ACTUALIZACIÓN

Tratamiento de la osteoporosis: osteoporosis

en la mujer premenopáusica y posmenopáusica.
Osteoporosis en el varón
G. Martínez Díaz-Guerra*, S. Guadalix Iglesias y G. Allo Miguel
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España. Facultad de Medicina. Departamento de Medicina. Universidad
Complutense. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Osteoporosis
El tratamiento de la osteoporosis debe ser integral, incluyendo medidas de estilo de vida, ejercicio físico,
- Bisfosfonatos aportes adecuados de calcio y vitamina D y, cuando esté indicado, tratamiento farmacológico. Existen
- Teriparatida distintas opciones terapéuticas en el momento actual, cuya eficacia y seguridad está bien contrastada,
especialmente en la osteoporosis de la mujer posmenopáusica. Los bisfosfonatos orales (alendronato, ri-
- Denosumab sedronato) son el tratamiento de elección en la mayoría de los casos, pero existen otras opciones (teri-
paratida, denosumab, zoledronato intravenoso) que deben ser aplicadas de forma muy individualizada,
dependiendo de factores como la edad, la presencia o no de fracturas por fragilidad, comorbilidades, etc.
La osteoporosis es una enfermedad crónica que requiere tratamiento y seguimiento a largo plazo. Sin
embargo, la duración del tratamiento farmacológico y la posibilidad de interrupción y/o sustitución de
unos fármacos por otros son decisiones que requieren un conocimiento profundo de las circunstancias
clínicas del paciente, que pueden verse modificadas a lo largo del curso de la enfermedad, y del perfil
beneficio-riesgo de los distintos fármacos. La osteoporosis en la mujer premenopáusica y en el varón en
la mayoría de los casos es secundaria a alguna enfermedad subyacente. El tratamiento debe ser siempre
el de la enfermedad de base, aunque las recomendaciones sobre la ingesta de calcio y vitamina D y ejer-
cicio físico son igualmente necesarias. Las limitaciones de los fármacos actuales en mujeres en edad
fértil son muy importantes, reservándose para casos de especial gravedad (por ejemplo, fracturas por
fragilidad).

Keywords: Abstract
- Osteoporosis Treatment of osteoporosis: osteoporosis in premenopausal and postmenopausal
- Bisphosphonates women. Osteoporosis in men
- Teriparatide The treatment of osteoporosis should be comprehensive and include lifestyle measures, physical
- Denosumab exercise, appropriate calcium and vitamin D intake and, if indicated, drug treatment. At present, there are
various therapeutic options whose efficacy and safety have been well contrasted, especially for
osteoporosis in postmenopausal women. Oral bisphosphonates (alendronate, risedronate) are the
treatment of choice in most cases, but there are other options (teriparatide, denosumab, intravenous
zoledronate) which should be used on a very individual basis, depending on factors such as age, the
presence or otherwise of frailty fractures, comorbidities, etc. Osteoporosis is a chronic disease that
requires long-term treatment and follow-up. However, the duration of drug treatment and the possibility of
discontinuing and/or replacing a drug for another are decisions that require in-depth knowledge of the
patient’s clinical circumstances, which can change throughout the course of the disease, and of the
benefit-risk profile of the different drugs. Osteoporosis in premenopausal women and men is usually
secondary to underlying disease. The baseline disease should always be treated, although the same
recommendations for calcium and vitamin D intake and physical exercise still apply. The current drugs for
women of reproductive age have major limitations, and are reserved for particularly severe cases (frailty
fractures, for example).

*Correspondencia
Correo electrónico: guillermo.martinez@salud.madrid.org

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 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: OSTEOPOROSIS EN LA MUJER PREMENOPÁUSICA Y POSMENOPÁUSICA.
Tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica
Indicaciones
Existe bastante acuerdo en las distintas organizaciones inter-
nacionales y nacionales en que el tratamiento farmacológico
debe iniciarse en mujeres posmenopáusicas con historial de
fractura por fragilidad (cadera o vertebrales típicamente) o
presencia de osteoporosis definida en base a la medición de
la densidad mineral ósea (DMO) mediante densitometría
ósea (DXA) (T-score ≤ -2,5 en columna lumbar, cadera total
o cuello femoral)1.
No obstante, el riesgo de fractura se estima en base a una
combinación de la DMO y factores de riesgo clínicos (edad,
índice de masa corporal bajo, antecedente familiar de fractu-
ra, artritis reumatoide, tabaquismo y alcoholismo severos,
diabetes mellitus y tratamiento con corticoides, entre otros)2.
Por este motivo, mujeres con osteopenia o «baja masa ósea»
(definida por una T-score entre -1.,0 y -2,5) pueden tratarse
si la valoración clínica individualizada estima que el balance
beneficio-riesgo justifica el tratamiento. Para esta valoración,
pueden ser de ayuda las escalas de riesgo como el FRAX,
aunque su utilidad en la población española es materia de
debate (ver actualización 1)3,4.
Incluye tanto medidas de estilo de vida como tratamiento
farmacológico.
Medidas generales
Deben ser adoptadas por todos los pacientes para minimizar
la pérdida de masa ósea y el riesgo de fracturas osteoporóti-
cas. Incluyen la ingesta adecuada de calcio y vitamina D, ejer-
cicio físico, abandono del hábito tabáquico, consejos para
prevenir las caídas y evitar el abuso del alcohol. El consumo
habitual de cigarrillos se asocia con una menor masa ósea. En
lo posible, deben evitarse fármacos que aumentan la pérdida
ósea como los glucocorticoides, u otros como los psicotropos
que suponen un riesgo mayor de caídas.
