Introducción

En general, se acepta que los cánceres surgen de la adquisición secuencial de alteraciones

genéticas de genes específicos [1]. Estos cambios, incluidas las mutaciones y / o las
amplificaciones, comienzan en células individuales dentro de una población: cada cambio es fijo y
se deriva de la expansión clonal debido a la ventaja de crecimiento relativo que el nuevo

La mutación confiere a la célula [2]. Por lo tanto, el proceso de tumorigénesis es complejo y

consiste en etapas de iniciación, promoción y progresión, y afecta profundamente a numerosos
genes y productos génicos importantes en la regulación de diversas funciones celulares. Durante
este proceso, las células acumulan un gran número de mutaciones.

Eso les permite escapar del control celular normal y ambiental sobre la proliferación.

La quimioterapia y la radioterapia son, además de la cirugía, las dos modalidades principales para
el tratamiento de tumores malignos. El objetivo principal de la quimioterapia contra el cáncer es
forzar a las células tumorales a la apoptosis después de la exposición a agentes antitumorales. Sin
embargo, para la mayoría de los cánceres.

En pacientes, el tratamiento con fármacos anticancerosos establecidos produce efectos no

deseados a largo plazo y la actividad farmacológica es altamente variable tanto entre los
diferentes diagnósticos como dentro de ellos.

La otra causa del tratamiento del cáncer es la resistencia al fármaco [3] y se cree que causa un
fracaso del tratamiento en más del 90% de los pacientes con cáncer metastásico y las células
tumorales micrometastásicas resistentes también pueden reducir la eficacia de la quimioterapia
en el entorno adyuvante.

La resistencia a los medicamentos puede ser intrínseca o adquirida. La resistencia intrínseca a los
medicamentos es evidente desde el primer curso de terapia y es la regla para los melanomas, los
cánceres de pulmón y de páncreas. Por otro lado, la resistencia farmacológica adquirida, que surge
durante el curso del tratamiento, es común en la leucemia recurrente y en los carcinomas de
ovario y mama y puede implicar, aunque no exclusivamente, mecanismos similares a los de la
resistencia intrínseca. La elucidación de los mecanismos de resistencia mantiene la promesa de
llevar a un mejor tratamiento para los pacientes con cáncer. Los mecanismos de resistencia a los
medicamentos generalmente involucran a algunos de los involucrados en la respuesta al
medicamento. La actividad farmacológica interferente conduce a la inhibición de la apoptosis y
está presente en el tumor, mediante el repertorio genético de mutaciones que preservan el
fenotipo maligno.

Por lo tanto, los mecanismos que favorecen el crecimiento y la supervivencia celular pueden
contribuir a la atenuación de las respuestas farmacológicas. Aún así, la resistencia a los
medicamentos sigue siendo una de las principales causas de resultados subóptimos en la terapia
del cáncer.

Las ventajas recientes en medicina y ciencia nos han proporcionado múltiples agentes para su uso
en el cáncer.
Estos agentes, al afectar las rutas de señalización específicas, son candidatos para ser utilizados en
combinación con fármacos citotóxicos de manera racional para funcionar como
quimiosensibilizadores [4].

En esta revisión, nos centraremos en las respuestas celulares activadas por los agentes en el uso
clínico, y cómo estas redes influyen en las decisiones de las células cancerosas para proliferar o
morir. Estas decisiones están más influenciadas por el microentorno del tumor y las señales de
estrés, como el daño al ADN, y por los cambios genéticos que preservan el fenotipo maligno.

La resistencia a los medicamentos en la terapia del cáncer

La mayoría de los fármacos citotóxicos utilizados habitualmente en el tratamiento del cáncer

interactúan con el ADN como objetivo mediante el uso de fármacos o la radiación. Por otro lado, el
daño en el ADN es responsable de la mayoría de los efectos secundarios de la terapia, como la
supresión de la médula ósea, las toxicidades gastrointestinales y la pérdida de cabello. Este daño
se produce en las células progenitoras en proliferación en los tejidos tratados [5]. Los genes que
afectan la quimiosensibilidad están implicados en el transporte de fármacos, el metabolismo de
los fármacos, la síntesis y reparación del ADN, la supervivencia celular y la apoptosis.

