MORFO- CAROL AMORIM 1

ASSUNTO DE HISTOLOGIA

MAMA

A divisão da glândula mamária em duas grandes porções (ductos maiores e UTDL) tem grande
importância em Patologia, porque algumas lesões afetam predominante ou exclusivamente
certas regiões (Quadro 20.1). Papiloma, ectasia ductal e abscesso subareolar são exemplos de
lesões próprias dos grandes ductos, enquanto doença cística, hiperplasias epiteliais e a maioria
dos carcinomas originam-se na UTDL.
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( fazer resumo da parte anterior)

Ectasia ductal

Manifesta-se como descarga papilar serosa, sanguinolenta ou amarelada, associada, em 25%

das pacientes, a massa palpável e às vezes dolorosa. Morfologicamente, caracteriza-se por
dilatação progressiva dos grandes ductos, acúmulo de secreção espessa, restos celulares e
macrófagos xantomizados (Figura 20.6). Ruptura dos ductos provoca inflamação estromal
periductal, com infiltrado inflamatório rico em linfócitos, plasmócitos e macrófagos e fibrose
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progressiva. Com a evolução, a fibrose pode causar retração do mamilo e da pele. Reação
granulomatosa pode formar-se em torno de cristais de colesterol. A ectasia ductal pode ser
diferenciada de alterações fibrocísticas por afetar ductos subareolares da região central,
enquanto os cistos surgem nos lóbulos, a partir da dilatação dos ácinos e sem componente
inflamatório ou acúmulo de secreção. Microcalcificações tubulares ou anulares em ductos
dilatados podem produzir um aspecto característico à mamografia.

Lobulite linfocítica

Também conhecida como mastopatia diabética ou mastopatia linfocítica esclerosante, a

lobulite linfocítica ocorre em mulheres adultas jovens e apresenta-se como massa palpável
bem definida, geralmente indolor, podendo também ser achado incidental. À microscopia,
observam-se infiltrado linfocitário e fibrose estromal lobulocêntrica e perivascular, às vezes
ocluindo ductos e lóbulos . As lesões iniciais apresentam infiltrado inflamatório abundante.
Com a evolução, ocorrem esclerose e atrofia lobular progressivas, há redução do infiltrado
inflamatório e surgem miofibroblastos atípicos, com tamanho aumentado e núcleos
pleomórficos. A lesão é imunomediada e está associada frequentemente ao diabetes melito
(mastopatia diabética).

Reações à prótese, reconstrução e aumento mamário

O exame histopatológico do material mostra extravasamento de silicone no estroma adjacente

à prótese, reação granulomatosa do tipo corpo estranho, macrófagos fagocitando material
goticular, linfócitos e plasmócitos

O gel de silicone pode ser transportado pelos vasos linfáticos para os linfonodos axilares. Mais
tarde, pode haver calcificação em torno das áreas de fibrose e inflamação, dificultando o
exame mamográfico e impedindo a visualização de tumores malignos pequenos. No entanto,
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não há qualquer evidência de associação de implantes de silicone e risco aumentado de câncer

da mama.

Doenças relacionadas com a lactação

Durante a lactação ocorrem modificações fisiológicas importantes, com aumento exuberante

dos lóbulos (adenose fisiológica), que não devem ser confundidas com alterações patológicas.
Mastites agudas, abscessos, infartos e fístulas lactíferas são mais comuns durante a lactação;
galactocele e adenoma da lactação são próprios do período lactacional.

Galactocele caracteriza-se por cisto único contendo secreção espessa e pastosa na região
central. O cisto tem parede fibrosa revestida por epitélio achatado, sendo preenchido por
secreção amorfa rica em macrófagos espumosos e cristais de colesterol.

Adenoma da lactação manifesta-se como massa ou nódulo palpável em mulheres grávidas ou

em amamentação. A lesão é considerada por alguns uma resposta exagerada à influência
hormonal do período lactacional e não uma neoplasia verdadeira. Histologicamente, o
adenoma é constituído por parênquima normal com alterações epiteliais lactacionais e áreas
de adenose fisiológica.

Toda alteração mamária que ocorre na lactação deve ser investigada, porque nesse período
podem surgir carcinomas.

Necrose do tecido adiposo

Necrose pode associar-se a microcalcificações e ser detectada à mamografia, às vezes como

imagem suspeita de neoplasia. Macroscopicamente, a lesão é amarelada e firme e apresenta
áreas hemorrágicas e císticas contendo material oleoso. À microscopia, observam-se áreas de
hemorragia recente, necrose e exsudato neutrofílico na fase inicial. Com o tempo, aparecem
macrófagos espumosos, células gigantes multinucleadas do tipo corpo estranho, proliferação
conjuntivovascular e depósitos de hemossiderina. A necrose gordurosa é um processo
autolimitado que tende à cura por fibrose, encistamento e calcificação.