Calcio y vitamina D
Una dieta óptima para prevenir la osteoporosis o en pacien-
tes ya diagnosticadas incluye una ingesta calórica y proteica
adecuada, calcio y vitamina D.
Calcio
La ingesta recomendada en mujeres posmenopáusicas es de
1.200 mg/día. Los lácteos y derivados tienen el mayor con-
tenido de calcio por ración, por lo que se recomienda au-
mentar la ingesta de este grupo de alimentos. En pacientes
que tienen una ingesta insuficiente de calcio dietético deben
utilizarse suplementos de calcio elemental (carbonato cálci-
co, dosis habituales 500-1.000 mg/día de calcio elemental), en
dosis divididas y preferentemente con las comidas. No obs-
tante, en los últimos años existe controversia acerca del uso
OSTEOPOROSIS EN EL VARÓN
de suplementos de calcio y el riesgo de enfermedad cardio-
vascular por lo que, siempre que sea posible, la primera me-
dida a recomendar es aumentar la ingesta de calcio dietético.
En cualquier caso, debe evitarse el exceso de suplementación
(no superar 2.000 mg/día entre dieta y suplementos) y evitar
dosis mayores de 500 mg en una sola toma5.
Vitamina D
La ingesta recomendada es de 800 UI/día. Si la vitamina D
dietética es insuficiente, pueden utilizarse suplementos de
colecalciferol (vitamina D3). En pacientes con deficiencia
de vitamina D (niveles de 25-OH vitamina D inferiores a
20 ng/ml) por malabsorción u otras patologías concomitantes
(por ejemplo, hepatopatías) pueden requerirse dosis mayores.
La eficacia de la suplementación combinada con calcio y
vitamina D para prevenir las fracturas osteoporóticas es ma-
teria de debate. En el estudio WHI que incluyó más de
36.000 mujeres posmenopáusicas, el tratamiento con calcio
(suplementación con 1.000 mg/día de calcio elemental) y vi-
tamina D (400 UI/d) no encontró una reducción significativa
en las fracturas frente a placebo, aunque sí se observó bene-
ficio en el riesgo de fractura de cadera en el subgrupo de
mujeres con buena adherencia al tratamiento (más del 80%
de toma de medicación). Metaanálisis posteriores de varios
ensayos clínicos de suplementación conjunta de calcio y vita-
mina D han encontrado una pequeña reducción del riesgo de
fracturas frente a placebo, especialmente en ancianos ins-
titucionalizados. Por otro lado, otros metaanálisis que com-
paran la suplementación con calcio, vitamina D o ambos
frente a placebo o no tratamiento, no han encontrado bene-
ficios en la suplementación solo con vitamina D6.
La conclusión de todo lo anterior parece ser que la suple-
mentación conjunta de calcio y vitamina D podría reducir el
riesgo de fractura, especialmente en adultos ancianos.
Ejercicio físico
El ejercicio de resistencia y de soportar peso puede aumentar
la masa muscular y de forma transitoria incrementar la masa
ósea. En estudios longitudinales, este tipo de ejercicio reali-
zado regularmente podría tener efectos beneficiosos en la
microarquitectura ósea. Otro tipo de ejercicios que poten-
cian el equilibrio (yoga, taichí) pueden mejorar el tono mus-
cular y reducir el riesgo de caídas.
Parece prudente recomendar al menos 30 minutos de
ejercicio, tres veces en semana. No existe evidencia de que el
ejercicio de alta intensidad (por ejemplo, correr) sea de ma-
yor beneficio que el de baja intensidad (andar). En cualquier
caso, el beneficio del ejercicio desaparece al dejar de realizar-
lo7, por lo que debe proporcionar algún grado de disfrute
que permita mantenerlo a largo plazo.
Tratamiento farmacológico
Los fármacos para el tratamiento de la osteoporosis se clasi-
fican en antirresortivos y anabólicos. Los antirresortivos dis-
minuyen la resorción ósea mediada por los osteoclastos,
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ENFERMEDADES ÓSEAS
mientras que los anabólicos actúan sobre el osteoblasto esti-
mulando la formación de nuevo hueso. La eficacia de ambos
grupos de fármacos se ha comprobado ampliamente en ensa-
yos clínicos, ya que se ha visto que mejoran la DMO y redu-
cen el riesgo de fracturas (tabla 1).
Estrógenos y moduladores selectivos del receptor
estrogénico
El tratamiento con estrógenos, asociados o no a progestáge-
nos, tiene efectos directos sobre osteocitos, osteoclastos y
osteoblastos que conducen a una inhibición de la resorción
ósea con mantenimiento de la formación ósea. Por tanto, tie-
nen efecto antirresortivo. En los ensayos clínicos WHI
(Women’s Health Initiative) se demostró que este tratamiento
disminuye de forma significativa el riesgo de fracturas verte-
brales, no vertebrales y de cadera. Sin embargo, aumentan el
riesgo de cáncer de mama, el tromboembolismo venoso,
el ictus y la enfermedad coronaria. En el momento actual, no
se consideran tratamiento de primera elección en la osteopo-
rosis posmenopáusica.
Los moduladores selectivos del receptor estrogénico
(SERM) tienen efecto agonista de los estrógenos en las célu-
las óseas, disminuyendo la resorción ósea y reduciendo los
marcadores bioquímicos del recambio óseo, pero con efecto
antagonista del receptor de estrógenos en los tejidos uterino
y mamario.