Los mecanismos de resistencia pueden operar para prevenir que los agentes entren en las células
(Fig. 1), como en la pérdida de portadores de membrana plasmática para análogos de nucleósidos,
o mejorar su extrusión. Una vez dentro de la célula, la actividad de los medicamentos que
requieren activación puede verse afectada por la pérdida de actividades enzimáticas específicas
involucradas en su activación metabólica; tal es el caso del metabolismo de análogos de
nucleósidos a análogos de nucleótidos citotóxicos (es decir, Ara C). Ciertos agentes también
pueden inactivarse, como en el caso de la metilación de análogos de nucleobases de tiopurina por
la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Las dianas celulares también pueden alterarse, ya sea por un
aumento de los niveles de expresión o por mutaciones, de modo que sean menos susceptibles a la
inhibición, como en el caso de las camptotecinas (topoisomerasa I), epidofilotoxinas
(topoisomerasa II), antifolatos (dihidrofolato reductasa), fluoropirimidinas (timidilato sintetasa) y
Gleevec (BCR-ABL).

Una vez que se daña un objetivo celular, los factores de resistencia pueden atenuar la capacidad
de una célula para sufrir apoptosis (pérdida de p53 y puntos de control del ciclo celular). Otra clase
de resistencia involucra factores que influyen en la capacidad de la célula para reparar
macromoléculas dañadas. Los ejemplos de esto incluyen la pérdida de enzimas reparadoras que
no coinciden, que parece conferir resistencia a las fluoropirimidinas, o la inactivación de MGMT,
que confiere una mayor sensibilidad a ciertos agentes alquilantes.

Vías de señalización activadas por fármacos quimioterapéuticos.

Al estudiar las respuestas de la terapia, se deben tener en cuenta al menos dos factores diferentes
desde el punto de vista del tumor: el mecanismo de acción de un agente dado y, por lo tanto, la
señalización de la vía apoptótica activada, y en segundo lugar, los cambios genéticos en el tumor
que evitar la apoptosis de lograr
Los módulos de señalización que participan principalmente en la inducción de la apoptosis pueden
relacionarse con la inducción de una ruta de señalización de la muerte y / o con la inhibición de los
mecanismos de supervivencia que preservan la supervivencia de un tumor determinado.

Las vías de señalización que son activadas por los agentes quimioterapéuticos comienzan en el
sitio objetivo, principalmente por inducción de la reparación del ADN, seguida de la transducción
de dicha reparación en cascadas citoplásmicas, y finalmente las cascadas que se conectan a la
apoptosis. Si bien los mecanismos de detección y reparación del daño en el ADN evitan que el
daño se transmita a las células hijas, al mismo tiempo, estos activan una serie de cascadas que
impiden que tenga lugar el ciclo celular para la reparación o desencadenan la apoptosis. Si bien los
primeros pasos están relacionados con eventos nucleares y dependen principalmente de la
integridad de la maquinaria de reparación de ADN y del estado de p53, los módulos de
señalización citoplásmica son divergentes e incluyen la proteína quinasa activada por mitógenos
(MAPK), akt / PKB, factor nuclear -κB (NF-κB), entre otras. La complejidad y el equilibrio de este
evento relacionado con la apoptosis citoplásmica es crucial para el resultado de la terapia.

El éxito de los agentes quimioterapéuticos se atribuye a la inducción de la apoptosis. Las

respuestas celulares a estos agentes requieren una transmisión rápida y precisa de las señales de
los receptores de la superficie celular al núcleo [7].

Estas vías de señalización dependen de la fosforilación de proteínas y, en última instancia,

conducen a la activación de factores de transcripción específicos que inducen la expresión de
genes diana apropiados. Las vías de señalización de supervivencia de ERK, AKT y mTOR están entre
las respuestas activadas después del tratamiento farmacológico. La mayoría de los tumores,
principalmente los tumores sólidos, dependen de varias vías de supervivencia y son heterogéneos.
Aunque cada tumor parece tener su conjunto de alteraciones genéticas, algunas aberraciones
parecen estar en una amplia gama de cánceres. Estos deben ser el enfoque para diseñar nuevos
medicamentos para la terapia combinada. Se hace evidente que nuevas combinaciones.