Alterações mamárias não proliferativas (alterações fibrocísticas)

a expressão alteração fibrocística é utilizada para designar modificações histopatológicas não

proliferativas caracterizadas pela presença, isolada ou associada, de fibrose estromal, cistos,
metaplasia apócrina e adenose. Sua patogênese envolve desequilíbrio na resposta à
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estimulação hormonal cíclica e involução senil. A divisão entre alteração fisiológica e doença
clínica depende da intensidade e da persistência das alterações. Lesões de natureza
proliferativa não são incluídas na designação de alterações fibrocísticas e serão discutidas em
separado, por estarem relacionadas com aumento do risco de evoluir para carcinoma invasor.

As alterações histológicas não proliferativas mais comuns são cistos, metaplasia apócrina e
alterações estromais, como fibrose e elastose. Os cistos formam-se nas unidades lobulares por
dilatação dos ácinos. A maioria dos cistos é pequena, microscópica, mas a lesão pode coalescer
e formar macrocistos visíveis aos exames de imagem e macroscópico. Os cistos são revestidos
por epitélio atrófico, plano, ou por células de metaplasia apócrina, e contêm secreção fluida
azulada ou translúcida. Microcalcificações associadas a cistos são comuns e podem ser vistas à
mamografia; quando presentes no interior de cistos maiores, formam imagem semilunar
revestindo a base do cisto, que recebe a denominação radiológica de leite de cálcio.

Metaplasia ou alteração apócrina caracteriza-se por células com citoplasma abundante,

acidófilo e granuloso e núcleos redondos, regulares, com nucléolos evidentes . Parte do
citoplasma projeta-se como microgotículas de secreção para a luz ductal. O epitélio apócrino
pode ter disposição em uma camada linear ou formar micropapilas, aspecto chamado
alteração papilar apócrina. Fibrose é o aumento do estroma conjuntivo denso extra e
intralobular, que comprime e engloba ductos e lóbulos hipotróficos.
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A fibrose é considerada evento secundário a ruptura de cistos e liberação da secreção no

estroma adjacente, a qual estimula inflamação crônica e neoformação conjuntiva.

Elastose é a deposição de fibras elásticas no estroma e acompanha outras doenças benignas

(p. ex., cicatriz radial e adenose esclerosante) e alguns carcinomas.

Lesões proliferativas epiteliais

Constituem um grupo heterogêneo de lesões proliferativas acompanhadas de aumento

numérico de ácinos, chamado adenose, ou de proliferação do epitélio de revestimento para o
interior de ductos e dúctulos, referida como hiperplasia epitelial ductal e lobular.

Adenose

A adenose consiste em aumento do número de ácinos ou dúctulos por unidade lobular,

resultando em aumento do tamanho do lóbulo. Adenose é fenômeno fisiológico durante a
gravidez e a amamentação, o que leva a aumento difuso dos lóbulos mamários.

A adenose tem importância clínica considerável, pois pode estar associada a microcalcificações
e ser detectada à mamografia.

Adenose simples ou de ductos terminais é a expressão utilizada para designar aumento do

número de ácinos por lóbulo. A adenose pode adquirir características morfológicas especiais,
constituindo as variantes esclerosante, apócrina, de ductos rombos, microglandular e adenose
nodular. Adenose esclerosante é lesão lobulocêntrica em que os ácinos proliferados são
distorcidos por fibrose do estroma intralobular, resultando em dúctulos alongados e
comprimidos. A lesão pode ser confundida com carcinoma por provocar retração do
parênquima, por estar frequentemente associada a microcalcificações suspeitas e pela
distorção arquitetural que provoca, detectáveis à mamografia. As células mioepiteliais e o
estroma intralobular são proliferados; este às vezes é abundante e tem aspecto fusocelular,
simulando malignidade e infiltração estromal. Imuno-histoquímica com marcadores epiteliais
(ceratinas) e mioepiteliais (p63, calponina, actina) demonstram os dois componentes na lesão,
epitelial e mioepitelial, e o caráter benigno da mesma.
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Adenose apócrina é uma forma de adenose cujas células sofrem metaplasia apócrina do
epitélio ductular. Quando atipias evidentes estão associadas, o diagnóstico diferencial com
carcinoma ductal in situ do tipo apócrino é difícil.