Raloxifeno es un SERM que aumenta discretamente la
DMO a nivel lumbar y reduce el riesgo de fracturas verte-
brales en un 30%, pero no ha demostrado un efecto protec-
tor en fracturas no vertebrales y de cadera. En mujeres de
alto riesgo, disminuye el riesgo de cáncer de mama, pero
aumenta el riesgo de sufrir eventos tromboembólicos.
Bazedoxifeno tiene eficacia similar a raloxifeno, pero su
seguridad a largo plazo no está tan contrastada como la
de raloxifeno, y no se ha estudiado su papel sobre el riesgo de
cáncer de mama.
En general, los SERM no se consideran tratamiento de
primera elección en la osteoporosis posmenopáusica. Sin em-
bargo, pacientes relativamente jóvenes (50-55 años) sin histo-
rial de fracturas osteoporóticas pueden tratarse con raloxifeno,
especialmente si tienen un alto riesgo de cáncer de mama.
TABLA 1.
Eficacia de los distintos fármacos disponibles en la osteoporosis postmenopáusica
Tipos de fractura osteoporótica
Fármacos
Vertebrales No vertebrales
Alendronato
Risedronato
Ibandronato
Ac. zoledrónico
Denosumab
Teriparatide
Raloxifeno
Estrógenos
Eficacia demostrada. Eficacia no demostrada
i.v.: intravenoso
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Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos inhiben el remodelado óseo a través de un
efecto directo sobre los osteoclastos, y se pueden administrar
por vía oral e intravenosa. En particular, los bisfosfonatos
orales constituyen el tratamiento de primera línea en la os-
teoporosis posmenopáusica por su eficacia, coste favorable y
un perfil de seguridad en general bueno.
Existen diversas formas de bisfosfonatos orales (alendro-
nato, risedronato e ibandronato) (tabla 1). Todos ellos han
demostrado su eficacia a la hora de disminuir el riesgo de
fracturas en grandes ensayos clínicos aleatorizados y contro-
lados con placebo, en mujeres posmenopáusicas que reciben
suplementos de calcio y vitamina D y dosis diaria de bisfos-
fonato. Actualmente, los bisfosfonatos orales se utilizan en
dosis semanales (alendronato y risedronato) o mensuales (iban-
dronato, risedronato); la comparación con la dosis diaria se
ha establecido por la valoración de los cambios en la DMO
y en los marcadores bioquímicos de remodelado óseo.
Existen, no obstante, diferencias entre unos bisfosfonatos
orales y otros en cuanto a eficacia que conviene señalar. En
el caso de alendronato y risedronato existe evidencia de una
alta calidad (procedente de ensayos clínicos aleatorizados y
controlados con placebo) de que disminuyen el riesgo de
fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera. En el caso
de ibandronato, existe evidencia de alta calidad de que dis-
minuye también el riesgo de fracturas vertebrales, aunque no
hay suficiente evidencia respecto a las fracturas de cadera8.
Por tanto, en general alendronato o risedronato se conside-
ran los bisfosfonatos orales de primera elección.
Los bisfosfonatos orales pueden producir efectos adver-
sos gastrointestinales (reflujo, esofagitis), mialgias o hipo-
calcemia, en general leves. Es importante seguir adecuada-
mente las normas de administración (en ayunas, 30 minutos
antes del alimento y manteniendo la postura erguida tras la
toma) para minimizar síntomas gastrointestinales y opti-
mizar la absorción. Están contraindicados en pacientes con
enfermedad gastroesofágica significativa (por ejemplo, acala-
sia, esófago de Barrett), pacientes con disminución de la su-
perficie absortiva intestinal (por ejemplo, cirugía bariátrica
con by-pass gástrico) así como en pacientes con insuficiencia
renal crónica (filtrado glomerular inferior a 35 ml/minuto).
Dosificación habitual
Fractura de cadera Dosis Vía de administración Pauta
70 mg Oral Semanal
35 mg Oral Semanal
75 mg Oral Mensual (2 días consecutivos)
150 mg Oral Mensual
5 mg I.V. Anual
60 mg Subcutáneo Cada 6 meses
20 μg Subcutáneo Diario
60 mg Oral Diario
10,15-1,25 mg Oral Diario
 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: OSTEOPOROSIS EN LA MUJER PREMENOPÁUSICA Y POSMENOPÁUSICA.
Cuando existe contraindicación o intolerancia a los bis-
fosfonatos orales, o existen dudas sobre una correcta adhe-
rencia al tratamiento, pueden utilizarse los bisfosfonatos in-
travenosos. Entre ellos, solo el ácido zoledrónico está
disponible en nuestro país para el tratamiento de la osteopo-
rosis. Existe evidencia de alta calidad de que en mujeres pos-
menopáusicas con baja masa ósea, fracturas vertebrales o
ambas, la administración de 5 mg por vía intravenosa de
zoledronato anual disminuye significativamente el riesgo
de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera.
La infusión intravenosa puede causar una reacción de
fase aguda (síntomas flu-like) hasta 3 días después de la in-
fusión hasta en un tercio de los pacientes, que puede preve-
nirse con la coadministración de paracetamol. Algunos estu-
dios han sugerido una posible asociación con un mayor
riesgo de fibrilación auricular, pero no ha sido confirmado.
Debe asegurarse un adecuado aporte de vitamina D, ya que
en pacientes con niveles bajos de 25-OH vitamina D, existe
mayor riesgo de hipocalcemia sintomática.
