manuscrito aceptado

Biocompatibilidad de andamios a base de hidrogel para tejido

aplicaciones de ingeniería

Sheva Naahidi, Mousa Jafari, Megan Logan, Yujie Wang, Yongfang Yuan,
Hojae Bae, Brian Dixon, P. Chen

PII: S0734-9750 (17) 30058-7

DOI: doi: 10.1016 / j.biotechadv.2017.05.006
Referencia: JBA 7127

Aparecer en: Los avances en biotecnología

Fecha de recepción: 14 de febrero de el año 2016

Fecha revisada: 8 de mayo de 2017

Fecha de aceptación: 22 de de mayo de 2017

Por favor citar este artículo como: Sheva Naahidi, Mousa Jafari, Megan Logan, Yujie Wang, Yongfang Yuan, Hojae
Bae, Brian Dixon, P. Chen, biocompatibilidad de los andamios a base de hidrogel para aplicaciones de ingeniería de
tejidos, Los avances en biotecnología ( 2017), doi:
10.1016 / j.biotechadv.2017.05.006

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 MANUSCRITO ACEPTADO

Biocompatibilidad de los andamios a base de hidrogel para

Aplicaciones de Ingeniería de Tejidos

Sheva Naahidi 1,2,7,8 *, Mousa Jafari # 3, Megan Logan # 1, Wang Yujie 4, Yongfang Yuan 4, Hojae Bae 5,

DO
Brian Dixon 6, P. Chen 1,2 *

# Estos autores contribuyeron por igual.

TA
EP
* los autores correspondientes: Sheva Naahidi, Chen Pu
1 Departamento de Ingeniería Química, Universidad de Waterloo, 200 University Avenue West,
AC

Waterloo, Ontario, Canadá N2L 3G1

2 Instituto de Nanotecnología de Waterloo, Universidad de Waterloo, ON, Canadá
O

3 Koch Institute for Cancer Research Integrativa, Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), Cambridge, MA, EE.UU.
IT

02.139 hasta 4307

4 Departamento de Farmacia, Hospital de Shanghai terceras personas, Facultad de Medicina, Universidad de Shanghai Jiao Tong, de
CR

Shanghai 201999, China.

5 Facultad de Biociencia y Tecnología Animal, Departamento de bioindustriales Tecnologías, Universidad de Konkuk,
US

Hwayang-dong, Kwangjin-gu, Seúl 143-701, Corea

6 Departamento de Biología, Universidad de Waterloo, 200 University Avenue West, Waterloo, Ontario, Canadá N2L

3G1
AN

7 Centro de Ingeniería Biomédica, Departamento de Medicina, Hospital Brigham y de Mujeres, la Escuela de Medicina de

Harvard, 65 Landsdowne Street, PRB 252, Cambridge, MA 02139, EE.UU.

8 División Harvard-MIT de Ciencias de la Salud y Tecnología, Instituto de Tecnología, Cambridge, MA 02139,
M

EE.UU. Massachusetts

1
 MANUSCRITO ACEPTADO

RESUMEN

Recientemente, la comprensión de la matriz extracelular (ECM) se ha expandido rápidamente debido a la

accesibilidad de las técnicas celulares y moleculares y la creciente potencial y el valor para los hidrogeles en ingeniería
de tejidos. La fabricación de andamios celulares a base de hidrogel para la generación de tejidos obtenidas por
biotecnología se ha basado en el conocimiento de la composición y estructura de ECM. Los intentos de volver a crear
ECM han utilizado ya sea componentes de ECM derivados naturalmente o polímeros sintéticos con integridad
estructural derivados de hidrogeles. Debido a su creciente uso, su biocompatibilidad ha sido cuestionada ya que el uso
de estos biomateriales debe ser eficaz y seguro. No es sorprendente entonces que la evaluación de la
biocompatibilidad de estos tipos de biomateriales para aplicaciones de ingeniería de tejidos regenerativos y se ha
ampliado de ser investigado sobre todo en un entorno de laboratorio de ser aplicada en la industria medicinal de
billones de dólares. Esta opinión ayudará en la mejora del diseño de no invasivos, hidrogeles inteligentes que pueden
ser utilizados para la ingeniería de tejidos y otras aplicaciones biomédicas. En esta revisión, la biocompatibilidad de
hidrogeles y criterios de diseño para la fabricación de andamios eficaces son examinados. Ejemplos de hidrogeles

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naturales y sintéticos, se discuten su biocompatibilidad y su uso en la ingeniería de tejidos. Los méritos y las
complicaciones clínicas de la utilización de andamios hidrogel también se revisan.

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PALABRAS CLAVE: biocompatibilidad; biomateriales; andamio celular; hidrogeles; Ingeniería de tejidos

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1. Introducción

La ingeniería de tejidos, un campo en rápida evolución, ha cambiado el enfoque terapéutico para la regeneración de
tejidos y la sustitución. El reciente desarrollo de este campo se deriva de la medicina reparativa, además de la necesidad de tejidos
y órganos necesarios para trasplantes. De acuerdo con la
Departamento de Salud y Servicios, en 2009 sólo 28.463 pacientes recibieron un trasplante, mientras que más de 100.000
pacientes permanecían en lista de espera ( OPTN / SRTR Informe Anual, 2009).
Trágicamente, incluso después del trasplante, los pacientes son tratados con inmunosupresores para evitar el rechazo del tejido
trasplantado u órganos para el resto de sus vidas (Anderson, 2010; Marshall y Browner, 2007). Esto ha llevado a la conclusión de
que el alotrasplante es sólo una solución parcial (Langer y Vacanti, 1999). La forma ideal para evitar estos defectos es el uso de
las propias células del paciente o de un material biodegradable que puede promover el crecimiento interno de los tejidos y las
células vecinas o para servir como un andamio provisional de células trasplantadas para adherirse, proliferar, y diferenciar dentro.
Se espera que esta estrategia para reducir el largo tiempo de espera para trasplantes de órganos y reducir al mínimo el riesgo de
rechazo del trasplante y la necesidad de cirugía de alto riesgo.

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En consecuencia, esto condujo a la creación de una nueva rama de investigación llamado ingeniería de
tejidos, introducido por primera vez por Langer y Vacanti (Langer y Vacanti, 1993; Russell y Mónaco, 1964). Esta

básicas,
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ciencia interdisciplinaria surgió de la combinación de la biología celular y del desarrollo, ciencias médicas y veterinarias
la ciencia del trasplante,
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biomateriales, la biofísica y la biomecánica, bioimmunology e ingeniería biomédica (Langer y Vacanti, 1993; Lee et al.,
2001). Expertise de estos campos combinarse para llevar a cabo la inmensa tarea de crear tejidos vivos de sólo unas pocas
células y su combinación con biomateriales tales como poli (etilenglicol) (Viola et al., 2003; Zhu, 2010), colágeno
AC

(GORGIEVA y Kokol, 2011), poli (ácido láctico) (Majola et al, 1991) o de la matriz extracelular de-cellularized (ECM)
(Badylak, 2004;. Sreejit y Verma, 2013). Estos biomateriales pueden ser usados ​para compensar la escasez de donantes y
permitir a los pacientes un tiempo de recuperación más rápida con menos complicaciones, lo que aumenta la calidad de
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vida (Masacre et al., 2009).

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La característica clave que distingue los biomateriales de otros materiales es su capacidad para coexistir e interactuar
CR

en presencia de tejidos específicos o sistemas fisiológicos tales como sangre, fluidos intersticiales, y las células inmunitarias y
moléculas sin infligir una cantidad intolerable de los daños (Tronci, 2010). Un concepto clave en la ingeniería de tejidos es
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seleccionar el biomaterial adecuado para diseñar y producir un andamio apropiado que induce ninguna o reacción inmune
mínima por parte del destinatario. A raíz de los últimos avances e intereses para el diseño y desarrollo de sistemas de andamios
biodegradables ingeniería tecnológica, la ingeniería de tejidos se ha movido en una era moderna e innovadora. Sin embargo,
AN

muchos, o tal vez la mayoría, de estos sistemas de bioingeniería están siendo cuestionada debido principalmente a la falta de
datos adecuados en cuanto a su toxicidad y biocompatibilidad.
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La clave para entender biocompatibilidad es la comprensión de que químicos, bioquímicos, fisiológicos, física u
otros mecanismos se activan mediante el contacto del biomaterial con las células en el cuerpo y también para entender las
consecuencias de estas interacciones (Williams, 2008a). En esto, el enfoque de este trabajo consiste en recoger y revisar
los conocimientos actuales sobre la biocompatibilidad de los andamios a base de hidrogel.

