Diagnóstico del síndrome antifosfolípido.

Autores:
Doruk Erkan, MD, MPH
Thomas L Ortel, MD, PhD
Editor de la sección:
David S Pisetsky, MD, PhD
Editores Adjuntos:
Monica Ramirez Curtis, MD, MPH
Jennifer S Tirnauer, MD

Divulgaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se

completa nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de literatura vigente hasta octubre 2018. | Este tema se actualizó por
última vez el 10 de abril de 2018.

INTRODUCCIÓN - El síndrome antifosfolípido (APS) se caracteriza por trombosis

venosa o arterial y / o un resultado adverso del embarazo en presencia de evidencia
de laboratorio persistente de anticuerpos antifosfolípidos (aPL). El APS se presenta
como condición primaria o en el contexto de una enfermedad subyacente,
generalmente lupus eritematoso sistémico (LES).

El diagnóstico de APS será revisado aquí. Las manifestaciones clínicas y el

tratamiento de este trastorno se presentan por separado. (Consulte "Patogenia del
síndrome antifosfolípido" y "Manifestaciones clínicas del síndrome
antifosfolípido" y "Tratamiento del síndrome antifosfolípido" .)

El efecto de aPL en las pruebas de coagulación también se discute por

separado. (Ver "Uso clínico de las pruebas de coagulación" .)

DEFINICIONES

●Síndrome antifosfolípido: el síndrome antifosfolípido (APS) es un trastorno

autoinmune sistémico caracterizado por trombosis venosa o arterial y /
o morbilidad del embarazo en presencia de evidencia de laboratorio persistente
de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) [ 1 ]. El APS se presenta como una afección
primaria o puede presentarse en presencia de lupus eritematoso sistémico (LES)
u otra enfermedad autoinmune sistémica.

●Anticuerpos antifosfolípidos : los aPL son un grupo heterogéneo de

anticuerpos dirigidos contra las proteínas de unión a fosfolípidos [ 2]. Las pruebas
de detección de aPL incluidas en los criterios de clasificación de APS son el
ensayo de inmunoabsorción ligada a los anticuerpos anticardiolipina (aCL)
(inmunoglobulina G [IgG] o IgM) (ELISA), ELISA anti-beta2-glicoproteína (GP) I
(IgG o IgM), y ensayo de anticoagulante lupus (LA). Aunque la cardiolipina es un
fosfolípido, la mayoría de los anticuerpos clínicamente relevantes detectados en
este ensayo en realidad se unen a proteínas de unión a fosfolípidos, con
frecuencia beta2-GP I, que se unen a la cardiolipina en el ensayo. Existen otros
aPL que no están incluidos en los criterios de clasificación de APS (por ejemplo,
 anticuerpos dirigidos contra la protrombina, fosfatidilserina o fosfatidilinositol) que
no se obtienen de forma rutinaria debido a la falta de pruebas estandarizadas y la
incertidumbre acerca de su importancia clínica. (Ver 'Prueba de anticuerpos
antifosfolípidos' abajo.)

CUANDO DEPENDER EL DIAGNÓSTICO : los dos escenarios clínicos que deberían

generar sospecha clínica de síndrome antifosfolípido (APS) son los siguientes:

●Aparición de uno o más eventos trombóticos venosos o arteriales inexplicables,

especialmente en pacientes jóvenes. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome
antifosfolípido", sección "Manifestaciones clínicas" .)

●Uno o más resultados adversos específicos relacionados con el embarazo,

incluida la muerte fetal después de las 10 semanas de gestación, el parto
prematuro debido a preeclampsia grave o insuficiencia placentaria, o las pérdidas
embrionarias múltiples (<10 semanas de gestación).

Si cualquiera de los escenarios anteriores ocurre en un paciente que también

manifiesta livedo reticularis, enfermedad valvular del corazón y / o hallazgos
neurológicos como déficits cognitivos y lesiones de la sustancia blanca, entonces la
sospecha diagnóstica de APS debe incrementarse aún más. El diagnóstico de una
enfermedad autoinmune sistémica, especialmente el lupus eritematoso sistémico
(LES), también debe aumentar la sospecha de APS en el contexto de los síntomas
clínicos apropiados.

Además, otras anomalías de laboratorio que también aumentan la importancia

diagnóstica potencial de los escenarios anteriores (p. Ej., Trombosis o resultado
adverso específico del embarazo) incluyen una trombocitopenia leve, de otro modo
inexplicable, la prolongación de una prueba de coagulación sanguínea (p. Ej., Tiempo
de tromboplastina parcial activada [aPTT ]), o antecedentes de una prueba serológica
falsa positiva para la sífilis. La última anomalía de laboratorio se produce porque el
antígeno utilizado en el Laboratorio de Investigación de Enfermedades Venéreas
(VDRL) y las pruebas rápidas de reagina plasmática (RPR) contienen
cardiolipina. (Consulte "Sífilis: pruebas de detección y diagnóstico", sección "Positivo
no treponémico / treponémico negativo" ).

Por lo general, no realizamos pruebas de aPL en pacientes con bajo riesgo de APS,
como los pacientes adultos mayores que presentan tromboembolismo venoso o
accidente cerebrovascular y / o individuos que tienen otros factores de riesgo para
tromboembolismo [ 3 ].

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA - En pacientes sospechosos de tener síndrome

antifosfolípido (APS), realizamos una historia médica completa, un examen físico y
pruebas de laboratorio para detectar anticuerpos antifosfolípidos (aPL) [ 4 ].

Historia : la historia debe centrarse en la naturaleza y la frecuencia de los eventos

trombóticos, los resultados de los embarazos en pacientes de sexo femenino, la
trombocitopenia y otros factores de riesgo de trombosis, que pueden incluir
inmovilidad, uso de anticonceptivos y / oantecedentes familiares de trombofilia. Un
historial de exposición a heparina puede ser relevante en pacientes con posible
trombocitopenia inducida por heparina (HIT). La historia también debe incluir consultas
sobre los síntomas asociados con el lupus eritematoso sistémico (LES), como
fotosensibilidad, úlceras orales, pérdida de cabello en parches y fenómeno de
Raynaud. (Consulte "Diagnóstico y diagnóstico diferencial del lupus eritematoso
sistémico en adultos", sección "Manifestaciones clínicas" .)

Examen físico : no hay hallazgos físicos patognomónicos de APS; sin embargo, se

pueden encontrar características anormales en el examen que están relacionadas con
la isquemia o el infarto de la piel, las vísceras o el sistema nervioso central. El examen
físico puede revelar hallazgos compatibles con livedo reticularis (y particularmente
livedo racemosa) ( imagen 1 ), isquemia digital, gangrena, trombosis venosa profunda,
soplo cardíaco o anomalías neurológicas que sugieren un accidente
cerebrovascular. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido" .)

La prueba de anticuerpos antifosfolípido - La determinación de anticuerpos en

pacientes con sospecha de APS implica inmunoensayos para anticuerpos IgG e IgM a
cardiolipina y beta2-glicoproteína (GP) I y un ensayo funcional para el anticoagulante
del lupus (LA) fenómeno [ 5]:

●Anticardiolipina anticuerpos (aCL); IgG e IgM por ensayo inmunoabsorbente

ligado a enzimas (ELISA).

●Anticuerpos anti-beta2-GP I; IgG e IgM por ELISA.

● Laprueba de LA es un procedimiento de tres pasos:

•Demostración de una prueba de detección prolongada dependiente de

fosfolípidos de la hemostasia. Las pruebas de detección utilizadas
comúnmente incluyen el tiempo de veneno de víbora Russell diluido
(dRVVT) y un tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) que se ha
optimizado para este fin (aPTT o lupus aPTT).

• Lamezcla de plasma del paciente con plasma normal no corrige la prueba

de detección prolongada. Esto elimina la posibilidad de que la prolongación
de la prueba de detección se deba a una deficiencia del factor de
coagulación. Si la prueba de coagulación permanece prolongada después de
la adición de plasma normal, existe un inhibidor.

• Laadición de exceso de fosfolípidos acorta o corrige la prueba de

coagulación prolongada (demostración de dependencia de fosfolípidos).

Los LA se caracterizan por la corrección del tiempo de coagulación prolongado

con fosfolípidos agregados pero no con plasma de control, lo que confirma que el
inhibidor de la coagulación es dependiente de los fosfolípidos [ 3 ]. (Consulte "Uso
clínico de las pruebas de coagulación", sección "Uso de estudios de mezcla" .)
Las pruebas de aPL anteriores son consistentes con las recomendaciones de los
criterios de clasificación revisados de Sapporo que se describen a
continuación. (Ver 'Criterios de clasificación' a continuación.)

En contraste con los isotipos IgG e IgM de aCL y anti-beta2-GP I, la asociación de los
isotipos IgA con la trombosis clínica sigue siendo controvertida [ 6 ]. En general, no
evaluamos los isotipos de IgA cuando evaluamos el APS, y generalmente no
consideramos estos anticuerpos como evidencia de apoyo para el diagnóstico de APS
si se informan. Sin embargo, muchos laboratorios realizan pruebas rutinarias de
isotipos de IgA, dado que rara vez los pacientes presentan IgA aCL o anti-beta2-GP I
de título moderado-alto persistente aislado en el contexto de eventos clínicos
relacionados con aPL. El Diagnóstico y Tendencias Grupo de Trabajo de Laboratorio
de APS de la 14 ªEl Congreso internacional sobre aPL concluyó que existe evidencia
de baja calidad para incluir el isotipo IgA como parte de los Criterios de clasificación de
APS, especialmente porque estos isotipos generalmente se asocian con otros aPL, lo
que dificulta la comprensión del papel de IgA solo [ 7 ]. Por lo tanto, la utilidad de los
isotipos de IgA está generalmente restringida a aquellos pacientes con una fuerte
sospecha clínica de APS pero que han dado negativo para otras pruebas de aPL
[ 8 ]. Se necesitan estudios prospectivos adicionales para comprender mejor el papel
del anticuerpo IgA aCL como factor de riesgo de trombosis.

Los criterios de clasificación revisados para LLE (Systemic Lupus International

Collaboring Clinics) para LES ( tabla 1 ) incluyen el isotipo IgA de aCL y anti-beta2-GP
I como parte de la definición de positividad aPL; El isotipo IgA puede tener
implicaciones para la clasificación del LES dado que es más común en los pacientes
con LES, en comparación con los pacientes con aPL positivos sin otras enfermedades
autoinmunes [ 9 ]. (Consulte "Diagnóstico y diagnóstico diferencial del lupus
eritematoso sistémico en adultos", sección sobre 'Criterios SLICC 2012' .)

Nosotros no rutinario realizar pruebas de laboratorio para otros anticuerpos tales como
anticuerpos antiprotrombina, anti-anexina V, anti-fosfatidilserina, y anticuerpos anti-
fosfatidilinositol, dada la falta de pruebas estandarizadas y la incertidumbre acerca de
su importancia clínica [ 7 ].

Programación de las pruebas : las pruebas iniciales generalmente se realizan poco

después de un evento clínico, seguidas de las pruebas de confirmación al menos 12
semanas después.

●Prueba inicial de aPL : por lo general, la prueba inicial de aPL se realiza en el

momento de la trombosis o el resultado adverso del embarazo. Si bien
obtenemos todas las pruebas enumeradas anteriormente, vale la pena señalar
que la presencia de una trombosis grande y / o el uso de un anticoagulante
pueden normalizar falsamente el resultado de la prueba de aPTT ( tabla 2 ). Por
lo tanto, un APTT normal u otra prueba de detección de LA en el contexto agudo
pueden ser inexactos y deben repetirse. Los inmunoensayos (ensayos ELISA
para aCL o beta-2-GP I) no se ven afectados por la trombosis aguda o la
 administración de anticoagulantes. (Vea 'Pacientes con un anticoagulante'
a continuación.)

●Prueba de aPL confirmatoria : en pacientes con pruebas iniciales positivas de

aPL, la prueba se debe repetir después de al menos 12 semanas para confirmar
la persistencia de la prueba aCL, anti-beta2-GPI o LA. Se pueden presentar
niveles transitorios de IgG o IgM aCL, así como una prueba de LA positiva, en el
contexto de algunas infecciones o exposiciones a
medicamentos. (Consulte 'Otras condiciones asociadas con aPL' a continuación.)

Los resultados positivos de las pruebas de aPL en dos pruebas con 12 semanas de
diferencia satisfacen los criterios de laboratorio para la clasificación de APS
(consulte "Criterios de clasificación" a continuación). Para la mayoría de los pacientes
que no tienen evidencia de laboratorio de APS de esta prueba, no realizamos pruebas
de anticuerpos adicionales. Sin embargo, las pruebas repetidas pueden ser
apropiadas en casos seleccionados en los que la sospecha clínica de APS es
especialmente alta.