Debería ser la única forma de vencer al cáncer. Por ejemplo, la combinación de diferentes
tratamientos clásicos en un tumor podría evitar la aparición de recaídas. Además, las nuevas
moléculas que se dirigen a una vía de señalización como Akt, en un tumor con AKT sobreactivado,
no deben usarse en combinación con un agente que induzca la activación de esta vía.

Vía de señalización AKT

Inicialmente, el AKT se aisló como un retrovirus de un linfoma de timo de células T localizado en el

timo de la cepa de ratón AKR [8]. Se encontró que este provirus contenía secuencias de origen
celular, y se convirtió en un putativo oncógeno Akt. v-Akt es uno de los oncogenes con actividad
de la proteína cinasa de serinetreonina y codifica una proteína con un alto grado de homología
con la proteína cinasa C (PKC) [9]. Esta proteína es un nodo central en una variedad de cascadas de
señalización que regulan el proceso celular normal, como el tamaño / crecimiento celular, la
proliferación, la supervivencia, el metabolismo de la glucosa, la estabilidad del genoma y la
neovascularización.

Esta plétora de funciones está mediada por la integración de estas señales intracelulares a nivel de
Akt y su actividad quinasa, que regula la fosforilación de sus varios efectores posteriores, como
NF-κB, mTOR, Forkhead, Bad, GSK-3 y MDM. -2, el complejo de esclerosis tuberosa 2 (TSC2) y el
factor de iniciación eucariótico 4E (eIF4E). La activación de AKT es un proceso de varios pasos que
involucra tanto la translocación de membrana como la fosforilación. El AKT se recluta en la
membrana plasmática después de la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), cuya
actividad está estrechamente regulada en respuesta a varias señales extracelulares así como a
señales intracelulares, y median la fosforilación de los sustratos específicos. La cascada de
señalización de AKT se interrumpe con frecuencia en muchos cánceres humanos, por lo que esta
vía se considera un determinante clave de la agresividad del tumor y un objetivo atractivo para la
intervención terapéutica. La inactivación de AKT está menos caracterizada. El eje PI3K / AKT está
antagonizado directamente por la actividad de la fosfatasa lipídica 3 'de la fosfatasa supresora de
tumores y el homólogo de la tensina eliminado en el cromosoma 10 (PTEN) y que convierte las
fosfoinositidas 3'-fosforiladas en las formas 3'-fosforiladas no fosforiladas [10]. Además, varias
serina-treonina fosfatasas, incluida la proteína fosfatasa 2A, pueden participar en la activación de
AKT in vivo. Las células de mamífero tienen tres proteínas AKT diferentes, AKT1-3, que están
codificadas por diferentes genes y comparten más del 80% de identidad de secuencia de
aminoácidos. Akt1 / PKBα está vinculado a transformación y cáncer. Akt2 / PKBβ con frecuencia se
amplifica y sobreexpresa en carcinomas de ovario humanos. Akt1 / PKBγ está relacionado con
tumores como los carcinomas de mama negativos al receptor de estrógeno [11]. Los mecanismos
bioquímicos involucrados en la activación de AKT han sido descritos, y nuevos sustratos continúan
apareciendo.

Sin embargo, aún no está claro si son funcionalmente redundantes o si cada uno desempeña un
rol funcional específico.

Se ha descrito que muchos mecanismos son responsables de la hiperactivación de AKT en el

cáncer humano: amplificación, sobreexpresión o mutación puntual de los genes que codifican las
quinasas AKT y sus activadores en sentido ascendente, sobreexpresión de la eIF4E objetivo
descendente, y la eliminación o inactivación de los supresores de tumores responsables de la
regulación negativa de la vía (PTEN).

Todas estas posibilidades han sido revisadas recientemente [12].

La activación de Akt no solo inhibe la apoptosis, debido a la inactivación de la proteína pro-

apoptótica Bad, caspasa-9 y tuberina (un represor de la diana de mamíferos de la rapamicina
mTOR). También aumenta la proliferación celular, a través de la activación de NF-κB. La
determinación de la participación de estos mecanismos en un tumor dado es importante para
seleccionar el tratamiento adecuado y evitar la resistencia al fármaco. AKT es un mediador
importante de las señales de supervivencia que protegen a las células de sufrir apoptosis y, por lo
tanto, Akt es un objetivo terapéutico potencialmente importante.

