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Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

Mayo 2016
Actualización
de las guías nacionales
de consenso del GELLC
para el tratamiento de la
leucemia linfocítica crónica

2016

Coordinador de las Guías Clínicas: José A. García-Marco

Miembros del GELLC que han participado en la elaboración de las Guías


(por orden alfabético).
Pau Abrisqueta, Francesc Bosch, Julio Delgado, Pilar Giraldo, Marcos González, José Ángel
Hernández, Isidro Jarque, Javier Loscertales, Rafael Martínez, Ángel Ramírez, Mª José Terol
y Lucrecia Yáñez.

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INDICE

1. Resumen 6

2. Introducción 7

3. Metodología 8

4. Tratamiento de la LLC 8

4.1 Consideraciones generales acerca del tratamiento 8

4.2 Tratamiento de primera línea de la LLC 10

4.3 Tratamiento del paciente refractario y en recaída 13

4.4 Trasplante de precursores hematopoyéticos 16

4.5 Tratamiento de las complicaciones 18

5. Controversias y aspectos futuros 23

5.1 Tratamiento de primera línea 23

5.2 Tratamiento del paciente refractario y recaídas 23

5.3 Tratamiento de las complicaciones de la LLC 24

6. Conclusiones 24

7. Referencias 25

8. Anexos 28
Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

2. INTRODUCCIÓN

La LLC es la neoplasia hematológica más frecuen- solos o en combinación con alquilantes. Más recien-
te en los países occidentales (5/100.000 habitantes/ temente, se han ido añadiendo a estas pautas AcMo
año). La incidencia aumenta con la edad hasta llegar antiCD20 -rituximab, ofatumumab, obinutuzumab-,
a 30/100.000 habitantes/año en personas mayores de Bendamustina (B), inhibidores del receptor de célula
70 años. La edad media al diagnóstico es de 68-70 B (BCR), como Ibrutinib e Idelalisib, y los antagonis-
años, es más frecuente en varones que en mujeres tas de Bcl-2 (Venetoclax). Este amplio arsenal tera-
(2:1), y un 30% de los pacientes son menores de 64 péutico, junto con la heterogeneidad biológica de los
años.2 La LLC es una enfermedad con un curso clí- pacientes, hace que en estos momentos sea difícil
nico muy heterogéneo. Así, la mitad de los pacientes elegir un tratamiento concreto. Estas razones mo-
nunca presentarán progresión de su enfermedad, con tivan la elaboración de un documento de consenso
una expectativa de vida similar a la de la población ge- que sirva de guía al hematólogo general para el trata-
1. RESUMEN neral normal, mientras que la otra mitad va a precisar miento de los pacientes en la práctica clínica habitual.
tratamiento a lo largo del curso de su enfermedad y su
expectativa de vida se verá acortada como consecuen- El presente trabajo revisa de forma exhaustiva la lite-
cia de la LLC. ratura disponible y, con la colaboración de expertos
nacionales, identifica las áreas donde existen datos
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es el síndrome linfoproliferativo crónico más Con los tratamientos actuales se consiguen tasas de de evidencia clínica contrastada para poder estable-
frecuente en nuestro medio, existiendo una amplia variabilidad en el manejo clínico. respuesta elevadas, sin embargo, la LLC sigue sien- cer una actuación estándar. Además, aborda aquellas
Ello se debe principalmente a la ausencia de estudios definitivos que permitan estable- do una enfermedad incurable y la mayoría de pacien- áreas donde el nivel de evidencia no es de grado alto
cer estrategias de diagnóstico y tratamiento estandarizadas. El presente documento tes que requieren tratamiento, recaen a lo largo de la y ha sido necesario establecer un consenso basado
representa una actualización del consenso nacional para el estudio y tratamiento de evolución de la enfermedad. Por consiguiente, la falta en la experiencia clínica de los expertos. El resultado
los pacientes con LLC publicado en 2013.1 Para ello se han evaluado y actualizado de un tratamiento curativo, la prolongada secuencia del proyecto son unas recomendaciones de carácter
las distintas estrategias de tratamiento aparecidas en los últimos 5 años, con especial de respuestas-recaídas, así como su prevalencia en práctico, con su correspondiente nivel de evidencia y
atención al inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (Ibrutinib), al inhibidor selectivo de poblaciones de edad avanzada con frecuentes co- grado de recomendación, que facilitarán el diagnós-
la subunidad delta de la fosfatidilinositol 3-cinasa (Idelalisib) y a los nuevos anticuerpos morbilidades asociadas, influyen en la ausencia de tico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con
monoclonales (AcMo), obinutuzumab y ofatumumab. En esta actualización se revisa de tratamientos estándares para cada una de las situa- LLC. La presente actualización de consenso ha sido
forma exhaustiva la literatura disponible y, con la colaboración de expertos nacionales, ciones que plantea la enfermedad. avalada por la Sociedad Española de Hematología y
se identifican las áreas donde existen datos con suficiente nivel de evidencia para es- El tratamiento de la LLC ha sufrido múltiples cambios Hemoterapia y por el Grupo Español de Leucemia Lin-
tablecer una actuación estándar. Además, aborda aquellas áreas de conocimiento en en los últimos años. Durante más de tres décadas el focítica Crónica (GELLC).
las que ha sido necesario basarse en la experiencia clínica de los expertos para poder tratamiento estándar fue el clorambucilo (Clb) y en
establecer un consenso. los años 90 se incorporaron los análogos de purinas

El resultado del proyecto son unas recomendaciones de carácter práctico, con su


correspondiente nivel de evidencia y grado de recomendación, que facilitarán
el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con LLC.

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Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