La necesidad de pruebas confirmatorias debido a la naturaleza transitoria de aPL se

ilustró en un estudio que incluyó a donantes de sangre seleccionados al azar que se
evaluaron para detectar la presencia de aCL y LA [ 10 ]. En las pruebas iniciales, 28 de
503 (5,6 por ciento) fueron positivos para IgG aCL, 38 de 457 (8,3 por ciento) fueron
positivos para IgM aCL, y 5 adicionales (0,9 por ciento) fueron positivos para
ambos. El número que se mantuvo positivo para aCL al repetir la prueba disminuyó
progresivamente a los 3, 6, 9 y 12 meses; al año, solo cuatro eran positivos para IgG
aCL (0,8 por ciento), uno para IgM aCL (0,2 por ciento) y ninguno para ambos
isotipos. No hubo pruebas positivas para LA en ningún paciente en ningún momento, y
ninguna de las personas tenía evidencia clínica de APS.

Pacientes que toman un anticoagulante : en los pacientes que reciben un

anticoagulante, analizamos los anticuerpos aCL y anti-beta2-GP I porque los
resultados no se ven afectados por la presencia de un anticoagulante. Como se señaló
anteriormente, los anticoagulantes pueden prolongar el aPTT y hacer que la
interpretación del aPTT u otra prueba de detección de LA sea más desafiante ( tabla
2 ). Se recomienda la comunicación con el especialista en consultoría y el personal de
laboratorio antes de realizar una prueba de LA en un paciente que recibe un
anticoagulante. Este tema se discute en más detalle por separado. (Ver "Uso clínico de
las pruebas de coagulación", sección "Paciente con anticoagulante" .)

Interpretación de los resultados positivos : no todos los resultados positivos de la

prueba de aPL son clínicamente significativos. La interpretación de "positividad de aPL
clínicamente significativa" debe tener en cuenta el tipo, isotipo, título, persistencia y el
número de pruebas de aPL positivas.

●Definimos un perfil de aPL clínicamente significativo como la presencia de uno o

más de los siguientes aPL en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de
diferencia:
 •Una prueba de LA positiva, basada en las directrices de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia [ 3 ]

•aCL IgG o IgM, con un título> 40 unidades

•anti-beta2-GP I IgG o IgM, con un título> 40 unidades

Este enfoque es mayormente consistente con los criterios de laboratorio descritos

en los Criterios de Clasificación APS de Sapporo revisados. (Ver 'Criterios de
clasificación' a continuación.)

●En pacientes seleccionados con una sospecha clínica especialmente alta de

APS, puede ser apropiado considerar los siguientes hallazgos como clínicamente
significativos:

•aCL o anti-beta2-GP I IgG o IgM, con un título de 20 a 39 unidades

•aCL o anti-beta2-GP I IgA

Es de destacar que aPL también puede estar presente en otras configuraciones

además de APS, ya sea de forma transitoria o persistente. Esto es discutido con más
detalle abajo. (Consulte 'Otras condiciones asociadas con aPL' a continuación.)

Evaluación para otras afecciones : el diagnóstico de APS requiere varios meses

debido a la necesidad de pruebas de laboratorio confirmatorias y, mientras tanto,
puede ser apropiado realizar pruebas de laboratorio adicionales o evaluar a los
pacientes para detectar otras posibles causas de tromboembolismo y / o resultados
adversos del embarazo.

Dichas pruebas adicionales pueden incluir lo siguiente:

●Prueba de trombofilia: la prueba de trombofilia puede ser apropiada en

pacientes seleccionados, especialmente si se espera que los hallazgos alteren el
manejo. La utilidad de esta prueba es cuestionable en los casos en que se
planifica una anticoagulación indefinida porque los resultados de la prueba
pueden no alterar el manejo; sin embargo, puede haber implicaciones para las
pruebas de familiares de primer grado en familias con trombofilias hereditarias. La
prueba de trombofilia puede incluir la evaluación de trombofilias hereditarias como
la mutación del factor V de Leiden, la mutación de protrombina
G20210A; deficiencia de proteína S, proteína C y antitrombina; neoplasias
mieloproliferativas (MPN); o hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Este
tema se discute en más detalle por separado. (Ver"Evaluación de pacientes
adultos con tromboembolismo venoso establecido por factores de riesgo
adquiridos y heredados" .

●Evaluación de las citopenias inexplicadas : los pacientes con trombocitopenia

o anemia inexplicables deben ser evaluados para detectar otras posibles causas
de estas anomalías. (Consulte "Aproximación al adulto con trombocitopenia
inexplicada" y "Acercamiento al adulto con anemia" .)
 ●Evaluación de lupus eritematoso sistémico : los pacientes con otras
características clínicas que sugieren LES también deben someterse a
la evaluación adecuada para el LES. En una cohorte de 1000 individuos con
APS, el 36 por ciento tenía LES y el 5 por ciento adicional tenía un síndrome
similar al lupus [ 11 ]. (Consulte "Diagnóstico y diagnóstico diferencial del lupus
eritematoso sistémico en adultos", sección "Pruebas de laboratorio" .)

●Evaluación de la trombocitopenia inducida por heparina : los pacientes con

características clínicas que sugieren HIT deben someterse a una evaluación
apropiada para el HIT. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de
trombocitopenia inducida por heparina" .)

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN - Los criterios de clasificación para el síndrome

antifosfolípido (APS) se han desarrollado para seleccionar pacientes con fines de
investigación clínica y de laboratorio [ 12,13 ]. Si bien la sensibilidad y especificidad
imperfectas de los criterios limitan su uso con fines de diagnóstico, pueden ser útiles
para los médicos para diagnosticar a algunos pacientes y documentar características
clave de la enfermedad [ 14 , 15 ]. Sin embargo, el uso de estos criterios no debe
sustituir al juicio clínico al diagnosticar APS. (Vea 'Diagnóstico' acontinuación.)

De acuerdo con los Criterios de Clasificación APS de Sapporo revisados (también

llamados criterios de Sydney) ( tabla 3 ), el APS está presente en pacientes que
cumplen al menos uno de los siguientes criterios clínicos y al menos uno de los
siguientes criterios de laboratorio:

●Criterios clínicos : uno o más de los siguientes están presentes:

•Trombosis vascular : uno o más episodios de trombosis venosa, arterial o

de vasos pequeños en cualquier tejido u órgano, con imágenes inequívocas
o evidencia histológica de trombosis. La trombosis venosa
superficial no satisface los criterios de trombosis para APS.

•Morbilidad en el embarazo : una o más muertes inexplicables de un feto

morfológicamente normal en ≥10 semanas de gestación, ouno o más
nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente normal antes de
las 34 semanas de gestación debido a eclampsia, preeclampsia o
insuficiencia placentaria, o tres o más consecutivas Pérdidas espontáneas
del embarazo en <10 semanas de gestación, sin explicación por anomalías
cromosómicas o por causas maternas anatómicas u hormonales.

●Criterios de laboratorio : la presencia de uno o más de los siguientes

anticuerpos antifosfolípidos (aPL) en dos o más ocasiones con al menos 12
semanas de diferencia:

•IgG y / o anticuerpos anticardiolipina IgM (ACL) en el título de moderada o

alta (> 40 GPL o unidades MPL, respectivamente, o un título de>
99 th percentil para el laboratorio de pruebas), medidos por una
estandarizado inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA ).
 •IgG y / o IgM anti-beta2-glicoproteína (GP) I unidades> 40 GPL o MPL,
respectivamente, o un título de> 99 th percentil para el laboratorio de ensayo,
medida por un ELISA estandarizado de acuerdo con los procedimientos
recomendados [ 5,16 ] .

• La actividad delanticoagulante (LA) del lupus se detectó de acuerdo con las

pautas publicadas [ 3,17,18 ].

Los criterios revisados de Sapporo también indican que la presencia o ausencia de

factores de riesgo adicionales para la trombosis debe reconocerse entre los
pacientes. Dicha estratificación del paciente proporciona información adicional que
puede ser útil para la investigación y para el tratamiento, pero no altera el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO : el diagnóstico de síndrome antifosfolípido (APS) se basa en una

combinación de características clínicas y hallazgos de laboratorio. Aunque los criterios
de clasificación se diseñaron con fines de investigación, muchos clínicos se refieren a
estos criterios cuando realizan el diagnóstico de APS en adultos. Aunque estos
criterios también han demostrado ser específicos para el diagnóstico de APS en niños,
pueden carecer de sensibilidad en este grupo de edad [ 19 ]. A continuación
describimos nuestro enfoque general para el diagnóstico.

Pacientes que cumplen con los criterios de clasificación : diagnosticamos APS

en pacientes que cumplen con los criterios de clasificación revisados de Sapporo
( tabla 3 ) con APS definitivo, siempre que no haya un diagnóstico alternativo para
explicar los hallazgos clínicos [ 12 ] (consulte 'Diagnóstico diferencial' a continuación)
. Como se mencionó anteriormente, los criterios revisados de Sapporo requieren que
un paciente satisfaga al menos un criterio clínico relacionado con una trombosis
vascular o un resultado adverso del embarazo, así como la presencia de uno o más
anticuerpos antifosfolípidos específicos (aPL) en dos o más ocasiones Al menos 12
semanas de diferencia. Los criterios revisados de Sapporo se consideran útiles en la
práctica clínica para evitar el "diagnóstico excesivo" de APS. (Ver 'Criterios de
clasificación' encima.)

Pacientes que no cumplen con los criterios de clasificación : en ocasiones,

diagnosticamos APS en pacientes que no cumplen con los criterios revisados de
Sapporo. Los ejemplos incluyen individuos con trombocitopenia, enfermedad valvular
del corazón, microangiopatía trombótica renal (nefropatía por APL), o pacientes con
eventos clínicos relacionados con aPL y pruebas límite de aPL [ 20 ]. Se aconseja
consultar con un clínico con experiencia en el diagnóstico de APS.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL : el diagnóstico diferencial del síndrome

antifosfolípido (APS) es amplio e incluye otras causas de trombosis arterial y venosa y
pérdida recurrente del embarazo.

Otras causas de trombosis : otras causas de trombosis incluyen trombofilias

hereditarias y adquiridas, obstrucción vascular anatómica, hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN), trombocitopenia inducida por heparina (HIT) y neoplasias
mieloproliferativas (MPN). Al igual que el APS, estas afecciones pueden asociarse con
tromboembolismo arterial o venoso, con o sin citopenias. A diferencia del APS, estas
condiciones no están asociadas con pruebas de laboratorio de anticuerpos
antifosfolípidos (aPL). Por otro lado, los pacientes con APS pueden tener factores de
riesgo coexistentes para eventos trombóticos, incluyendo cualquiera de los trastornos
mencionados en esta sección. (Consulte "Descripción general de las causas de la
trombosis venosa" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la hemoglobinuria
paroxística nocturna"y "Presentación clínica y diagnóstico de trombocitopenia inducida
por heparina" y "Visión general de las neoplasias mieloproliferativas" .

Otras causas de la pérdida recurrente del embarazo : otras causas de la pérdida

recurrente del embarazo incluyen anomalías cromosómicas, anomalías anatómicas del
útero y trastornos endocrinos como el hipotiroidismo. Al igual que el APS, las personas
con estas anomalías pueden tener pérdida temprana o tardía del embarazo. A
diferencia del APS, estas condiciones generalmente no están asociadas con un mayor
riesgo de tromboembolismo o la presencia de aPL. (Ver "Evaluación de parejas con
pérdida recurrente de embarazo" .)

Individuos asintomáticos con aPL

Transitoria aPL - Una minoría de individuos sanos tienen aPL transitoria pero no
tienen trombosis clínica u otras características de la APS. La importancia clínica no
está clara, pero las pruebas de seguimiento para evaluar la persistencia de un aPL en
individuos seleccionados pueden ser útiles. El impacto clínico de las pruebas repetidas
en individuos asintomáticos con aPL depende de cómo se incorporarán los resultados
en el manejo del paciente. Para los pacientes con múltiples pruebas fuertemente
positivas, las pruebas repetidas proporcionan información sobre la evaluación de
riesgo potencial; por el contrario, para los pacientes con una prueba positiva límite
única, se pueden usar pruebas repetidas para confirmar que el resultado
probablemente sea clínicamente irrelevante. Sin embargo, en algunos individuos,
particularmente en aquellos con otros factores de riesgo de trombosis, la presencia de
aPL se asocia con un mayor riesgo de desarrollar APS. (Ver"Prueba de anticuerpos
antifosfolípidos" .