Na adenose de ductos rombos (blunt duct adenosis), os dúctulos ramificam-se e dilatam-se,

causando aumento do tamanho dos lóbulos. Os dúctulos ou ácinos são revestidos por camada
única de epitélio colunar com núcleos aumentados, porém sem atipias; este tipo de adenose é
incluído no grupo de lesões de células colunares da mama.

Adenose microglandular, uma forma especial e rara de adenose, é formada por dúctulos
pequenos e redondos, revestidos por células com citoplasma vacuolado e claro, com
frequência sem células mioepiteliais; os ductos dispõem-se de forma desordenada, difusa,
infiltrando-se no estroma e no tecido adiposo, padrão que simula carcinoma tubular invasor.
No carcinoma tubular, no entanto, as estruturas tubulares são mais irregulares e anguladas, e
com frequência há associação com um componente de carcinoma ductal in situ. O estroma dos
carcinomas tubulares em geral é mais denso e desmoplásico.

As adenoses simples, apócrina e de ductos rombos não estão associadas a risco aumentado de
evoluir para carcinoma. A adenose esclerosante implica risco relativo discretamente
aumentado.

Hiperplasias epiteliais

Hiperplasias epiteliais caracterizam-se por proliferação do epitélio para o interior de ductos ou

dúctulos mamários.

as hiperplasias epiteliais são divididas em ductais ou lobulares, sem que isso signifique que
tenham origem ou localização em ductos ou lóbulos.

Hiperplasia ductal consiste em proliferação de células epiteliais (três ou mais camadas) acima
da membrana basal dos ductos. A lesão não engloba, portanto, aumento do número de
unidades ductulolobulares terminais ou ácinos, que é definido como adenose. As hiperplasias
ductais são divididas em dois grupos: sem atipias (ou usuais) e atípicas. Admite-se que as
hiperplasias evoluam como um espectro de lesões que vão desde um padrão proliferativo e
arquitetural mais simples até lesões mais complexas com atipias, podendo, não
obrigatoriamente, evoluir para carcinoma ductal in situ e invasor.
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Hiperplasia ductal discreta (Figura 20.14) é a forma mais branda de hiperplasia, sendo
caracterizada pela presença de três ou quatro camadas de células acima da membrana basal.
Trata-se de lesão muito frequente, mas que não tem risco aumentado de desenvolver câncer
da mama, não tendo, por isso, significado clínico, podendo ser omitida nos laudos
anatomopatológicos.

Na hiperplasia ductal moderada/florida, as células proliferam além de três ou quatro

camadas e têm tendência a distender-se e a preencher os ductos envolvidos; o aspecto é
sólido ou forma pontes e fendas periféricas irregulares, com diferentes formatos e tamanhos
(Figura 20.15). A lesão tem padrões arquiteturais e celulares variados, contendo células
epiteliais, mioepiteliais e, às vezes, células com metaplasia apócrina. A orientação celular varia,
às vezes formando caracóis, arcos ou pontes nos quais as células se posicionam paralelamente
ao longo do maior eixo ou irregularmente. As bordas celulares não são evidentes, e as células
podem apresentar núcleos ovais, arrendondados ou alongados, com cromatina fina e
regularmente distribuída. Mitoses são ocasionais. A população celular exibe padrão fenotípico
misto com expressão difusa de ceratinas de baixo peso molecular e expressão irregular (em
mosaico) de ceratinas de alto peso molecular e receptores de estrógeno.
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As hiperplasias usuais, portanto, são marcadores de risco, mas não precursores diretos do
câncer da mama.

Hiperplasia ductal com atipias (HDA). Sua definição é feita em comparação com o carcinoma
ductal in situ de baixo grau. A lesão é caracterizada pela proliferação de células monomórficas
e com distribuição regular que formam luzes secundárias regulares, arredondadas e uniformes.
As lesões são pequenas, medem menos de 2 mm, e as células envolvem parcialmente dois
ductos. Trata-se de diagnóstico de exclusão que deve ser feito quando elementos que definem
cito e histologicamente carcinoma ductal in situ (CDIS) de baixo grau estão presentes, mas
incompletamente.

Os critérios que definem CDIS de baixo grau são:

(1) população uniforme de células;

(2) espaços geometricamente regulares entre as células ou formação de micropapilas;

(3) núcleos hipercromáticos.

Para o diagnóstico de HDA, as lesões devem conter um dos dois primeiros critérios, ou ter
ambos, porém sem envolver completamente dois ductos e medir menos de 2 mm. O terceiro
critério (hipercromasia) contribui para o diagnóstico, mas não é específico e nem suficiente.