3. METODOLOGÍA 4. TRATAMIENTO DE LA LLC


Para la realización de la búsqueda bibliográfica se 4.1. CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA 4.1.2. Factores predictivos de respuesta al que facilitan la identificación de pacientes con mayo-
utilizaron las bases de datos MEDLINE y EMBASE, DEL TRATAMIENTO tratamiento. res riesgos, y que en este momento se están usando
así como los resúmenes publicados en el congre- en el ámbito de ensayos clínicos, como la Cumulative
so anual de la Sociedad Americana de Hematología 4.1.1. Criterios para el inicio del tratamiento • Factores asociados a la enfermedad Illness Rating Scale y en menor medida la Charlson
(ASH, American Society of Hematology, 2015). Se Comorbidity Index (Nivel de Evidencia IIb).10
utilizó como término principal: ¨Chronic Lymphocytic Se debe iniciar tratamiento en los pacientes con en- Existen factores pronósticos adversos que determi- No obstante, no existe ninguna escala globalmente
Leukemia¨ y como secundario: “treatment”, “relapse”. fermedad activa definida por la presencia de uno de nan la respuesta al tratamiento y la supervivencia. aceptada para tomar decisiones aplicables a los en-
La búsqueda se limitó a estudios llevados a cabo en los siguientes criterios del International Workshop on Por lo tanto, su identificación se considera de inte- fermos con LLC.
humanos y al período de tiempo comprendido entre CLL (IWCLL)5 rés antes de iniciar cualquier pauta terapéutica. Estos Los sistemas de estadiaje clínico de Rai y Binet, son
los años 2010-2016 (Enero). factores incluyen el estadio clínico, niveles séricos ampliamente utilizados para evaluar el volumen tumo-
De acuerdo al nivel de evidencia y siguiendo los cri- • Insuficiencia medular progresiva, definida por la de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) y nive- ral y predecir la supervivencia media. En ellos se iden-
terios establecidos por la Agency for Health Research presencia o empeoramiento de anemia o tromboci- les de β-2-microglobulina. Además, antes de iniciar tifican tres grupos de pacientes con diferente pronós-
and Quality,3 las referencias obtenidas se clasificaron en: topenia. tratamiento se considera muy importante determinar, tico (ver Anexo).11,12 Se ha propuesto un nuevo índice
• Esplenomegalia progresiva o masiva (> 6 cm por mediante técnicas de hibridación in situ fluorescente pronóstico llamado CLL-IPI en el que se considera la
• Nivel Ia: Metaanálisis de ensayos controlados, debajo del reborde costal). (FISH) y citogenética convencional, las alteraciones edad, estadio clínico, del(17p)/mutTP53, estado muta-
aleatorizados, bien diseñados. • Conglomerados adenopáticos de gran tamaño genéticas más frecuentes y, especialmente, las que cional del gen variable de la cadena pesada de Inmu-
• Nivel Ib: Al menos, un ensayo controlado aleato- (> 10 cm) o linfadenopatías de crecimiento progresivo. se asocian a un pronóstico adverso como son la dele- noglobulinas (IGHV) y las cifras de β2-microglobulina
rizado. • Tiempo de duplicación linfocitario ≤ 6 meses o
ción 11q22-q23 (donde reside el gen ATM) (del 11q), como predictores independientes de supervivencia
• Nivel IIa: Al menos, un estudio controlado bien incremento > 50% de la linfocitosis en 2 meses
(únicamente aplicable con linfocitosis > 30-50x109/L). la deleción 17p13.1 (que incluye al gen TP53), cario- global, discriminando 4 grupos de riesgo con repercu-
diseñado sin aleatorizar.
• Anemia y/o trombocitopenia autoinmunes que no tipos complejos, así como el estudio de mutTP53 me- sión sobre la supervivencia global a los 5 años
• Nivel IIb: Al menos, un estudio no completamente
experimental, bien diseñado, como los estudios de responden al tratamiento inmunosupresor. diante técnicas de biología molecular (secuenciación (ver Anexo).13
cohortes. • Pérdida de peso (> 10% en 6 meses), astenia por el método Sanger). Finalmente, la comprobación
• Nivel III: Estudios descriptivos no experimentales, (ECOG > 2), fiebre > 38 ºC (sin infección durante del estado mutacional de los genes de las regiones 4.1.3. Objetivo terapéutico y enfermedad residual
bien diseñados, como son los estudios comparati- > 2 semanas) o sudoración nocturna (> 1 mes). variables de las cadenas pesadas de las inmunoglo- mínima
vos, estudios de correlación o estudios de casos y bulinas (IGHV), y en menor medida variables subro-
controles. La identificación de linfocitos B monoclonales ≥ 5.000/μL gadas a dicho estado, como la expresión de ZAP-70 En cada uno de los siguientes apartados de tratamien-
• Nivel IV: Documentos u opiniones de comités de en sangre periférica es uno de los criterios estable- y CD38, tienen un indudable valor predictivo para to se definirá de manera más específica, el objetivo
expertos o experiencias clínicas de autoridades de cidos para el diagnóstico de LLC. La presencia de estimar la progresión de enfermedad desde estadios terapéutico, cuya finalidad es conseguir la máxima
prestigio o los estudios de series de casos. linfocitosis aislada o hipogammaglobulinemia sin in- iniciales, evaluar la supervivencia global, y también respuesta de la enfermedad con la menor toxicidad y
fecciones de repetición no son por sí mismas criterios para identificar a subgrupos de pacientes en los que la mejor calidad de vida para el paciente.
Las referencias bibliográficas se asignaron por gru- para indicar tratamiento. Tampoco lo son la presencia la inmunoquimioterapia (inmunoQT) es más eficaz.
pos de tratamiento de primera línea, tratamiento de
recaída/refractariedad y tratamiento de soporte. Todas de deleción 17p (del 17p) o mutación de TP53 (mutTP53) En la mayoría de ensayos clínicos, uno de los objeti-
ellas fueron revisadas por el panel de expertos y re- sin al menos algunos de los criterios clínicos estable- Aunque la determinación de estos factores está reco- vos terapéuticos es alcanzar una remisión clínica con
frendadas en reuniones posteriores. cidos. Los criterios diagnósticos de la LLC, la evalua- mendada en ensayos clínicos, se aconseja que todos enfermedad residual mínima (ERM) negativa. La ERM
ción general pretratamiento en el paciente con LLC y los centros tengan disponible esta técnica o mecanis- se define como la detección de células tumorales en
Las recomendaciones que se obtuvieron en dichas re- los criterios de respuesta vigentes según el IWCLL se mos para solicitarla a otros laboratorios. Las mutaciones pacientes que se encuentran en aparente remisión
uniones se clasificaron según los criterios del National adjuntan en el Anexo. de NOTCH1, SF3B1,ATM o BIRC3, recientemente rela- completa de su enfermedad tras el tratamiento. La
Comprehensive Cancer Network (NCCN)4 : cionadas con el inicio o progresión de la LLC, también detección de ERM se puede llevar a cabo mediante
pueden predecir un pronóstico desfavorable en ausen- técnicas de citometría de flujo multiparamétrica y/o re-
• Categoría 1: la evidencia disponible es de calidad cia de mutTP53, aunque su impacto clínico requiere acción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa,
alta (grado 1) y existe consenso entre los expertos. mayor investigación (Nivel de evidencia III).6-8 Además, recomendándose en la actualidad la utilización de la
• Categoría 2A: la evidencia disponible es de
ya que las alteraciones genéticas más frecuentes y/o citometría de flujo con tres cuádruples marcajes por su
calidad moderada (grado 2) y existe consenso
unánime entre los expertos. las mutaciones subclonales pueden evolucionar du- mayor aplicabilidad y simplicidad: CD5/CD19/ CD20/
• Categoría 2B: la evidencia disponible es de cali- rante la progresión clínica o recaídas posteriores, se CD38; CD5/CD19/CD81/CD22; CD5/CD19/CD79b/
dad moderada (grado 2) y no existe consenso uná- recomienda que se repita la FISH y el análisis de la CD43.14 La sensibilidad de estas técnicas se sitúa
nime entre los expertos. mutTP53 antes del tratamiento de primera línea y tras en la detección de una célula tumoral entre 10.000-
• Categoría 3: la evidencia disponible es de cual- cada nueva progresión (Nivel de evidencia III).9 100.000 células normales (104 - 105). La erradicación
quier grado pero no existe consenso entre los ex- de la ERM se ha asociado con una supervivencia li-
pertos. • Factores dependientes de los pacientes bre de progresión y global más prolongadas indepen-
dientemente de otros factores pronósticos (Nivel de
Se obtuvieron un total de 310 referencias: 76 sobre Los principales factores que determinan la elección Evidencia Ib).15 Si bien alcanzar una ERM negativa
tratamiento de primera línea, 139 sobre tratamiento del tratamiento son la edad, el estado funcional o es- tiene un gran impacto pronóstico, no se considera en
de segunda línea y 95 sobre otros tratamientos. tado de salud basal del paciente según la gradación
En base a esta revisión se definieron algoritmos tera- estos momentos que se deba prolongar o intensificar
de comorbilidades, la respuesta al tratamiento previo, el tratamiento con este objetivo en la práctica clínica
péuticos de consenso entre los distintos miembros del
y las expectativas del paciente. habitual.
grupo de expertos del GELLC. Existen una serie de escalas de comorbilidad, algu-
nas de ellas validadas en diversos contextos clínicos,
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ALGORITMO 1
4.2. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE LA LLC Tratamiento de la LLC en primera línea
4.2.2.Tratamiento del paciente con comorbilidades
4.2.1. Tratamiento del paciente sin comorbilidad,
es decir, con una capacidad fisiológica funcional El grupo de pacientes con comorbilidades se puede
adecuada. dividir a su vez en dos subgrupos: pacientes con ca-
pacidad fisiológica funcional comprometida por pre-
El objetivo terapéutico en estos pacientes es aumentar sencia de comorbilidades moderadas asociadas y
la supervivencia libre de progresión y global. Diversos pacientes con fragilidad funcional aumentada por co-
estudios aleatorizados demuestran que la combina- morbilidades graves asociadas (paciente frágil).
ción de fludarabina (F), ciclofosfamida (C) y rituximab
(R) (FCR) es el esquema de tratamiento más eficaz • Pacientes con comorbilidades moderadas
(Nivel de Evidencia Ib)(ver Algoritmo 1).16,17 Existen
otros tratamientos alternativos de inmunoQT posibles, Se incluyen pacientes no candidatos a recibir FCR y
como rituximab-bendamustina (R-B), rituximab-fludara- cuya esperanza de vida les hace subsidiarios a recibir
bina (FR), rituximab-pentostatina-ciclofosfamida (R-PC), tratamientos activos que permitan obtener respues-
fludarabina-ciclofosfamida-mitoxantrone-rituximab tas clínicas duraderas. En el momento actual, no se
(FCMR) que han sido evaluados en diferentes estu- encuentran en la literatura criterios que definan clara-
dios fase II y mostrado buenos resultados clínicos.18 mente este subgrupo de pacientes.
En el ensayo clínico aleatorizado alemán CLL-1019, Estos casos no suelen ser candidatos a tratamien-
FCR se asocia con una mayor incidencia de infeccio- tos con análogos de purinas, y las opciones de trata-
nes graves, comparado con la combinación R-B; por miento actualmente recomendadas y con un perfil de
lo tanto, y pese a que se consigan menos remisiones tolerancia adecuado son las combinaciones de R-B,
completas que con FCR, se puede considerar adminis- B-ofatumumab (BO), B en monoterapia y Clb en com-
trar R-B en la población de pacientes > 65 años (Nivel binación con un AcMo anti-CD20 (obinutuzumab, ofa-
de evidencia Ib). tumumab, rituximab)
Además, también se ha observado que los pacientes (Nivel de Evidencia I y II) (ver Algoritmo 1).
con IGHV mutada y ausencia de del(11q) o del(17p)
alcanzan remisiones de muy larga duración con FCR, • Pacientes con comorbilidades graves
de manera que su esperanza de vida es superponible B: Bendamustina; C: ciclofosfamida; Clb: Clorambucilo; F: Fludarabina; O: Ofatumumab;
a la de la población general.20-22 En los pacientes con comorbilidades graves (paciente R: Rituximab; AloTPH: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
frágil) el objetivo debe ser controlar los síntomas así
como proporcionar la mejor calidad de vida posible. * Recomendación de expertos
Antes de iniciar tratamiento se deben tener presentes
los siguientes parámetros: Por ello, se recomienda un tratamiento sintomático
** Nivel de evidencia
con Clb, ciclofosfamida, corticoides, etc. en situacio-
• Aclaramiento de creatinina: es importante tener nes que requieren un control de la enfermedad.
especial precaución con la administración de fluda- Recientemente se recomienda la combinación de Clb
rabina en pacientes con alteraciones del filtrado glo- junto con un AcMo anti-CD20 (rituximab, ofatumumab
merular renal. Así, se desaconseja el uso de análogos u obinutuzumab) en pacientes con comorbilidades
de purinas en pacientes con un aclaramiento de crea- graves, que normalmente son de edad avanzada, y
tinina inferior a 50 ml/min. sin del(17p) o mutTP53, lo que mejora la superviven-
• Anemia hemolítica autoinmune: se desaconseja cia libre de progresión con respecto a los tratamientos
el uso de Clb y análogos de purinas en pacientes con en monoterapia (Nivel de evidencia Ib).23,24 Compa-
hemólisis activa que requieran tratamiento concomi- rando las distintas combinaciones con Clb, obinutuzu-
tante de la enfermedad. Otros tratamientos alternati- mab resulta ser superior a rituximab con respecto a
vos podrían ser: R-B o ciclofosfamida-rituximab-dexa- tasas de supervivencia libre de progresión, remisión
metasona (CRD). completa y ERM negativa.23 Con todo, los pacientes
• Hepatitis: ver apartado de tratamiento de complica- de edad extremadamente avanzada o situación fun-
ciones. cional tan comprometida como para que la administra-
• Determinación de alteraciones de TP53 (del/mu- ción de AcMo sea cuestionable, podrían seguir bene-
tación): Estos pacientes independiente de la edad ficiándose de Clb en monoterapia (Recomendación
y/o comorbilidades responden mal a FCR o similares de Categoría 2B).18 En cualquier otro caso se reco-
y deben ser tratados con regímenes alternativos (ver mienda tratamiento sintomático de soporte
más adelante, paciente de muy alto riesgo) (eritropoyetina, G-CSF, etc.).