Título medio o alto persistente aPL - Ocasionalmente, se identifican individuos que

tienen un APL de título medio o alto persistente (que posiblemente cumpla con los
criterios revisados del laboratorio de Sapporo) pero no presentan manifestaciones
clínicas de APS. Los dos escenarios más comunes en los que ocurre esto son los
pacientes con LES que se someten a pruebas de detección rutinarias para detectar la
presencia de aPL y los pacientes que se someten a pruebas de detección de
coagulación para detectar una indicación no relacionada con un anticoagulante lúpico
(LA). Si bien estos pacientes no tienen APS, están en riesgo de manifestaciones
clínicas de APS como se señaló anteriormente. Es razonable suponer que todos los
pacientes con APS fueron, durante algún tiempo en el pasado, individuos
asintomáticos con niveles significativos de aPL. El nivel de riesgo y el papel de la
profilaxis en tales pacientes es controvertido y se discute en otra
parte. (Ver"Tratamiento del síndrome antifosfolípido", sección "Prevención de la
trombosis primaria" .
Otras afecciones asociadas con la aPL : además de su aparición en el APS
primario, la aPL puede estar presente en algunas personas que de otra manera están
sanas, tienen una enfermedad autoinmune o reumática y han estado expuestas a
ciertos medicamentos o agentes infecciosos. La presencia de aPL sola, en ausencia
de un evento trombótico o de morbilidad durante el embarazo, es insuficiente para el
diagnóstico del síndrome clínico de APS, como se detalla anteriormente
(ver "Diagnóstico"encima). La evaluación de un paciente con un aPL positivo para
estas condiciones depende de la presentación y el entorno clínico. En general,
limitamos nuestra evaluación a un historial completo, a un examen físico y a las
pruebas apropiadas para evaluar los hallazgos clínicos. No realizamos pruebas de
laboratorio exhaustivas u otros estudios para evaluar estas afecciones en ausencia de
otros hallazgos clínicos que sugieran APS.

●Enfermedades autoinmunes y reumáticas: la enfermedad reumática más

frecuente asociada con aPL es el lupus eritematoso sistémico (LES). Se ha
detectado un perfil de aPL clínicamente significativo en aproximadamente el 30
por ciento de los pacientes con LES [ 21 ]:

•Aproximadamente el 31 por ciento de los pacientes tienen LA [ 22 ]

• Del23 al 47 por ciento tiene un anticuerpo anticardiolipina (aCL) [ 6,22,23 ]

•20 por ciento tienen anticuerpos contra la glucoproteína beta2 (GP) I [ 6 ]

A la inversa, en una cohorte de 1000 pacientes con APS, el APS se asoció con
SLE en el 36 por ciento de los pacientes y con un síndrome similar al lupus en un
5 por ciento adicional [ 11 ].

También se han encontrado LA y aCL en pacientes con una variedad de otras

enfermedades autoinmunes y reumáticas (p. Ej., Esclerodermia, artritis
psoriásica) pero, en ausencia de eventos clínicos asociados con el APS, su
importancia no está clara [ 24,25 ] .

●Infecciones : también se han observado aPL en pacientes con

infecciones. Estos suelen ser IgM aCL, que rara vez pueden dar lugar a eventos
trombóticos [ 24 , 26 ]. Además, estos anticuerpos no suelen tener actividad de
anticuerpos anti-beta2-GP I [ 27,28 ]. Las infecciones que se han asociado con
aPL incluyen [ 25,27-35 ]:

•Infecciones bacterianas: septicemia bacteriana, leptospirosis, sífilis,

enfermedad de Lyme (borreliosis), tuberculosis, lepra, endocarditis
infecciosa, fiebre reumática post-estreptocócica e infecciones por Klebsiella.

•Infecciones virales: hepatitis A, B y C, parotiditis, virus de inmunodeficiencia

humana (VIH), virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-I), citomegalovirus,
varicela-zoster, virus de Epstein-Barr (EBV), adenovirus parvovirus y
rubéola. Varios estudios anteriores informaron una asociación entre la
infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y el aPL [ 30-32 ]. Sin embargo,
 estudios posteriores sugieren que no hay relación entre los dos trastornos
[ 33 ]. Como resultado, la correlación entre la infección por VHC y aPL, si
está presente, es débil y puede no tener una importancia patógena
subyacente.

•Infecciones parasitarias: malaria, Pneumocystis jirovecii y leishmaniasis

visceral (también conocida como kala-azar).

●Medicamentos : varios medicamentos se han asociado con aPL. Estos incluyen

fenotiazinas
( clorpromazina ), fenitoína , hidralazina , procainamida , quinidina , quinina , etos
uximida , interferón alfa, amoxicilina , clorotiazida , anticonceptivos orales
y propanolol [ 25,26,36,37 ]. Los aPL suelen ser transitorios, a menudo del isotipo
IgM, y rara vez se asocian con trombosis. El mecanismo de la aPL inducida por
fármacos no se conoce.

●Malignidad : los informes de aPL en el contexto de malignidad incluyen tumores

sólidos de pulmón, colon, cuello uterino, próstata, riñón, ovario, mama y
hueso; Enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin; NMP (p. Ej., Mielofibrosis
primaria, policitemia vera); y leucemias mieloides y linfocíticas [ 25,38 ].

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD : los enlaces a la sociedad y las pautas

patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionadas de todo el mundo se
proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: Síndrome
antifosfolípido" .)

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES : UpToDate ofrece dos tipos de materiales

educativos para el paciente, "Lo básico" y "Más allá de lo básico". Las piezas de la
educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a
6 ° grado de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un
paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para
los pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles
de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación del paciente son más largas,
más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en el 10 º a 12 º grado
de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en
profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.

Aquí están los artículos de educación para pacientes que son relevantes para este
tema. Le recomendamos que imprima o envíe estos temas por correo electrónico a
sus pacientes. (También puede ubicar artículos de educación para pacientes sobre
una variedad de temas buscando en "información del paciente" y en las palabras clave
de interés).

●Temas de Beyond the Basics (ver "Educación del paciente: El síndrome

antifosfolípido (Beyond the Basics)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES
●La sospecha clínica de síndrome antifosfolípido (APS) debe plantearse en los
siguientes entornos (consulte 'Cuándo sospechar el diagnóstico' más arriba):

•Aparición de uno o más eventos trombóticos venosos o arteriales

inexplicables, especialmente en pacientes jóvenes.

•Uno o más resultados adversos específicos relacionados con el embarazo,

incluida la muerte fetal después de las 10 semanas de gestación, el parto
prematuro debido a preeclampsia grave o insuficiencia placentaria, o las
pérdidas embrionarias múltiples (<10 semanas de gestación).

Si cualquiera de los escenarios anteriores ocurre en un paciente que también

manifiesta livedo reticularis, enfermedad valvular del corazón y / o hallazgos
neurológicos como déficits cognitivos y lesiones de la sustancia blanca, entonces
la sospecha diagnóstica de APS debe incrementarse aún más. El diagnóstico de
una enfermedad autoinmune sistémica, especialmente el lupus eritematoso
sistémico (LES), también debe aumentar la sospecha de APS en el contexto de
los síntomas clínicos apropiados.

Otras anomalías de laboratorio que también aumentan la importancia diagnóstica

potencial de los escenarios anteriores (p. Ej., Trombosis o resultado adverso
específico del embarazo) incluyen una trombocitopenia leve, por otra parte
inexplicable, la prolongación de una prueba de coagulación sanguínea (p. Ej.,
Tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]), o antecedentes de una
prueba serológica falsa positiva para la sífilis.

●En pacientes sospechosos de tener APS, realizamos un historial médico

completo, un examen físico y pruebas de anticuerpos para detectar anticuerpos
antifosfolípidos (aPL) (consulte "Evaluación diagnóstica" más arriba). En general,
realizamos pruebas de anticuerpos iniciales aproximadamente en el momento de
un evento clínico, seguidas de pruebas de confirmación al menos 12 semanas
después. Las pruebas de anticuerpos en pacientes con sospecha de APS
incluyen lo siguiente (consulte 'Pruebas de anticuerpos antifosfolípidos'
másarriba):

•Anticardiolipina anticuerpos (aCL); inmunoglobulina G (IgG) e IgM por

ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).

•Anticuerpos anti-beta2-glicoproteína (GP) I; IgG e IgM por ELISA.

•Pruebas de anticoagulante (LA) de lupus con tiempo de veneno de víbora

Russell diluido (dRVVT) y / o aPTT, u otra combinación como las pruebas de
detección iniciales.

●Puede ser apropiado realizar pruebas de laboratorio adicionales o evaluar a los

pacientes para otras posibles causas de tromboembolismo y / o resultados
adversos del embarazo. Esto puede incluir pruebas para otras causas de
 tromboembolismo y citopenias inexplicables y evaluación de
LES. (Vea 'Evaluación para otras condiciones' arriba).

●El diagnóstico de APS se basa en una combinación de características clínicas y

hallazgos de laboratorio. Aunque los criterios de clasificación se diseñaron con
fines de investigación, diagnosticamos APS en pacientes que cumplen con los
criterios de clasificación de Sapporo revisados ( tabla
3 ). (Consulte 'Diagnóstico' arriba y 'Criterios de clasificación' más arriba).

●En ocasiones, diagnosticamos APS en pacientes que no cumplen con los

criterios revisados de Sapporo. Los ejemplos incluyen individuos con
trombocitopenia, enfermedad valvular cardíaca o microangiopatía trombótica
renal (nefropatía por APL) inexplicables, o aquellos con eventos clínicos
relacionados con aPL y pruebas de aPL límite. Se aconseja consultar con un
clínico con experiencia en el diagnóstico de APS. (Consulte "Pacientes que no
cumplen con los criterios de clasificación" más arriba).

●El diagnóstico diferencial de APS es amplio e incluye otras causas de trombosis

arterial y venosa y pérdida recurrente de embarazo. También se debe tener en
cuenta que la aPL puede estar presente en algunas personas que de otra manera
están sanas, tienen una enfermedad autoinmune o reumática, tienen una
enfermedad maligna y han estado expuestas a ciertos medicamentos o agentes
infecciosos. (Consulte "Otras causas de trombosis" más arriba y "Otras causas de
pérdida de embarazo recurrente" más arriba y "Otras afecciones asociadas con
aPL" más arriba).

●Las manifestaciones clínicas y el manejo de APS se presentan por

separado. (Consulte "Manifestaciones clínicas del síndrome
antifosfolípido" y "Tratamiento del síndrome antifosfolípido" .)

AGRADECIMIENTOS : el personal de redacción de UpToDate agradece a Peter

Schur, MD, y a Bonnie Bermas, MD, quienes contribuyeron a una versión anterior de
esta revisión del tema.

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .

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Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido.

Autores:
Doruk Erkan, MD, MPH
Stéphane Zuily, MD, MPH, PhD
Editor de la sección:
David S Pisetsky, MD, PhD
Editores Adjuntos:
Monica Ramirez Curtis, MD, MPH
Jennifer S Tirnauer, MD

Divulgaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se

completa nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de literatura vigente hasta octubre 2018. | Este tema fue actualizado por
última vez el 11 de junio de 2018.

INTRODUCCIÓN - El síndrome antifosfolípido (APS) es un trastorno multisistémico

autoinmune caracterizado por eventos tromboembólicos arteriales, venosos o de
vasos pequeños y / o morbilidad del embarazo en presencia de anticuerpos
antifosfolípidos persistentes (aPL) [ 1 ]. Los aPL son un grupo heterogéneo de
autoanticuerpos que se dirigen contra las proteínas de unión a fosfolípidos.

El APS se presenta como una afección primaria o en el contexto de una enfermedad

autoinmune sistémica subyacente, en particular el lupus eritematoso sistémico (LLE).

Las manifestaciones clínicas de APS serán revisadas aquí. La patogenia, el

diagnóstico y el tratamiento de este trastorno se presentan por
separado. (Consulte "Patogenia del síndrome antifosfolípido" y "Diagnóstico del
síndrome antifosfolípido" y "Tratamiento del síndrome antifosfolípido" .)

ANTECEDENTES : Las tres pruebas principales de anticuerpos antifosfolípidos (aPL)

reconocidas por los criterios de clasificación internacional para el síndrome
antifosfolípido (APS) ( tabla 1 ) son las siguientes:

●Anticardiolipina anticuerpos (aCL) inmunoglobulina G (IgG) y / o ensayo

inmunoenzimático IgM (ELISA).

●Anticuerpos anti-beta2-glicoproteína-I (anti-beta2GPI) IgG y / o IgM ELISA

●Prueba de anticoagulante lupus (LA)

En general, el diagnóstico de APS se realiza en presencia de uno o más de los aPL

anteriores en el contexto de una trombosis vascular o un tipo específico de morbilidad
del embarazo. Las personas con uno o más aPL, pero sin antecedentes de trombosis,
complicaciones del embarazo u otras manifestaciones clínicas que se describen a
continuación (ver "Manifestaciones clínicas" a continuación), pueden correr el riesgo
de desarrollar APS. Una discusión detallada sobre el diagnóstico de APS se presenta
en otra parte. (Ver "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido" .)