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2. biocompatibilidad

Biocompatibilidad es un campo que primero atrajo la atención de los investigadores en la década de 1940 en el contexto de los
implantes médicos y sus interacciones beneficiosos y perjudiciales con el cuerpo. En
1987, la biocompatibilidad se define formalmente como” la capacidad de un biomaterial para llevar a cabo con una respuesta
huésped apropiada en la aplicación específica”( Naahidi et al, 2013.; Williams, 1986). En 2010 Kohane y Langer explican
biocompatibilidad en un nuevo contexto y redefinidas como “ una expresión de la benignidad de la relación entre un material y
su entorno biológico ”(Kohane y Langer, 2010;. Naahidi et al, 2013). Hay una amplia variedad de biomateriales que se utilizan
en la ingeniería de tejidos que generalmente se pueden clasificar como materiales naturales (derivados de autólogo (Williams,
2008b), alogénico (Chu et al., 1997; Williams, 2008b), o xenogénico (Anderson, 2001;. Böstman et al, 1992) fuentes) y
materiales sintéticos, o una mezcla de ambos tipos llamados materiales híbridos (Bokhari et al, 2005;. Kopeček, 2007). Estos
materiales pueden ser procesados ​y manipulados de manera que tienen propiedades funcionales que forman armazones
porosos que pueden utilizarse para la restauración o modificación de los tejidos (Anderson, 2010). Estas propiedades
funcionales son los objetivos finales para dispositivos basados ​en biomateriales en vivo e incluyen: la restauración del tejido
con la función apropiada y expresión fenotípica celular, la inhibición de los macrófagos y de cuerpo extraño respuestas de
células gigantes que se degradará el material, la inhibición de la formación de cicatrices que pueden inhibir la función del

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biomaterial y, por último, la inhibición de las respuestas inmunes que podrían destruir la funcionalidad del dispositivo
(Anderson, 2010; Yang et al., 2008). En el pasado, la ingeniería de tejidos ha intentado crear materiales que van a controlar el

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destino de las poblaciones de células trasplantadas incluido en la reconstrucción de tejidos (Hwang et al, 2006;.. Jeong et al,
2006; Langer y Vacanti, 1993; Miroshnikova et al. , 2011;. Viola et al, 2003). Sin embargo, las interacciones celulares han
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demostrado ser extremadamente complicada y, en consecuencia, hoy en día los investigadores han cambiado su enfoque de
la creación de materiales bioactivos a materiales que dan un mayor control sobre las respuestas inflamatorias e inmunes para
reducir las posibilidades de rechazo en los pacientes (Ishihara et al, 2010;. Ratanavaraporn et al, 2012;. Tongers et al., 2011
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). Como resultado, el largo plazo la coexistencia de los biomateriales y tejidos ha sido el objetivo de muchos científicos. Como
tales, las estrategias biomiméticos tomados de la naturaleza, tales como los virus de mecanismos y bacterias utilizan para
evadir el sistema inmune, se están desarrollando para crear biomateriales invisibles inmunes (Novak et al., 2009).
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Generalmente, una vez un biomaterial ha sido implantado, el cuerpo responde con uno o más positivos y / o negativos
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reacciones. Estos incluyen las interacciones de la sangre (hemólisis) (Amarnath et al, 2006; Anderson., 1993), las
interacciones de células madre, (Korkusuz et al, 2016). formación de la matriz provisional (Anderson, 2010; Bélanger y
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Marois, 2001), inflamación temporal (Clark et al., 1982), la cicatrización de heridas (Clark et al, 1982;. Yang et al., 2008), la
formación de tejido de granulación ( Anderson et al, 2008;. Tabata et al, 1994), reacción de cuerpo extraño (Anderson et al,
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2008;... Böstman et al, 1990) y el estrés oxidativo (Mouthuy et al, 2016).. Además, los dispositivos de ingeniería tisular pueden
desarrollar una cápsula fibrosa (cicatriz) que puede o bien rodear el implante o infiltrarse en el material poroso (Anderson,
2010). Además, el cuerpo puede desarrollar una respuesta inmunitaria adquirida o innata para el componente biológico del
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dispositivo, lo que podría hacer que el biomaterial inútil (Anderson, 2010). Por lo tanto, se sugirió una novela e ideal ecuación
para expresar cuantitativamente biocompatibilidad (Ratner, 2016). es decir rata, ratón o perro). Como resultado, las respuestas
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inmunitarias específicas de las especies podrían ser provocados cuando un tejido diseñado que está destinado para el ser
humano se prueba utilizando una especie diferente o un dispositivo

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probado en otros animales se aplica en los seres humanos. Idealmente, la ingeniería tisular se haría utilizando células o
componentes de una especie y, posteriormente, a prueba utilizando esa misma especie objetivo. Este enfoque podría disminuir en
gran medida la probabilidad de una respuesta inmune, aunque no garantiza por completo la ausencia de uno. Como un ejemplo
específico, Harriger et al. colágeno bovino glutaraldehído reticulado utilizado como un andamio para sembrar queratinocitos
humanos y fibroblastos y, posteriormente, los colocó en heridas de espesor completo de ratones atímicos (Harriger et al., 1997).
El trabajo mostró que la reticulación glutaraldehído resultó en una disminución en la tasa de degradación de colágeno sin cambios
en la inmunorreactividad en ratones, tal como se mide por tinción con HLA-ABC. Sin embargo, esto no garantiza que un implante
de este tipo funcionará clínicamente ya que los ratones atímicos carecen de una glándula del timo que resulta en un sistema
inmune inhibido y un bajo número de células T capaces de iniciar reponses.

El objetivo de la evaluación de la biocompatibilidad de cualquier material es para determinar cualquier efecto tóxico
para el cuerpo. Por lo tanto, un biomaterial debe ser evaluado para determinar las respuestas biológicas que pudieran causar
daños o efectos secundarios no deseados al host (Anderson, 2010). Los tres principales respuestas que se deben tener en
cuenta son: inflamación, la cicatrización de heridas, y la reacción inmunológica / inmunotoxicidad (Anderson, 2010). Aunque
las normas para la evaluación biológica de dispositivos médicos (ISO: 10993) han sido publicados por la Organización

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Internacional de Normalización, la biocompatibilidad de una sustancia también puede verse afectada por otros factores tales
como la naturaleza y la calidad de la intervención médica, la edad, el sexo , antecedentes genéticos y la salud del paciente,

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así como la presencia de cualquier microorganismo o endotoxinas (Kohane y Langer, 2010). Por lo tanto, la Práctica estándar
para la “Evaluación de la respuesta inmune en Biocompatibilidad Prueba de ASTM” (Sociedad Americana para Pruebas y
Materiales) se retiró en 2011 debido a sus limitados protocolos que no tienen reemplazo hasta la fecha. Es difícil de unificar un
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enfoque estándar con el desarrollo de materiales implantables (Reeve y Baldrick, 2017).
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En conjunto, estos datos sugieren que mediante el uso de un diseño biocompatible basado en los diseños vistos en la
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naturaleza, los biomateriales avanzados pueden ser generados para aumentar la eficacia y la vida útil del implante (Novak et al.,
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2009). Por lo tanto, la ingeniería de tejidos se verá reforzada sobre la adquisición de conocimiento y la comprensión de las
interacciones entre materiales naturales y tejidos, que por lo general se trata en el contexto de la biocompatibilidad.
CR
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3. Nativo de la matriz extracelular y su estructura

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En todos los organismos multicelulares, las células son compatibles estructuralmente dentro de un andamio complejo y
bioactivo, que se conoce como el ECM. ECM es un material relativamente estructuralmente estable que también está implicada en
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dictar el destino de la célula tales como la migración, diferenciación y apoptosis. Células generan los componentes
macromoleculares de la ECM y controlar su montaje. El ECM se compone de una mezcla compleja de proteínas y polisacáridos,
todos los cuales están dispuestos de una manera específica que da tejidos sus propiedades (Badylak, 2004). ECM nativo es el
andamio biológico ideal, ya que contiene todos los componentes del tejido de la que se derivó a excepción de las células vivas
(Sreejit y Verma, 2013). Por ejemplo, cardíacos andamios de matriz extracelular nativa podrían inducir cardiomiocitos derivados de
células madre pluripotentes (Guyette et al., 2016). La naturaleza de la ECM es altamente específica de tejido y ofrece muchos
tipos de señales específicas de tejidos, incluyendo los préstamos sus propias propiedades mecánicas, dando señales bioactivos a
la

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microambiente, actuando como un depósito para los factores de crecimiento, y tienen susceptibilidad a la degradación de la
proliferación celular y la neovascularización (Badylak, 2004; Böstman et al, 1992;. Ziats et al, 1988;. Kayabolen et al, 2017).. El
colágeno constituye más de 90% del peso seco de la mayoría de los ECMs y 28 tipos distintos han sido identificados con
funciones biológicas especializadas (Badylak, 2004;. Cen et al, 2008; van der Rest y Garrone, 1991). Estos diferentes tipos de
colágeno proporcionan una amplia gama de propiedades mecánicas y estructurales de la ECM y contienen ligandos que
interactúan con las células. En el cuerpo, la distribución y la asociación de colágeno con otras proteínas es el resultado de los
patrones de expresión genética de las células a medida que desarrollan y se diferencian en órganos y tejidos. La alta complejidad
de estas asociaciones naturales entre las moléculas crea dificultades al volver a crear artificialmente esta delicada estructura para
bioingeniería. La segunda proteína más abundante en el cuerpo es la fibronectina que es rico en arginina-glicina-aspartato (RGD)
subunidades, puede existir tanto en tejidos y solubles isoformas y contiene ligandos para la adherencia de muchos tipos celulares
diferentes (Hersel et al., 2003; McPherson y Badylak, 1998;. Miyamoto et al, 1998; Schwarzbauer, 1991). Esta proteína también
se ha encontrado en las primeras etapas del desarrollo embrionario ECM. Por estas razones y debido a que es crítico para el
desarrollo biológico normal y la comunicación célula-célula, la secuencia del péptido RGD es un candidato atractivo para los
propósitos de ingeniería de tejidos. El ECM también se compone de una gran mezcla de glicosaminoglicanos (GAGs), que se
unen factores de crecimiento y mejorar la retención de agua al tiempo que el ECM algunas de sus propiedades de tipo gel. El
ácido hialurónico es uno de los GAGs más comúnmente investigados en ingeniería de tejidos debido a su alta concentración en

