Universidade de São Paulo

Instituto de Ciências Biomédicas

Ciclo Celular

Heloisa Ghizoni
Bloco 1
Panorama geral e
controle do ciclo
celular
 Câncer
Crescimento secundário de tecido, provido de autonomia, que
escapou das restrições normais da proliferação celular.

O comportamento pode ser benigno ou maligno.

endométrio
tuba uterina

ovário

BENIGNO MALIGNO
mioma miossarcoma
 Câncer
Existem várias causas do câncer (agentes carcinogênicos), tanto
para seres humanos quanto para animais.
Câncer
A incidência nos seres humanos varia conforme o sexo.

M 35%
U 30%
L 25%
H 20%

E 15%

R 10%

E 5%
0%
S Mama Pulmões Cólon e reto Útero
Câncer

H
O
M
E
N
S
 Câncer
Independente da causa, todas as neoplasias apresentam
proliferação excessiva devido a falha no ciclo celular.
Ciclo celular – Panorama geral
Duplicação dos cromossomos (fase S)

Duplicação dos
cromossomos Cromátides-irmãs unidas

Segregação e divisão (fase M)

MITOSE
Divisão nuclear + divisão citoplasma
Ruptura do envelope nuclear
Separação das cromátides-irmãs
CITOCINESE
Novo envoltório para os núcleos-filhos
2 células-filha geneticamente idênticas
Ciclo celular – Panorama geral
Fase M
Intervalos entre S e M

Fases G1 e G2 Fase G2

Tempo para crescer

Monitorar ambiente interno e externo

Recepção de sinais Fase S Fase G1

Duplicar massa de organelas

Corrigir possíveis erros

Ambiente desfavorável
estado G0

Prosseguir para fase S?
Parar?
Entrar em G0?
Sistema de controle do ciclo celular
Progressão do ciclo
Todo o DNA está replicado?
O ambiente é favorável?
PONTO DE
CHECAGEM G2/M
Entrar na mitose
Todos os cromossomos estão
ligados ao fuso?
TRANSIÇÃO ENTRE
METÁFASE E ANÁFASE
Acionar a anáfase e
prosseguir a citocinese

Ativação
3
pontos de
checagem

Entrar no ciclo celular e prosseguir a fase S

O ambiente é favorável?

PONTO DE RESTRIÇÃO
Sistema de controle do ciclo celular
ciclina
Cinases dependentes de ciclina

Atividade oscilante ao longo do

ciclo celular

Regulam a atividade de proteínas

ao longo do ciclo Cinases dependentes
de ciclina (Cdk)

Cdks no ponto G2/M
ativação de

proteinas para condensação
cromossomos, desintegração do
envelope e montagem do fuso

Ciclina-Cdks Atividade das Cdks

controlada por ciclinas
Sistema de controle do ciclo celular
Classes de ciclinas 3. M-ciclinas
1. G1/S-ciclinas Ativam Cdks para entrada na mitose
Ativam Cdks no fim G1 2. S-ciclinas
4. G1-ciclinas
Entrada no ciclo Ligam-se Cdks após ponto de
restrição Auxiliam G1/S-ciclinas
Replicação e eventos iniciais da Controlam progressão do ciclo
mitose
ciclina ciclina ciclina

Início

ciclina
Sistema de controle do ciclo celular
Resumindo...

Ambiente Cromossomos
Danos ao DNA DNA Danos ao não-ligados ao
extracelular
não-replicado DNA fuso
favorável

Síntese de G1/S-ciclinas
+ Re-replicação do
Síntese de S-ciclinas DNA
Bloco 2
Fase S
Fase S
Replicação do DNA

Replicar
DNA e proteínas

Células-filhas
todas as
características
moleculares e
cromossômicas
Fase S
DNA-molde
Fita S molde

Fita S
Fita S’ nova

Fita S molde
Fita S’
Dupla-hélice de DNA original
Fita S’ nova

Replicação é semi-conservativa
Fase S
Forquilhas de replicação

Forquilha de Replicação

Fita-contínua
DNA sintetizado mais
recentemente

Fita-descontínua com
Fragmentos de Okasaki

Fita contínua 5`
3`

Fita descontínua  3`
5` - Fragmentos de Okasaki
Fase S
Forquilha de Replicação – Fita contínua