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4.2.3. Paciente de muy alto riesgo biológico 4.3. TRATAMIENTO DEL PACIENTE REFRACTA-
En pacientes donde no se puede disponer de inhibi- RIO Y EN RECAÍDA
Se define como paciente de muy alto riesgo biológi- dores del receptor BCR se recomienda el empleo en
co aquel que presenta del(17p) o mutTP53 (Nivel de primera línea de Alemtuzumab (A) asociado a este- 4.3.1. Definición de refractariedad
Evidencia Ia). Un aspecto importante de cara al futuro roides si se acompañan de masas ganglionares vo-
sería definir el grado de del(17p) en estos pacientes, luminosas (Nivel de Evidencia IIb, Recomendación La refractariedad según los criterios del IWCLL (Nivel
puesto que en los estudios existentes no hay puntos grado 2B).29,30 Otros esquemas que permiten reducir de Recomendación Grado 1) se define como ausen-
de corte ni proporción de celularidad establecida de masa tumoral pueden estar basados en inmunoQT cia de respuesta al tratamiento (fracaso para alcanzar
forma definitiva. En caso de detectarse su presencia, tipo R-CHOP, FCR, CFAR (Ciclofosfamida, Fludarabi- al menos una respuesta parcial) o progresión de la
se recomienda su ulterior análisis en laboratorios es- na, Alemtuzumab, Rituximab). Con dichos esquemas, enfermedad en los seis meses siguientes a la última
pecializados. se puede obtener cierto grado de respuestas aunque terapia recibida.5
siempre en menor porcentaje y de carácter transito-
Los pacientes con del(17p) tienen índices de repuesta rio. Se ha observado que el inicio del tratamiento con 4.3.2. Tratamiento del paciente refractario
más bajos, la calidad de las mismas es menor y el Ibrutinib se asocia con una linfocitosis periférica, que (Algoritmo 2)
tiempo libre de progresión y la supervivencia son más produce un pico máximo aproximadamente a los 30
cortos. El manejo óptimo de estos pacientes no está días para después ir reduciéndose progresivamente. En la elección del tratamiento de estos pacientes hay
claramente definido y, en gran medida, está basado Este hallazgo no se interpreta como una respuesta que tener en cuenta la comorbilidad asociada, así
en estudios retrospectivos. En general, se acepta que, subóptima o falta de respuesta al tratamiento, sino como la presencia de deleción/mutación de TP53
en aquellos pacientes que sean candidatos a trasplan- como un efecto secundario del mismo que no afecta a (Nivel de Evidencia II).34
te, el objetivo sea obtener un nivel adecuado de res- la supervivencia libre de progresión.31 Por otro lado,
puesta que permita llevar al paciente a un trasplante se ha observado que los dos factores pronósticos ad- • Pacientes sin comorbilidad: la recomendación es in-
alogénico de precursores hematopoyéticos (AloTPH), versos más importantes en los pacientes con del(17p) tentar obtener la mejor respuesta clínica posible para
pero a día de hoy no se recomienda proceder con el tratados con Ibrutinib son el cariotipo complejo y la posteriormente, si cumplen criterios, valorar la opción
trasplante sin haber intentado antes un antagonista presencia de adenopatías voluminosas.32,33 de consolidar la respuesta con un AloTPH. En pacien-
del BCR.25 Actualmente, en estos pacientes el trata- tes refractarios (análogos de purinas, bendamustina) e
miento más aceptado es Ibrutinib en primera línea en independientemente de que presenten o no del(17p)/
casos con del(17p) o mutTP53 (Nivel de evidencia mutTP53, se recomienda el tratamiento con Ibrutinib o
Ib).26–28 Actualmente Gilead Sciences SL, de acuerdo R-Idelalisib (Nivel de evidencia Ib),27,28 y en pacientes
con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y con recaída precoz o refractarios a Ibrutinib/Idelalisib
la Agencia Española de Medicamentos y Productos se aconseja valorar la posibilidad de administrar otros
Sanitarios (AEMPS) recomienda no utilizar Idelalisib fármacos nuevos (Venetoclax o Acalabrutinib) (Nivel
en primera línea de tratamiento en pacientes con LLC de evidencia IIa, Recomendación Grado 2B).36,37
y del (17p) o mutTP53, como medida de precaución En situaciones en que no se disponga de inhibidores
ante la aparición de un incremento de mortalidad re- del receptor BCR, el tratamiento más aceptado es
lacionada con infecciones en pacientes con LLC tra- Alemtuzumab en monoterapia o en combinaciones
tados con Idelalisib en primera línea, tras un análisis (esteroides, etc.) (Nivel de Evidencia IIb).33,37
intermedio de los resultados de 3 ensayos clínicos en
curso (http://ec.europa.eu/health/documents/community-regis- • Pacientes con comorbilidades: el objetivo terapéuti-
ter/2016/20160323134604/anx_134604_es.pdf). co es controlar la sintomatología, mantener una cali-
Sin embargo, se recomienda el empleo de Idelalisib dad de vida óptima y también prolongar la superviven-
en combinación con Rituximab en pacientes con LLC cia global. No hay ningún estudio específico en este
que han recibido al menos una línea de tratamiento subgrupo de pacientes. Las opciones más comunes
anterior (independientemente de alteración o no de son R-Clb, o R-B o Clb en función de los tratamien-
TP53), junto a las siguientes medidas adicionales: tos previos y la situación general del paciente (Nivel
-Administración de profilaxis antiinfecciosa frente al de Evidencia II). El tratamiento de elección sería el
Pneumocystis jirovecii (ver apartado de complicaciones). empleo de Ibrutinib o R-Idelalisib en función de las co-
-Valoración clínica y analítica periódica para la detec- morbilidades asociadas. Alemtuzumab, con o sin cor-
ción de infecciones por citomegalovirus (monitoriza- ticoides, puede ser utilizado en situaciones concretas,
ción de CMV por PCR cuantitativa). aunque hay que tener en cuenta que presenta una
-Análisis de recuento absoluto de neutrófilos en todos notable toxicidad (infecciones).
los pacientes, al menos cada 2 semanas, durante los
primeros 6 meses de tratamiento con Idelalisib y se- • La recomendación de todos los grupos para los pa-
manalmente en los pacientes con un recuento de neu- cientes refractarios es que el tratamiento de rescate
trófilos inferior a 1.000 por mm3. debería seguirse de una intensificación con AloTPH
si las condiciones del paciente lo permiten.