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los tejidos fetales y de recién nacidos y de asociación en los procesos de curación de heridas (Badylak, 2004). Estas moléculas
bioactivas, tales como factores de crecimiento, tienen organizaciones espaciales únicas dentro de la ECM y actúan como

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moderadores de comportamiento celular. Algunos factores de crecimiento se han purificado y estudiado para fines terapéuticos,
pero las dosis terapéuticas de los factores de crecimiento son difíciles de controlar y localizar en el tejido (Badylak, 2004). La
Figura 1 es un esquema de todos los componentes de la ECM y su disposición fuera de la célula. Los investigadores han ideado
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métodos físicos y químicos para decellularize tejidos para aislar el ECM que luego se puede utilizar como un andamio para la
regeneración de tejidos (Hinderer et al., 2016). tejidos descelularizado se han utilizado para dérmica (Reagan et al., 1997), la
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válvula del corazón (Yao et al., 2003), vascular (Kaushal et al., 2001), la córnea (Wilson et al.,
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2013) y la regeneración de tejido de esófago. Algunos de los problemas de biocompatibilidad con ECM descelularizado surgir debido a
los detergentes residuales, endotoxinas, restos celulares o cambios en la estructura de fibra de ECM (Keane et al, 2015;. Lee et al,
2014)..
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Badylak et al. revisado la respuesta del huésped a los andamios a base de ECM artificial (Badylak y Gilbert, 2009). No es de
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extrañar, entonces, que una de las primeras cuestiones clave en la generación de tejido artificial es la capacidad de diseñar un andamio
biocompatible, lo que imitan estrechamente ECM de un tejido específico.
M

4. Andamios artificial

Durante mucho tiempo el ECM era conocido como un material de soporte inerte, sintetizado por las células como mera
andamios sobre o dentro de la cual las células están situadas. sustancias inertes ya tienen

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ha demostrado que tienen biocompatibilidad superior y por lo general son elegidos por su capacidad de no tóxicos, no
inmunogénicos, y no trombogénicas (Williams, 2009, 2008a). Que tienen propiedades inertes permite biomateriales que se
utilizarán para muchas aplicaciones en una multitud de tejidos tales como ocultación de materiales extraños del cuerpo como en
las prótesis de cadera (Heimann, 1999) o stents (Zamiri et al., 2010). Recientemente, sin embargo, con la fusión de las ciencias de
ingeniería y materiales de tejido y a la luz de la función activa del ECM descrito anteriormente, la definición de biomateriales ha
pasado de un material inerte para:

' un andamio o matriz para un producto de la ingeniería de tejidos se refiere a la capacidad de realizar como un sustrato
que soportará la actividad celular apropiada, incluyendo la facilitación de los sistemas de señalización molecular y mecánicas, con
el fin de optimizar la regeneración de tejidos, sin provocar cualquier local de indeseable o sistémico respuesta en la eventual
acogida'( Williams, 2008a)

Así, el objetivo actual de los ingenieros de andamio artificiales es para facilitar la producción de ECM, la adhesión de la célula
huésped y la proliferación ya que la mayoría de células en el cuerpo, con unas pocas excepciones, tales como células rojas de la sangre,
son dependientes de anclaje (Chan y Leong, 2008). Hay una enorme variedad de andamios hechos de biomateriales poliméricos capaces

DO
de encapsular células, la mitigación de las respuestas inmunes, la regeneración de tejidos, o incluso actuando como una barrera entre los
tejidos (Masacre et al., 2009). Por ejemplo, los hidrogeles se han mantenido durante mucho tiempo fuera debido a sus semejanzas
estructurales y de composición naturales a la ECM. Además, los hidrogeles pueden ser diseñados para controlar la unión celular, las

TA
respuestas moleculares, la integridad estructural, la biodegradabilidad y biocompatibilidad (Masacre et al., 2009). Mientras hidrogeles
poseen estas características ventajosas, los investigadores a menudo tienen que comprometer biocompatibilidad para aumentar la
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integridad estructural y capacidad de descomposición (Discher et al, 2005;.. Masacre et al, 2009). Por ejemplo, la degradabilidad, respuesta
celular, la interacción con el andamio y biocompatibilidad de hidrogeles de PEG se pueden cambiar y reguladas mediante el ajuste de la
longitud de unidades de ácido láctico hidrolíticamente degradables dentro de la reticulación del polímero (Kong et al., 2004).
AC
O
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El uso de hidrogeles para la ingeniería de tejidos es relativamente nueva y hay sólo una modesta cantidad de datos
sobre sus mecanismos precisos y el rendimiento con respecto a la biocompatibilidad. Sin embargo, hay una amplia gama de
CR

materiales y técnicas de procesamiento que se han empleado para crear un andamio a base de hidrogel que imitan la ECM
nativa. En el diseño de un ECM artificial, los ingenieros a entender que los andamios representan el espacio para los tejidos
US

para desarrollar y proporcionar las señales físicas para el crecimiento celular y la disposición 3D. Por lo tanto, el objetivo
general de un andamio biocompatible es influir directamente las células, apoyar la señalización celular y degradar de una
manera controlable, no tóxico. La estructura y el tamaño de poro 3D de un andamio debe coincidir con el de las células diana
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y es fundamental para proporcionar suficiente espacio para que las células migren y para que se produzca la vascularización
(Karageorgiou y Kaplan, 2005). Además, los poros deben ser lo suficientemente grande para permitir que los nutrientes,
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metabolitos y los desechos a difundirse a través del andamio para que las células siguen siendo viables profundamente
dentro del andamio (Masacre et al., 2009). Por ejemplo, los fibroblastos y las células endoteliales se cultivaron en andamios
con tamaños de poro que van de 5 a 90 micras y fibroblastos se encontraron para ser capaz de conectarse a las células
vecinas en andamios con tamaños de poro más grandes que sus dimensiones de la celda utilizando un mecanismo de
transición, mientras que las células endoteliales no mostraron este comportamiento (Salem et al., 2002).

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siendo diseñado y los tipos de células que va a incorporar, así como permitiendo la transferencia de masa adecuada.

Después de que las células han poblado el andamio y comenzó a producir su propia ECM, el hidrogel debe degradarse en
biocompatibles subproductos que pueden ser fácilmente excretados del cuerpo (Hedberg et al., 2005). El proceso de degradación
no debe incitar una respuesta inmune o inflamatoria del cuerpo y si el polímero es sintético, los productos de degradación será
monómeros, oligómeros o fragmentos del polímero. En algunos casos, los fragmentos de polímero puede influir en el
comportamiento de las células y en casos extremos estos fragmentos pueden ser citotóxicos, alterando el metabolismo celular o
respiración (Williams, 2008a). Es importante para los ingenieros para ser capaz de controlar la velocidad de degradación de un
andamio de modo que se puede adaptar para diferentes tipos de tejidos y tasas de crecimiento celular. Si los productos de
degradación son pro-inflamatoria, sistema inmune del huésped responderá con un número abrumador de macrófagos y células
gigantes de cuerpo extraño que puede dar lugar al compromiso la función prevista del material (Anderson et al., 2008). Además,
el andamio debe ser bioactivo con el fin de promover la unión celular e interactuar con las células para regular su actividad de una
manera similar como el ECM nativo haría. El biomaterial debe incluir señales biológicas tales como ligandos de adhesión, así
como factores de crecimiento para mejorar la regeneración del tejido (Drury y Mooney, 2003). Por ejemplo, muchos materiales se
han funcionalizado con secuencias de péptidos RGD para mejorar la adhesión celular y también pueden ayudar en la selectividad

DO
celular y provocar respuestas de las células específicas (Hersel et al., 2003). En los últimos años, se utilizó un modelo
matemático para investigar la interacción entre la proliferación celular, la deposición de ECM y la degradación de andamio (O'Dea
et al., 2013). El uso del modelo continuo podría predecir la heterogeneidad y la relación entre la tasa de proliferación celular y la
tasa de deposición de ECM. TA
EP
AC
O

5. Los hidrogeles
IT

En esta sección, se discutirá la aplicación de hidrogeles naturales y sintéticos en la ingeniería de tejidos. La

CR

aplicación de hidrogeles data de 1960, cuando Wichterle y Lim introdujo el uso de redes hidrófilas de poli reticulado
(metacrilato de 2-hidroxietilo) material de lente de contacto como suave (Van Vlierberghe et al, 2011;. Wichterle y
Lim, 1960) .
US

Los hidrogeles son una clase de materiales poliméricos hidratados con un contenido de agua de ≥ 90% en peso (Drury y
Mooney, 2003; Park y Lakes, 1992; Singh, 2009). Ellos se han utilizado desde la década de 1960 para aplicaciones tales como lentes
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de contacto y lentes intraoculares, debido a su falta de respuesta de cuerpo extraño y alta permeabilidad al oxígeno (Singh, 2009).
Sin embargo, hay varios problemas de biocompatibilidad con lentes de contacto de hidrogel de silicona que hace que las respuestas
inflamatorias en algunos individuos (Hall et al., 2014). Los hidrogeles fueron los primeros tipos de polímeros desarrollados para su
M

uso en el cuerpo humano (Blackshaw et al, 1997;. Wichterle y Lim, 1960). Incluso antes de que el campo de la ingeniería de tejidos
cobró impulso, hidrogeles ya estaban siendo utilizados para encapsular células en la década de 1980 (Lim y Sun, 1980). Hoy,
hidrogeles están siendo empleados para aplicaciones clínicas, tales como la cicatrización de heridas (Singh, 2009) y más
recientemente, se están utilizando como andamios para proporcionar un microambiente 3D biomimético para el crecimiento de
células (Blackshaw et al, 1997;.. Dillon et al, 1998; Kopeček, 2007;. Yang et al, 2008). Numerosos clasificaciones se han aplicado a
los hidrogeles en función de su origen, la durabilidad, la respuesta a los estímulos ambientales, carga, estructura o composición
(El-Sherbiny y Yacoub, 2013).