EPIDEMIOLOGÍA : en un gran análisis retrospectivo que incluyó pacientes sin

enfermedades autoinmunes conocidas, los anticuerpos antifosfolípidos (aPL)
estuvieron presentes en aproximadamente el 9 por ciento de los pacientes con
pérdidas de embarazo, el 14 por ciento con accidente cerebrovascular, el 11 por ciento
con infarto de miocardio (IM) y el 10 por ciento con infección profunda. trombosis
venosa (TVP) [ 2 ]. Las estimaciones en los Estados Unidos sugieren que los aPL se
asocian con aproximadamente 50,000 pérdidas de embarazos, 110,000 accidentes
cerebrovasculares, 100,000 MI y 30,000 TVP anuales [ 2-8 ].

APS PRIMARIO VERSUS APS CON LES - Aunque muchas de las manifestaciones
clínicas del síndrome antifosfolípido primario (APS) y APS asociadas con lupus
eritematoso sistémico (SLE) son similares [ 9 ], los pacientes con APS asociado con
SLE son más propensos a tener artritis, vivo reticular, valvulopatía, trombocitopenia y
leucopenia en pacientes con APS primario [ 10,11 ]. Otro estudio encontró que las
frecuencias de trombosis arterial, trombosis venosa y pérdida fetal fueron mayores en
pacientes con APS y SLE que en aquellos con APS primario [ 12 ]. Sin embargo, los
factores de riesgo cardiovascular tradicionales y los marcadores de aterosclerosis
temprana son similares entre los pacientes con APS primario y asociado a LES
[ 13,14 ].

Un tema aparte con respecto a la relación de APS y SLE es la frecuencia de la

evolución de APS a SLE o enfermedad similar al lupus. Tres estudios con 70 a 128
pacientes con APS encontraron una tasa variable de desarrollo de LES a lo largo del
tiempo:

●0 por ciento a los 5 años [ 15 ]

●4 por ciento a los 6,5 años [ 16 ]

●13 a 23 por ciento a los 9 años [ 17,18 ]

MANIFESTACIONES CLÍNICAS - Además de la trombosis venosa, arterial y / o

de vasos pequeños, así como las complicaciones específicas del embarazo, otras
características clínicas más comunes del síndrome antifosfolípido (APS) incluyen
livedo reticularis, trombocitopenia o ataque isquémico transitorio [ 19 ]. En casos raros,
el APS produce un fallo multiorgánico debido a trombosis de pequeños vasos, una
afección denominada "síndrome antifosfolípido catastrófico". (Vea 'APS catastrófico'
a continuación.)

En una serie de 1000 pacientes con APS asociado a enfermedad primaria o

autoinmune, las diversas características de la enfermedad fueron [ 20 ]:

●Trombosis venosa profunda (TVP): 32 por ciento

●Trombocitopenia - 22 por ciento

●Livedo reticularis - 20 por ciento

●Trazo - 13 por ciento

●Tromboflebitis superficial - 9 por ciento

●Embolismo pulmonar - 9 por ciento

●Pérdida fetal - 8 por ciento

 ●Ataque isquémico transitorio - 7 por ciento

Además de las manifestaciones mencionadas anteriormente, otras posibles

manifestaciones clínicas relacionadas con el anticuerpo antifosfolípido (aPL) incluyen
enfermedad de la válvula cardíaca, hipertensión pulmonar, necrosis avascular, úlceras
cutáneas que se asemejan a pioderma gangrenoso, insuficiencia suprarrenal debido a
infarto hemorrágico y déficits cognitivos [ 19] 24 ].

Eventos trombóticos : las trombosis son el sello distintivo de la APS, y las trombosis
venosas son más comunes que las trombosis arteriales [ 20 ]. El riesgo de trombosis
venosa y arterial y / o tromboembolismo aumenta en individuos con pruebas positivas
de actividad anticoagulante (AL) del lupus (odds ratio [OR] 11) o con niveles medios o
altos de anticuerpos anticardiolipina (aCL; OR 1.6) [ 25 ]. El riesgo de trombosis
recurrente o tromboembolismo puede aumentar aún más en aquellos con positividad a
tres actividades de aPL (LA, aCL, y anticuerpos anti-beta-2-glicoproteína-I [anti-
beta2GPI]) tras pruebas repetidas [ 26 ].

Trombosis venosa : las venas profundas de las extremidades inferiores son los
sitios más comunes de trombosis, con estimaciones de grandes estudios de cohorte
que van del 20 al 30 por ciento de los pacientes con APS [ 20,27 ]. Otros sitios de
trombosis venosa incluyen los senos pélvicos, renales, pulmonares, hepáticos,
portales, axilares, subclavia, oculares y cerebrales, así como la vena cava
inferior. También puede producirse trombosis venosa superficial.

Trombosis arterial : el sitio más común de trombosis arterial es en la vasculatura

cerebral, generalmente en forma de accidente cerebrovascular o ataque isquémico
transitorio [ 20 ]. También pueden ocurrir oclusiones en las arterias retiniana,
coronaria, renal y mesentérica. El accidente cerebrovascular en pacientes con APS se
discute con más detalle a continuación. (Ver 'Compromiso neurológico' acontinuación.)

Eventos trombóticos recurrentes - La tasa de recurrencia de episodios trombóticos

en pacientes con SAF es muy variable entre los estudios, con un riesgo de trombosis
recurrente anual que varía de 5 a 12 por ciento [ 26,28-32 ]. La presencia de AL o la
positividad triple aPL es el principal factor de riesgo de recurrencia [ 26,31,33,34 ].

La mayoría, pero no todos, los estudios han indicado que una trombosis arterial inicial
suele ir seguida de un evento arterial y que una trombosis venosa inicial suele ir
seguida de un evento venoso [ 35-37 ]. En un informe en el que se produjeron 186
recidivas en 101 pacientes, el sitio de recurrencia fue arterial en el 93 por ciento de los
que tenían una trombosis arterial inicial, y el sitio de recurrencia fue venoso en el 76
por ciento de los que tenían una trombosis venosa inicial [ 37 ]. Se desconocen los
factores que determinan la predilección por la circulación venosa o arterial.

Las complicaciones del embarazo - complicaciones en el embarazo son otro sello

distintivo de APS. Estas complicaciones incluyen muerte fetal después de 10 semanas
de gestación, parto prematuro debido a preeclampsia grave o insuficiencia placentaria,
o pérdidas embrionarias (<10 semanas de gestación). La pérdida fetal en pacientes
con aPL y el abordaje de las mujeres con pérdida fetal recurrente se tratan en detalle
por separado. (Consulte "Síndrome antifosfolípido: implicaciones del embarazo y
manejo en mujeres embarazadas" y "Evaluación de parejas con pérdida recurrente de
embarazo" .)

En pacientes positivos aPL con preeclampsia o síndrome de HELLP (hemólisis,

enzimas hepáticas elevadas y bajo recuento de plaquetas en asociación con el
embarazo), debe considerarse la posibilidad de un APS catastrófico en evolución,
particularmente en pacientes con antecedentes de trombosis o abortos espontáneos
[ 38,39 ]. (Consulte 'APS catastrófico' a continuación y "Síndrome de HELLP" .)

Compromiso neurológico : las anomalías del sistema nervioso central son una
característica común de la APS que se han atribuido tanto a la trombosis vascular
como a la lesión directa en el tejido neuronal por aPL [ 40 ]. El accidente
cerebrovascular y el ataque isquémico transitorio son las manifestaciones neurológicas
más comunes de la APS. Un accidente cerebrovascular trombótico que ocurre en un
paciente joven sin factores de riesgo manifiestos de enfermedad cerebrovascular es
un entorno clásico en el que se sospecha la presencia de APS [ 2 ].

El accidente cerebrovascular isquémico puede ser una manifestación de trombosis in

situ o debido a un embolismo derivado de una enfermedad cardíaca valvular. Si la
ecocardiografía transtorácica de rutina es normal, la ecocardiografía transesofágica
puede estar indicada para evaluar las vegetaciones debidas a endocarditis no
bacteriana. (Vea 'Compromiso cardíaco' a continuación.)

El síndrome de Sneddon, que se caracteriza por la existencia de livedo reticularis en

asociación con un accidente cerebrovascular, también se ha descrito entre los
pacientes con SAF [ 41,42 ]. En casi la mitad de los casos, el síndrome de Sneddon se
asocia con un APL detectable [ 41].

Los déficits cognitivos y / o las lesiones de la sustancia blanca se han asociado con el
APS [ 43,44 ]. El grado de deficiencias cognitivas informadas varía desde hallazgos
sutiles hasta una amnesia global transitoria y un funcionamiento cognitivo profundo y
permanente. Los déficits cognitivos informados en el APS a veces, pero no siempre,
se asocian con lesiones de la materia blanca. Como ejemplo, se evaluaron las
deficiencias cognitivas en un estudio de 60 pacientes con APS primario o secundario
que se sometieron a pruebas neuropsicológicas exhaustivas [ 21 ]. Los pacientes con
APS se compararon con 60 controles sanos, emparejados por edad, sexo y educación,
y 25 controles de la enfermedad (lupus eritematoso sistémico [LES] y pacientes con
artritis reumatoide que no tenían APS). Se hicieron las siguientes observaciones:

●Los déficits cognitivos fueron significativamente más frecuentes en los pacientes

con APS (42 versus 18 y 16 por ciento de los controles sanos y de enfermedad,
respectivamente).

●La disfunción cognitiva en los pacientes con APS se asoció con la presencia de
livedo reticularis en el examen físico y con el hallazgo de lesiones de materia
blanca en la imagen de resonancia magnética (RM) cerebral.
 ●No se detectó ninguna relación entre la disfunción cognitiva y la enfermedad
previa del sistema nervioso central (p. Ej., Accidente cerebrovascular).

Las lesiones multifocales de la sustancia blanca en la RM que sugieren una

vasculopatía son un hallazgo común en la RM en pacientes con APS [ 21 ]. Estas
lesiones pueden ser difíciles de distinguir de las de la esclerosis múltiple [ 45,46 ].

Otros trastornos neurológicos menos comunes que se han asociado con la presencia
de aPL incluyen epilepsia, psicosis, corea y hemiballismo, mielopatía transversa,
hipoacusia neurosensorial, hipotensión ortostática y migraña [ 20,21,47-57 ].

Anomalías hematológicas : la trombocitopenia se observa con frecuencia en

pacientes con APS, con una incidencia que oscila entre el 22 y el 42 por ciento
[ 58 ]. La frecuencia de trombocitopenia es más alta en el APS asociado al LES que en
el APS primario. El grado de trombocitopenia suele ser moderado, con un recuento de
plaquetas en el rango de 100.000 a 140.000 / microL, y rara vez se asocia con eventos
hemorrágicos. La trombocitopenia no excluye la aparición de complicaciones
trombóticas de APS.

Otras anomalías hematológicas informadas en pacientes con SAF incluyen anemia

hemolítica autoinmune; necrosis de la médula ósea, especialmente si hay trombosis
generalizada; y varios síndromes microangiopáticos trombóticos, que incluyen la
púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH)
[ 58 ]. (Consulte "Evaluación de los frotis de aspirado de médula ósea", sección
"Necrosis de la médula ósea" .)

Compromiso pulmonar : los pacientes con APS pueden desarrollar diversas

manifestaciones pulmonares, como enfermedad tromboembólica pulmonar,
hipertensión pulmonar tromboembólica y no tromboembólica (hipertensión arterial
pulmonar), trombosis arterial pulmonar, microtrombosis pulmonar, síndrome de
dificultad respiratoria aguda y hemorragia alveolar difusa [ 20,59-
64 ]. (Consulte "Síndromes de hemorragia alveolar difusa" y "Características clínicas y
diagnóstico de la hipertensión pulmonar en adultos" y "Manifestaciones clínicas y
diagnóstico de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica" .)

La afectación cardíaca - Las manifestaciones cardiacas de APS más comúnmente

implican las válvulas, incluyendo engrosamiento valvular y nódulos de válvula (también
referido como vegetaciones no bacterianas o de Libman-Sacks endocarditis) ( imagen
1 ) [ 20,65-70 ]. La válvula mitral es la más afectada, seguida por la válvula aórtica
[ 71 ]. La afectación de las válvulas mitral y aórtica puede conducir a regurgitación
valvular y, rara vez, a estenosis [ 68-70 ]. Las lesiones valvulares, especialmente los
nódulos aórticos, están altamente asociados con el riesgo de accidente
cerebrovascular [ 72,73 ]. El riesgo de enfermedad valvular cardíaca es mayor en
pacientes con LA o inmunoglobulina G (IgG) aCL (OR 6) que en aquellos con IgM aCL
(OR 3) [ 74 ].

Los pacientes con APS también tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de
la arteria coronaria. El infarto de miocardio puede deberse a tromboembolismo
coronario, aterosclerosis acelerada que conduce a una rotura de la placa, o trombosis
microvascular (detectada por MRI) con un lecho vascular coronario normal [ 65 ].