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ALGORITMO 2
4.3.3. Definición de recaídas • Pacientes sin comorbilidad. Las opciones de trata-
miento más recomendadas son R-B y FCR.
La definición de recaída clínica viene determinada por El tratamiento de la recaída está en función del tra-
el tiempo transcurrido desde la finalización del último tamiento previo, de la duración de la respuesta y del
tratamiento hasta la reaparición de la enfermedad. De estado mutacional de TP53. Para los pacientes sin
esta forma, en general, se considera que una recaí- del(17p)/mutTP53 y recaída más allá de los 36 me-
da es precoz cuando ocurre durante los 24 meses si- ses de la primera línea de tratamiento que han recibi-
guientes al tratamiento con inmunoQT o AutoTPH; o do previamente FCR, se recomienda tratamiento con
durante los primeros 12 meses tras quimioterapia.38 R-B y en aquellos pacientes que no hubieran recibido
En general, los pacientes que recaen de forma precoz FCR en primera línea, se podría administrar este tra-
tienen peor pronóstico.5 tamiento como esquema de rescate en primera recaí-
da (Nivel de Evidencia Ib) (ver Algoritmo 2).35
4.3.4. Tratamiento del paciente en recaída En el caso de recaídas tempranas, si el paciente
(Algoritmo 2) cumple criterios, se recomienda tratamiento de res-
cate con inhibidores de BCR (Ibrutinib, R-Idelalisib)
Al igual que en primera línea, el tratamiento tras la seguido de trasplante de precursores hematopoyéti-
recaída únicamente debe iniciarse en pacientes con cos (ver apartado de enfermedad refractaria). Es im-
criterios de progresión que supongan indicación de portante tener en cuenta que el retratamiento con re-
tratamiento (según criterios del IWCLL).5 Muchos de gímenes basados en fludarabina produce problemas
los pacientes en progresión clínicamente no significa- de toxicidad medular.
tiva pueden ser seguidos sin iniciar tratamiento du-
rante bastante tiempo. En los pacientes en recaída, • Pacientes con comorbilidades. Las recomendacio-
además de los tratamientos previamente recibidos, es nes más frecuentes son R-Clb y R-B, aunque cabe
importante considerar el grado de respuesta alcan- considerar otras opciones entre las que se incluyen
zada y el tiempo trascurrido desde la finalización del Ibrutinib o R-Idelalisib en pacientes en recaída y no
último tratamiento hasta la recaída, si bien no exis- subsidiarios de tratamiento con inmunoQT y/o presen-
te consenso en cuanto a la magnitud de ese tiempo cia de del(17p)/mutTP53).
para indicar un esquema terapéutico nuevo o repetir
el tratamiento previo. También resulta relevante llevar • Recientemente, la European Society for Medical On-
a cabo un estudio molecular que incluya un análisis de cology (ESMO) ha recomendado repetir el tratamien-
TP53 (deleción y mutación). La estrategia terapéutica to de primera línea en aquellos pacientes, indepen-
en pacientes con recaída temprana o tardía debería dientemente de la comorbilidad y sin la presencia de
ser básicamente la misma tras la aprobación de los del(17p)/mutTP53, que hayan sufrido la recaída o la
InmunoQT: inmunoquimioterapia, iBCR: Inhibidor selectivo de receptor de BCR; B: Bendamustina; C: ciclofosfamida; inhibidores de BCR para la LLC en recaída. Sin em- progresión al menos 24-36 meses después de la in-
Clb: Clorambucilo; F: Fludarabina; O: Ofatumumab; R: Rituximab. AloTPH: trasplante alogénico de progenitores bargo, dado que se recomienda el empleo de inmu- munoQT (Nivel de evidencia III).39,40 Sin embargo, el
hematopoyéticos noquimioterapia en pacientes que recaen > 36 meses presente grupo de consenso establece que, bajo esta
después de la 1ª línea de tratamiento, sí es impor- situación, la recomendación debe incluir el cambio a
* Recomendación de expertos
tante distinguir los pacientes con y sin comorbilidad, una segunda línea de tratamiento, como pueden ser,
** Nivel de evidencia así como otras variables clínico-biológicas asociadas aparte de las mencionadas anteriormente: Ibrutinib,
para definir el tratamiento a seguir. R-Idelalisib y antagonistas de Bcl-2 en monoterapia o
en combinación (Nivel de evidencia III).27,28 Además,
cuando los pacientes no respondan o progresen con
un inhibidor del receptor BCR pueden cambiarse, si
es posible, a otros inhibidores de BCR (Idelalisib, Aca-
labrutinib) o al antagonista de Bcl-2 (Venetoclax)
(Nivel de Evidencia IIa, Recomendación Grado 2B).