Algunos efectos adversos más serios, aunque muy poco
frecuentes, se han puesto en relación con el tratamiento con
bisfosfonatos: entre ellos destacan las fracturas atípicas fe-
morales y la osteonecrosis mandibular. Las fracturas atípicas
femorales se producen en la región subtrocantérica, tienen
orientación transversa y no conminutas, muestran un engro-
samiento cortical lateral típico, ocurren con o sin traumatis-
mo mínimo y pueden ser bilaterales. Se acompañan con fre-
cuencia de dolor sordo en el muslo o la cadera. Suponen solo
el 4-5/1.000 de todas las fracturas de fémur.
La mayoría de los estudios han encontrado que existe un
aumento pequeño del riesgo de estas fracturas con el uso de
bisfosfonatos. Por ejemplo, un metaanálisis encontró que el
riesgo relativo asociado al tratamiento con bisfosfonatos era
de 1,7 (IC 95% 1,2-2,4), aunque existía bastante heteroge-
neidad en los estudios incluidos9. Sin embargo, el riesgo ab-
soluto es bajo (3,2-50 casos por 100.000 pacientes-año),
aumentando notablemente a partir de los 5 años de tratami-
ento (100 casos/100.000 pacientes-año)10.
A pesar de lo anterior, se considera que el tratamiento con
bisfosfonatos hasta 5 años tiene un perfil beneficio-riesgo
muy favorable. Se ha estimado que por cada 1.000 mujeres
con osteoporosis tratadas durante 3 años se produce algo
más de una fractura atípica (1,25) mientras se previenen 100
fracturas osteoporóticas11.
La osteonecrosis mandibular se define como un área de
hueso expuesto en la región maxilofacial que no cura en un
período de 8 semanas. Se asocia con dolor, infección e infla-
mación, e incluso fractura patológica en la arcada mandibular.
La mayoría de los casos se han descrito en pacientes con cán-
cer (mieloma múltiple, cáncer de mama) tratados con altas do-
sis de bisfosfonatos intravenosos, aunque se han descrito con
una incidencia muy baja (entre 1/10.000 y 1/100.000 casos) en
pacientes tratados con bisfosfonatos orales por osteoporosis.
Como factores de riesgo, además de la presencia de cáncer o
tratamiento con quimioterapia (por ejemplo, antiangiogéni-
cos), se ha señalado la duración del tratamiento con bisfosfona-
tos, tratamiento con glucocorticoides o inmunosupresores,
tabaquismo, diabetes, pobre higiene oral e historial de mani-
pulación dental reciente (por ejemplo, implantes dentales).
OSTEOPOROSIS EN EL VARÓN
Para prevenir la osteonecrosis mandibular se aconseja
mantener una adecuada higiene oral y acudir periódicamente
al odontólogo. Si el paciente va a realizarse un procedimien-
to dental invasivo (extracción dentaria o implante dental), es
aconsejable retrasar el inicio del tratamiento con bisfosfona-
tos hasta que se produzca la cicatrización correcta de la zona.
En pacientes que ya están recibiendo bisfosfonatos y
requieren una intervención dental invasiva, el manejo es más
controvertido. Si el paciente no tiene factores de riesgo y el
tiempo de tratamiento es inferior a cuatro años, podría re-
alizarse la cirugía del procedimiento dental sin necesidad de
interrumpir el tratamiento. No obstante, a menudo el pa-
ciente decide interrumpir por miedo el tratamiento. En pa-
cientes con factores de riesgo que llevan más de 4 años en
tratamiento con bisfosfonatos, se sugiere interrumpir este
hasta que la herida quirúrgica esté bien cicatrizada y cubier-
ta por mucosa sana. Sin embargo, debe señalarse que no se
ha demostrado que esta actitud disminuya el riesgo de oste-
onecrosis y, además, la persistencia del bisfosfonato en el
hueso es de varios años12.
Denosumab
Es el primer tratamiento biológico aprobado para la osteo-
porosis. Se trata de un anticuerpo monoclonal que disminu-
ye la resorción ósea, aunque su mecanismo de acción es dis-
tinto al de los bisfosfonatos. Se une a una citoquina esencial
para la diferenciación de los osteoclastos, el RANK-ligando
(o RANK-L, ligando del receptor activador del factor
nuclear-g`), bloqueando su unión al receptor RANK, lo que
disminuye la formación, función y supervivencia de los os-
teoclastos. Como consecuencia de la disminución de la re-
sorción ósea, aumenta la DMO y se reduce el riesgo de frac-
turas.
La eficacia en la disminución de fracturas en mujeres con
osteoporosis posmenopáusica ha sido demostrada en un gran
ensayo clínico (estudio FREEDOM) que incluyó 7.868 mu-
jeres con una T-score de DMO inferior a -2,5, pero superior
a -4,5, en columna lumbar o cadera. Todas las mujeres re-
cibieron suplementos de calcio y vitamina D durante el
estudio. El tratamiento con 60 mg de denosumab por vía
subcutánea cada 6 meses durante 3 años disminuyó significa-
tivamente frente a placebo el riesgo de fracturas vertebrales
(un 68%), de cadera (un 40%) y no vertebrales (un 20%)13.
La extensión a 8 y 10 años de dicho estudio14,15 ha demostra-
do que el fármaco mantiene su eficacia a largo plazo, con una
baja incidencia de nuevas fracturas vertebrales (incidencia
anual entre 0,9% y 1,86%) y no vertebrales (incidencia anual
entre 0,84% y 2,55%), similares a las observadas en el gru-
po de tratamiento con denosumab en los tres primeros años
del estudio. Respecto a la DMO, el incremento obser-
vado durante 10 años de tratamiento ininterrumpido con de-
nosumab fue del 21,7% en columna lumbar, 9,2% en cadera
total, 9% en cuello femoral y 2,7% en el tercio distal del
radio respecto a los valores basales al inicio del estudio. Este
incremento se produce de forma continua y sin efecto
plateau.
