Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
1. Objetivos
Establecer los lineamientos bajo los cuales se realizarán los estudios de estabilidad de los
productos elaborados en Laboratorios DELTA S.A.
2. Alcance
Este protocolo tiene alcance al diseño, organización y realización de los estudios de
estabilidad de los medicamentos fabricados en Laboratorios DELTA S.A.
3. Definiciones
Zona climática Área geográfica clasificada por sus condiciones climáticas que prevalecen
anualmente, conforme a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.
Fecha de caducidad Fecha que indica el fin del periodo de vida útil del medicamento.
Lote piloto Lote elaborado por un procedimiento representativo que simule al de producción.
En el caso de formas farmacéuticas solidas deberá corresponder al menos al 10 % del lote
de producción o 100000 tabletas para otras formas farmacéuticas deberá existir un
justificativo técnico de su tamaño
4. Responsabilidades
- Dirección Técnica
- Departamento de Aseguramiento de Calidad.
- Departamento de Control de Calidad
- Departamento de Producción
Dirección técnica Es responsable de gestionar los recursos para llevar a cabo los estudios
de estabilidad. Toma conocimiento y decisiones acerca de los estudios de estabilidad.
En este tipo de estudios se determina la estabilidad del producto a las condiciones y tiempo
especificado para su uso, generalmente se realiza este tipo de estudios a productos como las
suspensiones extemporáneas las cuales después de su reconstitución tienen un tiempo de
uso corto (días) y condiciones de almacenamiento ambientales o refrigeración.
Los siguientes son aspectos que se tomaran en cuenta en el diseño de los estudios de
estabilidad:
Los datos provenientes de los estudios de estabilidad se suministrarán sobre la base de por
lo menos tres lotes piloto o a escala industrial. Estos lotes deben poseer la misma
formulación y estar empacados en el mismo sistema de envase - cierre, propuesto para la
comercialización. El proceso de manufactura utilizado para lotes piloto, debe simular en todo
al que va ser aplicado para los lotes de producción industrial y deberá proveer al producto de
la misma calidad y cumplir las mismas especificaciones que se indican para el producto de
comercialización.
Si se justifica, dos de los tres lotes deben ser por lo menos lotes de escala piloto y el tercero
puede ser menor. De ser posible, los lotes del producto, deben ser fabricados utilizando
diferentes lotes del principio activo materia prima.
Los estudios de estabilidad se desarrollarán para cada uno de los tipos de envases primario
y sistemas de cierre propuestos para la comercialización del producto.
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
Se evaluará cuando sea posible y necesario, la interacción que puede existir entre el
medicamento, su envase primario y su cierre y la posible incorporación de materiales
extractables en la composición del producto durante el almacenamiento, por medio de
procedimientos sensibles y cuantificables.
Los estudios de estabilidad incluirán los ensayos de aquellos atributos del producto que son
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la
calidad, seguridad, y eficacia del producto. Estos ensayos deben evaluar atributos físicos,
químicos, biológicos y microbiológicos
Los criterios para aceptación de la vida útil, se realizarán en base a toda la información de
estabilidad disponible.
Se considera que cambios que conllevan al rechazo de un producto son considerados como
"cambio significativo".
Por lo general se define como cambio significativo lo siguiente:
Se llevarán a cabo ensayos para verificar la eficacia de los aditivos, tales como los agentes
antimicrobianos, con el objeto de determinar si estos compuestos conservan su eficacia y no
se modifican durante el tiempo de conservación previsto.
Se validarán o verificarán los métodos analíticos que además deberán ser indicativos de la
estabilidad. Se validarán también las pruebas para los compuestos afines o productos de
descomposición, a fin de demostrar que son específicas en relación con el producto que se
examina y que poseen suficiente sensibilidad.
Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente como para
establecer el perfil de estabilidad del principio activo, se realizará el seguimiento del deterioro
del principio activo, hasta una pérdida de por lo menos el 45% al 50% de la cantidad original.
La frecuencia de los ensayos en condiciones de largo plazo, será de cada tres meses
durante el primer año, cada seis meses en el segundo año y anualmente de ahí en adelante
hasta llegar al periodo de vida útil propuesto.
A condiciones aceleradas, para un estudio de seis meses se incluirán por lo menos tres
puntos de ensayo teniendo en cuenta el punto final y el inicial (0, 3 y 6 meses). Cuando se
sospeche que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio
significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, adicionando muestras en el punto
final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio.