DNA-
polimerase

Fita recém-
Iniciador de sintetizada
RNA – DNA
primase

Apenas 1 iniciador de RNA

 Fase S
Forquilha de Replicação – Fita descontínua
Iniciador Novo iniciador de RNA

DNA-polimerase - iniciador de RNA

DNA-ligase
Fita descontínua
- fragmento de Okasaki

DNA-polimerase termina o
fragmento de DNA

O fragmento antigo de RNA -

removido e substituído por DNA

DNA-ligase liga os novos

fragmentos de Okasaki a cadeia
crescente

DNA-ligase: RNA  DNA

Cada novo fragmento de Okasaki
3’ novo fragmento + 5’ fragmento anterior
 novo RNA iniciador
Fase S
Replicação do DNA
DNA-polimerases
sintetizam a nova fita de
DNA
DNA-helicases + proteínas ligadoras de fita
simples
abertura da dupla fita de DNA na
forquilha de replicação

DNA-primase
síntese de
iniciadores de RNA
Fase S
Cinta reguladora

Cinta Montador
deslizante da cinta

Polimerase
com a cinta
Fase S
Resumindo...
Fita recém-
Molde da fita
sintetizada
contínua DNA-polimerase sobre a
fita contínua

DNA-primase

Cinta deslizante e
montador da cinta
Proteína
DNA-helicase
ligadora de DNA
de fita simples Molde da fita
descontínua

DNA-polimerase sobre a fita

Iniciador de
descontínua terminando um
RNA Novo fragmento de Fita recém-
fragmento de Okasaki
Okasaki sintetizada
Bloco 3
Fase M
Fase M
Células-filhas

Segregação dos cromossomos

replicados – fases

Segregação núcleos-filhos
Segregação citoplasmática
Fase M
M-Cdk no ponto G2/M
Eventos iniciais da mitose

Condensação dos cromossomos

Ruptura do envelope nuclear
Rearranjos do citoesqueleto e AG
Montagem do fuso mitótico
Ligação das cromátides ao fuso
APC/C entre metáfase/anáfase
Destruição da securina
clivagem da
coesina
separação das cromátides-
irmãs
Destruição das ciclinas
inativação
das Cdks
anáfase, desmontagem do
fuso e citocinese
Fase M
Prófase
Condesanção e resolução

anéis de condensina
Centrossomo

Envelope Fuso se
nuclear intacto formando

Cinetocoro

Cromossomo replicado se condensando –

http://matragut.files.wordpress.com/2010/02/fig6_10.jpg
cromátides-irmãs unidas longitudinalmente
Fase M
Montagem do fuso mitótico Par de
Microtúbulo
centríolos
Matriz
Acionado pela M-Cdk

Pólo do fuso
Cromátides-irmãs
Proteínas Cinetocoro
Centrossomo
motoras

Cromátides-irmãs

Microtúbulos Microtúbulos Microtúbulos

astrais do cinetocoro interpolares
Fase M
Prometáfase
Acionado pela M-Cdk

Centrossomo no Fragmentos do Ruptura do envelope

pólo do fuso envelope nuclear nuclear

Início da ligação das

cromátides-irmãs ao
fuso mitótico

Microtúbulo do
cinetocoro Cromossomos em
movimento ativo
Fase M
Metáfase
Acionado pela M-Cdk – instabilidade dinâmica dos microtúbulos

Centrossomo
no pólo do fuso

Microtúbulo
do cinetocoro http://www.virtual.epm.br/cursos/biomol/ciclo/gif/fuso.gif

Início da atividade de proteínas motoras

cromátides em direção aos pólos opostos
Fase M
Anáfase
Acionado pela APC/C
Securina

Destruição S- e M-ciclinas
Separase
inativação Cdks
fim
inativa
da mitose

APC/C
inativa Separase
ativa Coesinas clivadas
Complexo Fuso
de coesina e dissociadas
mitótico

G2 metáfase anáfase
Fase M
Anáfase
Cromossomos-filhos

Cromátides não-ligadas
ao fuso
emissão de
Encurtamento dos sinal dos cinetocoros

microtúbulos do Pólo do fuso se inibição da APC/C

cinetocoro movendo para fora bloqueio da transição
metáfase - anáfase
Fase M
Anáfase A e B

ANÁFASE A

Cromátides-irmãs se
separam e os cromossomos-
irmãos se distanciam
Encurtamento dos
microtúbulos do cinetocoro;
Movimento dos cromossomos-
filhos aos pólos