Denosumab es un fármaco en general bien tolerado. Los
efectos adversos más frecuentes son dolor de espalda, miem-
bros o dolor musculoesquelético que puede aparecer desde el
Medicine. 2018;12(60):3506-14 3509
ENFERMEDADES ÓSEAS
día posterior a su administración hasta varios meses después.
En el ensayo FREEDOM, se observó con mayor frecuencia
que en el grupo placebo eczema (3%), flatulencia (2%) y le-
siones de celulitis que precisasen atención hospitalaria
(0,3%).
Al igual que los bisfosfonatos, de forma muy infrecuente
se han descrito efectos adversos serios ligados a la excesiva
supresión del remodelado óseo, como fracturas atípicas fe-
morales y osteonecrosis mandibular. Por ejemplo, en la men-
cionada extensión a 10 años del estudio FREEDOM, se co-
municaron 7 casos de osteonecrosis mandibular y una frac-
tura atípica en el grupo de 1343 mujeres que completaron los
10 años de tratamiento con denosumab. En el grupo de en-
trecruzamiento (1.283 mujeres que recibieron los 3 primeros
años placebo, y posteriormente denosumab durante 7 años)
se comunicaron 6 casos de osteonecrosis mandibular y una
fractura atípica.
A diferencia de los bisfosfonatos, denosumab puede uti-
lizarse en caso de deterioro de la función renal. No obstante,
hay que recalcar que estos pacientes están especialmente pre-
dispuestos a la hipocalcemia (sobre todo si el CCr es menor
de 30 ml/minuto) y puede verse agravada por el potente
efecto antirresortivo del fármaco. En un estudio con 55 pa-
cientes con varios grados de enfermedad renal crónica, la
proporción de pacientes con calcemia inferior a 7,5 mg/dl o
hipocalcemia sintomática era del 10% en pacientes con CCr
50-80 ml/minuto y casi el 30% en pacientes con CCr menor
de 30 ml/minuto o en hemodiálisis16. De igual forma, pa-
cientes con síndrome de malabsorción o hipoparatiroidismo
deben considerarse situaciones de alto riesgo de hipocalce-
mia. El nadir de calcio sérico ocurre en general a los 10 días
tras la inyección, por lo que se recomienda medir la calcemia
en estos pacientes de riesgo en ese momento.
Todos los pacientes deben recibir suplementos de calcio
y vitamina D mientras están en tratamiento con denosumab.
Si existe deficiencia de vitamina D, debe corregirse antes de
administrar el fármaco.
Denosumab puede utilizarse como fármaco de primera
elección en pacientes con riesgo especialmente alto de frac-
turas osteoporóticas (por ejemplo, fractura vertebral o de
cadera reciente, DMO muy baja), con intolerancia a los bis-
fosfonatos orales, situaciones clínicas que contraindican su
administración (por ejemplo, incapacidad para permanecer
erguidos después de tomarlos o patología gastrointestinal
severa). También puede utilizarse en caso de ausencia de
respuesta a otros fármacos.
Reversibilidad del tratamiento. A diferencia de lo observa-
do con los bisfosfonatos, el efecto de denosumab sobre la
DMO y el remodelado óseo es reversible, de manera que
la interrupción del tratamiento es seguida de una rápida pér-
dida de DMO. Esta pérdida ocurre tanto en columna como
cadera y es de proporción similar al incremento conseguido
durante el tratamiento. Se acompaña de un incremento mar-
cado de los marcadores de remodelado óseo a los 3-6 meses
de la interrupción, volviendo a los niveles basales tras 12-24
meses de suspender el tratamiento17.
En probable relación con el punto anterior, reciente-
mente se han comunicado casos de fracturas vertebrales en
3510 Medicine. 2018;12(60):3506-14
mujeres posmenopáusicas tras la suspensión del tratamiento
con denosumab. A menudo se trata de fracturas múltiples, y
se producen en el período entre 8 y 16 meses tras la última
dosis, lo que podría sugerir un efecto rebote en el riesgo de
fractura cuando la protección del fármaco desaparece18.
En un reciente análisis post hoc del estudio FREEDOM y
su extensión, realizado en un subgrupo de 1.001 pacientes
que discontinuaron el tratamiento (después de al menos dos
dosis de denosumab o placebo) y que permanecieron en el
estudio al menos 7 meses desde la última dosis, la tasa de
fracturas vertebrales aumentó a niveles similares a los de los
pacientes no tratados (1,2/100 pacientes/año en el periodo
de tratamiento frente a 7,1/100 pacientes/año en el periodo
sin tratamiento). La mayoría de los pacientes que sufrieron
fractura vertebral tras la suspensión del tratamiento con
denosumab tuvieron fracturas vertebrales múltiples (61%).
El riesgo más alto se observó en los pacientes que ya habían
presentado alguna fractura vertebral antes o durante el estu-
dio19.
De lo anterior se deduce que en las pacientes a las que se
prescribe denosumab debe asegurarse una buena adherencia
al mismo, insistiendo en que la pauta de administración cada
6 meses debe seguirse de forma estricta, ya que retrasos en la
administración de unos meses pueden tener consecuencias
negativas.