Os padrões arquiteturais da HDA são semelhantes aos do CDIS de baixo grau: cribriforme,
micropapilar, sólido e misto . As células monomórficas da HDA são negativas para ceratinas de
alto peso molecular (como a CK 5/6) e são difusamente positivas para receptores de
estrógeno, diferentemente do padrão em mosaico observado nas hiperplasias ductais usuais.
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Alterações genômicas e moleculares semelhantes às observadas nos carcinomas in situ e

invasores de baixo grau têm sido descritas nas HDA na mesma mama, sugerindo que a HDA é
lesão precursora não obrigatória. Cerca de 50% das hiperplasias atípicas associadas a
carcinomas invasores exibem os mesmos padrões de perda de heterozigosidade (LOH)
observados no componente invasor da mesma mama, sugerindo que essas lesões sejam
precursoras do carcinoma invasor. Sítios frequentes de LOH em HDA e carcinomas invasores
incluem os cromossomos 16q, 17p, e 11q13, com perdas frequentes em 16q.

Hiperplasia lobular atípica (HLA). A HLA caracteriza-se pela proliferação de células pequenas,
sem coesão, arrendondadas ou cuboides, com citoplasma claro, que preenchem e expandem
menos de 50% das unidades lobulares, mas mantêm a arquitetura lobular (Figura 20.17).
Diferentemente da hiperplasia ductal atípica, que é segmentar, a HLA e o CLIS tendem a ser
multicêntricos (em até 85% dos casos) e bilaterais (30 a 67% das pacientes). As células da HLA
podem se estender pelos ductos (crescimento pagetoide), proliferando abaixo da camada
epitelial (envolvimento ductal por células da HLA). O diagnóstico diferencial de HLA deve ser
feito com carcinoma lobular in situ (CLIS), que tem o mesmo padrão citológico, porém exibe
maior proliferação celular, além de preencher e distender mais de 50% das unidades lobulares.
Devido à dificuldade no diagnóstico diferencial entre HLA e carcinoma lobular in situ (CLIS) e à
evolução lenta (e não obrigatória para carcinoma invasor) do CLIS, a Organização Mundial da
Saúde adotou em 2012 a expressão neoplasia lobular (Figura 20.18) para englobar as duas
lesões lobulares (HLA e CLIS), evitando-se o termo carcinoma.

HLA e CLIS apresentam perfil molecular e alterações genômicas semelhantes, variando apenas
quanto à frequência. As hiperplasias/neoplasias lobulares são, em geral, positivas para
receptores de estrógeno e de progesterona e negativas para Ecaderina, CK5/6, p53 e
HER2/neu. Análises moleculares mostram que as neoplasias lobulares são proliferações
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clonais, precursoras não obrigatórias do carcinoma invasor. Mutações idênticas no gene da E-

caderina são detectadas tanto no carcinoma lobular invasor como em focos adjacentes de HLA
e CLIS, sugerindo que tais lesões sejam precursoras do carcinoma lobular invasor. Perda de
heterozigosidade em locos semelhantes aos dos carcinomas invasores também são
encontrados na neoplasia lobular.

Cicatriz radial | Lesão esclerosante complexa.

Trata-se de lesões de tamanho variado constituídas por centro fibroelastótico circundado por
estruturas epiteliais (dúctulos ou túbulos), com aspecto estrelado ou irradiado. Cicatriz radial
aplica-se às lesões que medem 1 a 9 mm, enquanto lesão esclerosante complexa refere-se às
maiores que 10 mm. Ambas as lesões são assintomáticas. Aspectos morfológicos

As lesões pequenas não são visíveis macroscopicamente ou à mamografia. As lesões maiores

têm aspecto macroscópico espiculado ou estrelado e área central firme; podem ser detectadas
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à mamografia e simular carcinoma de crescimento espiculado. À microscopia, o aspecto

depende do plano de secção e do estágio evolutivo. Lesões iniciais são formadas por pequeno
grupo de dúctulos ou túbulos em disposição irradiada, em meio a estroma conjuntivo rico em
miofibroblastos (Figura 20.19). À medida que a esclerose e a elastose centrais se desenvolvem,
túbulos englobados no estroma ficam comprimidos e distorcidos, podendo ser confundidos
com carcinoma invasor. Cistos e microcalcificações associam-se a cicatriz radial. As lesões
maiores e mais complexas contêm ainda áreas de adenose esclerosante, micropapilomas e
hiperplasia epitelial. Hiperplasia atípica, carcinoma ductal in situ, neoplasia lobular e
carcinoma invasor podem também estar as-sociados a lesões esclerosantes maiores e mais
complexas. Tipos especiais de carcinoma metaplásico, como o adenoescamoso e o de células
fusiformes, podem surgir ou ser diagnosticados em associação com lesões esclerosantes
complexas.

▶ Lesões de células colunares e atipia plana.( parei aqui)