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 MANUSCRITO ACEPTADO

Además, los hidrogeles se han mantenido durante mucho tiempo fuera debido a su semejanza estructural y
composicional al ECM natural. Estos materiales se pueden diseñar fácilmente para controlar la unión celular, las respuestas
moleculares, la integridad estructural, la biodegradabilidad y biocompatibilidad (Masacre et al., 2009). El andamio de hidrogel
ideal deberá imitar las propiedades de la ECM nativo, y también permitirá la unión celular y la migración (Chan y Leong, 2008;
Schwarzbauer, 1999), suministrar y retener las células y los factores bioquímicos (Chan y Leong, 2008), permitir la difusión (.
Masacre et al, 2009) de nutrientes y productos, y finalmente ejercer influencias mecánicas y biológicas para modificar el
comportamiento de la célula (Anderson, 2001; Kim y Mooney, 1998). Para crear un andamio tal, ingenieros utilizan hidrogeles
naturales y / o sintéticos que son capaces de crear un área de superficie alta en relación al volumen que imita estrechamente el
tamaño de poro natural, resistencia mecánica, la unión celular, la respuesta molecular, biodegradabilidad, biocompatibilidad y
transporte de solutos del tejido diana (Chan y Leong, 2008;. Masacre et al, 2009). La Tabla 1 enumera las funciones del ECM
nativa y las correspondientes características de diseño para un andamio de ingeniería.

Tabla 1- Funciones de ECM nativa y cómo andamios están diseñados para imitar estas propiedades

DO
Funciones de ECM nativa características diseñadas para andamios Referencia (s)

Proporciona el entorno 3D Poseer la porosidad correcta para permitir el anclaje celular, la proliferación,(Chan y Leong,
correcta y señales bioactivos
para la interacción con las
TA
volumen vacío para la vascularización y ser degradable. El andamio también 2008;
debe influir activamente en la morfología celular con cosas tales como factores Hutmacher,
EP
células estimulantes del crecimiento exógenos. 2000)
AC

Permite la difusión de Proporcionar capacidad de transferencia de masa apropiado para permitir que los (Carletti et al.,
nutrientes, metabolitos, y nutrientes, factores de crecimiento y productos de desecho de difundirse por toda 2011)
O

factores de crecimiento la matriz

IT

depósito de Estructuras están disponibles en la matriz para retener agentes (Kim y

Mooney,
CR

almacenamiento para los factores debioactivos

crecimiento
1998)
US

soporte mecánico al Permitir la transferencia de la tensión y de soporte de carga, mientras que también (Discher et al.,
tejido da estabilidad de la forma al tejido. Los estudios han demostrado que los tipos de 2005)
células maduras son capaces de detectar la rigidez del material y la respuesta al
AN

cambio.
La adición de sarcosinato de sodio N-lauroil mejora la deformación a rotura de los (Zhang et al.,
M

hidrogeles de fibroína de seda de la proteína. 2015)

Aunque hidrogeles tienen las características ventajosas, algunos sufren de mala biocompatibilidad y,
recientemente, muchos investigadores se han centrado en la mejora de su rendimiento en esta área (Aziz et al, 2015;.
Beenken-Rothkopf et al, 2012;.. Darnell et al, 2013; Popa et al.,
2014). métodos de conjugación y cargas iónicas en el polímero son algunos de los aspectos que podrían
9
 MANUSCRITO ACEPTADO

ser modificado para mejorar la mala biocompatibilidad (Silva-Correia et al, 2013;. Zhu y Marchant,
2011). Por ejemplo, cationes controlan la inflamación y propiedades viscoelásticas en muchos hidrogeles de alginato, pero la
presencia de cationes afecta negativamente a la biocompatibilidad del hidrogel (Hyland et al, 2013;.. Lee et al, 2013).

5.1. Materiales naturales utilizados en hidrogeles

andamios de origen natural tales como ECM descelularizado, colágeno, quitosano, elastina, alginatos, ácido
hialurónico, pululano y la fibrina se han procesado de los organismos vivos y poseer buenas propiedades de biocompatibilidad
con baja citotoxicidad. Estos compuestos, dependiendo de la concentración y pureza, no inducen una respuesta inflamatoria
crónica (Gomes et al., 2008). A pesar de estas ventajas, estos polímeros sufren de la variabilidad de lote a lote, el
procesamiento difícil, y pobre control sobre las propiedades del material (Hutmacher, 2000). Los métodos utilizados para
controlar la resistencia del material, velocidad de degradación, o disminuir la respuesta inmune generalmente resultan en el
material de soporte cada vez menos biocompatible (Badylak, 2004). La Tabla 2 resume los polímeros naturales y el tipo de

DO
aplicación.

TA
Tabla 2: descripción general de los polímeros naturales y sus Aplicaciones
EP
polímero natural Aplicaciones Tipos celulares estudiadas referencias
(Hahn et al, 2006;.. Itoh
AC

et al, 2002; Joosten et al,

2004;.. Liao et al, 2007;.
Cartílago, de los nervios, la Tang et al, 2007;
O

Condrocitos, células
El colágeno piel, la médula espinal, las Thacharodi y
astrogliales
IT

cuerdas vocales Panduranga Rao, 1996;.

Willers et al,
CR

2005)
US

(Gong et al, 2007;. Shu

Condrocitos, et al, 2006;. Tabata et al.,
Gelatina Cartílago, ECM
fibroblastos 1994)
AN

(Burns et al, 1995;..

Duranti y otros, 1998;
M

Gerecht et al, 2007;.

Cartílago, tejido conectivo, Ghosh et al, 2006;. Liao et
Condrocitos, fibroblastos,
ECM, Eye, Facial, al, 2007;. Pape y Balazs,
células madre embrionarias
Ácido hialurónico intraperitoneal, Piel, 1980; Peattie et al., 2004,
humanas
Vascular Shu et al.,

2006, 2004; Stevens et al.,

2005; Tabata et al., 1994;
Tang et al.,
10
 MANUSCRITO ACEPTADO

2007)

Las células humanas de vena (Autissier et al, 2007;. Bae

umbilical endoteliales, células Vástago de cultivo celular, et al, 2011a;. Bulman et al,
pululano musculares lisas, células madre vasculares, piel, cartílago, tejidos 2015;. Li et al, 2016;. Wong
mesenquimales, fibroblastos blandos et al., 2011)

5.1.1. El colágeno

El colágeno es la proteína más abundante que se encuentra en ECM de mamíferos y por lo tanto esto hace que sea una molécula muy atractivo
para aplicaciones de ingeniería de tejidos (Lee et al., 2001). Las fibras de colágeno son estructuras helicoidales de cadena triple que
autoagregantes que se mantienen juntos por ambos enlaces de hidrógeno y covalentes. Los colágenos también se encuentran en los tejidos
conectivos fuertes tales como fibrocartílago o cartílago articular (Lee et al., 2001). Estas fibras pueden ser fácilmente manipulados y su resistencia
mecánica pueden ser alterados para inhibir en vivo degradación (Gomes et al, 2008;. Park y Lakes, 1992) mediante el uso de agentes de reticulación

DO
químicos (Masacre et al., 2009), la reticulación con tratamiento físico (Weadock et al., 1995), o por mezcla con otros polímeros (Park et al., 2002).
El colágeno se degrada de forma natural por la colagenasa y serina proteasas, lo que permite la degradación a ser controlado localmente por las
células presentes en el tejido específico (Lee et al, 2001; Park y. Lakes, 1992). El colágeno se ha mezclado con otros materiales naturales, tales

TA
como alginato, quitosano (Tan et al., 2001; Tangsadthakun et al., 2006) (Hahn et al., 2006), ácido hialurónico (Liao et al, 2007;. Park et al, 2002;.
Tang et al, 2007), y materiales sintéticos tales como poli (ácido glicólico), poli (ácido láctico) o poli (óxido de etileno) (Chen et al, 2001;... Huang et
EP
al, 2001 ; Park y Lagos, 1992). El colágeno también puede adoptar muchas formas diferentes, tales como esponjas, gránulos y geles, que son
controlados por la disposición de las fibras de colágeno y la cantidad de reticulación inducida. El colágeno es un buen material para la generación
de hidrogeles, ya que es una proteína ECM natural que contiene las señales que promueven la adhesión celular y la función. Puede soportar
AC

muchos tipos de células diferentes y se ha utilizado para la creación de tejidos sintéticos, tales como las válvulas del corazón (Taylor et al., 2006),
cartílago (DeLustro et al., 1986), piel (Tangsadthakun et al., 2006), la médula espinal (Joosten et al., El colágeno es un buen material para la
generación de hidrogeles, ya que es una proteína ECM natural que contiene las señales que promueven la adhesión celular y la función. Puede
O

soportar muchos tipos de células diferentes y se ha utilizado para la creación de tejidos sintéticos, tales como las válvulas del corazón (Taylor et al.,
IT