Manifestaciones cutáneas : el APS se ha asociado con muchas anomalías

cutáneas, como hemorragias en astilla, livedo reticularis ( imagen 2 ), necrosis e infarto
cutáneo, trombosis venosa superficial [ 29 ], gangrena digital, ulceraciones de la piel,
lesiones que se asemejan a vasculitis (nódulos "pseudovasculíticos", máculas ), y
vasculopatía viveoidea ( atrophie blanche) [ 1,20,75-77 ] (ver "Vasculopatía
livedoidea" ). También se ha observado una pérdida de tejido elástico normal conocida
como anetoderma ( imagen 3 ), que se presenta como áreas localizadas de piel
arrugada o fláccida, en pacientes con LES y APS [ 1,78 ].

Livedo reticularis es la manifestación cutánea más frecuente de APS, y puede

asociarse con lesiones arteriales y trombosis múltiple en APS [ 79 ]. En una serie de
200 pacientes con SAF, livedo reticularis se asoció con eventos isquémicos cerebrales
u oculares (OR 10.8) [ 76 ]. En contraste, se observó livedo reticularis con frecuencia
disminuida en pacientes que experimentaron solo trombosis venosa (OR 0.2).

Existe una considerable ambigüedad en la literatura con respecto a los términos

"livedo reticularis" y "livedo racemosa" [ 80 ]. Livedo racemosa se caracteriza por un
patrón de red violento en la piel con círculos irregulares y / o rotos; livedo reticularis se
caracteriza por círculos ininterrumpidos [ 81 ]. Livedo racemosa, nombrado por
Ehrmann en 1907 [ 82 ], es un hallazgo cutáneo más sorprendente que el livedo
reticularis [ 80 ]. Además, livedo reticularis a menudo se presenta en entornos
fisiológicos en lugar de en estados de enfermedad [ 83].]. La importancia clínica de la
diferenciación de livedo racemosa y livedo reticularis se ilustró en un estudio de 111
pacientes con livedo racemosa y 32 pacientes con livedo reticularis [ 81 ]. Los primeros
eran más propensos a tener vasculitis cutánea probada mediante biopsia; ser más
joven y hombre; y para tener artralgia, niveles más altos de proteína C reactiva (CRP)
y anticuerpos contra los complejos de protrombina de
fosfatidilserina. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del fenómeno de
Raynaud", sección "Livedo reticularis" y "Descripción general del lupus eritematoso
cutáneo", sección "Anormalidades vasculares" .)

Como se mencionó anteriormente, livedo reticularis en asociación con un accidente

cerebrovascular se conoce como síndrome de Sneddon, y típicamente ocurre en
presencia de aPL. (Ver 'Compromiso neurológico' arriba).

Enfermedad renal - enfermedad renal se produce en una minoría de pacientes con

SAF primario. Los capilares glomerulares y otros vasos renales, tanto arterias como
venas de todos los tamaños, pueden verse afectados. La enfermedad puede ser
silenciosa o producir insuficiencia renal aguda o crónica con proteinuria. Se presenta
por separado una discusión detallada de la participación renal en pacientes con APS,
incluidos aquellos con LES subyacente. (Ver "El síndrome antifosfolípido y el riñón" .)

Compromiso gastrointestinal : los pacientes con APS pueden tener isquemia que
involucre esófago, estómago, duodeno, yeyuno, íleon o colon, lo que ocasiona
sangrado gastrointestinal, dolor abdominal, abdomen agudo, necrosis esofágica con
perforación o ulceración duodenal gástrica o atípica gigante [ 84 ] . También puede
ocurrir infarto esplénico o pancreático [ 20 ]. Además, el hígado puede estar
involucrado; La trombosis venosa hepática o portal puede provocar el síndrome de
Budd-Chiari, la enfermedad venooclusiva hepática, el infarto hepático, la hipertensión
portal y la cirrosis [ 84,85 ].

Afectación ocular : en pacientes con aPL [ 20,87,88 ] se han

producido amaurosis fugax, retina venosa [ 86 ] y oclusión arterial y neuropatía óptica
isquémica anterior . La presencia de dichos anticuerpos puede ser un factor de riesgo
para los trastornos vasculares oclusivos del ojo.

Enfermedad suprarrenal : la pérdida de la función suprarrenal debido a la trombosis

de la vena suprarrenal bilateral, que resulta en un infarto hemorrágico, puede ocurrir
en asociación con el APS [ 89,90 ]. En la tomografía computarizada (TC), puede
observarse un agrandamiento de la suprarrenal o una masa adyacente, pero la RM es
más efectiva para determinar la edad de la hemorragia suprarrenal y para diferenciar
el sangrado de otras causas de agrandamiento de la glándula suprarrenal. El infarto
hemorrágico suprarrenal puede presentarse como dolor abdominal, lumbar, pélvico o
torácico. La afectación suprarrenal se ha informado en el 13 por ciento de los casos de
APS catastrófico [ 91 ]. (Ver "Causas de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad
de Addison)", sección sobre 'Infarto hemorrágico' y 'APS catastrófico' abajo.)

Osteonecrosis : se han observado cambios asintomáticos en la apariencia de las

cabezas femorales de pacientes con APS primario en la RMN. Estos hallazgos han
sido interpretados para indicar osteonecrosis. Sin embargo, de los 30 pacientes que
fueron objeto de un informe, ninguno presentó cambios en las radiografías simples y
ninguno presentó cambios progresivos en las IRM posteriores [ 92 ]. Por lo tanto, la
verdadera naturaleza de la asociación entre la osteonecrosis y la presencia de APS no
está clara. (Consulte "Osteonecrosis (necrosis avascular del hueso)", sección "Lupus
eritematoso sistémico" .

OTRAS ASOCIACIONES : es posible que se presenten varios anticuerpos

antifosfolípidos (aPL) en algunas personas sanas, con enfermedades autoinmunes o
reumáticas, o que hayan estado expuestas a ciertos medicamentos o agentes
infecciosos. Estas y otras asociaciones se discuten con más detalle en otra
parte. (Consulte "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección "Otras afecciones
asociadas con aPL" .)

APS CATASTRÓFICO : un pequeño subconjunto de pacientes con síndrome

antifosfolípido (APS) tiene una enfermedad trombótica generalizada con insuficiencia
multiorgánica, que se denomina "APS catastrófico". Las trombosis en este contexto
generalmente involucran múltiples vasos sanguíneos pequeños en varios órganos en
lugar de un vaso grande, la trombosis de la vena profunda o un derrame cerebral,
aunque esto último puede ocurrir. Los criterios preliminares propuestos para
propósitos de clasificación han sido publicados y validados ( tabla 2 ). Se han
propuesto algoritmos de diagnóstico adicionales para facilitar el reconocimiento
temprano de APS catastrófico [ 93 ]. Los pasos importantes en los algoritmos
propuestos incluyen:

●Historia de APS y / o anticuerpos antifosfolípidos (aPL)

●Tres o más trombosis de órganos nuevos en una semana

●Biopsia de confirmación de un microtrombo.

●Exclusión de otras causas de trombosis o microtrombosis de órganos múltiples.

Entre 1000 pacientes con APS seguidos durante una media de siete años, solo ocho
(0,8 por ciento) desarrollaron APS catastrófico [ 20 ]. En la mayoría de estos pacientes,
la participación multiorgánica estaba presente en el momento del diagnóstico de APS.

A menudo es difícil distinguir los CAPS de otras afecciones que pueden conducir a
trombosis de órganos múltiples debido a las características superpuestas [ 94 ]. Si bien
un diagnóstico diferencial completo para CAPS está más allá del alcance de este
tema, algunas de las principales causas de las trombosis de órganos múltiples a
considerar incluyen las siguientes:

●DIC : la coagulación intravascular diseminada (DIC, por sus siglas en inglés) es

una afección sistémica que implica una activación generalizada de la coagulación
y la fibrinólisis que puede ocurrir en el contexto de una sepsis o malignidad. Al
igual que el APS catastrófico, el DIC puede asociarse con características de
laboratorio tales como productos de degradación de fibrina elevados, niveles de
fibrinógeno deprimidos o concentraciones elevadas de dímero D. A diferencia de
la APS catastrófica, la DIC siempre se asocia con un trastorno sistémico
subyacente, la DIC es más probable que se asocie con el sangrado, y en la DIC
aguda el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial
activada (aPTT) se prolongan. (Consulte "Características clínicas, diagnóstico y
tratamiento de la coagulación intravascular diseminada en adultos" .)

●HIT : la trombocitopenia inducida por heparina (HIT, por sus siglas en inglés) es
una trombocitopenia mediada por el sistema inmunitario que se produce en el
contexto de la exposición a la heparina. En el HIT, los anticuerpos inducidos por
la heparina pueden causar la activación de las plaquetas y provocar trombosis
arterial y venosa potencialmente fatales. Al igual que el APS catastrófico, el HIT
puede causar trombocitopenia moderada y trombosis en diversos órganos. A
diferencia del APS catastrófico, el HIT casi siempre ocurre en el contexto de la
exposición a la heparina con una relación temporal clara, y el HIT no está
asociado con el aPL. (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de trombocitopenia
inducida por heparina" .)

●TMA : las microangiopatías trombóticas (TMA, por sus siglas en inglés) son
síndromes sistémicos (adquiridos o heredados) en los cuales se forman
microtrombos de plaquetas de vasos pequeños en varios lechos vasculares, lo
que conduce a trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (MAHA) y
 lesiones a órganos que pueden poner en peligro la vida. Al igual que el APS
catastrófico, las TMA pueden presentar trombocitopenia grave y afectación a
órganos sin explicación. A diferencia de las APS catastróficas, las TMA
generalmente no causan trombosis de grandes vasos, y muchas de las TMA
están asociadas con anomalías de laboratorio específicas relacionadas con su
fisiopatología subyacente. (Consulte "Aproximación al paciente con sospecha de
TTP, HUS u otra microangiopatía trombótica (TMA)" .)

El APS catastrófico suele ser mortal, con una tasa de mortalidad reportada que se
aproxima al 50 por ciento a pesar del tratamiento con anticoagulantes e
inmunosupresores [ 89 ]. El tratamiento de la catástrofe APS se presenta en otra
parte. (Consulte "Tratamiento del síndrome antifosfolípido", sección "Tratamiento del
síndrome antifosfolípido catastrófico" .)

MORTALIDAD : el síndrome antifosfolípido (APS) se asocia con un aumento de la

morbilidad y la mortalidad. Un gran estudio multicéntrico y prospectivo de 1,000
pacientes con APS encontró una tasa de supervivencia disminuida del 90.7 por ciento
a los 10 años [ 32 ]. Las principales causas de muerte durante los 10 años de
seguimiento incluyeron trombosis (31 por ciento), sepsis (27 por ciento), malignidad
(14 por ciento), hemorragia (11 por ciento), afectación sistémica del lupus eritematoso
(LES) (8 por ciento), y APS catastrófico (5 por ciento). La edad promedio de muerte
fue de 59 años, con una desviación estándar de 14 años. No hubo diferencias en las
tasas de mortalidad en presencia de enfermedad subyacente: el 6.8 por ciento de los
pacientes con APS asociado a SLE en comparación con el 7.1 por ciento de los
pacientes con APS primario murieron.

La presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) en el suero de pacientes con LES

se ha identificado como un factor de riesgo independiente de muerte prematura. Esto
se ilustró en un estudio observacional de 667 pacientes con LES, 49 de los cuales
murieron [ 95 ]. Hubo un mayor riesgo de muerte prematura en pacientes con aPL,
trombocitopenia y oclusión arterial. Otros factores asociados con la muerte prematura
fueron la intensidad del tratamiento anticoagulante, la afectación renal, la pleuritis y la
actividad de la enfermedad.

Aunque parte del riesgo de muerte temprana se debe a la mayor propensión a la

enfermedad tromboembólica, en algunos entornos, la presencia de aPL puede ser un
marcador de una mayor tasa de mortalidad que no se debe a la trombofilia en
sí. Como ejemplo, en un estudio de 300 pacientes consecutivos con un primer
accidente cerebrovascular isquémico, las víctimas de accidentes cerebrovasculares
con niveles elevados de anticuerpos anticardiolipina [inmunoglobulina G [IgG] [aCL]>
20 unidades) tuvieron una tasa de mortalidad más alta durante aproximadamente dos
años de seguimiento mayor que aquellos con niveles de aCL más bajos o ausentes
(33 versus 18 por ciento de mortalidad, riesgo relativo [RR] 1.94, IC 95% 1.05-3.67)
[ 96]. Sin embargo, el aumento de la mortalidad no se debió a un accidente
cerebrovascular recurrente, sino que se asoció con otras características de las
personas con aPL, incluida una mayor tasa de malignidad y factores de riesgo más
prevalentes para la enfermedad coronaria.
ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD : los enlaces a la sociedad y las pautas
patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionadas de todo el mundo se
proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: Síndrome
antifosfolípido" .)