Las pruebas microbiológicas se realizarán al inicio y al final de los estudios, a menos que se
estime necesario el realizar estas pruebas en otros tiempos y frecuencias.
Son aceptables, los cambios ambientales cortos debidos a la apertura de las puertas del sitio
de almacenamiento. En caso de presentarse imprevistos se evaluará el efecto de las
alteraciones, debido a la falla de los equipos, se elaborará un reporte, si se considera que
esto afecta los resultados de estabilidad. Las alteraciones que exceden por más de 24 horas
las tolerancias definidas, se deben describir en el informe del estudio, así como la evaluación
de los efectos.
Las condiciones de almacenamiento para los estudios de largo plazo, acelerados y en uso se
detallan a continuación.
TEMPERATURA HUMEDAD
Acelerados 40 ⁰ C 75 % HR
Largo Plazo 30 ⁰ C 75 % HR
En uso SEGÚN EL USO PREVISTO SEGÚN EL USO PREVISTO
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
5.5.1. Tabletas
Apariencia, friabilidad, dureza, color, olor, humedad, potencia y/o concentración y disolución.
5.5.2. Cápsulas
5.5.3. Emulsiones
Apariencia (tal como separación de fases), color, olor, pH, viscosidad y potencia y/o
concentración. El almacenamiento se deberá realizar colocando los envases en posición de
pie e invertida o lateral, para evaluar el contacto con el sistema de cierre.
Apariencia (formación de precipitado y turbidez), potencia y/o concentración, pH, color, olor,
redispersabilidad y disolución (para las suspensiones) y claridad (para las soluciones). Se
almacenarán en forma lateral o invertida, con el fin de determinar cuando el contacto del
medicamento con el sistema de cierre, afecta la integridad del producto.
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
Para el diseño de los estudios de estabilidad a largo plazo se debe tomar muy en cuenta que,
con base en el ensayo de un número limitado de lotes de un producto, se determinara la vida
útil para el empleo del mismo, aplicable a todos los futuros lotes del producto manufacturado
bajo las mismas circunstancias. Por lo tanto, los lotes evaluados deben ser representativos
en todos los aspectos (composición cualitativa y cuantitativa, sistema de envase y cierre,
proceso de manufactura, calidad de las materias primas de partida, etc.) de la población de
todos los lotes de producción de ese producto y estar conformes con todas las
especificaciones de calidad.
como un todo y sirvan para cuantificar la variabilidad de lote a lote. El grado de variabilidad
afecta la confianza que se pueda tener en la probabilidad de que un futuro lote permanezca
dentro de las especificaciones hasta su fecha de expiración. El diseño experimental
considera esta variabilidad para una mejor estimación de la vida útil.
Por lo menos tres (3) lotes o más, serán evaluados para permitir la estimación de la
variabilidad de lote a lote y de esta manera probar la hipótesis de una única vida útil para
todos los lotes que se fabriquen en el futuro.
Los lotes empleados para los estudios de estabilidad serán seleccionados por un muestreo al
azar o en su defecto pueden ser los primeros lotes producidos o lotes piloto, éstos lotes piloto
deben tener las mismas características de los lotes de producción industrial, incluyendo la
composición cualicuantitativa del producto.
6.4. Toma de muestras de acuerdo con el envase primario y el cierre del producto
El número de muestras a tomar para cada uno de los ensayos a realizar debe estar de
acuerdo con lo indicado en las Farmacopeas o la técnica analítica y deberá estar
especificado en el protocolo individual de cada producto.
El número de muestras para la cuantificación del principio activo para cada tiempo de
muestreo, y que es estadísticamente aceptable por lote es el siguiente:
a. Para tabletas, cápsulas, grageas, en blíster, se tomarán mediante un plan de muestreo
al azar, 3 muestras compuestas de cada lote, en cada tiempo de muestreo, las que se
deben valorar independientemente. Aplica también para supositorios.
b. Polvos dosificados en sobres: Se tomarán el número de sobres correspondiente para
3 muestras compuestas mediante un plan de muestreo al azar y valorar en cada
muestra compuesta la cantidad correspondiente al contenido de un sobre por
duplicado.