2006), cartílago (DeLustro et al., 1986), piel (Tangsadthakun et al., 2006), la médula espinal (Joosten et al., El colágeno es un buen material para la
generación de hidrogeles, ya que es una proteína ECM natural que contiene las señales que promueven la adhesión celular y la función. Puede
CR

soportar muchos tipos de células diferentes y se ha utilizado para la creación de tejidos sintéticos, tales como las válvulas del corazón (Taylor et al., 2006), cartílago (DeL
. 2004), de las cuerdas vocales (Hahn et al, 2006;. Masacre et al, 2009) y la reconstrucción de la mama (Cavallo et al, 2015)..
US

Recientemente, Calabrace et al. informó que un andamio a base de colágeno induce compromiso condrogénica temprano y su
combinación con factores bioactivos induce in vitro diferenciación completa (Calabrese et al., 2017). También tienen muestra que un
colágeno / andamio biomimético hidroxiapatita en combinación con MSC humanas podría inducir la formación de hueso nuevo in
AN

vitro
(Calabrese et al., 2016A) y en vivo, después de la implantación del andamio vacío en el dorso de ratones (Calabrese et al.,
M

2016b). Wong y Lo han revisado las propiedades y las consideraciones de diseño de andamios a base de colágeno para
la ingeniería de tejido cerebral (Amy CY Lo y Lo,
2015).

La mayor parte del colágeno utilizado en la ingeniería de tejidos se deriva de fuentes humanas o animales que puede
conducir a la transmisión de enfermedades y otros problemas inmunológicos, pero de hecho las matrices de colágeno marino se
desempeñan mejor en in vitro las pruebas de compatibilidad (Benedetto et al., 2014). Comprensión de las respuestas inmunoquímica
de implantes que contienen colágeno puede ser borrosa por la presencia de proteínas no colágenas, las células y los restos celulares
(Allaire et al., 1994; Esses y Halloran, 1983) (DeLustro et al., 1986) y los residuos que quedan de reticulación (Dahm et al.,

11
 MANUSCRITO ACEPTADO

1990; Jayakrishnan y Jameela, 1996; Speer et al., 1980; Yan et al., 2010). Por desgracia, hay una ausencia casi completa
de métodos estándar para la purificación y caracterización de colágeno reconstituido, que a su vez hace que sea
extremadamente difícil distinguir las causas exactas de las reacciones inmunológicas y si colágeno o no es la causa real
de la reacción (Lynn et al ., 2004). En este artículo, por simplicidad, vamos a considerar sólo las reacciones debidas al
propio colágeno.

La técnica de electrohilado se ha utilizado para fabricar fibras compuestas bien alineados de colágeno y otras
proteínas. El colágeno se vuelve biocompatible debido a la mezcla homogénea en las fibras electrohiladas (Zhu et al., 2015).
El calor y bajo presión causa débil desnaturalización y se combinan para formar enlaces cruzados entre las fibras de
colágeno y por lo tanto elevar la biocompatibilidad (Nakada et al., 2013). Carbodiimida reticulación también había sido
certificado útil para mejorar la bioestabilidad y biocompatibilidad de los andamios de colágeno-quitosano (Chen et al.,

2016).

respuestas inmunogénicas causadas por colágeno son dependientes de las especies tanto el donante y el receptor e

DO
incluyen reacciones tales como reacción a cuerpo extraño granulomatosa (McGregor et al., 1986) y la alergia inducida por colágeno
(Nelson et al., 2001). Los anticuerpos interaccionan con el colágeno, principalmente como un antígeno débil, de tres maneras:.
Helicoidal, central y terminal (Lynn et al,

TA
2004). helicoidales interacciones ocurren cuando los anticuerpos reconocen epítopos en la conformación 3D de la triple hélice. reconocimiento
central se produce dentro de la triple hélice y está determinado únicamente por la secuencia de aminoácidos y no la estructura 3D (Lynn et al.,
EP
2004). epítopos de terminales están situados en el extremo de la proteína en la parte no helicoidal de la proteína (Lynn et al., 2004). Las secuencias
de aminoácidos de la región helicoidal del colágeno varían no más de un pequeño porcentaje entre las especies de mamíferos, mientras que hasta
AC

la mitad de las secuencias de aminoácidos en las regiones terminales se ha encontrado que variar entre especies (Fietzek y Kühn, 1976; Furthmayr
y Timpl, 1976;. Lynn et al, 2004). A fin de superar estas variaciones científicos han eliminado los telopéptidos terminales para crear atelocollagens
(Kohmura et al, 1999;.. Onodera et al, 2002;. Vizárová et al, 1994; Yamamoto et al., 1992), aunque esto todavía no se ha demostrado una gran
O

cantidad de beneficios inmunológica clínicamente significativa (Lynn et al., 2004). Sin embargo, recientemente un andamio que contiene
atelocolágeno y poli (D, L-lactida-co-ácido glicólico: PLGA) hicieron espectáculo biocompatibilidad superior en los tejidos blandos (Takechi et al,
IT

2012).. Otras reacciones documentadas a dispositivos de colágeno para usos tales como dérmica (por apósito para heridas y cierre de la herida),
CR

óseo (por defecto óseo y un injerto de hueso), y la sustitución de cosméticos tales como la punción de la piel, muestran que las reacciones
inmunológicas se producen muy poca frecuencia (Lynn et al. , 2004). Lynn PLGA) hizo espectáculo biocompatibilidad superior en los tejidos
blandos (Takechi et al., 2012). Otras reacciones documentadas a dispositivos de colágeno para usos tales como dérmica (por apósito para heridas
US

y cierre de la herida), óseo (por defecto óseo y un injerto de hueso), y la sustitución de cosméticos tales como la punción de la piel, muestran que
las reacciones inmunológicas se producen muy poca frecuencia (Lynn et al. , 2004). Lynn PLGA) hizo espectáculo biocompatibilidad superior en los
AN

tejidos blandos (Takechi et al., 2012). Otras reacciones documentadas a dispositivos de colágeno para usos tales como dérmica (por apósito para
heridas y cierre de la herida), óseo (por defecto óseo y un injerto de hueso), y la sustitución de cosméticos tales como la punción de la piel, muestran que las reacciones i
2004).
M

5.1.2. Gelatina

La gelatina es un material útil ya que es la forma desnaturalizada de colágeno que conserva propiedades bioactivas
tales como las secuencias RGD y metaloproteinasas de matriz (MMP) sitios de degradación sensibles, y es muy barato
(Barker et al, 1980;. Elzoghby, 2013; Panduranga Rao,
1996). La gelatina forma un gel térmicamente reversible que se disuelve a la temperatura corporal, y es el producto de la hidrólisis
parcial del colágeno. Este polímero es atractivo para la ingeniería de tejidos debido a
12
 MANUSCRITO ACEPTADO

su facilidad de modificación, bajo nivel de inmunogenicidad y la citotoxicidad, y su uso como un agente de coagulación (Panduranga Rao, 1996).
Como la mayoría de los hidrogeles, gelatina carece de resistencia mecánica significativa y está sujeto a una rápida degradación enzimática que
comúnmente se supera mediante reticulación química o física (Choi et al., 1999a). agentes de reticulación químicos tales como glutaraldehído
(Gendler et al., 1984), carbodiimida, azida de difenilfosforilo y anhídrido metacrílico (Nichol et al., 2010) se han utilizado para reticular la gelatina, sin
embargo, estos agentes de reticulación son a menudo citotóxico o provocar respuestas inmunológicas de el anfitrión (Choi et al, 1999a, 1999b;..
Crescenzi et al, 2002;. Liang et al, 2003; Park y Lakes, 1992;. Stevens et al, 2002). Además, la viabilidad celular se reduce en proporción a veces
más tiempo de reticulación (Shin et al., 2012). Recientemente, se ha observado que la resistencia mecánica se puede aumentar mediante una
estrategia de doble red (DN) con el fin de diseñar goma de gelatina y gellan foto-reticulable (Shin et al., 2012). Sin embargo, la potencia de los
hidrogeles DN se redujo cuando estaban dispuestos en las condiciones cellcompatible, y las células encapsuladas en los hidrogeles DN no
funciona tan bien como hidrogeles de gelatina. Por lo tanto propusieron hidrogeles de microgel reforzado de la misma gelatina y goma gellan, con
una mejor resistencia mecánica y propiedades biológicas en comparación con los hidrogeles DN (Shin et al., 2014). Buena biocompatibilidad
también se puede obtener mediante la mezcla de gelatina con materiales biocompatibles y no tóxicos, tales como quitosano (Han et al., 2014) o
aldehído de dextrano (Jalaja et al., 2014). Sin embargo, la potencia de los hidrogeles DN se redujo cuando estaban dispuestos en las condiciones
cellcompatible, y las células encapsuladas en los hidrogeles DN no funciona tan bien como hidrogeles de gelatina. Por lo tanto propusieron
hidrogeles de microgel reforzado de la misma gelatina y goma gellan, con una mejor resistencia mecánica y propiedades biológicas en comparación
con los hidrogeles DN (Shin et al., 2014). Buena biocompatibilidad también se puede obtener mediante la mezcla de gelatina con materiales