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES : UpToDate ofrece dos tipos de materiales

educativos para el paciente, "Lo básico" y "Más allá de lo básico". Las piezas de la
educación del paciente fundamentos son escritos en lenguaje sencillo en el 5 ° a
6 ° grado de lectura y responden a los cuatro o cinco preguntas clave que un paciente
pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los
pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles de
leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación del paciente son más largas, más
sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en el 10 º a 12 º grado de
lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y
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tema. Le recomendamos que imprima o envíe estos temas por correo electrónico a
sus pacientes. (También puede ubicar artículos de educación para pacientes sobre
una variedad de temas buscando en "información del paciente" y en las palabras clave
de interés).

●Tema Más allá de lo básico (consulte "Educación del paciente: El síndrome

antifosfolípido (Más allá de lo básico)" ).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●El síndrome antifosfolípido (APS) es un trastorno multisistémico autoinmune

caracterizado por eventos tromboembólicos arteriales, venosos o de vasos
pequeños y / o morbilidad del embarazo en presencia de anticuerpos
antifosfolípidos persistentes (aPL). El APS se presenta como una afección
primaria o en el contexto de una enfermedad autoinmune sistémica subyacente,
en particular el lupus eritematoso sistémico (LLE). (Vea 'Introducción' arriba).

●Las tres pruebas principales de aPL reconocidas por los criterios de clasificación
internacional para APS ( tabla 1 ) son anticuerpos anticardiolipina (aCL),
inmunoglobulina G (IgG) y / o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas IgM
(ELISA), anti-beta2-glicoproteína-I (anti-beta2GPI) anticuerpos IgG y / o IgM
ELISA, y la prueba de anticoagulante lupus (LA). (Vea 'Antecedentes' arriba.)

● Lastrombosis son el sello distintivo de APS. Las venas profundas de las

extremidades inferiores son los sitios más comunes de trombosis venosa, y la
vasculatura cerebral (accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio)
es el sitio más común para la trombosis arterial. También puede producirse
trombosis venosa superficial. (Consulte "Eventos trombóticos" más arriba
y "Compromiso neurológico" más arriba).
●Las complicaciones del embarazo son otro sello distintivo de APS. Estas
complicaciones incluyen muerte fetal después de 10 semanas de gestación, parto
prematuro debido a preeclampsia grave o insuficiencia placentaria, y / o pérdidas
embrionarias múltiples (<10 semanas de gestación). (Consulte "Complicaciones
del embarazo" más arriba y "Síndrome antifosfolípido: implicaciones del
embarazo y manejo en mujeres embarazadas" .)

● Latrombocitopenia se observa con frecuencia en pacientes con SAF. El grado

de trombocitopenia suele ser moderado, con un recuento de plaquetas en el
rango de 100.000 a 140.000 / microL, y rara vez se asocia con eventos
hemorrágicos. Otras anomalías hematológicas notificadas con APS incluyen
necrosis de la médula ósea, diversos síndromes de microangiopatía trombótica
(TMA) y anemia hemolítica autoinmune. (Consulte 'Anomalías hematológicas'
más arriba).

●Los pacientes con SAF pueden desarrollar diversas manifestaciones

pulmonares, como enfermedad tromboembólica pulmonar, hipertensión pulmonar
tromboembólica y no tromboembólica (hipertensión arterial pulmonar), trombosis
arterial pulmonar, microtrombosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria
aguda y hemorragia alveolar difusa. (Vea 'Compromiso pulmonar' arriba).

●Las manifestaciones cardíacas de APS involucran más comúnmente las

válvulas, incluido el engrosamiento valvular y los nódulos de las válvulas (también
denominados vegetaciones no bacterianas o endocarditis de Libman-Sacks) que
pueden provocar una disfunción valvular. (Consulte 'Compromiso cardíaco'
más arriba).

●Livedo reticularis ( imagen 2 ) es la manifestación cutánea más frecuente de

APS. Otras anomalías cutáneas incluyen hemorragias en astillas, necrosis e
infarto cutáneo, trombosis venosa superficial, gangrena digital, ulceraciones de la
piel, lesiones que se asemejan a vasculitis (nódulos "pseudovasculíticos",
máculas) y vasculopatía choyoide (atrofia blanca). (Ver 'Manifestaciones
cutáneas' arriba).

●Otras manifestaciones menos comunes de APS incluyen enfermedad renal,

insuficiencia suprarrenal y afectación gastrointestinal. (Consulte "Enfermedad
renal" más arriba y "Enfermedad suprarrenal" más arriba y "Compromiso
gastrointestinal" más arriba).

●Un pequeño subconjunto de pacientes con APS tiene una enfermedad

trombótica generalizada con insuficiencia multiorgánica, que se denomina APS
catastrófico ( tabla 2 ). Las características clave para identificar a los pacientes
con APS catastrófico incluyen (consulte 'APS catastrófico' más arriba):

•Historia de APS y / o aPL

•Tres o más trombosis de órganos nuevos en una semana

 •Biopsia de confirmación de un microtrombo.

•Exclusión de otras causas de trombosis o microtrombosis de órganos

múltiples, como coagulación intravascular diseminada (DIC), trombocitopenia
inducida por heparina (HIT) o microangiopatía trombótica (TMA).

● ElAPS se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. Las principales causas
de muerte incluyen trombosis, sepsis, malignidad, hemorragia, afectación del LES
y APS catastrófico. (Ver 'Mortalidad' arriba.)

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Tratamiento del síndrome antifosfolípido.

Autores:
 Doruk Erkan, MD, MPH
Thomas L Ortel, MD, PhD
Editor de la sección:
David S Pisetsky, MD, PhD
Editores Adjuntos:
Monica Ramirez Curtis, MD, MPH
Jennifer S Tirnauer, MD

Divulgaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se

completa nuestro proceso de revisión por pares .
Revisión de literatura vigente hasta octubre 2018. | Este tema se actualizó por
última vez el 30 de octubre de 2018.

INTRODUCCIÓN - El síndrome antifosfolípido (APS) es una enfermedad autoinmune

sistémica caracterizada por trombosis venosa o arterial y / o pérdida del embarazo en
presencia de expresión persistente a lo largo del tiempo de los anticuerpos
antifosfolípidos (aPL). El APS puede aparecer como una afección primaria, o puede
ocurrir en presencia de lupus eritematoso sistémico (LES) u otra enfermedad
autoinmune sistémica.

Los principales problemas de tratamiento en el APS incluyen el tratamiento de las

manifestaciones tromboembólicas agudas, la elección de la anticoagulación y la
duración de la anticoagulación. Otros problemas relacionados incluyen la prevención
de la primera trombosis entre los pacientes con aPL que no cumplen con los criterios
para el APS. Las consideraciones de tratamiento relacionadas con el APS no
obstétrico, así como el manejo del APS catastrófico (CAPS), se revisarán aquí.

Revisiones de temas separados discuten la patogenia, las manifestaciones clínicas y

el diagnóstico de APS, así como el manejo de APS durante el embarazo y las
manifestaciones renales de APS, y otras afecciones asociadas, como el LES.

●Patogenia de la APS (ver "Patogenia del síndrome antifosfolípido" )

●Manifestaciones clínicas de APS (ver "Manifestaciones clínicas del síndrome

antifosfolípido" )

●Diagnóstico de APS (ver "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido" )

●Embarazo con APS (ver "Síndrome antifosfolípido: implicaciones del embarazo y

manejo en mujeres embarazadas" )

●Manifestaciones renales del APS (ver "Síndrome antifosfolípido y el riñón" )

●Manifestaciones clínicas del LES (consulte "Descripción general de las

manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico en adultos" )

PREVENCION DE LA TROMBOSIS PRIMARIA

Riesgo de trombosis : la justificación para considerar la prevención primaria de la
trombosis se basa en el aumento del riesgo de trombosis asociada con la aPL. Sin
embargo, los datos son limitados con respecto al riesgo real de primer
tromboembolismo asociado con aPL en individuos que no han tenido una
trombosis. Las estimaciones del riesgo de trombosis en estos individuos se basan en
un número limitado de estudios observacionales, la mayoría de los cuales incluyen
pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) que ya se sabe que tienen un mayor
riesgo de trombosis [ 1-7 ] (consulte "Descripción general de Las manifestaciones
clínicas del lupus eritematoso sistémico en adultos ", sección sobre 'Enfermedad
tromboembólica'). Un artículo de revisión sugirió que el riesgo anual de trombosis
entre individuos con aPL en el contexto de LES es probablemente inferior al 4 por
ciento, y el riesgo en individuos con aPL sin SLE es probablemente inferior al 1 por
ciento [ 5 ].

●Pacientes sin enfermedad autoinmune : uno de los pocos estudios que

examinó el riesgo de primera trombosis en individuos con aPL positivos sin una
enfermedad sistémica autoinmune fue un estudio observacional prospectivo que
incluyó 178 pacientes [ 1 ]. Los pacientes no recibieron tromboprofilaxis, excepto
en entornos de alto riesgo, como cirugía, y no hubo trombosis durante los tres
años de seguimiento. En otro estudio, el riesgo de tromboembolismo se evaluó en
179 individuos sin LES que tenían un anticoagulante (LA) aislado pero
persistentemente positivo y que fueron seguidos durante aproximadamente tres
años [ 8]]. Hubo siete eventos tromboembólicos (1.3 por ciento por persona-
año). Los siete individuos tenían al menos un factor de riesgo importante adicional
para el tromboembolismo, lo que sugiere la contribución de factores de riesgo
simultáneos a la trombosis.

●Pacientes con LES : varios estudios han evaluado el riesgo de trombosis inicial
en personas con LES y aPL:

•Una revisión sistemática y un metanálisis de 2248 pacientes con LES

encontraron que los pacientes con AL tenían un riesgo aproximadamente
seis veces mayor de tromboembolismo venoso (TEV) en comparación con
los que no tenían LA [ 9 ]. Los pacientes con LES con anticuerpos
anticardiolipina (aCL) también tuvieron un riesgo aproximadamente dos
veces mayor de TEV en comparación con los pacientes sin aCL. Sin
embargo, el análisis no tuvo en cuenta otros factores de riesgo que también
podrían contribuir al aumento del riesgo de un evento tromboembólico en
tales pacientes.

•En otro estudio, la relación entre VTE y aPL se evaluó en una cohorte
prospectiva de 678 individuos con LES [ 4 ]. La presencia de LA (medida por
el ensayo de tiempo de veneno de víbora Russell) y los anticuerpos aCL se
evaluó trimestralmente. El análisis multivariado encontró que la presencia de
LA sola y en combinación con un nivel elevado de aCL se asociaba con un
mayor riesgo de TEV. Sin embargo, un nivel elevado de aCL solo no era un
factor de riesgo independiente para el TEV.
 •Un estudio de cohorte posterior comparó 144 pacientes con LES con aPL
positiva pero sin antecedentes de tromboembolismo con 144 pacientes con
LES de edad y sexo emparejados con aPL negativa y los siguió durante
aproximadamente nueve años [ 3 ]. En comparación con los pacientes con
aPL negativo, los pacientes con aPL positivo tuvieron tasas más altas de
trombosis (8 versus 20 por ciento; cociente de riesgo [HR] después del
ajuste para fumar y el uso de aspirina , 3.88, IC 95% 1.82-8.23).

●Pacientes con APS obstétrico pero sin antecedentes de trombosis : varios

estudios han informado sobre un mayor riesgo de un primer evento trombótico en
personas con APS obstétrico [ 10-12 ]. En un estudio observacional prospectivo
que incluyó 1.592 mujeres que habían experimentado una pérdida de embarazo
que cumplían con los criterios obstétricos para el APS pero que no habían sufrido
un evento trombótico anterior, las mujeres que dieron positivo para aPL tenían
más probabilidades de sufrir un evento trombótico posterior en comparación con
otros dos grupos de mujeres que dio positivo o negativo para una trombofilia
hereditaria (p. ej., factor V Leiden) [ 13 ]. Además, se observó una mayor tasa de
eventos trombóticos en el grupo de mujeres con aPL a pesar del uso de dosis
bajas de aspirinaProfilaxis en todos los grupos de pacientes. En un estudio
retrospectivo de 115 mujeres diagnosticadas con APS obstétrico, 12 (10.4 por
ciento) mujeres desarrollaron eventos trombóticos en un tiempo de seguimiento
promedio de 10.91 ± 4.47 años [ 14 ]. La mayoría de las mujeres sufrieron un
evento arterial, tres con accidente cerebrovascular y seis con un ataque
isquémico transitorio. Una limitación importante del estudio fue que otros factores
de riesgo de trombosis no se incluyeron en el análisis.

¿Hay un papel para la profilaxis primaria?

aPL sin criterios clínicos para el APS : sugerimos que no se utilice un

medicamento antitrombótico ( aspirina o anticoagulante) para la prevención de la
trombosis primaria en pacientes con aPL (con o sin LES) que no tengan APS, a menos
que sea apropiado por otros motivos. Como reducción del riesgo
cardiovascular. Todos los factores de riesgo de trombosis no aPL deben abordarse y
eliminarse cuando sea posible. (Consulte "Aspirina en la prevención primaria de
enfermedades cardiovasculares y cáncer" .)

