Validación de Procedimientos Analíticos

CONFERENCIA INTERNACIONAL SOBRE ARMONIZACIÓN DE LOS

REQUERIMIENTOS TÉCNICOS PARA EL REGISTRO DE FARMACÉUTICOS
PARA USO HUMANO

Lineamiento Tripartito ICH Armonizado

TEXTO DE LA VALIDACIÓN DE PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS

Q2A

Recomendado para Adopción

en la Etapa 4 del Proceso ICH
el 27 de Octubre 1994
por el Comité Directivo ICH

Este lineamiento fue desarrollado por el Grupo de Trabajo Experto ICH apropiado y fue sometido a
consulta por las partes regulatorias, conforme al Proceso ICH. En la Etapa 4 del Proceso, el
documento final fue recomendado para su adopción a los cuerpos regulatorios de la Unión
Europea, Japón y EUA.
Validación de Procedimientos Analíticos

PRUEBA EN LA VALIDACIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS

Lineamiento ICH Tripartito Armonizado

Habiendo sido alcanzada la Etapa 4 del Proceso ICH en la reunión del Comité
Directivo ICH el 27 de Octubre 1994, este lineamiento es recomendado para su
adopción a las tres partes regulatorias de ICH

1. Introducción
Este documento presenta la discusión de las características de
consideración durante la validación de los procedimientos analíticos
incluidos como parte de las solicitudes de registro sometidas dentro de EC,
Japón y EUA. Este documento no necesariamente busca cubrir la prueba
que pudiera ser requerida para el registro en, o exportación a, otras áreas
del mundo. Asimismo, esta presentación del texto sirve como una colección
de términos, y sus definiciones, y no tiene la intención de proporcionar una
manera de cómo cumplir con la validación. Estos términos y definiciones
significan un puente para las diferencias que a menudo existen entre varios
compendios y reguladores de EC, Japón y EUA.

El objetivo de la validación de los procedimientos analíticos está dirigido a

los cuatros tipos más comunes de procedimientos analíticos:
- Pruebas de identificación.
- Pruebas cuantitativas por el contenido de impurezas1.
- Pruebas límite para el control de impurezas.
- Pruebas cuantitativas de la porción activa en las muestras de la
sustancia fármaco o producto fármaco u otro componente(s)
seleccionado en el producto fármaco.

Aunque existen otros muchos procedimientos analíticos, tales como la

prueba de disolución para productos fármaco o la determinación del tamaño
de la partícula para sustancias fármaco, éstas no fueron contempladas en el
texto inicial sobre la validación de procedimientos analíticos. La validación
de estos procedimientos analíticos adicionales es igualmente importante a
aquellos enlistados en éste y podrían ser contemplados en documentos
posteriores.

Una breve descripción de los tipos de pruebas consideradas en este

documento es proporcionada a continuación.

- Las pruebas de identificación tienen la intención de asegurar la

identidad de lo analizado en una muestra. Normalmente esto es
logrado mediante la comparación de una propiedad de la muestra (ej:
espectro, comportamiento cromatográfico, reactividad química, etc.)
con la del estándar de referencia.
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- La prueba de impureza puede ser tanto una prueba cuantitativa como

una prueba límite de la impureza en una muestra. Cualquiera de las
pruebas tiene la intención de reflejar exactamente las características
de pureza de la muestra. Se requiere de diferentes características
de validación para la prueba cuantitativa que para la prueba límite.

- Los procedimientos de valoración tienen la intención de medir lo

analizado, presente en una muestra dada. En el contexto de este
documento, la valoración representa una medición cuantitativa del
principal(es) componente(s) en la sustancia fármaco. Para el
producto fármaco, las características de validación similares también
aplican para valorar el componente(s) activo(s) u otro seleccionado.
Las mismas características de validación también pudieran aplicarse
a las valoraciones asociadas con los otros procedimientos analíticos
(ej: disolución).

El objetivo del procedimiento analítico deberá ser claramente comprendido

ya que este regulará las características de la validación que requieren ser
evaluadas. Las características de validación típicas que deberán
considerarse son enlistadas a continuación:

Exactitud
Precisión
Repetibilidad
Precisión Intermedia
Especificidad
Límite de Detección
Límite de Cuantificación
Linealidad
Rango

Cada una de estas características de validación es definida en el Glosario

anexo. La tabla enlista aquellas características de validación consideradas
como las más importantes para la validación de los diferentes tipos de
procedimientos analíticos. Esta lista deberá ser tomada como típica de los
procedimientos analíticos citados, pero las excepciones ocasionales
deberán ser tratadas en base caso por caso. Deberá señalarse que la
robustez no se encuentra enlistada en la tabla pero deberá ser considerada
en una etapa apropiada en el desarrollo del procedimiento analítico.

Asimismo podría ser necesaria una re-validación en las siguientes

circunstancias:

- cambios en la síntesis de la sustancia fármaco;

- cambios en la composición del producto terminado;
- cambios en el procedimiento analítico;
Validación de Procedimientos Analíticos

El grado de re-validación requerido depende de la naturaleza de los

cambios. También otros cambios distintos podrán requerir de la validación.