Los componentes de la vía de señalización de Akt son objetivos atractivos para la intervención
terapéutica: el bloqueo de esta vía podría inhibir la proliferación de células tumorales e inducir
una respuesta apoptótica o sensibilizar a los tumores para que se sometan a la apoptosis en
respuesta a otros agentes citotóxicos. La vía de señalización es básicamente una cascada de
quinasas, el objetivo preferido de las compañías farmacéuticas.

El futuro en la práctica clínica es utilizar la combinación de diferentes tratamientos teniendo en

cuenta las características intrínsecas de un tumor en particular. El objetivo de futuros estudios
debería ser desarrollar una terapia nueva y menos tóxica para el tumor mediante la potenciación
de la inducción de la apoptosis.

Por lo tanto, una identificación exitosa de tumores con una vía hiperactiva PI3K-Akt debe ser un
requisito previo para la orientación de esta vía.

Existen diferentes enfoques para inhibir la vía PI3KAKT con medicamentos aprobados [13, 14]. Los
inhibidores de RTK como Herceptin (que bloquea el receptor Erb2 / HER2) y Gleevec (que inhibe
las tirosina quinasas BCRAbl, c-KIT y PDGF-R) logran sus efectos antitumorales, al menos en parte,
al apagar transmisión de señalización a la vía PI3K-Akt. Sin embargo, a veces hay mutaciones
activadoras o amplificaciones de genes que afectan a los componentes de señalización
descendentes (como p85, p110 y Akt) o por la pérdida de reguladores negativos (como PTEN), que
eliminan el efecto del tratamiento. De hecho, recientemente se ha demostrado que la pérdida de
PTEN en las células tumorales puede conferir resistencia a Iressa (un inhibidor RTK del receptor del
factor de crecimiento epidérmico) al establecer un umbral alto de activación de Akt [15] (Fig. 2).

Un ejemplo que podría ilustrar los beneficios del tratamiento combinado es el cáncer de ovario. El
cáncer de ovario es uno de los tumores malignos más letales en las mujeres.

Actualmente, el régimen de tratamiento preferido para el cáncer de ovario es la quimioterapia de

combinación, generalmente un fármaco a base de platino, como el cisplatino o el carboplatino,
junto con paclitaxel. Sin embargo, el desarrollo de la quimiorresistencia es un paso limitante en el
tratamiento. Para ello, varios genes implicados en la inducción o inhibición de la apoptosis, a
saber, las familias de genes p53, Akt y PI3K, están regulados aberrantemente en el cáncer de
ovario. Debido a sus efectos biológicos de gran alcance, la desregulación de uno o más de estos
factores puede dar lugar a un fallo de la apoptosis inducida por fármacos. La amplificación de AKT2
se ha demostrado en el cáncer de mama, ovario y pancreático. El aumento de la actividad de la
quinasa AKT1 se informó en aproximadamente el 40% de los cánceres de mama y ovario. Los
intermedios de la vía de supervivencia de PI3K / AKT a menudo se alteran en el cáncer de ovario
humano y los altos niveles de PI3K y AKT se han relacionado con un mal pronóstico y
quimiorresistencia. Por ejemplo, las células que expresan un Akt2 constitutivamente activo son
resistentes al cisplatino. Además, un informe reciente ha demostrado que la expresión de una
subunidad catalítica PI3K constitutivamente activa hace que las células de carcinoma de ovario
sean resistentes al paclitaxel, un efecto que podría ser revertido por el inhibidor de PI3K,
LY294002. En este estudio, los ratones desnudos que portaban xenoinjertos de cáncer de ovario se
trataron con paclitaxel y LY294002. Si bien el tratamiento individual con ambos agentes redujo
significativamente el tumor (51 y 38%, respectivamente), juntos actuaron de forma sinérgica y
redujeron el tumor en 80%, lo que sugiere que la inhibición de la vía PI3K / Akt podría actuar como
un potente adyuvante a las quimioterapias tradicionales [16 ]. Se ha demostrado que el cisplatino
regula al alza las proteínas proapoptóticas p53, Fas y Bax en varios tipos de células. Sin embargo,
también regula a la baja los factores específicos de supervivencia celular como Xiap y Akt [17]. La
evidencia sugiere que la quimiorresistencia puede representar un desequilibrio general entre
estos dos fenómenos. El cisplatino no regula a la baja XIAP ni induce apoptosis en células
quimiorresistentes, sin embargo, la expresión de un Akt dominante negativo sensibiliza a las
células a estos efectos del agente quimioterapéutico. Estos resultados son significativos porque
sugieren una regulación de retroalimentación de Xiap y Akt. Mientras que Xiap regula a la
fosforilación de Akt y lo requiere para su función, Akt protege a Xiap de la regulación negativa por
cisplatino. Por lo tanto, parece que existe un sistema regulador coordinado y complejo entre Xiap
y la vía PI3K / Akt, cuyo resultado final lleva a la resistencia a las dosis farmacológicas de cisplatino.