DO
biocompatibles y no tóxicos, tales como quitosano (Han et al., 2014) o aldehído de dextrano (Jalaja et al., 2014). Sin embargo, la potencia de los
hidrogeles DN se redujo cuando estaban dispuestos en las condiciones cellcompatible, y las células encapsuladas en los hidrogeles DN no funciona tan bien como hidrog

TA
La alternativa es para reticular físicamente las hebras poliméricas con irradiación UV o conducción
EP
térmica (Panduranga Rao, 1996; Weadock et al, nd.). La gelatina no ha mostrado ninguna antigenicidad en
condiciones fisiológicas (Sela y Arnon, 1960), aunque se ha demostrado que activa los macrófagos en cierta
AC

medida (Anderson y Miller, 2006; Tabata y Ikada, 1987) y exhibe alto efecto hemostático (Chvapil, 1982) .
Biocompatibilidad de gelatina y biomateriales a base de gelatina se puede mejorar mediante la inclusión de un
andamio esponja hidroxiapatita de superficie modificada (Carpena et al, 2015;. Li et al, 2014)..
O

Nano-hidroxiapatita se puede depositar sobre la superficie por la alternancia de un proceso de remojo y un

proceso de electrohilado. El proceso de remojo alternativo promueve una mejor adhesión celular y proliferación
IT

(Jaiswal et al., 2013). Adicionalmente, en vivo en comparación con los hidrogeles a base de colágeno (Chen et al.,
CR

2012).
US

5.1.3. Ácido hialurónico

AN

El ácido hialurónico (HA) es un GAG relativamente simple presente en mamíferos, caracterizado por unidades repetitivas de
M

disacárido formadas por (β-1,4) -vinculada ácido D-glucurónico y (β-1,3) -vinculada NORTE-
acetil-D-glucosamina (Masacre et al., 2009). Se encuentra en casi todos los tejidos de los mamíferos adultos, incluyendo la piel,
cordón umbilical, líquido sinovial (Park y Lagos, 1992) y el humor vítreo, y es esencial para el crecimiento celular, el desarrollo
embrionario, la cicatrización de heridas y el desarrollo de tumores (Noble, 2002; Plattt y Szoka, 2008; Toole, 2004). HA se extrae
comúnmente a partir de crestas de gallo y cordones umbilicales humanos o está fabricado por la fermentación bacteriana (LAPC k
et al.,
1998). La hialuronidasa degrada HA en oligosacáridos más pequeños, pero además de la degradación enzimática, los compuestos
intermedios de oxígeno reactivo también puede degradar HA (Stern et al., 2006). rellenos de ácido hialurónico normalmente caen en una
de dos categorías, monofásico o bifásico, basado en variaciones

13
 MANUSCRITO ACEPTADO

en la reticulación (Flynn et al., 2011). No hay toxicidad celular en cargas monofásicas y bifásicas, rellenos de ácido hialurónico
por otra parte bifásicas tienen algunas ventajas en la resistencia a hialuronidasa y jeringuilla (Park et al., 2013). de alto peso
molecular de HA es soluble, biodegradable, angiogénica y no inmunogénico agua. Por otra parte, el bajo peso molecular de HA
es visto como inflamatoria, inmunoestimulante y angiogénico (LAPC k et al, 1998;.. Stern et al, 2006). Por lo tanto, la
reticulación se introduce a fin de reducir la rápida en vivo degradación de HA, pero también puede retardar la liberación de
fármacos a partir del gel en aplicaciones terapéuticas. hidrogeles de HA son hechas por reticulación covalente con derivados
de hidrazida (Gamini et al, 2002;. Mensitieri et al., 1996), por esterificación (Prestwich et al, 1998;. Vercruysse et al, 1997;.
(Sahapaibounkit et al, 2016. )), mediante recocido (Fujiwara et al, 2000;. Park y Lakes, 1992), o mediante electrospinning
cryogelation (Kemence y Bolgen, 2017). La transglutaminasa reticulado hidrogeles de gelatina también mostraron una mayor
biocompatibilidad (Alarake et al., 2017). La fotopolimerización con UV-iniciadores puede mejorar la biocompatibilidad de los
materiales a base de ácido hialurónico durante la reticulación (Kim et al.,

2015). UV-iniciadores que reaccionan a la luz visible pueden ser útiles para la síntesis de transferencia catalizada fase de hialuronano
altamente acrilado formación de hidrogeles estables dimensionalmente (Becher et al.,
2013). Debido a la naturaleza hidrófila de HA, la adhesión celular se limita lo que lo hace útil para barreras de adhesión

DO
postquirúrgica (Masacre et al., 2009). Modificado con tiol HA puede ser modificado aún más con secuencias RGD con el
fin de aumentar el reclutamiento de células y la proliferación del material (Massia y Hubbell, 1991; Park et al., 2006). HA

TA
ha sido objeto de muchas críticas se centran en sus funciones biológicas aplicaciones médicas, como
visco-suplementación (Moreland, 2003), y la cicatrización de heridas (Jiang et al., 2007). Sin embargo, Collins y
Birkinshaw (Collins y Birkinshaw, 2013) revisaron los derivados de HA y HA que se han utilizado específicamente para
EP
aplicaciones de ingeniería de tejidos.
AC
O
IT

5.1.4. pululano
CR

El pululano es producida por las especies de hongos pullulans y es una lineal, exopolisacárido soluble en
agua compuesto de α-1,6-ligado residuos de maltotriosa (Ball et al., 1992; Bruneel y Schacht, 1995;. Coviello et al,
US

2007). Este polisacárido favorece la adhesión celular y es biodegradable, hemocompatible, no inmunogénico, no

carcinógeno, y como resultado es FDAapproved para numerosas aplicaciones (Bae et al, 2011b;. Bruneel y
Schacht, 1995; Kimoto et al, 1997;. Cueros , 2003; Rekha y Sharma, 2007). Recientemente, pululano se ha
AN

utilizado para la ingeniería de tejidos, cicatrización de heridas, y tanto la administración de fármacos y genes
(Coviello et al, 2007;. Dionísio et al, 2013;. Cueros, 2003; Li et al, 2011;. Nitta y Numata, 2013 ; Thébaud et al,
M

2007).. Sin embargo, la naturaleza hidrófila de los andamios de polisacáridos a base de pululano puede evitar la
adsorción de proteínas,

2012). Cutiongco et al. indicaron que la interacción de células y la distribución espacial podrían mejorar por la combinación de los
andamios de polisacáridos de pululano-dextrano con fibras interfacial polielectrolito de complejación (PEC) (Cutiongco et al., 2014).
Yim et al además informaron fibra PEC como una unidad bioestructura y constructo biológica para aplicaciones de ingeniería de tejidos
(Yim et al., 2007). Bae et al. mostró que mediante la adición de grupos metacrilato por los grupos hidroxilo en pululano que eran de
control capaz de las propiedades físicas para producir propiedades mecánicas y de hinchamiento sintonizables

14
 MANUSCRITO ACEPTADO

(Bae et al., 2011b). También integrados metacrilato de gelatina con el metacrilato de pululano (pulma) y se encontró que las propiedades
biológicas (es decir, la adhesión celular, la proliferación y alargamiento) se han mejorado que conduce a la sugerencia de que pulma
puede ser utilizado para aplicaciones tales como cultivos hepáticos y de células madre embrionarias (Bae et al., 2011b).

El pululano tiene excelentes propiedades de formación de película, pero propiedades mecánicas bajas (Bumbu et al.,
2003; Cascone et al., 1997). Las propiedades mecánicas de pululano se puede aumentar por reticulación de la pululano con el
dextrano (Aschenbrenner et al., 2013) o colágeno de tipo humano (HLC) (Li et al., 2016). Sin embargo, el dextrano se conoce para
reducir la adhesión celular y la propagación (Massia et al., 2000), mientras que HLC tiene buena biocompatibilidad,
biodegradabilidad, capacidad de trabajo y no hay riesgo de infección viral (Zhu et al., 2009). Dextrano y pululano sintetizado por
reticulación pueden promover la proliferación de células endoteliales (Machy et al., 2000) e inhibir la creación de células de
músculo liso vascular in vitro ( Autissier et al., 2007). Sin embargo, Abed et al. demostró que la adición de más del 25% de pululano a
dextrano induce una reacción inflamatoria aumentado (Abed et al., 2011). La reacción inflamatoria parece ser debida únicamente a
la degradación de los fragmentos de gel de pululano. Amrita et al. mostró el potencial de andamios a base de pululano compuestos
en ingeniería de tejido óseo con una mejor osteoconductividad por mineralización de pared de los poros (Amrita et al., 2015). Por
lo tanto, si pululano se utiliza a una concentración adecuada con técnicas apropiadas, se demuestra un enorme potencial para

DO
aplicaciones en los campos médicos y farmacéuticos.

TA
EP

5.2. Los materiales sintéticos utilizados en hidrogeles

AC

Los polímeros sintéticos ofrecen a los ingenieros de materiales altamente versátiles con propiedades físicas y químicas que pueden
ser fácilmente controlados y alterados (Parque y lagos, 1992). Una de tales propiedades es degradabilidad, que puede ser alterado mediante
O

la creación de copolímeros o mezclas de polímeros. Estos polímeros y las mezclas son generalmente más fáciles de procesar que los
polímeros naturales y tienen resultados más predecibles. A la inversa, los polímeros sintéticos son menos biocompatible que los polímeros de
IT

origen natural y no como bioactivo.