TABLA
Tipo de procedimiento Identificación Prueba para Valoración
analítico Impurezas

- disolución
(solo medición)

características Límite cuantificación -

contenido/potencia
Exactitud - + - +
Precisión
Repetibilidad - + - +
Precisión Interm. - +(1) - +(1)
Especificidad (2) + + + +
Límite Detección - -(3) + -
Límite Cuantificación - + - -
Linealidad - + - +
Rango - + - +

- significa que esta característica no es normalmente evaluada.

+ significa que esta característica es normalmente evaluada.

(1) en casos donde la reproducibilidad (ver glosario) ha sido realizada, no se

necesita la precisión intermedia.

(2) la falta de especificad de un procedimiento analítico podría ser compensado

por otro procedimiento(s) analítico de soporte.

(3) podría ser requerido en algunos casos.

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GLOSARIO

1. PROCEDIMIENTO ANALÍTICO
El procedimiento analítico se refiere a la forma de realizar el análisis. Deberá
describir en detalle los pasos necesarios para llevar a cabo cada prueba analítica.
Ésta puede incluir pero no en forma limitativa a: la muestra, el estándar de
referencia y las preparaciones de reactivos, uso del aparato, generación de la
curva de calibración, uso de la formulación para el cálculo, etc.

2. ESPECIFICIDAD
La especificidad es la capacidad de valorar inequívocamente lo analizado en
presencia de componentes que pudiera esperarse se encuentren presentes.
Típicamente éstos podrían incluir impurezas, degradantes, matriz, etc.

La falta de especificidad de un procedimiento analítico individual podría ser

compensada por otro procedimiento(s) analítico de soporte.

Esta definición tiene las siguientes implicaciones:

Identificación: para asegurar la identidad de lo analizado

Pruebas de Pureza: para asegurar que todos los procedimientos analíticos

realizados permitan una declaración exacta del contenido de
impurezas de lo analizado, ej: prueba para sustancias
relacionadas, metales pesados, contenido de solventes
residuales, etc.

Valoración (contenido o potencia):

para proporcionar un resultado exacto que permita una
declaración exacta del contenido o potencia de lo analizado en
la muestra.

3. EXACTITUD
La exactitud de un procedimiento analítico expresa la cercanía de conformidad
entre el valor que es aceptado tanto como un valor real convencional como un
valor de referencia aceptado y el valor encontrado.

Algunas veces ésta es llamada fidelidad.

4. PRECISIÓN
La precisión de un procedimiento analítico expresa la cercanía de conformidad
(grado de dispersión) entre una serie de mediciones obtenidas de un muestreo
múltiple de la misma muestra homogénea bajo las condiciones prescritas. La
precisión podrá considerarse a tres niveles: repetibilidad, precisión intermedia y
reproducibilidad.
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La precisión deberá ser investigada empleando muestras auténticas,

homogéneas. Sin embargo, si no es posible obtener una muestra homogénea,
podrá ser investigada utilizando muestras preparadas artificialmente o una
solución muestra.

La precisión de un procedimiento analítico es usualmente expresada como la

varianza, la desviación estándar o coeficiente de variación de una serie de
mediciones.

4.1 Repetibilidad
La repetibilidad expresa la precisión bajo las mismas condiciones de operación
sobre un intervalo corto de tiempo. La repetibilidad también es denominada
precisión intra-valoración.

4.2 Precisión intermedia

La precisión intermedia expresa variación dentro laboratorios: diferentes días,
diferentes analistas, diferente equipo, etc.

4.3 Reproducibilidad
La reproducibilidad expresa la precisión entre laboratorios (estudios de
colaboración, usualmente aplicados a la estandarización de la metodología).

5. LÍMITE DE DETECCIÓN
El límite de detección de un procedimiento analítico individual es la cantidad más
pequeña de lo analizado en una muestra que puede ser detectada pero no
necesariamente cuantificada como un valor exacto.

6. LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN
El límite de cuantificación de un procedimiento analítico individual es la cantidad
más pequeña de lo analizado en una muestra que puede ser determinada
cuantitativamente con una precisión y exactitud adecuadas. El límite de
cuantificación es un parámetro de las valoraciones cuantitativas para niveles bajos
de compuestos en las matrices de muestra, y es empleado particularmente para la
determinación de impurezas y/o productos de degradación.

7. LINEALIDAD
La linealidad de un procedimiento analítico es su capacidad (dentro de un rango
dado) para obtener los resultados de prueba que son directamente proporcionales
a la concentración (cantidad) de lo analizado en la muestra.

8. RANGO
El rango de un procedimiento analítico es el intervalo entre la concentración
superior e inferior (cantidades) de lo analizado en la muestra (incluyendo estas
concentraciones) para el cual ha sido demostrado que el procedimiento analítico
tiene un nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad.
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9. ROBUSTEZ
La robustez de un procedimiento analítico es una medida de su capacidad para
permanecer inalterado por pequeñas, pero variaciones deliberadas en los
parámetros del método y provee una indicación de su confiabilidad durante la
utilización normal.