Por el mismo motivo, el concepto de «vacaciones tera-
péuticas» que puede adoptarse en el caso de pacientes que
han recibido tratamiento con bisfosfonatos durante un
período de al menos 5 años, no es aplicable a pacientes que
han recibido denosumab. Si el facultativo decide interrumpir
o suspender el tratamiento con denosumab, debe adminis-
trarse algún fármaco con efecto antirresortivo, preferente-
mente un bisfosfonato si no existe contraindicación (véase
más adelante, duración del tratamiento y tratamiento se-
cuencial)20.
Teriparatida
Teriparatida o PTH 1-34 es una forma recombinante de la
hormona paratiroidea (PTH1-84) que mantiene toda la acti-
vidad biológica del péptido intacto. La diferencia fundamen-
tal con los fármacos antirresortivos (bisfosfonatos, denosu-
mab, raloxifeno y estrógenos) es que estimula la formación
ósea y activa el remodelado óseo. Por este motivo, es el úni-
co fármaco comercializado en Europa con efecto anabólico.
El efecto osteoformador se pone de manifiesto con la admi-
nistración intermitente del fármaco y es más evidente en el
tejido óseo de tipo trabecular o esponjoso.
En un ensayo clínico aleatorizado y controlado con place-
bo de 21 meses de duración en mujeres con baja DMO y frac-
turas vertebrales previas, teriparatida (dosis de 20 mcg/día,
vía subcutánea) se asoció con un menor riesgo de fracturas
vertebrales (65% más bajo) y de fracturas no vertebrales
(53% menor), aunque no se observó un menor riesgo de
fracturas de cadera. La disminución del riesgo era ya signifi-
cativa al sexto mes de tratamiento. Comparado con el grupo
placebo, la DMO aumentó un 9% en columna lumbar y un
3% en el cuello femoral21. Otros beneficios potenciales que
se han señalado incluyen una mejoría significativa del dolor
de espalda, descrita tanto en estudios observacionales22 como
 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: OSTEOPOROSIS EN LA MUJER PREMENOPÁUSICA Y POSMENOPÁUSICA.
metaanálisis23, aunque podría estar relacionada con la propia
disminución en el número de fracturas.
Recientemente, han sido publicados los resultados del
primer estudio comparativo directo de teriparatida con un
bisfosfonato oral sobre el riesgo de fracturas en mujeres con
osteoporosis posmenopáusica severa con alto riesgo de frac-
tura. Se trata de un ensayo clínico controlado con compara-
dor activo realizado en 1.366 pacientes con osteoporosis
severa, definida por la presencia de al menos dos fracturas
vertebrales severas o una fractura vertebral moderada y una
T-score DMO inferior a -1,5. Las pacientes fueron aleator-
izadas a recibir durante 24 meses teriparatida (20 mcg/día,
subcutáneo) más un placebo oral semanal, o 35 mg de rise-
dronato oral semanal más inyecciones diarias subcutáneas
de placebo. El 36% de las pacientes había sufrido una frac-
tura clínica el año previo a su entrada en el estudio y el 72%
había recibido tratamientos previos para la osteoporosis
durante años, bisfosfonatos en la mayoría de los casos. A los
24 meses, el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y frac-
turas clínicas fue significativamente más bajo en el grupo
que recibió teriparatida frente al grupo que recibió risedro-
nato; el riesgo relativo de fracturas vertebrales nuevas fue
0,44 (IC 95% 0,29-0,68; p < 0,001), con un riesgo absoluto
de 5,4% en el grupo tratado con teriparatida frente al 12%
en el grupo de risedronato semanal. En el caso de las frac-
turas clínicas, el riesgo relativo fue de 0,48 (IC 95% 0,32-
0,74; p = 0,0009), con un riesgo absoluto del 4,8% en el
grupo de teriparatida frente a 9,8% en el grupo de risedro-
nato24.
Por tanto, los datos anteriores sugieren que mujeres pos-
menopáusicas con alto riesgo de fractura (por ejemplo, frac-
tura reciente) deberían tratarse preferentemente con teripa-
ratida antes que con un bisfosfonato oral. Otras probables
indicaciones para el tratamiento con teriparatida incluirían:
a) fracaso de otros tratamientos (definido por la aparición de
nuevas fracturas y/o pérdida significativa de DMO a pesar de
una correcta adherencia al tratamiento); b) DMO muy baja
menor de -3,5 incluso sin fractura previa y c) pacientes con
intolerancia a los bisfosfonatos orales o contraindicación
para su uso.
Como efectos secundarios pueden aparecer cefalea, náu-
sea, mareo e hipotensión ortostática. Puede producir hiper-
calcemia leve y transitoria tras la inyección, así como hi-
peruricemia asintomática. La duración del tratamiento está
limitada a 24 meses. La razón es el riesgo de desarrollo de
osteosarcoma, en base a estudios realizados en ratas someti-
das a altas dosis de teriparatida durante toda la vida de la rata,
en las que se observó un riesgo elevado de desarrollar osteo-
sarcoma. No obstante, en los estudios de farmacovigilancia
realizados hasta la fecha en seres humanos no se ha observa-
do un aumento del riesgo.
Su uso está contraindicado en hiperparatiroidismo pri-
mario o secundario, hipercalcemia de cualquier otra etio-
logía, embarazo y lactancia, y en pacientes con riesgo basal
más alto de osteosarcoma, como enfermedad ósea de Paget,
aumentos no explicados de fosfatasa alcalina, metástasis óseas
o tumor maligno con afectación esquelética, antecedentes de
radioterapia en la zona esquelética o en pacientes pediátricos
y adultos jóvenes con epífisis abiertas. En pacientes con otras
OSTEOPOROSIS EN EL VARÓN
neoplasias malignas previas, litiasis renal o insuficiencia renal
crónica, la seguridad del fármaco no está bien establecida.