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Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

ALGORITMO 3
4.4. TRASPLANTE DE PRECURSORES
HEMATOPOYÉTICOS

En general el trasplante autólogo (AutoTPH) está en


desuso y su utilización debe individualizarse, siendo
quizás el candidato idóneo el paciente con mal pro-
nóstico, sin donante HLA idéntico familiar o no empa-
rentado (Nivel de Evidencia III). Mediante el AutoTPH
se consigue prolongar la supervivencia libre de pro-
gresión, aunque no tiene efecto sobre la supervivencia
global.41

La indicación actual para trasplante alogénico (AloTPH)


incluye a los pacientes con LLC de riesgo alto (del(17p)/
mutTP53) que hayan obtenido respuesta clínica tras
haber recibido tratamiento con inhibidores del receptor
BCR (Ibrutinib, Idelalisib) en primera línea o recaída
(ver Algoritmo 3). Los pacientes en respuesta clínica
continuarán con el mismo tratamiento y se evaluarán
para AloTPH en función de los siguientes factores: si
el paciente es menor de 65 años, con donante fami-
liar HLA idéntico y presenta del(17p)/mutTP53, se le
debe ofrecer la posibilidad de proceder a AloTPH en
primera respuesta clínica a nuevos fármacos evaluan-
do pros y contras del procedimiento (morbi-mortalidad
del AloTPH) y las preferencias del paciente, o bien en
segunda respuesta tras tratamiento de rescate con
otro inhibidor del receptor BCR o Venetoclax si son
pacientes de muy alto riesgo sin donante HLA-idénti-
co, donde se puede considerar individualmente el uso
de donantes alternativos. En aquellos pacientes con
refractariedad o recaída precoz (menor de 24 meses)
a la primera línea de inmunoQT que incluya análogos
de purinas y sin alteraciones genéticas de alto riesgo,
deben tratarse con inhibidores del receptor BCR y si
obtienen respuesta clínica se les debe ofrecer AloTPH
si son jóvenes, tienen donante familiar HLA idéntico y
no presentan comorbilidades graves asociadas.
(Nivel de Evidencia III).38

Por el contrario, los pacientes con LLC de alto ries-


go, edad avanzada, comorbilidades acompañantes y
donante HLA idéntico no emparentado deben tratarse
con nuevos fármacos (Ibrutinib, Idelalisib) hasta re-
caída y evaluar el procedimiento de AloTPH tras res-
puesta a tratamiento de rescate con otro inhibidor del
receptor BCR de segunda generación (Acalabrutinib) AloTPH: trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos; iBCR: Inhibidor selectivo de receptor de BCR;
o Venetoclax, teniendo en cuenta los factores adver- RC: remisión completa.
sos del AloTPH y las preferencias del paciente.
* Recomendación del panel de expertos. Ver recomendaciones en el texto.

16 17
Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

TABLA 1
4.5. TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES tre, mediante estudios clínicos, que el manejo con
valganciclovir/ganciclovir controla la situación clínica.
Las complicaciones más relevantes incluyen infeccio-
nes, citopenias autoinmunes, reactivación de hepatitis No se recomienda profilaxis para infecciones fúngicas
y segundas neoplasias. La Tabla 1 resume las princi- de forma global, pero sí en aquellos pacientes que
pales complicaciones, así como las recomendaciones reciban tratamiento esteroideo, especialmente si se
para su prevención y manejo. combina con quimioterapia o Alemtuzumab.
No existe consenso sobre el papel de la prueba de la
Las infecciones están relacionadas con la propia en- tuberculina (PPD) y profilaxis para tuberculosis
fermedad (hipogammaglobulinemia, disfunción de lin- (se recomienda seguir el protocolo de cada centro a
focitos T y complemento), con el efecto inmunosupre- este respecto). La administración de inmunoglobuli-
sor del tratamiento de base y suelen ser, en general, nas sólo se recomienda en pacientes con valores de
más frecuentes en los primeros ciclos de tratamiento. IgG < 500 mg/dL y, al menos, dos episodios infeccio-
La adición de corticoides al tratamiento aumenta nota- sos graves que obliguen a ingreso ya que, aunque
blemente el riesgo de infecciones. disminuyen el número de infecciones, no mejoran
En pacientes menores de 65 años con estado funcio- la calidad de vida ni han demostrado beneficio cos-
nal adecuado y sin historia previa de infecciones, no te-efectividad. También se ha demostrado que no in-
se recomienda el uso rutinario de profilaxis antivírica fluyen en la supervivencia de los enfermos.45
ni antibiótica debido al bajo riesgo de infecciones Respecto a las vacunaciones, la práctica más extendi-
(Nivel de Evidencia III).42 da es recomendar el calendario de vacunaciones co-
En un estudio llevado a cabo sobre riesgos de infec- rrespondiente al grupo de edad, evitando las vacunas
ción y pronóstico de las mismas en este tipo de pa- con virus vivos. Las dos vacunas más relevantes son
cientes, se objetivó que los enfermos en estadios clíni- la vacunación anual frente al virus de la gripe estacio-
cos B y C y con IGHV no mutada tenían, en el análisis nal y frente al neumococo. En general, su efectividad
multivariante, infecciones más precoces mientras que está reducida en este grupo de pacientes.46-48
los enfermos mayores de 70 años y en estadios clíni- Se debe disponer de una serología frente al virus de
cos B y C presentaban una mayor mortalidad (Nivel la hepatitis B (VHB) y C (VHC) antes de iniciar trata-
de Evidencia II).43 miento de inmunoQT. En pacientes con antecedentes
de VHB, se recomienda administrar profilaxis con aná-
Por consenso, se recomienda profilaxis antiinfecciosa logos de nucleósido (tenofovir como primera opción,
primaria de forma generalizada en pacientes en trata- adefovir, lamivudina) si HBsAg positivo o HBsAg ne-
miento con análogos de purinas, Alemtuzumab e Ide- gativo con anti-core positivo. También se recomienda
lalisib u otros inhibidores de PI3K. El tratamiento reco- monitorizar la carga viral en pacientes con replicación
mendado para la prevención de Pneumocystis jiroveci del ADN del VHB al menos hasta 6-12 meses después
es cotrimoxazol (sulfametoxazol 800mg/trimetoprima de finalizar el tratamiento (Nivel de Evidencia II).49,50
160mg cada 12 horas, 2-3 días a la semana) aunque
también se puede emplear la dapsona(100mg/día) en Las citopenias son frecuentes en pacientes con LLC.
casos de hipersensibilidad o la pentamidina inhalada La etiología es variada e incluye infiltración difusa de
(300mg cada 4 semanas) en casos de hipersensibili- medula ósea, efectos secundarios del tratamiento y
dad o mielotoxicidad relevante. autoinmunidad. Estos últimos son más frecuentes en
pacientes varones con IGHV no mutada y sobreexpre-
La monitorización del citomegalovirus (CMV), median- sión de ZAP-70. La complicación más frecuente es la
te PCR semanal, está especialmente recomendada en anemia hemolítica autoinmune (AHAI) que ocurre en
pacientes que reciben tratamiento con Alemtuzumab. el 5-10% de pacientes, trombocitopenia, síndrome de
Además, si durante el tratamiento el CMV se positivi- Evans y la aplasia pura de serie roja.51 Las citopenias
za y el paciente permanece asintomático, se puede pueden aparecer en cualquier momento e incluso pre-
asociar tratamiento anticipado con valganciclovir sin ceder al diagnóstico de LLC. Con frecuencia aparecen
interrupción del Alemtuzumab. Si el paciente presenta en el contexto de la progresión de enfermedad.
sintomatología atribuible a infección por CMV se sus-
pende la administración de Alemtuzumab durante 15
días, se administra tratamiento con valganciclovir y,
posteriormente, se reintroduce el Alemtuzumab es-
calando dosis.44 Por el contrario, en los pacientes en
tratamiento con Idelalisib que presenten positividad a
CMV la recomendación actual es la suspensión per-
manente de Idelalisib al menos hasta que se demues-