La vía de transducción de señales Rel / NF-κB

Las proteínas Rel o NF-κB comprenden una familia de factores de transcripción eucarióticos
relacionados estructuralmente que participan en el control de una gran cantidad de procesos,
como las respuestas inmunes e inflamatorias, los procesos de desarrollo, el crecimiento celular y la
apoptosis. Además, estos factores de transcripción son persistentemente activos en un

número de estados patológicos, incluidos cáncer, artritis, inflamación crónica, asma,

enfermedades neurodegenerativas y enfermedades del corazón [18].

Los factores de transcripción Rel / NF-κB incluyen una colección de proteínas, conservadas de la
mosca de la fruta Drosophila melanogaster a los humanos. Las proteínas Rel / NF-κB están
relacionadas a través de un dominio altamente conservado de unión / dimerización de ADN
denominado dominio de homología Rel (RH).

Sin embargo, las proteínas Rel / NF-κB pueden dividirse en dos clases basadas en las secuencias C-
terminal al dominio RH.

Los factores de transcripción Rel / NF-κB se unen a los sitios de ADN (sitios κB) como dímeros.
Todas las proteínas Rel de vertebrados pueden formar homodímeros o heterodímeros, a
excepción de RelB, que solo puede formar heterodímeros. El término NF-κB comúnmente se
refiere específicamente a un heterodímero p50-RelA,

que es uno de los dímeros de formación más ávida y es el principal complejo Rel / NF-κB en la
mayoría de las células. Otros miembros de la familia son NF-κB2 (p52 / p100), Rel, RelA (p65 / NF-
kB3) y RelB [19].

NF-κB es un factor de transcripción inducible, secuestrado en el citoplasma por la familia de

proteínas IkappaB (IκB). La activación de NF-κB por señales extracelulares conduce a la
fosforilación y la degradación de IκB dependiente del proteasoma, lo que lleva a la liberación de
NF-κB libre [19]. Este NF-κB libre luego se une a sus sitios objetivo (sitios κB en el ADN) para iniciar
la transcripción de genes involucrados en una serie de enfermedades que incluyen cáncer, SIDA y
trastornos inflamatorios. Casi todas las señales que conducen a la activación de NF-κB convergen
en la activación de un complejo de alto peso molecular que contiene una quinasa IκB (IKK)
serinespecífica.

En la ruta clásica o canónica, la activación del complejo IKK conduce a la fosforilación por parte de
IKKα de dos serinas específicas cerca del extremo N de IkBα, que se dirige a IkBα para la
ubiquitinación (generalmente por un complejo llamado beta-TrCP) y se degrada por el proteasoma
26S. . En la ruta no canónica, el complejo p100- RelB se activa mediante una fosforilación mediada
por homodímero IKKα de la región C-terminal de p100, lo que conduce a la ubiquitinación seguida
de la degradación de las secuencias C-terminal p100 IκB [19, 20] para generar p52 -RelB. En
cualquier vía, el complejo NF-κB no enmascarado puede ingresar al núcleo para activar la
expresión del gen diana. En la ruta canónica, uno de los genes diana activados por NF-κB es IκBα.
El IκBα recién sintetizado puede ingresar al núcleo, eliminar el NF-κB del ADN y exportar el
complejo al citoplasma para restaurar el estado latente original.

IKKγ tiene una función estructural y reguladora y se piensa que media las interacciones con las
quinasas en sentido ascendente en respuesta a las señales de activación celular (Fig. 3).