CR

5.2.1. El poli (ácido láctico) y poli (ácido glicólico)

US

Estos poliésteres alifáticos termoplásticos son algunos de los biomateriales sintéticos más estudiadas en el pasado, han
demostrado ser de biocompatibilidad satisfactoria (Athanasiou et al, 1996;. Christel et al, 1983;. Ignacio y Claes, 1996) y han sido
AN

aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. para ciertas aplicaciones clínicas en humanos (Ratner, 2013).
El uso de estos poliésteres biodegradables para la fijación adecuada y más rápida de las fracturas de huesos largos se puso
M

primero clínicamente en práctica en Finlandia en 1984 (Rokkanen et al., 1985).

Desde los años 1990, las aplicaciones de poli (ácido láctico) (PLA) y poli (ácido glicólico) (PGA) y sus copolímeros,
poli (ácido láctico-ácido co-glicólico) (PLGA) han sido ampliamente investigados para la ingeniería de tejidos (Gunatillake
y Adhikari, 2003); y sobre todo utilizado para hueso o cartílago de ingeniería debido a su resistencia mecánica y la
biodegradabilidad (Böstman, 1991; gentil et al, 2014;. Moran et al, 2003;.. M. Vert et al, 1992)

15
 MANUSCRITO ACEPTADO

La degradación de PLA y PGA se produce principalmente a través de escisión de la cadena aleatoria hidrolítica
(Böstman et al., 1990). Varios estudios han demostrado una alta tasa de inflamación y osteolíticas reacciones cuando PLGA /
PGA construye con pesos moleculares de 10.000-20.000 Dalton fueron implantados en el hueso. En este caso los
investigadores atribuyeron la inflamación a la degradación de PLA y PGA en sus formas solubles (Ali et al, 1993;. Böstman et al,
1992;. Matsusue et al, 1992;. Schakenraad et al, 1990;. Spenlehauer et al ., 1989; Suganuma y Alexander, 1993). La
degradación enzimática de estos polímeros y la aceleración de su distribución por los radicales libres que se liberan de los
macrófagos y los neutrófilos activados también se ha demostrado (Ali et al, 1993;. Suganuma y Alexander, 1993; Williams y
Mort, 1977; Williams, 2006). Así, una preocupación importante para el uso de estos polímeros es su degradación. En el caso de
ingeniería de tejido óseo, los productos de degradación intermedios disminuye el pH local que induce una inflamatorias celdas
de reacción y daños hueso en el sitio del implante. Además, la rápida caída de pH en vivo acelera la degradación del polímero.
Esto resulta en una pérdida de propiedades mecánicas antes de que ocurra la formación de hueso nuevo (Liu et al., 2006). La
relación de ácido láctico a ácido glicólico podría influir en la degradación también. Una mayor proporción de ácido láctico
confirió un tiempo más largo biodegradación que proporcionaría suficiente soporte para la regeneración de tejidos durante la
curación de heridas (Rogers et al., 2013). Recientemente, nano-hidroxiapatita / andamios PLA se han encontrado para ser más
biocompatible con células de médula humana derivadas de médula madre mesenquimales (hMSC) (Zong et al., 2014),
fibroblastos de hueso humano similar a osteoblastos (MG-63) células (Cecen et al .,

DO
TA
2014, Nga et al. , 2015) y células madre epiteliales amnióticas bovina (Russo et al., 2016). Aunque, andamios de ácido
poli-glicólico eran biocompatible, N-metil-2-pirrolidona, un estabilizador utilizado para producir PLGA andamio, el aumento de la
EP
expresión de IL-8 por las células madre de pulpa dentaria humanos (Leong et al., 2016). La técnica de electrohilado (Hidalgo et
al., 2013), líquidos a temperatura ambiente iónicos (RTIL) (Lee et al., 2012) y la extracción libre de disolvente orgánico (Zhao et
AC

al., 2011) son otros métodos eficaces para mejorar la biocompatibilidad de andamios Pla. PLA, PGA y PLGA también se utilizan
para la gestión temporal de arquitecturas de tejido patológicamente alterado, incluyendo los ligamentos, piel, tejidos vasculares y
del músculo esquelético (Dhandayuthapani et al., 2011). Estos andamios implantados han demostrado soporte estructural, la
O

capacidad para guiar la formación de tejido nuevo y de degradar completamente en el cuerpo. Para una revisión detallada sobre
IT

la biocompatibilidad de los materiales de PLA / PGA, ver Anthanasoiu et al. ( Athanasiou et al., 1996).
CR
US

5.2.2. El poli (óxido de etileno) y poli (etilenglicol)

AN

El poli (óxido de etileno) (PEO) y poli (etilenglicol) (PEG) están aprobados por la FDA y son algunos de los materiales
más comúnmente utilizados para la síntesis de hidrogeles en la ingeniería de tejidos (Parque y lagos, 1992). PEO es un polímero
M

hidrófilo que es en general inerte con inmunogenicidad limitada, antigenicidad, la adherencia de unión y la célula de la proteína
(Alcantar et al, 2000;. Merrill y Salzman, 1983). Su inhibición de la proteína se cree unión que es debido a la falta de grupos de
hidrógeno donar (Ostuni et al., 2001). PEG, la versión más corta de PEO con un peso molecular inferior, se hizo popular en los
años 1970 como los científicos descubrieron la capacidad del polímero para bloquear la adsorción de proteínas (Ostuni et al.,
2001).

Ambos hidrogeles de PEO y PEG son capaces de foto-polimerización, tienen propiedades mecánicas ajustables, más
fácil el control de la arquitectura andamio y la composición química, todos los cuales los hacen atractivos andamios para producir
plantillas 3D para la regeneración de tejidos. Sin embargo,
dieciséis
 MANUSCRITO ACEPTADO

estos dos hidrogeles por sí solos no pueden proporcionar un entorno completo para apoyar la adhesión celular y la formación de
tejido debido a su naturaleza bio-inerte. Los copolímeros de bloques de PEO con poli (ácido L-láctico) (PLLA) (Huh y Bae, 1999;.
M. Saffer et al, 2011), y PEG con PLLA (Jeong et. al, 1997) se han combinado para formar térmicamente hidrogeles reversibles.
Además, degradables hidrogeles de PEO y PEG se han creado por la combinación de ellos con carboximetil celulosa (Lee et al.,

2015), hidrolíticamente degradable PLA (Mann et al, 2001a) o con las secuencias de la enzima de escisión de oligopéptidos
(Metters et al, 2000;.. Parque y lagos, 1992; West y Hubbell, 1999). Por lo tanto, los materiales compuestos PLLA / PEG tienen
buena prevención de la adhesión y una alta velocidad de degradación, que puede reducir la producción de citoquinas
inflamatorias, tales como factores de crecimiento tumoral (TGF-beta) (ehashi et al., 2014). Un NANOWEB electrospun de
absorbible PLGA a corto plazo con PEO muestra buena biocompatibilidad (Böhm et al., 2011). También, PEG-PLGA basados
​hidrogeles inyectables termosensibles tienen mejor biocompatibilidad y biodegradabilidad que poloxámero, que es un copolímero
tribloque compuesto de polioxipropileno (PPO), cadenas hidrófobas centrales y dos cadenas hidrófilas de PEO (Saraf et al.,
2013). Hou et al. revisado diferentes diseños de material y fabricación enfoques para el desarrollo de andamios a base de PEG
bioactivos para la aplicación de ingeniería de tejidos (Hou et al., 2010).

DO
PEG ha sido ampliamente utilizado para fines de revestimiento. Por ejemplo, se ha utilizado para recubrir el vehículo y / o
fármacos tóxicos para la entrega. Esto se ha demostrado que aumenta la biocompatibilidad debido a las propiedades

TA
nonimmunogenicity, nonantigenicity y la proteína de rechazo de PEG (Alcantar et al., 2000). Además, se ha demostrado que
mediante el injerto de PEG a superficies sólidas, la adsorción de proteínas y la adhesión celular se pueden reducir (Andrade et al,
1996;. Harris, 1992;. Lee et al,
EP
1995). También la adición de PEG, tanto in vitro y en vivo, puede suprimir la adhesión de las plaquetas. Esta supresión en
vueltas minimiza el riesgo de formación de trombos, daño tisular, y otros efectos citotóxicos (Alcantar et al, 2000;. Nagaoka y
AC

Nakao, 1990). Los investigadores también han incorporado secuencias RGD a PEG para aumentar la unión de las células y la
difusión (Bezwada et al, 1995;.. Yang et al, 2005; Zhu, 2010). Un número de líneas celulares incluyendo fibroblastos,
condrocitos, células musculares lisas vasculares (CML), células endoteliales (EC), osteoblastos, células neurales, y células
O

madre han sido inmovilizada en hidrogeles de PEG bioactivos (Lutolf y Hubbell, 2005; Tibbitt y Anseth, 2009).
IT
CR

Burdick et al. han demostrado que Acr-PEG-RGD aumentó fijación de los osteoblastos, la difusión y la mineralización de
los osteoblastos de calota de rata (Burdick y Anseth, 2002). PEG-RGD puede disminuir significativamente la adsorción no específica
de proteínas a partir de suero y fibrinógeno a partir de plasma, disminuyendo así el riesgo de formación de trombos y la mejora de la
US

compatibilidad con la sangre de los materiales implantados, así (Wang et al., 2011). Trabajos recientes han demostrado buena
biocompatibilidad de PEG, PEG-quitosano, multi-brazo PEG y polipéptidos PEG- (Escudero-Castellanos et al.,
AN

2016), (Cheng, 2016). Para una mejor comprensión de las características físicas y hemocompatibilidad de PEG, por
favor refiérase a la referencia (Lee et al., 1995).
M

5.2.3. Poli (caprolactona)

Poli (caprolactona) (PCL) es semicristalino, poliéster alifático restaurable, que ha sido aprobado por la FDA para
dispositivos médicos y vehículos de administración de fármacos (Darney et al, 1989;. Marra et al., 1998). Es más recientemente
se ha utilizado como un sustituto de injerto óseo y se utiliza ampliamente en la ingeniería de tejido óseo (Hutmacher et al,
2001a;. Kweon et al, 2003;.. Marra et al,

17
 MANUSCRITO ACEPTADO

1999). PCL ha exhibido una excelente biocompatibilidad en los fibroblastos humanos y sistemas de cultivo de células de periostio
(Salgado et al., 2012).