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Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

A, Alemtuzumab; B, Bendamustina; Clb, Clorambucilo; ALT, Alanina Aminotransferasa; AST, Aspartato Aminotransferasa.

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5. CONTROVERSIAS Y ASPECTOS FUTUROS


Existe consenso respecto al uso de corticoides como Epstein-Barr (VEB) (Nivel de Evidencia II).57 Como se desprende del texto anterior, existen mu- logía molecular en la clasificación y análisis de riesgo
tratamiento de primera elección de la AHAI por anti- En el tratamiento clásico de este síndrome se inclu- chos aspectos del manejo de la LLC que resultan ser de estos pacientes. Existen también controversias
cuerpos calientes, recomendándose como tratamien- yen los regímenes de poliquimioterapia tipo CHOP temas controvertidos sobre los que no hay estudios relativas a cuál debe ser el objetivo terapéutico en
to de segunda elección Rituximab en monoterapia o con respuestas en un 40% de casos y supervivencia apropiados para generar recomendaciones de forma estos pacientes, esto es, si el objetivo es aumentar
en combinación con ciclofosfamida y dexametasona entre 2-5 meses. En la actualidad, el esquema más consensuada. la supervivencia o mejorar la calidad de vida, ya que
(RCD), R-Bendamustina, ciclosporina, Alemtuzumab. recomendado es R-CHOP u otros regímenes de po- de esto depende la utilización de esquemas más o
También se puede utilizar ciclosporina junto al tra- liquimioterapia, como HiperCyVAD o R-EPOCH. Se 5.1. Tratamiento de primera línea menos agresivos y por tanto más o menos tóxicos. No
tamiento específico de la enfermedad. En casos de debe considerar el trasplante de progenitores hema- existe tampoco consenso global sobre qué aspecto es
AHAI refractaria a diferentes líneas de tratamiento, el topoyéticos (TPH) alogénico en función de la situación Existen distintas controversias y áreas dentro de la más importante a la hora de definir el tratamiento, si
empleo de Ibrutinib como tratamiento de rescate in- de la enfermedad de base y edad del paciente, aun- LLC que deberían ser desarrolladas y analizadas en el tiempo hasta la progresión o el tipo de tratamiento
duce respuestas clínicas mantenidas en numerosos que también se puede plantear un TPH autólogo en profundidad en estudios futuros. En primer lugar, el previamente recibido. Pese a ello, sí que existe con-
casos.52 Sin embargo, en otros casos también se ha pacientes sin donante HLA idéntico panel de expertos considera que es necesaria una de- senso en que estos pacientes se podrían beneficiar
observado agravación de la AHAI en el seno de tra- (Nivel de Evidencia III).58,59 finición más precisa de los factores de riesgo adver- de los nuevos regímenes de tratamiento, como son
tamiento con Ibrutinib, aunque parece ser que no es sos y la incorporación progresiva de nuevos marcado- Ibrutinib y R-Idelalisib. Respecto a los estudios con
el responsable de la misma.53,54 En la AHAI por anti- res biológicos como factores predictivos de riesgo de AloTPH, hay consenso en que se deben utilizar los
cuerpos fríos debe tratarse la enfermedad. En raras la evolución de la enfermedad en la práctica clínica esquemas no mieloablativos tras tratamiento con nue-
ocasiones es necesario realizar esplenectomía. La habitual. Son necesarios más estudios que especi- vos fármacos en situación clínica de máxima respues-
trombocitopenia se maneja de forma análoga y en fiquen en qué pacientes es útil la determinación de ta en primera línea o tras rescate después de segunda
casos refractarios puede considerarse el uso de ago- ERM y cuál es la forma más correcta de definirla. En recaída y en función de factores acompañantes tales
nistas del receptor de la trombopoyetina (Romiplostin, cualquier caso, es importante tener en cuenta que los como edad, comorbilidades, tipo de donante, riesgo
Eltrombopag).5 resultados del estado de la ERM en sangre periférica clínico y molecular, expectativas y preferencias del
En cuanto a los tratamientos de soporte hemoterá- no son extrapolables a la médula ósea, ya que un re- paciente.
pico, la recomendación más aceptada es el uso de sultado negativo en sangre periférica no equivale al
productos irradiados durante como mínimo el primer mismo resultado negativo en médula ósea. Recientemente, las terapias novedosas dirigidas a
año, tras tratamiento con Fludarabina, Bendamustina Las controversias en el tratamiento del paciente sin inhibir la señalización del receptor de células B han
o Alemtuzumab. comorbilidad se centran en el desarrollo de nuevos mejorado la supervivencia de pacientes con LLC en
Los factores estimulantes de colonias corrigen la ane- esquemas terapéuticos que prolonguen la duración recaída o refractarios. Ensayos clínicos fase I-II con
mia y mejoran la calidad de vida del paciente, siendo de la respuesta y la supervivencia global. Para los inhibidores de Bcl-2 (Venetoclax) están obteniendo
recomendado iniciar tratamiento con eritropoyetina pacientes con comorbilidades asociadas, lo más con- buenos resultados en adultos que han recibido al me-
humana recombinante (r-HuEPO) cuando los nive- trovertido es la reducción de toxicidades relacionadas nos un tratamiento previo, incluidos los portadores de
les de hemoglobina son ≤ 10 g/dL en caso de anemia con el tratamiento. De hecho, los resultados de efi- del(17p).36 Entre las complicaciones registradas con
asociada al tratamiento con quimioterapia (Nivel de cacia y seguridad tras la administración de Ibrutinib Venetoclax aparecen el síndrome de lisis tumoral,
Evidencia II).55,56 en primera línea en pacientes mayores con comorbi- la diarrea, infecciones del tracto respiratorio inferior,
Entre 1-10% de los pacientes con LLC sufren una lidad demuestran que es superior a Clb en monotera- náuseas y neutropenia. A su vez, el inhibidor irrever-
evolución/transformación a un linfoma (síndrome de pia y con un perfil de seguridad muy aceptable (Nivel sible del receptor BCR de segunda generación, Aca-
Richter). Las manifestaciones clínicas típicas consis- de evidencia Ib).60 En el caso del paciente frágil la labrutinib, ha demostrado conseguir, en estudios clíni-
ten en síntomas B, poliadenopatías y afectación ex- controversia existe sobre cuál de las nuevas combi- cos fase II, una alta tasa de respuestas y remisiones
tranodal. En la analítica destaca la elevación de LDH naciones (Clb-ofatumumab, Clb-obinutuzumab, Ben- duraderas en pacientes con LLC en recaída o refrac-
(85% de pacientes). El diagnóstico requiere confirma- damustina +/- Rituximab) son más apropiadas en el tarios.37 El perfil de seguridad también es favorable,
ción histológica y para seleccionar la adenopatía o te- manejo de estos pacientes para obtener una respues- pese a su administración prolongada, principalmente
jido más apropiado para biopsia es útil realizar un PET ta óptima con efectos secundarios mínimos y calidad porque Acalabrutinib no inhibe la señalización del re-
para detectar las que presenten una mayor captación. de vida aceptable. ceptor del factor de crecimiento epidérmico, asociado
La patogenia de este síndrome no está bien defini- con la aparición de acontecimientos adversos como el
da pero parece que influyen el estado mutacional de Por último, en el paciente de muy alto riesgo biológico rash cutáneo generalizado o la diarrea severa. En el
IGHV (familia VH4-39), la presencia de mutaciones de la opinión del panel de expertos es que se deben re- caso de Idelalisib, inhibidor del fosfatidilinositol 3-cina-
NOTCH1 y del(17p) y cariotipo complejo y el virus de comendar en 1º línea de tratamiento las nuevas com- sa delta, pese a que ha demostrado una eficacia sig-
binaciones de fármacos, principalmente Ibrutinib, y en nificativa y un perfil de seguridad tolerable en ensayos
un futuro próximo los nuevos inhibidores de BCR y/o clínicos, se han descrito acontecimientos adversos
inhibidores de bcl-2. graves, como la diarrea o colitis severa, hepatotoxi-
cidad, y neumonitis que requieren una monitorización
5.2. Tratamiento del paciente refractario y recaídas estrecha y un manejo específico para su control.