En muchas células cancerosas (incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata,
cánceres linfoides), el NF-κB es constitutivamente activo y está localizado en el núcleo. En algunos
cánceres, esto se debe a la estimulación crónica de la vía IKK [21], mientras que en otros (como
algunas células de linfoma de células B grandes de Hodgkin y difusas), el gen que codifica IκBα a
veces está mutado y es defectuoso [22].

Por lo tanto, muchas terapias antitumorales actuales buscan bloquear la actividad de NF-κB como
un medio para inhibir el crecimiento tumoral o sensibilizar las células tumorales a la quimioterapia
convencional [23].

El éxito de los agentes de quimioterapia se basa en el hecho de que desencadenan la apoptosis en

respuesta a los antitumorales o la radiación ionizante. Sin embargo, el NF-κB también se activa en
respuesta al tratamiento con fármacos citotóxicos, como los taxanos, los alcaloides Vinca, los
inhibidores de la topoisomerasa y el cisplatino [24], entre otros. La vía NF-κB incide en muchos
aspectos del crecimiento celular y la apoptosis. Algunos de los mecanismos por los cuales estos
agentes inducen NF-κB se han descrito. La inhibición de NF-κB da como resultado un aumento de
la susceptibilidad de las células cancerosas a los agentes anticancerosos pro-apoptóticos. Parece
que el bloqueo de la activación de NF-κB puede cambiar el balance de supervivencia / muerte del
tumor hacia la apoptosis [23]. El NF-κB podría activarse constitutivamente debido a alteraciones
genéticas, o aberraciones cromosómicas, tanto en tumores hematopoyéticos como sólidos. La
localización de NF-κB podría ser nuclear como resultado de la activación constitutiva de las
quinasas en sentido ascendente o mutaciones que inactivan IκB. El NF-κB podría ser crucial en el
desarrollo de resistencia a fármacos en células cancerosas. Por ejemplo, los niveles basales de
fosforilación de IκB y la actividad de NF-κB en células de cáncer de ovario resistentes a la cisplatina
(células Caov-3) fueron significativamente más altas que las de las células sensibles a cisplatino
(células A2780) [25].

Varios estudios han demostrado que la inhibición de la activación de NF-κB produce la reversión
de la quimiorresistencia. Por ejemplo, NF-κB es constitutivamente activo en un subconjunto de
cánceres de mama. Por ejemplo, la sensibilidad a paclitaxel de las células de cáncer de mama con
NF-κB constitutivamente activo aumenta por el supresorpresor IκB (thr32- 36ala), que inhibe la
expresión de proteínas antiapoptóticas [26]. Bloqueo de la actividad basal de NF-κB por fármacos
bien establecidos (etopósido o doxorubicina) de manera eficiente de células de cáncer de ovario
Caov-3 resistentes a cisplatino, la inhibición de la actividad de NF-κB por transfección de una
forma modificada de la subunidad p50 de NF-κB, p50NLS, que carece del dominio de señal de
localización nuclear aumentó la eficacia tanto de la atenuación inducida por cisplatino La
fosforilación de IκB y la actividad de NF-κB y la apoptosis inducida por cisplatino [25].

El cáncer de mama es un buen ejemplo para explicar cómo es necesario conocer todos los
aspectos del desarrollo del cáncer para lograr el mejor tratamiento. Existe evidencia que sugiere la
participación de NF-κB tanto en el inicio como en la progresión del cáncer de mama, al modular la
expresión de varios genes involucrados en la carcinogénesis mamaria. La activación de NF-κB se
observa antes de la transformación maligna de la glándula mamaria en modelos de rata [27].
Además, se ha demostrado que NF-κB inhibe la actividad de p53 y es por eso que se inhibe la
apoptosis, ya que se sabe que p53 desencadena la apoptosis en células con ADN dañado [28]. NF-
κB reprime la expresión del gen GADD153 / CHOP, lo que desencadena la apoptosis en las células
durante el estrés [29]. Al reducir la expresión de este gen, NF-κB puede promover la supervivencia
y transformación de células con ADN dañado. El NF-κB está relacionado con la angiogénesis y el
potencial metastásico en el cáncer de mama por sobreexpresión de la óxido nítrico sintasa y la
ciclooxigenasa-2 (COX-2), y la regulación positiva del ARNm de VEGF [30].

