiciones intensivas en grupo  >actividad en áreas de asociación visual para secuencias aversivas
que para las neutras, similar al patrón sano. CBT parece estar a la base de la restitución del
procesamiento cortical normal de las secuencias de arañas.
- Straube et al.: ocupa un diseño común pero agrega una lista de espera de pacientes. Antes del
tratamiento, los pacientes mostraron > activación de ACC y de ínsula bilateralmente comparado con los
sanos. Esta hiperactivación se mantuvo en la segunda medición en la lista de espera, pero desapareció
en el grupo tratado con CBT. CBT de fobia a las arañas: normalización de la actividad cerebral en áreas
específicas. Reducción de actividad en ACC e ínsula  atenuación de la respuesta afectiva.
- Estos estudios no muestran todo el patrón de activación patológica de las fobias. No se percibe
hiperactividad en la amígdala pre-tratamiento ni reducción de su actividad post-tratamiento, lo que está
en contradicción con estudios sobre procesamiento de estímulos afectivos o condicionamiento aversivo.
- Fobia social: hiperactividad en la amígdala. Furmark et al.: Después de tratamiento con citalopram o
CBT, la activación de la amígdala y el hipocampo es reducida.
- La intervención psicológica y de fármacos parecen modular las mismas áreas cerebrales en este caso:
partes del sistema límbico.

Depresión
- Mientras hay bastante claridad en lo que concierne al metabolismo patológico para TOC (hiperactividad
caudado derecho) y fobias (hiperactividad límbica y paralímbica), la situación es más complicada para el
major depressive disorder (MDD).
- La mayoría de los estudios de resting state blood flow o de metabolismo reportan hipoperfusión (flujo
de sangre disminuido) prefrontal anterior, lo que se normaliza después de la remisión de síntomas
depresivos.
- A la inversa, Brody et al. muestra que al comienzo hay hipermetabolismo prefrontal, que se normaliza
en el grupo tratados con terapia interpersonal (IPT) y en el tratado con SSRI.
- Goldapple et al.: grupo tratado con fármacos muestra un metabolismo de PFC dorsolateral izquierdo
incrementado en comparación con el grupo tratado con CBT: decremento en el metabolismo prefrontal
lateral.
- Si bien Goldapple no contradice directamente lo de Brody et al., pues en este el decremento de
metabolismo de PFC en el grupo SSRI fue más ventral y lateral, esto indica que los mecanismos fármacos
y psicoterapéuticos deben ser más divergentes en MDD que en los otros desordenes vistos.
- Aun así, una región de convergencia entre ambos pareciera estar en el ganglio basal derecho, donde
otro estudio encontró incremento de actividad después de IPT o venlafaxine (recaptador de serototina y
dopamina).
- Los functional imaging de los efectos de la terapia en el MDD han arrojado resultados parcialmente
heterogéneos entre los estudios y los métodos de tratamiento. La heterogeneidad entre estudios puede
deberse a la gran cantidad de síntomas que pueden contribuir al diagnóstico de MDD, el uso de
paradigmas resting state y la ausencia de anomalías bien caracterizadas y replicables previo al
tratamiento.
- PET y SPECT estudios del efecto de tratamiento en depresión reportan flujo sanguíneo regional y/o
metabolismo normalizado, en vez de absoluto o cuantitativo. Con el enfoque de la normalización se
obtienen radios de actividad para cada región de interés (ROI) en comparación con la media global de
todo el cerebro o del hemisferio ipsilateral. Por lo tanto, los cambios en el metabolismo cerebral o flujo
de sangre global pre y post-tratamiento pueden influir en el resultado de un ROI. Estudios con método
completamente cuantitativo absoluto son una vía para resolver este problema, pero son más dificultosos
e invasivos.
- Otra característica de la metodología empleada en los estudios revisados es la ausencia de correcciones
para las diferencias en volumen de tejido. El decremento de metabolismo de glucosa o de flujo de
sangre regional no necesariamente refleja actividad neural reducida, pues puede ser un efecto del
volumen de materia gris reducida localmente. Este “efecto de volumen parcial” se debe a la baja
resolución espacial de estas técnicas.
- Esto ha sido mostrado para explicar en parte el flujo de sangre y metabolismo reducido en la corteza
cingulada subgenual en pacientes con depresión. En este conjunto de datos, la corrección completa de
las diferencias de volumen cortical incluso dio lugar a una reversión del efecto, con los pacientes
mostrando una mayor actividad metabólica que los sanos. Así, el hipometabolismo local en un paciente
puede ser un efecto de pérdida de volumen en el área, aunque la pérdida de volumen en áreas fuera de
lo límbico-cortico-estriato-pallido-talámico es raramente reportada en MDD.
- Sin embargo, no puede ser determinado con base en el estado actual de la literatura si la pérdida de
tejido cerebral puede explicar algo de la disminución del metabolismo después del tratamiento. Hay
evidencias en niños con TOC de pérdida de volumen y de adultos con depresión sin pérdida después de
tratamiento con antidepresivos. Ayudaría bastante utilizar MRI de alta resolución antes y después del
tratamiento para determinar cambios estructurales potenciales y permitir corrección de volumen parcial.
- Cualquier modelo que descanse en el hipometabolismo frontal para explicar los síntomas y efectos de
tratamientos en depresión estaría simplificando la compleja naturaleza de la interacción cortico-cortical
y subcortical en los desórdenes afectivos.
- Las diferencias entre tratamiento de fármacos y de psicoterapia es un ejemplo de esa complejidad.
Goldapple et al.: cambios opuestos son observados en PFC (decremento luego de CBT, incremento
luego de paroxetina) y en áreas límbicas (aumento después de CBT, decremento luego de paroxetina)
- Los cambios con CBT serían explicados por una disminución aprendida de las reflexiones y de memorias
asociadas mal adaptativamente (decremento PFC) y por incremento de atención a estímulos
emocionales (incremento límbico).
- Las diferencias en CBT y fármacos son explicadas por ser procesos top-down y bottom-up,
respectivamente.
- El marco de Goldapple es atractivo porque reconoce que cualquier intento terapéutico de un desorden
complejo como la depresión suele estar mediado por interacciones alteradas entre varias áreas
cerebrales más que por cambios unidireccionales en una región.
- Esto necesita ser testeado en futuros estudios de comparación entre efectos de fármacos y terapia en
depresión, idealmente con la inclusión de marcadores moleculares de su respectivo efecto a nivel
sináptico.