En la actualidad, la definición de refractariedad y re-


caída temprana se basa en criterios clínicos. Sin em-
bargo, es importante incorporar conocimientos de bio-

22 23
Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

6. CONCLUSIONES 7. REFERENCIAS
5.3. Tratamiento de las complicaciones de la LLC La LLC presenta una gran heterogeneidad en su ma- 1. García Marco JA, Giraldo Castellano P, López Jiménez 13. Kutsch N, Bahlo J, Byrd JC, et al. The international Prog-
nejo ya que no existen estudios definitivos que es- J, et al. Guía de consenso nacionales para el estudio y tra- nostic Index for patients with CLL (CLL-IPI): An international
En el momento actual existen distintas controversias tablezcan tratamientos estándares para muchos as- tamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica. meta-analysis. J Clin Oncol. 2015;33(Abstr 7002).
sobre varios aspectos del tratamiento de las com- pectos de la enfermedad. En el presente trabajo se Med Clin (Barc). 2013;141:175.e1–8.
14. Rawstron AC, Böttcher S, Letestu R,, et al. Improving effi-
plicaciones de la LLC. En primer lugar, no está de- ha realizado una actualización del consenso nacional
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Can- ciency and sensitivity: European Research Initiative in CLL
finido si es necesario administrar siempre profilaxis publicado en 2013 sobre el manejo y tratamiento de cer Statistics Review, 1975-2012, National Cancer Institu- (ERIC) update on the international harmonised approach for
antiinfecciosa ni tampoco su duración. El uso de in- la LLC. Para ello se ha revisado de forma exhaustiva te. Bethesda, MD. Disponible en: http://seer.cancer.gov/ flow cytometric residual disease monitoring in CLL. Leuke-
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supervivencia. Con respecto al manejo de citopenias, reuniones con expertos nacionales para identificar las
además del tratamiento de los síndromes inmunes es- áreas donde existen datos con alto grado de evidencia 3. Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of 15. Böttcher S1, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual
pecíficos, en ocasiones indican una reactivación de la y aquellas donde se requiera establecer un consen- Evidence (March 2009)”. Producido por : Bob Phillips, Chris disease quantification is an independent predictor of pro-
enfermedad y en estos casos se debate cuándo co- so en base a la experiencia clínica. El trabajo incluye Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian gression-free and overall survival in chronic lymphocytic leu-
menzar tratamiento de segunda línea. El manejo pro- distintos aspectos que abarcan desde la recomenda- Haynes, Martin Dawes since; en Noviembre de1998 y ac- kemia: a multivariate analysis from the randomized GCLL-
tualizado por Jeremy Howick en Marzo de 2009. Disponible SG CLL8 trial J Clin Oncol. 2012;30:980–8.
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dores es también controvertido y se debe discutir con evaluar escalas pronósticas hasta las indicaciones de dicine-levels-evidence-march-2009/ (Acceso Enero, 2016). 16. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition
especialistas en hepatología. Finalmente, no existe un tratamiento de primera línea, recaída y refractariedad. of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in pa-
consenso claro en el manejo terapéutico del síndro- Como resultado del proyecto se ha establecido un 4. NCCN Guidelines® & Clinical Resources. NCCN Catego- tients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised,
me de Richter debido a la refractariedad primaria que conjunto de recomendaciones de carácter práctico, ries of Evidence and Consensus. Disponible en: http://www. open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:1164–74.
presentan estos pacientes a los distintos tratamientos con su correspondiente nivel de evidencia y grado de nccn.org/professionals/physician_gls/categories_of_con-
inmunoQT convencionales y que impide la consolidación recomendación, para que sirvan de ayuda en el ma- sensus.asp (Acceso Enero, 2016). 17. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Chemoim-
con AloTPH en la mayoría de pacientes por su edad nejo de estos enfermos. munotherapy with fludarabine and rituximab produces ex-
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karyotype is a stronger predictor than del(17p) for an inferior 44. Vallejo C, Ríos E, de la Serna J, et al. Incidence of cy- mized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant
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26 27
Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