El papel de NF-κB en la quimiorresistencia al cáncer de mama podría estar relacionado con el

hecho de que agentes como el taxol, la doxorrubicina, el tamoxifeno y el cisplatino, y también la
irradiación γ, pueden inducir el NF-κB en estas células. Como se mencionó, la activación de NF-κB
causa resistencia a la apoptosis, lo que puede explicar la quimiorresistencia observada.

El equilibrio final entre las señales pro-apoptóticas y antiapoptóticas puede ser el responsable final
de determinar si las células se someterán a la apoptosis.

Sin embargo, dado que la inhibición de NF-κB aumenta la sensibilidad de las células tumorales a la
apoptosis inducida por agentes quimioterapéuticos y radiación γ, el uso simultáneo de
antagonistas de NF-κB podría ser ventajoso.

De hecho, varios quimiosensibilizadores ahora están bajo investigación para inducir la inhibición
de NF-κB y, por lo tanto, mejorar la regresión del tumor inducida por la quimioterapia. Por
ejemplo, las células cancerosas que sobreexpresan IκB, cuando se comparan con las células
parentales, expresan menos proteínas antiapoptóticas y son más sensibles a la apoptosis inducida
por taxol. El uso de parthenolide, un inhibidor de IκK, ha aumentado la sensibilidad de las líneas
celulares de cáncer de mama al taxol [31]. La inhibición farmacológica de NF-κB con BAY 11-7082
aumentó la sensibilidad de las células de cáncer de mama a doxorubicina y taxol [32]. Parece
lógico que la expresión constitutiva de NF-κB detectada en tumores de mama facilitaría el uso
temprano de la terapia adyuvante junto con la quimiosensibilización en pacientes con cáncer de
mama con ganglios negativos. Este enfoque práctico de la quimioterapia dirigida por NF-κB para
los cánceres de mama agresivos se centra en inhibir la vía asociada con NF-κB, restaurando así la
apoptosis en las células tumorales.

Más recientemente, la disponibilidad de un inhibidor del proteasoma, bortezomib, ya aprobado

para uso clínico para el mieloma múltiple, abre la puerta a la terapia de combinación en el
tratamiento de tumores sólidos.

Proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK)

En respuesta a diferentes señales externas, las células activan diferentes cascadas de transducción
de señales que incluyen la vía de señalización MAPK, que regula el crecimiento celular, la
diferenciación y la apoptosis. MAPK, que pertenece a una gran familia de serina-treonina quinasas,
es una importante vía de señalización de la proliferación celular, que integra y procesa las señales
externas, lo que da como resultado una respuesta específica del estímulo [33-35]. Hay tres
subfamilias principales de MAPK en células de mamíferos, que se conservan de la levadura a los
humanos: las quinasas reguladas por señal extracelular (ERK1 y ERK2), las cinasas N-terminales c-
Jun o activadas por estrés (JNK o SAPK) y p38 . Una serie de tres proteínas quinasas, MAP quinasas,
MAPK quinasas y MAPKK quinasas, constituyen la cascada. Estas quinasas son idénticas entre sí en
un 60–70% y difieren en la secuencia y el tamaño de sus bucles de activación, así como en su
especificidad de activación en respuesta a diferentes estímulos. Estas quinasas se activan
mediante la fosforilación dual de los residuos THR y TYR en el motivo de activación "TXY" (donde X
es Glu, Pro y Gly en ERK, JNKs y p38 MAPK, respectivamente) por un MAPKK de doble
especificidad. En general, las ERK se activan mediante estímulos mitogénicos y proliferativos,
mientras que las JNK y las p38 MAPK responden al estrés ambiental, incluidos los rayos UV, el
choque osmótico, las citoquinas inflamatorias y los fármacos quimioterapéuticos [33-35].

Los tumores se desarrollan cuando el equilibrio fino entre el ciclo celular, la proliferación y la
apoptosis se ve interrumpido por señales genéticas y / o ambientales. Durante las neoplasias
malignas, las cascadas de señalización de MAPK se desregulan y se está aplicando un esfuerzo de
investigación intensivo que incorpora una serie de estrategias terapéuticas novedosas destinadas
a restaurar la función adecuada de MAPK en células tumorales. Por ejemplo, las vías ERK1 / 2
están hiperactivadas en leucemia, células epiteliales y muchas otras células tumorales de
pacientes humanos [36]. La vía ERK es una de las más importantes para la proliferación celular, y
varios factores clave de crecimiento y protooncogenes transducen señales que promueven el
crecimiento y la diferenciación a través de esta cascada.