IV. Mecanismos moleculares de la psicoterapia

- En ausencia de imaging studies moleculares de los efectos de la psicoterapia, se debe inferir
indirectamente los mecanismos moleculares que subyacen a o modulan las respuestas en psicoterapia.
Podemos evaluar los estudios de imágenes funcionales existentes de intervenciones psicoterapia en
cuanto a su compatibilidad con y el impacto en los actuales modelos neurobiológicos y neuroquímicos de
los trastornos psicológicos, y podemos declarar paralelismos de las intervenciones farmacológicas o
alternativas en los estudios de imagen molecular que en efecto se han realizado.
- Con el desarrollo de radiotracers (radiotrazador: compuesto con átomos reactivos) de transportador
de serotonina (SERT) para SPECT y PET, imaging studies moleculares en vivo de los efectos de SSRIs se
han vuelto factibles. El principal descubrimiento respecto a esto es que la unión radiotrazador- SERT
disminuye con tratamiento SSRI: esto refleja el esperado bloqueo de sitios de unión por los SSRI. El
bloqueo del SERT por SSRI ha sido documentado para el mesencéfalo, estriato, amígdala y otras áreas
subcorticales (en personas sanas y personas enfermas de depresión, fobia social y TOC  ocupación de
SERT: 80%.
- ¿Cómo conectar esto con los estudios imaging functional? Estos últimos muestran flujo de sangre o
metabolismo de glucosa reducidos en personas con SSRI, por ejemplo en la amígdala en fobia social y el
estriato en TOC. La recaptación de serotonina a la célula pre sináptica, mediada por SERT, que está
parcialmente bloqueado por SSRI, es un proceso dependiente de ATP, o sea, un proceso demandante
metabólicamente. La reducción metabólica en estas áreas después de tratamiento con SSRI reflejaría el
decremento de actividad del SERT.
- Metabolismo de glucosa reducido en el estriato en TOC y flujo de sangre reducido en fobia social ha
sido también observado después de CBT  convergencia de vías neurales que median la
farmacoterapia y la psicoterapia, al menos para estos trastornos. Esto sugiere que los efectos de la
psicoterapia en los desórdenes ansiosos pueden estar mediados también por el sistema
serotoninérgico. Sin embargo, esta idea actualmente no puede ser apoyada por evidencia imaging
bioquímica o molecular sobre efectos de la psicoterapia en el sistema serotoninérgico; otros estudios
deberán evaluar cambios potenciales en el metabolismo neurotransmisor para determinar qué
sistema(s) estaría(n) involucrado(s). A la vez, imaging molecular que será necesitada para determinar el
nivel el en que estos cambios tienen lugar: estudio con trazadores que sondeen el nivel presináptico,
postsináptico y postreceptor.
- Los functional imaging estudios discutidos en este artículo no pueden resolver las vías moleculares que
median los efectos terapéuticos, pero juegan un rol importante en la definición de áreas-objetivos que
deben ser sondeadas con las técnicas moleculares.
- Los apuntalamientos moleculares de los efectos de la psicoterapia en la depresión deberán esperar
seguir siendo explorados.
- Estudios moleculares de intervenciones no farmacológicas solo han sido realizados para la privación
total del sueño. El éxito terapéutico de la privación del sueño fue asociado con una menor unión de un
ligando del receptor de la dopamina D2 con esta, y por tanto, con mayor liberación de dopamina, y con
la reducción de la perfusión en el cingulado.
- Metabolismo de gluocosa reducido en la corteza cingulada anterior (ACC) es también observada en
pacientes con MDD tratados con IPT, lo que implicaría el sistema dopaminérgico en los efectos
terapéuticos de IPT, pero los otros neurotransmisores amino han mostrado influir también la actividad
del cingulado.
- Se ha sugerido que la actividad reducida en PFC lateral, evidenciada en metabolismo de glucosa
reducido, después de IPT y CBT, podría ser un efecto del aumento de la serotonina sináptica, ya sea a
través de las interneuronas inhibidoras GABAérgicas o de la supresión directa de la actividad
glutamatérgica. Con todo, varios sistemas neuromoduladores pueden ser responsables.
- De nuevo functional imaging ha identificado puntos clave en la red psicopatológica de la depresión, en
el cingulado, ganglio basal, PFC lateral e hipocampo, que merecería la pena tener como objetivos de
estudios moleculares.