ANEXOS
Criterios diagnósticos de la LLC Estudio del inmunofenotipo en SP: no existen marca- Diagnóstico diferencial una LLC característica (CD19+/CD20+débil/CD23+/
dores específicos, por lo que se recurre a un panel CD5+). En menor medida se presentan inmunofenoti-
El diagnóstico de la LLC se basa en los criterios del integrado por varios antígenos y definido por: Se establece entre las linfocitosis no clonales, la linfo- pos CD23-/CD5+/CD20+intenso (asociado a LLC atí-
IWCLL, por lo que se hace necesaria la realización de: citosis monoclonal y los síndromes linfoproliferativos B. pica) o CD5- (non-CLL-like-MBL). El linfoma linfocítico
- Hemograma con recuento diferencial: permite es- • Expresión de los antígenos de línea T CD5 y CD43 de células pequeñas se considera la misma entidad
tablecer la aparición de una linfocitosis y analizar la más el antígeno CD23. • Las linfocitosis de causa infecciosa (mononucleosis, clínica que la LLC por la clasificación de la Organiza-
situación del resto de líneas hematológicas; toxoplasmosis o por Bordetella pertussis, entre otros) ción Mundial de la Salud. El diagnóstico se establece
- Valoración de la morfología de SP: permite diferen- • Expresión de CD19 con débil expresión de otros an- son transitorias y están ausentes en médula ósea. No cuando el paciente presenta adenopatías mayores de
ciar la LLC de otros síndromes linfoproliferativos. Des- tígenos de línea B: CD22, CD20, FMC7 y CD79b. La tienen carácter clonal, por lo que no presentan restric- 1,5cm y/o esplenomegalia y una cifra de linfocitos
de un punto de vista citológico se clasifica en: expresión de FMC7 y CD79b suele estar ausente con ción de cadenas ligeras al estudiarlas por citometría clonales en sangre inferior a 5000/μL. Es importante
frecuencia. La expresión de CD200 es intensa en la de flujo. corroborar el diagnóstico con el estudio histopatológi-
a. LLC típica: linfocitos de pequeño tamaño, aspecto LLC (100%) y es débilmente positiva en menos del co de un ganglio siempre que sea posible.
maduro con núcleo regular, cromatina compacta, au- 5% de linfomas del manto • La linfocitosis B monoclonal presenta un fenotipo
sencia de nucléolo visible y un citoplasma escaso, dis- indistinguible del típico de la LLC,63 pero los criterios • Los otros síndromes linfoproliferativos B se diferen-
puesto como un fino anillo alrededor del núcleo. Una • Expresión débil o incluso ausente de inmunoglobu- diagnósticos del IWCLL marcan un recuento de linfoci- cian de la LLC por la morfología celular, el inmunofe-
pequeña proporción de células no superior al 10% linas de superficie (sIg) con restricción de cadenas li- tos clonales inferior a 5.000/μl, nódulos linfáticos me- notipo y las alteraciones citogenéticas.64,65 Las formas
puede mostrar aspecto prolinfocitoide o con núcleo geras kappa o lambda (nunca las dos), como dato de nores de 1,5cm, y ausencia de anemia, adenopatías, más frecuentes son: leucemia prolinfocítica, tricoleu-
irregular. monoclonalidad. hepato-esplenomegalia o citopenias. La presencia de cemia, linfoma de células del manto, linfoma esplé-
éstas, con independencia del recuento linfocitario, es nico de la zona marginal, linfoma linfoplasmocítico y
b. LLC atípica: están asociadas a peor pronóstico y Tomando como base estas características, se esta- suficiente para catalogar el caso de LLC. Además, el linfoma folicular.
pueden subdividirse en: bleció un sistema de puntuación basado en 5 marca- inmunofenotipo detectado en las poblaciones linfoci-
dores de membrana que permite diferenciar la LLC de tarias es, en la mayoría de los casos, indistinguible de
• LLC con aumento de prolinfocitos (> 10% y < 55%) otros síndromes linfoproliferativos B.62 Utilizando este
que se designa como LLC/LP. sistema, más del 90% de las LLC muestran una pun-
tuación de 4-5, mientras que para ninguno es inferior a 3
• LLC atípica, con diferenciación linfoplasmocítica y/o (Ver tabla de diagnóstico diferencial).
presencia de células hendidas.

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Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

Evaluación pretratamiento en el paciente con LLC

LLC: leucemia linfocítica crónica, LPL: leucemia prolinfocítica,


TL: Tricoleucemia, LCM: Linfoma de células del manto.
LEZM: Linfoma esplénico de la zona marginal.
LF: Linfoma folicular. sIg: inmunoglobulinas de superficie.
++: positiva en > 75%,+: positivo en el 25-75% de los casos,
-/+: positiva en 10-25%, -: negativo o positivo en menos del 10%.

AcCr, aclaramiento de creatinina; CM, componente monoclonal; CMV, citomegalovirus; ECG, electrocardiograma;
EVB, Epstein Barr; LDH, lactato dehidrogenasa; MO, médula ósea; PET, tomografía emisión positrones;
PFH, pruebas de función hepática; PFR, pruebas de función renal; SP, sangre periférica; TAD, Coombs directo;
TC, tomografía axial computerizada; VIH, virus inmunodeficiencia humana.

1
El aspirado y/o la biopsia ósea no se requiere para el diagnóstico. En el caso de citopenias no aclaradas se recomienda
su realización, así como para el estudio citogenético en el caso de que no sea posible en sangre periférica.
2
TC sería aconsejable en aquellos pacientes con alto riesgo de progresión, particularmente pacientes con del(17p) ó
del(11q) que cursan frecuentemente con adenopatías retroperitoneales. PET es útil en los casos de sospecha de síndrome
de Richter.

30 31
Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

Criterios de respuesta vigentes según el grupo IWCLL Sistemas de estadiaje clínico de Rai y de Binet

RC: Remisión completa, debe reunir todos los criterios sin síntomas relacionados con LLC.
RP: Respuesta parcial, al menos 2 criterios del grupo A y un criterio del grupo B.
RPn: RC con presencia de nódulos linfoides B.
EP: Enfermedad progresiva, al menos un criterio del grupo A ó B.

*RCi: RC incompleta, reúne todos los criterios de RC pero persiste anemia, trombopenia o neutropenia relacionada a toxi-
cidad por drogas.
** Por examen físico, no por TC.

Enfermedad estable: pacientes que no han alcanzado una RC ó RP y que no reúnen criterios de enfermedad progresiva
(lo cual es equivalente a no respuesta).

Evaluación de la RC: se hará a los 2 meses de finalizar el tratamiento.


Con la introducción de los nuevos inhibidores de BCR y PI3K, se incorpora el término de respuesta parcial con linfocitosis.

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Actualización de las guías nacionales de consenso del GELLC para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

Índice pronóstico CLL-IPI

Se considera la edad, estadio clínico, del(17p)/mutTP53, estado mutacional IGHV y beta2-microglobulina como
predictores independientes de supervivencia global a los 5 años.17

LISTADO DE PARTICIPANTES
EN LAS REUNIONES DE CONSENSO

Abrisqueta Costa, Pau Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona)


Bosch Albareda, Francesc Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona)
Delgado González, Julio Hospital Clinic i Provincial (Barcelona)
García-Marco, José Antonio Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid)
Giraldo Castellano, Pilar Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza)
González Díaz, Marcos Hospital Clínico Universitario de Salamanca
Hernández Rivas, José Ángel Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid)
Jarque Ramos, Isidro Hospital Universitario y Politécnico La Fe (Valencia)
Loscertales Pueyo, Javier Hospital Universitario de La Princesa (Madrid)
Martínez Martínez, Rafael Hospital Clínico Universitario San Carlos (Madrid)
Ramírez Payer, Ángel Hospital Universitario Central Asturias
Terol Casterá, María José Hospital Clínico Universitario (Valencia)
Yáñez San Segundo, Lucrecia Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander)

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