Sin embargo, la aplicación de PCL ha sido limitado debido a su degradación y reabsorción cinética; que son
considerablemente más lento que otros poliésteres alifáticos porque toman más de tres años para la degradación
completa (Böstman et al, 1989;.. Sun et al, 2006). Esto es debido a su carácter hidrófobo y alta cristalinidad (Kweon et
al., 2003). La degradación de PCL se produce inicialmente en dominios amorfos del material y como resultado los
dominios del cristal permanecen intactos (Chen et al., 2000). Esta etapa implica la hidrólisis mayor no enzimática de
los enlaces éster, que son catalizadas por los grupos terminales de ácido carboxílico (Pitt et al., 1981). Después de
que el material se vuelve muy frágil con amplia hidrólisis, una respuesta de cuerpo extraño que consta de células
gigantes y los macrófagos con unos pocos neutrófilos se produce (Anderson y Langone, 1999;. Woodward et al, El uno
por ciento de quitosano y ocho por ciento PCL mezclaron a una proporción de 1: 3 puede mejorar la bioactividad y la
adsorción de proteínas con ninguna citotoxicidad (Shalumon et al., 2011). La formación de trombos en PCL puede
sido disminuyó significativamente por ingeniería de superficies de caprolactona poli con sulfato de curdlan y heparina
(Khandwekar et al., 2011). Sin embargo, el tamaño del canal del andamio también puede influir en la proliferación
celular (Sharaf et al., 2012). Uso de electrospinning y las técnicas para combinar PCL y PEG de reticulación, se puede

DO
desarrollar un producto que presenta una buena biocompatibilidad (Yu et al., 2014). Sin embargo, la reticulación
química puede producir residuos químicos, que podrían causar la toxicidad y la irritación. Una modificación de dos
etapas a través de plasma de aire y la reticulación de carbodiimida podría mejorar la biocompatibilidad de
policaprolactona (Sahapaibounkit, Prasertsung, 2016). TA
EP
AC
O

Tabla 3- Comparación de la biocompatibilidad, la degradación y la aplicación de un número seleccionado de materiales sintéticos

IT

comúnmente usados ​en la ingeniería de tejidos.

CR

polímero degradable degradación biocompatibilidad aplicaciones referencias

Hora
estratagema (ácido láctico) PLA productos de Mayor: 5 meses a Piel, cartílago, hueso, (Anderson y Langone, 1999;.
US

poli (ácido glicólico) poli PGA hidrólisis ~ 5 años mayor: 1 ligamento, tendón, Athanasiou et al, 1996; Babensee
(ácido láctico-coglicólico) degradación ~ 12 meses a vasos, nervio, vejiga, et al, 2000;. Böstman et al, 1989;.
AN

PLGA enzimática en vía granel: 1 a ~ 12 hígado, riñón, el Chu et al., 1997; Freed et al, 1993;.
localizada la meses tumor Fu et al, 2000;. Honda et al, 2000;..
inflamación Sarazin et al., 2004, Schakenraad
M

metabólica et al, 1990;) (Lih et al,.

2016); (Li et al, 2015.);

(Tajbakhsh y Hajiali,
2017); (Santoro et al.,
2016)

escuela politécnica( ε- La hidrólisis PCL Mayor: más Piel, cartílago, (Choi y Park, 2002;
18
 MANUSCRITO ACEPTADO

caprolactona) inflamación Dentro de los 3 años Bine, ligamentos, Honda et al., 2000; Hutmacher
mínima tendones, vasos, los et al, 2001b.; Wang, 1989;)

nervios, Retina
(Naghashzargar et al,.

2015); (Sepahvandi et al.,

2016)

poli (óxido de La hidrólisis PEO
etileno) Mild reacción a cuerpo
extraño No inflamación
Mayor: 1 mes a Piel, cartílago, (Bakker et al, 1988;. Beumer et al,
5 años ~ hueso, músculo 1994;. Bezemer et al., 1999;
Bulstra y otros, 1996;. Deschamps
et al., 2002, Mahmood et al,
2004;.. Mensik et al, 2002; Olde
Riekerink et al., 2003; van
Blitterswijk et al, 1993;.. Van
Dijkhuizen-Radersma et al, 2002)

DO
polietilenglicol) PEG La hidrólisis
reacción mínima de
TA
Varía con la
composición
Piel, vasos, nervio,
Bone,
(Behravesh et al., 1999; Bryant et
al., 2004, Burdick et al, 2001;.
EP
cuerpo extraño Cardiovascular, Chowdhury y Hubbell, 1996; Cruise
cartílago, et al., 1999; Elbert y Hubbell,
intraperitoneal, 2001;. Elbert et al, 2001; Elisseeff
AC

Hígado, et al., 1999; Fischer et al, 2001;..

He et al, 2000, 2001;. Hill-West y
otros, 1995, 1994;. Hwang et al,
O

2006;. Kraehenbuehl et al, 2008;

IT

Kuo y Ma, 2001; Lee et al, 2006;.

Lutolf et al., 2003; Mann et al,
CR

2001a, 2001b;.. Seliktar et al, 2004;

Sharma et al, 2007;. Varghese et
US

al, 2008;. West y Hubbell, 1996;

Williams et al, 2003;.. Yang et al,
2005; Zisch et al., 2003;) (Stevens
AN

et al,.
M

2015)

19
 MANUSCRITO ACEPTADO

6. Conclusión

Los ingenieros y científicos de materiales han informado principalmente en los efectos de la composición y las
propiedades fisicoquímicas de hidrogeles en el contexto de andamios a base de hidrogel para la ingeniería de
tejidos y la medicina regenerativa. Sin embargo, las reacciones inmunes adversas a los hidrogeles han
planteado retos importantes que requieren atención de expertos. Por lo tanto, esta revisión ha estudiado y se
resumen los hallazgos recientes en la biocompatibilidad de los andamios a base de hidrogel utilizados en
aplicaciones de ingeniería de tejidos. Biocompatibilidad es un término que se utiliza ampliamente en ciencia de
los biomateriales, pero todavía hay una gran incertidumbre acerca de su significado, así como sobre los
mecanismos que requieren colectivamente para ser inhibido para producir biocompatibilidad.

Como hidrogeles tienen un potencial prometedor para imitar ECM nativa, la incertidumbre sobre los mecanismos y las

DO
condiciones de biocompatibilidad se están convirtiendo en un serio obstáculo para el desarrollo de nuevos andamios a base de
hidrogel. En consecuencia, la cuestión de si los materiales de hidrogel podría marcar el fin de la necesidad de andamios
celulares inteligentes biocompatibles se basa en la comprensión y la clarificación del concepto de biocompatibilidad y representa

TA
una importante área de interés en el campo de la ingeniería de tejidos. Actualmente, el avance de hidrogeles para uso en la
ingeniería de tejidos se basa en la capacidad de predecir las posibles reacciones toxicológicos al material y en la caracterización
EP
de las propiedades estructurales y químicas ideales del polímero en el huésped apropiado para reducir la respuesta inmune y la
posibilidad de rechazo en pacientes. Sin embargo, el trabajo futuro debe centrarse en la ingeniería de hidrogeles que controlan y
modulan las células inmunitarias tales como macrófagos y el control de la plasticidad y la reprogramación (modulación de M1-
AC

M2 polarización) para formar / reparación / reconstruir tejidos. Además, y tal vez de igual importancia, es diseñar hidrogeles
regenerativas inteligentes para guiar el espacial organización, el crecimiento, la proliferación y diferenciación de las células con la
difusión integrada, y que proporcionan una orientación que promueve implementaciones clínicos de la ingeniería de tejidos.
O
IT
CR
US

Expresiones de gratitud
AN

Los autores desean agradecer a Faramarz Edalat para la corrección del proyecto inicial. Los autores agradecen el apoyo
financiero del Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá (NSERC), la Fundación Canadiense
M

para la Innovación (CFI), Instituto de Nanotecnología de Waterloo (WIN) y el Programa de Cátedras de Investigación de
Canadá (CRC).

20
 MANUSCRITO ACEPTADO

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Figura 1
TA
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