V. Efectos de la intervención específica

- En la mayoría de los estudios revisados (excepto Goldapple et al.) que comparan intervención
farmacológica y psicoterapéutica para ciertos trastornos, los efectos de estos en el metabolismo
cerebral eran bastante similares.
- Estos son informativos sobre los circuitos disfuncionales generadores de síntomas de una enfermedad
específica y potencialmente útiles para la evaluación de tratamientos, pero revelan poco sobre
mecanismos neurales específicos a través de los cuales opera la psicoterapia.
- Para clarificar estos últimos probablemente no sea suficiente compararlos con la farmacoterapia
estándar en un ambiente controlado clásico. Más bien, los investigadores tendrán que cambiar los
parámetros del protocolo de tratamiento, variando los estados mentales inducidos y aplicando esto a
través de diferentes grupos de pacientes. Los resultados obtenidos con hipnosis, focalización en estados
mentales específicos y neurofeedback son alentadores.

Functional imaging de hipnosis

- Imágenes de tomografía de emisión de positrones fueron adquiridas durante la hipnosis, mientras los
participantes eran expuestos a estímulos nociceptivos (dolor). Sugerencias hipnóticas selectivamente
dirigían la intensidad y el componente afectivo del dolor.
- En el segundo caso, la experiencia de dolor era reportada como menos aversiva, y la actividad de ACC
(pero no la corteza somatosensorial) era reducida. A la inversa, cuando la intesidad del dolor era
modulada por hipnosis, la actividad en la corteza somatosensorial contralateral de la mano estimulada
era atenuada.
- Estos estudios revelan los correlatos neurales de diferentes aspectos de la analgesia hipnótica: ACC o
corteza somatosensorial suprimida dependiendo del contenido de las sugestiones hipnóticas (del
aspecto del dolor que sea influido)
- La activación de PFC medio y PFC dorsolateral podrían ser características no específicas de la hipnosis,
a través de las cuales los efectos sobre los síntomas específicos estarían mediados.

Neurofeedback con functional magnetic resonance imaging

- La nueva técnica de neurofeedback se dirige directamente a la actividad de áreas cerebrales
específicas. Esta técnica, originalmente más básica, ha sido recientemente expandida por las fMRI,
haciendo uso de análisis de imágenes en tiempo real.
- Weiskopf et al.: uso de brain-computer- interfaz para entrenar a voluntario en modulación de BOLD
signal (Blood oxygenation level dependent) en su propio ACC: aprender a evocar un estado mental que
corresponda a cierta activación en la región.
- Enfoque inicial de deCharmes et al.: combinaba inducción de estados mentales específicos (imaginar
movimiento de mano) con entrenamiento de neurofeedback, lo que permitía a los voluntarios mejorar
su actividad en la corteza motora primaria sin realizar el movimiento.
- Autoregulación de la actividad cortical por neurofeedback juega un rol terapéutico, y los primeros
reportes de reducción de dolor por la modulación de actividad de ACC son alentadores. Los estudios
revisados acá pueden ayudar a definir áreas para el uso de esta técnica, con el objetivo de reducir
síntomas de desórdenes psiquiátricos. Sin embargo, esto requiere una modulación de patrones de
conectividad funcional más que de regiones cerebrales solitarias, lo que exige un desarrollo
metodológico mayor.
- La misma consideración aplica a la evaluación de efectos de la terapia observada a través functional
imaging: cualquier cambio en las redes neurales o “recableado” es manifestación de cambios en
patrones de conectividad funcional.
- El neurofeedback, combinado con evidencia de técnicas de provocación de síntomas, puede generar el
desarrollo de psicoterapias basadas en neuroimagen, lo que presentaría grandes avances clínicos,
nuevos desafíos éticos y renovados debates en torno al tema mente-cerebro.