Duración del tratamiento. Tratamientos
secuenciales
Uno de los aspectos más controvertidos en el manejo de los
pacientes con osteoporosis es establecer durante cuánto
tiempo es necesario mantener el tratamiento farmacológico
prescrito. De entrada, señalaremos que en principio este de-
bate no debería ser tal, ya que el tratamiento farmacológico
de otras enfermedades crónicas como la hipertensión arterial
o la diabetes mellitus es de por vida, con modificaciones o
cambios de fármacos motivados en todo caso por pérdida de
eficacia o circunstancias atribuibles al propio paciente (edad,
comorbilidades, etc.).
Sin embargo, hay una serie de cuestiones relacionadas
con el tratamiento farmacológico de la osteoporosis para las
que todavía no hay una respuesta definitiva, y que intervie-
nen en la generación de este debate. Entre ellas cabe señalar:
a) durante cuánto tiempo mantiene un fármaco concreto su
eficacia antifractura; b) qué grado de efecto protector resi-
dual existe tras la interrupción de un fármaco y c) cómo im-
pacta la duración del tratamiento con un determinado fár-
maco en la aparición de efectos adversos raros como las
fracturas atípicas femorales o la osteonecrosis mandibular.
El nivel de evidencia disponible para determinar la dura-
ción apropiada del tratamiento farmacológico es bajo, y por
tanto el grado de recomendación es débil. Un grupo de tra-
bajo de la Sociedad Americana de Metabolismo óseo y Mine-
ral (ASBMR) ha revisado la evidencia disponible respecto a
los bisfosfonatos, en particular alendronato y zoledronato25.
Sugieren que tras 5 años de tratamiento con un bisfosfonato
oral (o 3 años si se trata de zoledronato), debe reevaluarse el
riesgo de fractura. En mujeres de alto riesgo, por ejemplo
edad avanzada, T-score en cadera bajo (menor de -2,5), frac-
tura osteoporótica mayor previa o que presentan fracturas
durante el tratamiento, son candidatas a prolongar el trata-
miento hasta 10 años (oral), o hasta 6 años (intravenoso). En
mujeres no consideradas de alto riesgo, puede interrumpirse
el tratamiento durante 2-3 años («vacaciones terapéuti-
cas»)26. Por el contrario, otras organizaciones profesionales
aconsejan limitar el período de tratamiento con antirresorti-
vos a un máximo de 5 años27,28.
Tratamientos secuenciales
Por la condición de enfermedad crónica señalada anterior-
mente que puede no responder adecuadamente al fármaco
prescrito inicialmente, así como la limitación temporal que
existe para algunos (por ejemplo, teriparatida), y la pérdida
de los efectos beneficiosos al suspender el tratamiento con
otros (por ejemplo, denosumab), surge a menudo el interro-
gante clínico de si recurrir a una secuencia de fármacos anti-
osteoporóticos y cuál es la idónea.
Debe señalarse que en el momento actual no se dispone
de evidencia en cuanto a resultados sobre fracturas, ni existen
recomendaciones en guías clínicas. Hay algunos estudios que
sugieren que una secuencia de tratamiento anabólico con te-
Medicine. 2018;12(60):3506-14 3511
ENFERMEDADES ÓSEAS
riparatida, seguida inmediatamente de un antirresortivo po-
tente como denosumab consigue los mejores efectos sobre la
DMO29. Esta secuencia podría recomendarse en formas de
osteoporosis especialmente severas.
Como ya se ha mencionado antes, en el caso de denosu-
mab, cuando se decide interrumpir el tratamiento por haber
alcanzado el objetivo de este (por ejemplo, una T-score de
-1,5), o por haber agotado el tiempo máximo de tratamiento,
es aconsejable un ciclo de alendronato o bien una dosis de
zoledronato, para prevenir la pérdida de DMO y quizá tam-
bién preservar la protección frente a fracturas30.
Aunque es una práctica común el cambiar a teriparatida
en pacientes que tienen una respuesta inadecuada a los anti-
rresortivos (por fracturas intercurrentes o efecto sobre la
BMD insuficiente), se ha visto que esta secuencia puede ver-
se acompañada de pérdida significativa de masa ósea cortical,
especialmente en la cadera. Por este motivo, algunos han
sugerido mantener el antirresortivo combinado con teripara-
tida durante un tiempo31.
Tratamiento de la osteoporosis
en el varón
En el varón son muy frecuentes las causas secundarias de
osteoporosis (hipogonadismo, alcohol y corticoides, entre
otras), por lo que debe hacerse una evaluación diagnóstica
muy rigurosa y tratar la causa subyacente siempre que sea
posible. Los criterios de tratamiento son los mismos que los
señalados antes en la osteoporosis posmenopáusica (fracturas
por fragilidad o T-score igual o inferior a -2,5).
Existen muy pocos estudios en varones acerca de la efi-
cacia antifractura de los tratamientos farmacológicos. Sin
embargo, no existe evidencia de que el metabolismo óseo sea
diferente en ambos sexos. Risedronato, ácido zoledrónico,
denosumab y teriparatida también tienen indicación para el
tratamiento de la osteoporosis masculina.