Nuestro enfoque para pacientes con aPL sin antecedentes de trombosis se basa en
gran medida en la experiencia clínica y los estudios observacionales. Aunque algunos
estudios retrospectivos sugieren que el uso de aspirina en dosis bajas protege contra
la primera trombosis en pacientes con aPL positivos con o sin LES, la efectividad de la
aspirina sola no se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorios. Además, el papel
protector de la aspirina contra los eventos cardiovasculares y el cáncer en la población
general es altamente individualizado en función del beneficio esperado y los riesgos de
hemorragia. Las pautas generales de prevención de la población (p. Ej., Pautas de la
American Heart Association [ 15]]) debe desempeñar un papel en la decisión de usar
aspirina en dosis bajas, independientemente de si el paciente tiene LES,
particularmente porque no existe una herramienta de predicción de la enfermedad
cardiovascular específica del lupus [ 16-18 ].

Algunos de los estudios más grandes que han evaluado el papel de la profilaxis
primaria con aspirina o aspirina más warfarina de baja intensidad entre individuos que
son positivos aPL han demostrado que cualquier beneficio, si está presente, es
probable que sea pequeño:

●Un metaanálisis de 2014 que evaluó el efecto de la aspirina en 1208 individuos

con aPL (algunos tenían LES y otros no) encontraron un efecto protector con la
aspirina en dosis bajas (razón de probabilidad [OR] para la primera trombosis
venosa o arterial, 0,50; IC del 95%: 0,27-0,93) [ 19 ]. Sin embargo, todos menos
uno de los 11 estudios incluidos fueron observacionales, y hubo heterogeneidad
significativa en los estudios. Además, uno de los análisis de subgrupos demostró
que la aspirina en dosis bajas solo protegía contra la trombosis arterial, y otro
análisis de subgrupos encontró que el efecto protector de la aspirina solo fue
estadísticamente significativo en los estudios retrospectivos (pero no
prospectivos).

●Un metanálisis de seguimiento de estudios observacionales con 497 pacientes

con LES y sin LES con un aPL positivo aislado sin antecedentes de
tromboembolismo encontró un riesgo reducido de tromboembolismo entre los
pacientes tratados con aspirina en dosis bajas en comparación con los no
tratados con aspirina (HR ajustada, 0,43; IC del 95%: 0,25 a 0,75) [ 20 ]. Un
análisis de subgrupos mostró un efecto protector de la aspirina contra la
trombosis arterial (HR 0,43; IC del 95%: 0,20-0,93), pero no la trombosis venosa
(HR 0,49; IC del 95%: 0,22-1,11). Sin embargo, varios estudios importantes se
excluyeron de este metanálisis.

●El estudio del Ácido Acetilsalicílico Anticuerpo Antifosfolípido de 2007 (APLASA)

es el único ensayo clínico aleatorizado doble ciego para evaluar el papel de
la profilaxis con aspirina en pacientes con aPL-positivo; este ensayo no encontró
un efecto protector de la aspirina, pero el número de eventos fue pequeño
[ 2 ]. En este ensayo, 98 individuos con positividad aPL persistente pero sin
antecedentes de enfermedad tromboembólica o morbilidad del embarazo fueron
asignados al azar para recibir aspirina (81 mg al día) o placebo durante una
media de 2,3 años. Aproximadamente dos tercios de estas personas tenían
LES. Tres pacientes en el grupo tratado con aspirina desarrollaron trombosis (dos
venosas y una arterial), en comparación con ninguna en el grupo placebo (HR
1.04, IC del 95%: 0.69-1.56).

●Un estudio de cohorte (descrito anteriormente) que comparó 144 pacientes con
LES con aPL positiva pero sin antecedentes de tromboembolismo con 144
pacientes con LES de edad y sexo sin aPL encontró que la duración
del tratamiento con aspirina en dosis bajas tenía un papel protector contra la
trombosis en Pacientes con aPL positivos (HR por mes 0,98; IC del 95%: 0,96 a
 0,99), aunque la proporción de riesgo apenas alcanzó significación estadística
[ 3 ].

●La función potencial de agregar warfarina a la aspirina en individuos con LES y

aPL se evaluó en un ensayo de 2014 que asignó al azar a 166 pacientes con aPL
positivos con LES y / o morbilidad obstétrica para recibir aspirina en dosis baja o
aspirina en dosis baja más baja -fuerte de warfarina (índice normalizado
internacional objetivo [INR] 1.5; rango, 1.3 a 1.7) durante aproximadamente tres
años [ 21]. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tenían LES, y
una cuarta parte tenía morbilidad obstétrica. Hubo cuatro eventos
tromboembólicos en cada grupo (5 por ciento; 1.8 por ciento por persona-año), lo
que demuestra que la adición de warfarina de baja intensidad a la aspirina no
confirió una reducción significativa del riesgo trombótico. Sin embargo, este
estudio no abordó el beneficio de la warfarina de dosis estándar sola.

APS basado en la morbilidad del embarazo : sugerimos que no se use un

medicamento antitrombótico ( aspirina o anticoagulante) para prevenir la trombosis
inicial en pacientes diagnosticados con APS sobre la base de una morbilidad previa
del embarazo, a menos que se recomiende por otras razones, como la reducción del
riesgo cardiovascular. Este enfoque se basa en gran medida en la falta de pruebas
que demuestren un efecto protector de la aspirina o la anticoagulación para la
prevención de la trombosis primaria en mujeres con APS obstétrico. Un análisis
retrospectivo de 65 pacientes con antecedentes de embarazo encontró que el riesgo
de un evento trombótico posterior después de un seguimiento medio de ocho años fue
de 10 y 59 por ciento con y sin aspirina profiláctica de dosis baja, respectivamente
[ 17]. Si bien esto sugirió que la profilaxis con aspirina en dosis bajas puede ser eficaz
en este subgrupo de pacientes con APS, las limitaciones del estudio incluyeron el
hecho de que se incluyeron pocos factores de confusión (como otros factores de
riesgo de trombosis) en el análisis y no se cumplió con el tratamiento con aspirina.
confirmado. Se necesitan más datos para aclarar el uso de aspirina en dosis bajas en
esta población.

El papel de la tromboprofilaxis en mujeres durante el embarazo y el período periparto a

quienes se les diagnostica APS con base en una morbilidad previa del embarazo se
discute en detalle por separado. (Ver "Síndrome antifosfolípido: implicaciones del
embarazo y manejo en mujeres embarazadas", sección sobre "Manejo de APS
durante el embarazo" .)

TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS AGUDA

Principios generales y elección de la anticoagulación : el pilar del tratamiento

para el tromboembolismo agudo en un paciente con síndrome antifosfolípido (APS) es
la anticoagulación. Por lo general, esto implica que la heparina se superpone
con warfarina seguida de terapia indefinida con warfarina en la mayoría de los
pacientes. El fundamento de la terapia indefinida es la alta tasa de trombosis
recurrente, aunque el número de estudios con riesgo estratificado es
limitado. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido", sección "Eventos
trombóticos recurrentes" .)

Después de la estabilización y las intervenciones iniciales para una trombosis aguda,

sugerimos una anticoagulación con warfarina en lugar de un anticoagulante oral
directo (DOAC; por ejemplo, apixaban , dabigatran , edoxaban , rivaroxaban ) basado
en la falta de datos sobre la eficacia y seguridad de los DOAC en pacientes con APS
(Ver 'Anticoagulantes orales directos' a continuación). La warfarina no se usa durante
el embarazo debido a los riesgos de teratogenicidad; por lo tanto, cualquier persona
con APS que quede embarazada se trata con heparina de bajo peso molecular
(HBPM) en lugar de warfarina, como se explica por separado. (Ver "Síndrome
antifosfolípido: implicaciones del embarazo y manejo en mujeres embarazadas" y"Uso
de anticoagulantes durante el embarazo y el posparto" .)

La terapia para las manifestaciones tromboembólicas de APS es la misma

independientemente de si el trastorno se clasifica como APS primario o si se produce
en presencia de lupus eritematoso sistémico (LES) u otra enfermedad autoinmune
sistémica. En casos de complicaciones tromboembólicas severas y generalizadas
(APS catastrófico [CAPS]), pueden aplicarse consideraciones
adicionales. (Consulte "Tratamiento del síndrome antifosfolípido catastrófico"
a continuación).

TEV agudo : para los eventos tromboembólicos venosos agudos (TEV) en pacientes
con APS, la primera terapia suele ser la heparina. LMWH ha reemplazado a la
heparina no fraccionada como el estándar de atención para la mayoría de los
pacientes. (Consulte "Descripción general del tratamiento de la trombosis venosa
profunda de la extremidad inferior (TVP)" .)

La heparina ( heparina no fraccionada o LMWH) generalmente se superpone

con warfarina por un mínimo de cuatro a cinco días, hasta que la proporción
internacional normalizada (INR) se encuentre en el rango terapéutico (es decir, tiempo
de protrombina [PT] INR de 2 a 3) para dos días consecutivos [ 22 ]. En muchos
casos, la heparina y la warfarina pueden iniciarse el mismo día. La anticoagulación a
largo plazo para pacientes con TEV se discute más adelante. (Ver 'Anticoagulación a
largo plazo' a continuación.)

Trombosis arterial aguda o tromboembolismo : esta estabilización inicial y el

tratamiento del accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio (IM) u otro evento
tromboembólico arterial agudo en individuos con SAF no es diferente de los que no
tienen APS, y se analiza en detalle en revisiones de temas separados:

●Accidente cerebrovascular agudo (ver "Evaluación inicial y manejo del accidente

cerebrovascular agudo" y "Enfoque de la terapia de reperfusión para el accidente
cerebrovascular isquémico agudo" y "Tratamiento antitrombótico del accidente
cerebrovascular isquémico agudo y ataque isquémico transitorio" )
 ●MI agudo (ver "Descripción del tratamiento agudo de los síndromes coronarios
agudos sin elevación del ST" y "Descripción del tratamiento agudo del infarto de
miocardio con elevación del ST" )

●Oclusión de la arteria retiniana (ver "Oclusión de la arteria retiniana central y

ramificada" )

●Oclusión de la arteria renal (ver "Infarto renal" )

●Oclusión de la arteria mesentérica (ver "Oclusión arterial mesentérica aguda" )

Después de la estabilización y las intervenciones iniciales para una trombosis aguda,

casi todos los pacientes requieren anticoagulación a largo plazo debido al mayor
riesgo de eventos recurrentes. (Ver 'Anticoagulación a largo plazo' a continuación.)

PREVENCION DE LA TROMBOSIS SECUNDARIA

Anticoagulación a largo plazo : la prevención de la trombosis secundaria con

anticoagulación a largo plazo es el pilar del tratamiento para pacientes con síndrome
antifosfolípido (SAF) debido a la alta tasa de trombosis recurrente. En general,
tratamos la trombosis venosa y arterial en hombres y mujeres no embarazadas con
APS de la misma manera que con la warfarina de intensidad estándar . Para los
pacientes con trombosis arterial, se puede agregar aspirina en dosis bajas en
pacientes seleccionados con factores de riesgo cardiovascular adicionales.

La prevención de la trombosis secundaria en mujeres con SAF durante el embarazo se

discute por separado. (Ver "Síndrome antifosfolípido: implicaciones del embarazo y
manejo en mujeres embarazadas", sección sobre "Tratamiento antitrombótico" .)

Trombosis venosa : para pacientes con tromboembolismo venoso (TEV),

recomendamos la anticoagulación con warfarina con un índice normalizado
internacional (INR) objetivo de 2.5 (rango, 2 a 3) en lugar de un rango INR más
alto. Nuestro enfoque es generalmente consistente con varios documentos
de referencia [ 23-25 ]. Como se indicó anteriormente, las personas embarazadas o
que quedan embarazadas se tratan con heparina de bajo peso molecular
(HBPM). (Ver "Principios generales y elección de la anticoagulación" más arriba).

La evidencia para respaldar a la warfarina de intensidad estándar con un INR objetivo

de 2 a 3 en lugar de un INR mayor en individuos con APS y VTE proviene de dos
ensayos aleatorios y estudios observacionales adicionales.

●En un ensayo de 2003, 114 pacientes con anticuerpos antifosfolípidos (aPL) y

una trombosis venosa o arterial previa fueron asignados al azar para
recibir warfarina de intensidad estándar (INR 2 a 3) o warfarina de alta intensidad
(INR 3,1 a 4) y fueron Siguió durante 2,7 años [ 26 ]. No hubo diferencias
significativas en la tasa de trombosis recurrente para warfarina de intensidad alta
versus estándar (3,4 versus 10,7 por ciento, respectivamente). Los episodios de
sangrado ocurrieron a tasas similares en ambos grupos (2.2 y 3.6 por ciento por
 año para los grupos de tratamiento de intensidad moderada y alta,
respectivamente).