VI. Discusión general y conclusiones

- Functional neuroimaging es una herramienta promisoria para la investigación de los cambios del
cerebro inducidos por la psicoterapia.
- TOC: intervención psicológica  decremento de metabolismo en caudado y decremento en
correlación de OFC derecho con caudado ipsilateral y tálamo.
-Descubrimientos en TOC son compatibles con el modelo de hiperactividad inicial en la red estriato-
talámica-orbitofrontal
- Vía estriato-talámica disfuncional está implicada en gating talámico ineficiente, lo que da lugar a la
hiperactividad orbitofrontal y otras áreas corticales. Este escenario sería compatible con la neuroimagen
funcional, especialmente si la actividad incrementada del caudado da lugar a la desinhibición del tálamo,
lo que incrementaría la correlación entre actividad de caudado, tálamo y OFC.
- La reducción de la actividad del caudado después del tratamiento puede ser explicada en el contexto
del alto nivel de plasticidad estriatal mostrado en estudios.
- Fobia: el efecto más consistente de CBT exitosa es el decremento de actividad en áreas límbicas y
paralímbicas.
- Es plausible que el decremento de actividad de la amígdala acompañe la reducción de síntomas
fóbicos porque las lesiones y supresión de ella han generado una reducción del miedo subjetivo y
psicofisiológico. Sin embargo, desde imaging functional, no es posible determinar si el decremento de la
actividad de la amígdala sería la causa o el efecto de la reducción de síntomas.
- Procesos neurales alterados en otras áreas del cerebro pueden haber generado que el estímulo
originalmente ofensivo sea percibido como menos aversivo, con la consecuencia de reducción de
actividad en la amígdala.
- En TOC y fobias, efectos similares fueron obtenidos en los grupos tratados con CBT y SSRI  vía
común para cambios neurales.
- La diferencia entre los efectos de drogas con similares efectos farmacológicos (fluoxetina y citalopram)
entre grupos con enfermedades distintas es más pronunciada que la diferencia entre drogas y
psicoterapia dentro del mismo grupo-enfermedad: los cambios cerebrales inducidos por tratamiento
son más dependientes del área o red neural disfuncional, que de la naturaleza de la intervención.
- Depresión: patrones menos claros y consistentes que los de TOC y fobias. Se reportan incrementos y
decrementos en metabolismo prefrontal después del tratamiento y considerables diferencias entre
intervenciones farmacológicas y psicológicas.
- Las inconsistencias podrían responder a la ausencia de “replicable baseline abnormalites of regional
cerebral metabolism” en depresión, el pequeño número de functional imaging realizados para cada
estudio y los pocos pacientes observados. Se necesitarían replicaciones con más pacientes antes de la
evaluación final de la utilidad clínica.
- En los estudios revisados se hacía uso de cambios en metabolismo de glucosa, flujo de sangre y cambios
en tareas que inducen oxigenación de la sangre (BOLD). Es considerado que todos ellos reflejan
indirectamente actividad neuronal, pero están gobernados por diferentes sistemas de regulación y son
propensos a estar influidos por diferentes variables que confunden. Sería deseable, para futuros
functional imaging estudios de efectos de la terapia, que sigan protocolos estandarizados.
- Para estudios con PET y SPECT, el protocolo debiese incluir la comparación de baseline actividad con un
grupo control, la adquisición de imágenes MR para corrección de volumen parcial e idealmente
cuantificación de metabolismo de glucosa o flujo sanguíneo.
- Para estudios con PET, tareas control de estimulación sensorial básica serían útiles para corroborar la
especificidad del efecto que interesa.
- Siempre que sea posible, la investigación debería tener como objetivo integrar functional imaging con
técnicas moleculares como radioligand imaging o análisis bioquímico de metabolismos, para elucidar los
mecanismos moleculares de la psicoterapia y los puntos comunes y diferencias con la farmacoterapia.
- Functional imaging ha generado resultados consistentes para algunos desordenes y para otros no. Se
espera que a partir de más evidencia se puedan generar modelos de las vías neurales de los efectos de la
psicoterapia más detallados.