c. Sólidos para reconstituir antes del uso: En empaque unidosis, de la misma forma que
se indica en (b). En empaque multidosis, se tomará las muestras mediante un plan de
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
muestreo al azar se tomarán, 3 frascos de cada lote, para cada tiempo y dentro de
cada uno extraer una muestra de la parte superior del contenido. Las muestras se
valorarán en forma independiente.
d. Productos líquidos en envase multidosis: Como jarabes, elixires, soluciones,
suspensiones, emulsiones, etc., se tomarán mediante un plan de muestreo al azar, 6
frascos por cada lote para cada tiempo, tres colocados en posición normal (de pie) y
otros tres en posición invertida o lateral, para que el producto quede en contacto con
el sistema de cierre. De cada frasco se toma una muestra, que debe ser valorada en
forma independiente.
Los tiempos de muestreo están determinados de tal manera, que cualquier degradación
pueda ser adecuadamente caracterizada, es decir que se permita con una razonable
seguridad determinar la naturaleza de la curva de descomposición.
Si la variabilidad entre lote y lote es pequeña (la relación entre la potencia y/o concentración
y tiempo, es esencialmente la misma de lote a lote), por tanto, es posible combinar los datos
dentro de un estimado global. Para combinar los datos de los diferentes lotes, se debe
aplicar el ensayo de similaridad de los lotes.
Se empleará un nivel de confianza del 95 %, de modo tal, que la decisión de combinar sea
en base a una fuerte evidencia en favor de la combinación.
Si el ensayo estadístico efectuado nos indica que no es apropiado combinar los datos
provenientes de varios lotes, el período de vida útil probable global puede depender del
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
menor tiempo de vida útil que se haya podido establecer para alguno o algunos de los lotes
en estudio (peor caso).
Si la F calculado < F tablas , con α=0,05 y gln;gld, se dispone de la evidencia suficiente para
aceptar la H0 y declarar la igualdad de modelos.
Para el cálculo de la vida útil experimental mínima, esta debe entenderse como aquel
período de tiempo durante el cual todos los lotes cumplen completamente los requerimientos
con una probabilidad del 95%.
Por lo tanto, los valores obtenidos en los ensayos son calculados como un porcentaje del
valor medio de la prueba inicial. Para unas condiciones experimentales definidas (30°C y
75% de HR) se calcula la línea de regresión a partir de todos los pares de valores, por el
método de los mínimos cuadrados y para el límite inferior de confianza se calcula el valor
para cada punto Yc a un 95 % de probabilidad. Se traza la recta de regresión y el límite de
confianza inferior (hipérbola de confianza).
Para cada valor YR el punto correspondiente Yc sobre la curva de límite de confianza inferior,
se calculará utilizando la siguiente ecuación:
Donde:
Para determinar el tiempo de vida útil se debe interpolar el valor de la curva límite inferior
concentración remanente del límite inferior de especificación con el eje del tiempo. A
continuación, se muestra un gráfico en el cual se ejemplifica la determinación de la vida útil a
un 95 % de probabilidad.
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
Tomando en consideración las condiciones bajo las cuales se desarrollan los estudios de
estabilidad, las leyendas a ser empleadas en los envases como resultado de los estudios de
estabilidad deben ser la siguiente:
Estos estudios deben efectuarse sobre dos o tres lotes del producto. Cuando se trate de
productos que lleven un principio activo con escasa información disponible sobre su
mecanismo y cinética de descomposición, deben emplearse como mínimo 3 lotes de tamaño
piloto o industrial. Cuando se trate de principios activos ya bien conocidos con abundante
información disponible en la bibliografía (la que debe ser anexada) sobre el mecanismo y
cinética de descomposición, pueden emplearse tan solo dos lotes de tamaño piloto o
industrial.
8.2. Tiempo
Estos estudios tendrán una duración mínima de 6 meses, que pueden extenderse a un año
dependiendo de los requerimientos del estudio.
El informe del estudio de estabilidad debe incluir la siguiente información y datos para facilitar
las decisiones relacionadas con la aceptación de la vida útil:
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
a. Número, tipo del lote bajo estudio (de investigación, piloto industrial o producción
industrial) y la fecha de fabricación del mismo.
b. La fecha de expiración de la materia prima de partida, utilizada para cada lote, cuando
se trate de medicamentos antibióticos u otros con IFAs muy inestables.
Código PRG 0011
Laboratorios
Delta S.A. Fecha de Emisión: 14/11/2016
11. Bibliografía