La activación de esta vía de señalización es importante en la diferenciación epitelial intestinal.

Existe una creciente evidencia de que la activación de la vía ERK está involucrada en la
patogénesis, la progresión y el comportamiento oncogénico del cáncer de colon. Sin embargo, la
participación potencial de las vías JNK tanto en las vías proliferativas como en las apoptóticas hace
que la predicción de la participación de JNK signifique

Señalización en cáncer más complejo. Las vías de JNK exhiben dos roles antagónicos: oncogénicos
y pro-apoptóticos.

Como oncogénico, c-Jun, se clonó como un protooncogén [37]. c-Jun es de hecho altamente
expresado en células cancerosas y promueve la proliferación celular. Las JNK fueron identificadas
como c-Jun quinasas que fosforilan y activan la actividad transcripcional cJun [38]. La quinasa
activadora JNK MKK4 se expresa altamente en células de carcinoma gástrico y carcinoma de
próstata [39, 40].

Por otro lado, se requiere JNK para la apoptosis inducida por agentes quimioterapéuticos [41, 42].
En las células inmortalizadas y cancerosas, es probable que las cascadas JNK cambien la expresión
génica y establezcan la susceptibilidad celular a los estímulos apoptóticos. Por lo tanto, los
mutantes encontrados en el gen MKK4 [43, 44] podrían promover la supervivencia de las células
cancerosas.

La ruta MKK7 / JNK c-Jun controla la progresión del ciclo celular G2 / M en MEFs [45]. Podría ser
posible que las vías de JNK promuevan la entrada en el ciclo celular y, por lo tanto, aumenten la
sensibilidad de las células a los medicamentos contra el cáncer. Nuestro grupo describió la
activación persistente de JNK en respuesta al cisplatino, y esto se relacionó con la muerte celular
[46]. La actividad JNK persistente podría deberse a su incapacidad para inducir la expresión de la
fosfatasa MKP1 / CL100 (Fig. 4). También demostramos que cJun es necesario para la inducción de
la apoptosis en respuesta al cisplatino [47].

El cisplatino es capaz de inducir tanto la supervivencia como las vías pro-apoptóticas. La activación
de MEKK1 por cisplatino regula la muerte celular mediante la inducción de la transcripción FasL
[48]. En paralelo, el cisplatino también activa NF-κB a través de MEKK1 y esta activación es
modulada por c-Jun, el sustrato principal de la vía JNK [49]. La regulación de la transcripción
dependiente de NF-κB se produce por la interferencia de c-Jun con la activación transcripcional
p65. En resumen, el cisplatino regula al alza las vías pro-apoptóticas, a través de la transcripción
FasL dependiente de c-Jun y la regulación a la baja simultánea de las vías de supervivencia que
dependen de la transcripción NF-κB.

Las MAPK están desfosforiladas e inactivadas por las proteínas fosfatasas. Se ha identificado una
familia creciente de fosfatasas MAPK de doble especificidad. Estos incluyen VHR, CL100 / MKP1,
Pak1, HVH3, hVH5, MKP2, MKP3, MKP4 y MKP5. MKP1 / CL100, el primer miembro de esta familia
en identificarse como una fosfatasa específica de ERK, también puede desactivar SAPK y p38, y se
ha demostrado que son más activos hacia JNK y p38 que hacia el ERK1 / 2 clásico. Aunque los
niveles de MKP1 en las células normales son bajos, se ha encontrado un aumento de la expresión
de MKP1 en el carcinoma de ovario humano, el cáncer de mama y la próstata [50, 51]. Nuestro
grupo ha estudiado recientemente la expresión y función de MKP1 en respuesta al cisplatino en el
cáncer de pulmón no de células pequeñas. La expresión de MKP1 en muestras obtenidas de
pacientes con cáncer de pulmón aumenta, y en consecuencia, el derribo de MKP1 en líneas
celulares con niveles aumentados de MKP1 sensibiliza casi 10 veces al cisplatino [52]. Estos
resultados indicaron que las fosfatasas MAPK, como la MKP1, representan nuevos objetivos para
la sensibilización de tumores a terapias tradicionales.