La eficacia global de los bisfosfonatos en la osteoporosis
masculina ha sido evaluada en dos metaanálisis recientes de
ensayos clínicos aleatorizados (incluyendo alendronato, rise-
dronato y zoledronato)32, en los que se excluían osteoporosis
secundarias, confirmando su eficacia en la reducción del ries-
go de fracturas vertebrales y no vertebrales33.
En el caso de denosumab, los efectos sobre la masa ósea
son muy positivos y superponibles a los encontrados en las
mujeres34, por lo que probablemente el efecto sobre las frac-
turas sea similar, aunque esto aún no ha sido comprobado.
Un caso especial es el de los varones con osteoporosis secun-
daria y carcinoma de próstata. Estos pacientes desarrollan
con frecuencia una osteoporosis severa, secundaria al hipo-
gonadismo inducido por el tratamiento del cáncer de prósta-
ta. En ellos, denosumab es el único fármaco que ha demos-
trado una reducción del riesgo de nuevas fracturas
vertebrales (62%) y de cualquier fractura (28%)35.
En resumen, alendronato y risedronato son el tratamien-
to de primera elección en la mayoría de los casos. En los
casos de intolerancia a los bisfosfonatos orales o cuando
están contraindicados puede utilizarse zoledronato o deno-
sumab36. Al igual que en las mujeres, teriparatida suele reser-
3512 Medicine. 2018;12(60):3506-14
varse para casos especialmente graves (grado de recomen-
dación débil; nivel de evidencia bajo)37.
Tratamiento de la osteoporosis
en la mujer premenopáusica
Debe resaltarse que las guías para el tratamiento basadas en
criterios de DMO mencionadas antes no son aplicables a las
mujeres en edad premenopáusica, ya que la relación entre
masa ósea y fracturas no es la misma que en mujeres posme-
nopáusicas. Además, debe evitarse utilizar el criterio del
T-score y utilizar en su lugar el Z-score de la BMD, conside-
rando un Z-score menor de -2 DE en ausencia de fracturas
como indicativo de «baja masa ósea».
La presencia de una baja masa ósea en mujeres premeno-
páusicas es una indicación de estudio para evaluar potencia-
les causas secundarias si no existe una condición clínica que
por sí misma la explica, por ejemplo, anorexia nerviosa, tra-
tamiento con glucocorticoides u osteogénesis imperfecta.
En ausencia de ellas, es necesaria una evaluación exhausti-
va clínica y de laboratorio para descartar, entre otras: hiperti-
roidismo, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing o hiper-
cortisolismo subclínico, enfermedad celíaca o hipercalciuria
idiopática. Algunas mujeres pueden haber alcanzado un bajo
pico de masa ósea, bien condicionado genéticamente o bien
como consecuencia de insultos que ocurrieron durante la ado-
lescencia (por ejemplo, enfermedades intercurrentes severas,
nutrición incorrecta o deficiencia prolongada de estrógenos).
La realización de densitometrías seriadas puede ayudar a dife-
renciar la baja masa ósea producida por haber alcanzado un
bajo pico de masa ósea (en la que la DMO permanece baja
pero estable), de las osteoporosis secundarias (en las que la
DMO habitualmente sigue descendiendo).
Se recomienda un aporte adecuado de calcio (1.000 mg
diarios procedentes de dieta y suplementos) y de vitamina D
(600 UI/d). El ejercicio físico moderado es muy aconsejable,
debiendo evitarse ejercicios físicos intensos. Es importante
recordar a las mujeres jóvenes que el ejercicio físico cuando
es excesivo puede producir pérdida de peso y/o amenorrea
hipotalámica o funcional que pueden exacerbar la baja masa
ósea.
Debe hacerse especial hincapié en modificar los hábitos de
vida, incluyendo evitar el consumo de tabaco y reducir el con-
sumo de alcohol. Mantener unos hábitos nutricionales correc-
tos y equilibrados es especialmente importante en este grupo
de edad. Debe evitarse el seguir dietas «de moda» que, en
general, además de ser excesivamente restrictivas penalizan el
consumo de lácteos y derivados. El objetivo debe ser siempre
mantener un peso saludable y no necesariamente un peso bajo,
ya que este suele acompañarse con frecuencia de una masa
ósea o DMO también baja como se ha señalado antes.
Las posibilidades de tratamiento farmacológico son mu-
cho más limitadas que en las mujeres posmenopáusicas. En
las mujeres que presentan osteoporosis secundaria a hipogo-
nadismo y que tienen oligomenorrea o amenorrea pueden
utilizarse contraceptivos orales, si no existe contraindicación.
La experiencia con los bisfosfonatos es limitada, y debe
recordarse que son fármacos que cruzan la placenta y se
 TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS: OSTEOPOROSIS EN LA MUJER PREMENOPÁUSICA Y POSMENOPÁUSICA.
OSTEOPOROSIS EN EL VARÓN
acumulan en el hueso del feto. Por tanto, en mujeres en
edad reproductiva su uso debe quedar muy restringido,
siendo necesario individualizar. Por ejemplo, podrían utili-
zarse bisfosfonatos orales en mujeres en tratamiento con
glucocorticoides (7,5 o más mg/día, durante un periodo
mínimo de 3 a 6 meses) que presentan además de baja masa
ósea fracturas por fragilidad (o una pérdida significativa de
DMO en densitometrías seriadas). La teriparatida puede
ser una alternativa en estos casos, pero requiere que las epí-
fisis estén cerradas38.
La eficacia y seguridad de denosumab no ha sido estable-
cida en mujeres premenopáusicas, por lo que no debe utili-
zarse.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
de pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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