Crescimento dos
ANÁFASE B microtúbulos polares
 Fase M
Telófase Conjunto de cromossomos-
filhos no pólo do fuso
Desmontagem
Anel contrátil do fuso
começando a
contração
Reconstituição do
envelope nuclear

Expansão do núcleo

Centrossomo
Microtúbulos se descondensação dos
sobrepondo
Envelope nuclear se remontando em cromossomos

volta de cromossomos individuais transcrição gênica
Fragmentos de membrana
superfície de cromossomos
individuais
fusão para envolver grupos de cromossomos

fusão para um envelope nuclear completo
Cdks inativadas
Fase M
Citocinese Início na anáfase e término na telófase

Envelope nuclear
completo em torno Anáfase
fuso gera sinais

dos cromossomos formação do sulco entre os 2 pólos do
descondensados fuso – 2 conjuntos separados de
cromossomos

Separação das cromátides

Novo arranjo de na anáfase
acúmulo de
Sulco - anel contrátil microtúbulos actina e miosina II no anel
de actina, miosina II,
contração - separação
proteínas estruturais e
reguladoras
Fase M
Citocinese
Divisão dos cromossomos e das organelas Contínuo à membrana
nuclear
liberado
envoltas por membranas com a desintegração
e reestruturado ao
envelope nuclear
Dobram de
quantidade a cada
ciclo celular
Fim da mitose

Célula entra em G1
Reorganizado e
fragmentando
durante a mitose Crescimento e monitoramento do

fragmentos se ambiente externo antes de se
associam aos comprometer a divisão
pólos e fuso
Mitose
 Bloco 4
Controle da divisão e do
crescimento celular
Controle da divisão e do crescimento celular

Divisão celular
Morte celular

3. Fatores de sobrevivência
Crescimento
1. Mitógenos Estimulam a sobrevivência por
celular
suprimir a apoptose
Estimulam a divisão ao
ativar G1/S-Cdks e atenuam
freios intracelulares para 2. Fatores de crescimento
divisão
Estimulam o crescimento ao
promover a síntese de
macromoléculas e inibir sua
degradação
Controle da divisão e do crescimento celular
1. Mitógenos
Mitógeno
Disponibilidade de nutrientes no Receptor
ambiente

Sinais extracelulares
estimuladores
superam
mecanismos intracelulares que
bloqueiam a progressão do
ciclo celular
Moléculas solúveis,
ligadas a superfície das SÍNTESE DE DNA
células ou componentes
da MEC
Controle da divisão e do crescimento celular
Danos na estrutura do DNA
p53
Mutada em diversos tipos de câncer

danos não corrigidos
mutação

proliferação descontrolada
Ativação da p53

p53 ativa p21 – inibidora de Cdk

degradação
da p53

Transcrição

ATIVO INATIVO
G1/S-Cdk e S-Cdk G1/S-Cdk e S-Cdk
Controle da divisão e do crescimento celular
Oncogenes

Superexpressão de
componentes da via de
sinalização de mitógenos

Produção excessiva de Myc

Ativação da Síntese
G1-Cdk de DNA

p53 ativa
Este sistema de proteção
está inativado em células
cancerosas Parada do ciclo OU
Degradação de p53
apoptose
Controle da divisão e do crescimento celular
2. Fatores de crescimento

Fator de crescimento aminoácidos

Crescimento
acompanha
divisão celular
Receptor do fator de
crescimento ativado

Moléculas sinal-
SÍNTESE DE PROTEÍNAS E CRESCIMENTO
CELULAR extracelulares
Referências Bibliográficas
JUNQUEIRA, LCU; CARNEIRO, J. Histologia basica: [texto, atlas]. 11. ed. Rio de Janeiro (RJ):
Guanabara Koogan, 2008.

KIERSZENBAUM, AL. Histologia e biologia celular: uma introdução à patologia. Rio de Janeiro:
ELSEVIER, 2008.

ALBERTS, B. Biologia molecular da celula. 5. ed. Porto Alegre: Artes Médicas, 2010.

LODISH, H; BERK, A; MATSUDAIRA, PT; KAISER, C; KRIEGER, M; SCOTT, MP. Biologia

Celular e Molecular. 5. ed. ARTMED, 2005.

ROBBINS, SL; COTRAN, RS; MITCHELL, RN. . Fundamentos de patologia. 7. ed. Rio de
Janeiro (RJ): Guanabara Koogan, 2006.
Obrigada!!