●En un ensayo de 2005, 109 pacientes con APS y trombosis venosas o arteriales
previas fueron asignados al azar para recibir warfarina a intensidad estándar (INR
2 a 3) o de alta intensidad (INR 3.0 a 4.5) durante 3,6 años [ 27 ]. No hubo
diferencias significativas en las tasas de trombosis recurrente (5,5 y 11,1 por
ciento para los grupos de tratamiento estándar y de alta intensidad,
respectivamente) y no hubo diferencias significativas entre los grupos en los
episodios de sangrado mayor (por ejemplo, fatal, intracraneal, retroperitoneal o
asociado con la necesidad de transfusión de sangre o cirugía), aunque la terapia
de alta intensidad se asoció con un aumento en los episodios de sangrado menor.

●Un estudio retrospectivo que incluyó a 66 individuos con APS (la mitad de ellos
también tenía lupus eritematoso sistémico [LES]) tratado con warfarina a un INR
objetivo de 3.5 (rango INR, 3 a 4) durante aproximadamente cinco años encontró
una tasa de sangrado anualizada de 6 porcentaje por 100 pacientes / año (IC
95%: 1.6-15.0) [ 28 ]. Hubo cuatro hemorragias mayores, ninguna fatal. La tasa
de sangrado intracraneal fue del 1.5 por ciento por cada 100 pacientes-año (IC
del 95%, 0.4-8.4). Estas tasas de sangrado son similares o ligeramente mayores
que las observadas en los ensayos con anticoagulantes o en otras poblaciones
tratadas con anticoagulantes. A pesar del objetivo de anticoagulación
relativamente intenso, seis pacientes tuvieron eventos trombóticos recurrentes (9
por ciento por 100 pacientes-año). (Ver"Manejo del sangrado asociado con
warfarina o INR supraterapéutico", sección sobre 'Tasas de sangrado' .)

Trombosis arterial : el manejo óptimo de los pacientes con APS con eventos
arteriales es menos claro y no existe consenso entre los expertos [ 23,29 ]. En
pacientes con trombosis arterial, sugerimos el uso de warfarina de intensidad
estándar (rango INR, 2 a 3) con la adición de aspirina en dosis bajas en pacientes
seleccionados con factores de riesgo cardiovascular adicionales. Nuestro enfoque
difiere de las directrices por el 13 º Congreso Internacional de anticuerpos
antifosfolípido en el que se recomienda que los pacientes con SAF definidas y una
trombosis arterial reciben warfarina en un INR> 3.0 o dosis bajas de aspirina más
warfarina de intensidad estándar (INR , 2 a 3) [ 23]. Sin embargo, hubo una falta de
consenso entre los expertos en el grupo, y varios consideraron que la warfarina de
intensidad estándar era igualmente válida en este contexto.

Hay datos limitados para ayudar a guiar el enfoque óptimo de la anticoagulación en

pacientes con APS que tuvieron un evento arterial. Los datos para respaldar la
anticoagulación de intensidad estándar con warfarina se describieron anteriormente en
los ensayos aleatorios, en los que casi el 25 por ciento de las trombosis en cada uno
de los estudios fueron arteriales [ 26,27 ] (consulte 'Trombosis venosa' más arriba). Sin
embargo, se pueden extraer conclusiones limitadas dado el pequeño número de
pacientes con eventos arteriales. Una revisión sistemática de la mayoría de los
estudios retrospectivos observó un efecto de la dosis de anticoagulación, con menos
eventos trombóticos recurrentes (3.8 por ciento; 4 arteriales y 1 venoso) ocurriendo en
un INR> 3 comparado con un INR <3 (23 por ciento; 13 arterial y 16 venoso). )
[ 30]. Estos hallazgos favorecen un objetivo de INR más alto para pacientes con
eventos arteriales; sin embargo, esto nunca se ha evaluado en un ensayo aleatorio.

Sobre la base de la falta de datos sobre el tratamiento de los pacientes con APS y
accidente cerebrovascular isquémico, se desconoce el enfoque óptimo en estos
pacientes. En pacientes con APS definido, generalmente se tratan de la misma
manera que aquellos con una trombosis arterial descrita anteriormente. Solo hubo un
estudio aleatorizado que comparó la terapia antiplaquetaria única con una
combinación de terapia antiplaquetaria y terapia de anticoagulación de intensidad
estándar para la prevención secundaria en 20 pacientes con accidente
cerebrovascular isquémico y APS [ 31 ]. Después de un seguimiento medio de
aproximadamente cuatro años, la incidencia acumulada de accidente cerebrovascular
en pacientes con tratamiento antiplaquetario fue mayor que en comparación con los
pacientes que recibieron la combinación de terapia antiplaquetaria y
anticoagulante. Sin embargo, este estudio no comparó el uso de intensidad
estándar.warfarina sola. Además del pequeño tamaño del estudio, otras limitaciones
importantes incluyen la falta de datos con respecto al número real y el tipo de eventos
en cada grupo.

En adultos mayores seleccionados con accidente cerebrovascular isquémico que no

tienen un APS definido pero que tienen títulos de aPL bajos, la aspirina de dosis
baja sola puede ser apropiada. Este enfoque se basa en datos de la w arfarin frente
a un Spirin r ecurrent s Troke study (WARSS), en la que los individuos con accidente
cerebrovascular (edad media, 62,5 años) a partir de la población general fueron
asignados aleatoriamente para recibir warfarina (INR objetivo 1,4 a 2.8) o aspirina (325
mg al día) para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular isquémico, y
siguió a los pacientes durante aproximadamente dos años [ 32]. En un análisis de
subgrupos que incluyó 1770 pacientes, la positividad tanto para anticardiolipina (aCL)
como para el anticoagulante lupus (AL) se asoció con una tasa de eventos más alta
(32 por ciento) que para los pacientes que dieron negativo para ambos anticuerpos (24
por ciento), pero el riesgo no se redujo con el tratamiento con warfarina versus
aspirina. Es de destacar que estos pacientes solo tenían una medida de aPL como
parte del estudio y, por lo tanto, no cumplían con los criterios para el diagnóstico de
APS. Además, muchos pacientes eran mayores y tenían otros factores de riesgo
cardiovascular. Por lo tanto, no está claro si estos resultados pueden generalizarse a
pacientes más jóvenes con APS y accidente cerebrovascular.

Reducción de los factores de riesgo reversibles : además de la anticoagulación,

se debe prestar atención a minimizar la contribución de los factores de riesgo
reversibles para la trombosis recurrente. Durante el período perioperatorio, esto puede
incluir minimizar el período en que los pacientes no reciben anticoagulación, iniciar la
ambulación temprana y otras medidas para reducir la estasis venosa. (Ver "Manejo
perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes" .)
Debe evitarse la anticoncepción hormonal que contiene
estrógeno. (Consulte "Asesoramiento anticonceptivo para mujeres con trombofilias
hereditarias", sección "Antecedentes personales de trombosis venosa" .)

¿Se puede detener la anticoagulación? - Para la mayoría de las personas con APS
y antecedentes de un evento trombótico no provocado, recomendamos la
anticoagulación de por vida basada en la alta probabilidad de recurrencia en el
paciente no tratado y la naturaleza potencialmente devastadora de los eventos
tromboembólicos recurrentes, especialmente los eventos arteriales. Sin embargo,
después de analizar los riesgos y beneficios con el paciente, se puede considerar
detener la anticoagulación en pacientes con APS seleccionados con trombosis
claramente provocada, especialmente en el contexto de un APL de bajo título. Es de
destacar que, en pacientes con prueba de LA persistente, se realizó anticoagulación y
/ o glicoproteínas aCL / anti-beta2 de título moderado a alto.(GP) -I, aPL generalmente
no desaparece durante el seguimiento a largo plazo. Por lo tanto, aPL debe repetirse
si hay una consideración para detener la anticoagulación; sin embargo, no debe ser el
único determinante de la decisión.

La evidencia de series retrospectivas informa una alta tasa de tromboembolismo

recurrente en individuos con APS que detuvieron la anticoagulación, con estimaciones
de aproximadamente 50 a 70 por ciento, o 30 por ciento por año [ 33-35 ]. Sin
embargo, también hay evidencia que sugiere que el riesgo real de trombosis
recurrente en pacientes con APS que han recibido un curso inicial de anticoagulación
puede no ser tan alto como se pensaba anteriormente. Una revisión sistemática para
evaluar el riesgo de recurrencia después de un primer TEV (con 3114 pacientes de
seis ensayos aleatorios y dos estudios de cohortes) encontró una tendencia hacia un
mayor riesgo de recurrencia del TEV después de detener la anticoagulación que no
alcanzó significación estadística [ 36]. Sin embargo, la calidad de la evidencia fue baja
y no se realizaron dos mediciones separadas de aPL.

Es probable que los factores de riesgo de trombosis no aPL también desempeñen un

papel importante en la estratificación del riesgo para los eventos trombóticos
recurrentes. Un pequeño análisis retrospectivo de 11 pacientes que tenían
antecedentes de un único evento vascular (en su mayoría provocó TEV) encontró que
era posible interrumpir con éxito la anticoagulación en pacientes seleccionados con
aPL positivos después de una media de 25 meses [ 37 ]. En dos series de casos
pequeños que incluyeron 10 y 11 pacientes con SAF cuyo aPL se volvió
persistentemente negativo, no se observó recurrencia de la trombosis después de
interrumpir la anticoagulación durante el período de seguimiento de uno a dos años
[ 38,39]. Sin embargo, en ambas series, ninguno de los pacientes presentó una
trombosis arterial, y la mayoría de los pacientes tenían un factor de riesgo reversible
adicional para el TEV. Además, los pacientes portaron solo un solo aPL positivo, lo
que sugiere que tenían un perfil de aPL de menor riesgo y que la duración del
seguimiento fue breve.

Tromboembolismo recurrente a pesar de una anticoagulación adecuada :

el tromboembolismo recurrente en una persona con síndrome antifosfolípido (APS)
que se está tratando con un anticoagulante es relativamente raro y, a menudo, hay
circunstancias únicas que deben considerarse. Hay varias intervenciones posibles
para los pacientes que tienen un evento trombótico recurrente mientras reciben
anticoagulación. La elección entre estos debe ser individualizada. Como ejemplos:

●Es importante determinar que el paciente estaba terapéuticamente

anticoagulado con warfarina en el momento del evento. También es importante
evaluar otros posibles factores de riesgo de trombosis reversibles y tratarlos si
están presentes.

●Si la trombosis recurrente se produjo a pesar de un índice normalizado

internacional documentado adecuado (INR; rango, 2 a 3) y sin un factor de riesgo
de trombosis mayor adicional (por ejemplo, cirugía reciente), un enfoque es
aumentar el INR objetivo (por ejemplo, rango, 3 a 4). Este enfoque puede ser más
apropiado para una persona que tuvo un evento recurrente cuando el INR estaba
en el extremo inferior del rango objetivo en el momento del evento (por ejemplo,
INR de 2.1). Sin embargo, no hay datos de ensayos aleatorios que apoyen el uso
de warfarina de mayor intensidad .

●Un enfoque alternativo es cambiar de warfarina a una heparina de bajo peso

molecular (HBPM) (ver "Warfarina y otros AVK: dosis y efectos adversos",
sección sobre "Transición entre anticoagulantes / puentes" ). Este enfoque puede
ser más apropiado para una persona que tuvo un evento recurrente cuando el
INR estaba en el extremo superior del rango objetivo en el momento del evento
(por ejemplo, INR de 2.9). Esto se basa en gran medida en nuestra experiencia y
en los datos de una serie pequeña que mostró un uso exitoso de LMWH después
del fracaso inicial de la warfarina [ 40 ].

●Además de los cambios en la anticoagulación (aumentando el INR objetivo o

cambiando a LMWH), algunos expertos pueden agregar otro medicamento,
como aspirina de dosis baja , hidroxicloroquina (HCQ) y / o estatinas, como se
explica a continuación. (Ver 'Agentes inmunomoduladores' a continuación.)

Cabe señalar que no hay datos de ensayos aleatorios que documenten la superioridad
de ninguno de estos enfoques en este contexto.

CONSIDERACIONES ADICIONALES CON ANTICOAGULACIÓN : las personas con

síndrome antifosfolípido (APS) pueden encontrar dificultades adicionales con el
monitoreo debido a los efectos de los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) en el tiempo
de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el tiempo de protrombina (PT) /
internacional normalizado (INR) ) ensayos utilizados para monitorizar heparina no
fraccionada y warfarina, respectivamente. Es especialmente importante obtener un PT
/ INR y aPTT de línea de base antes de iniciar la anticoagulación en APS, de modo
que un PT o aPTT de línea de base prolongados no se malinterprete como un efecto
de un anticoagulante. Las opciones para monitorear en estas configuraciones se
presentan a continuación. (Ver 'Desafíos en el monitoreo de aPTT'abajo y 'Desafíos en
el monitoreo de PT / INR' a continuación.)
Algunas personas con APS pueden tener trombocitopenia concurrente, lo que puede
aumentar la preocupación por el sangrado. En general, administraremos un
anticoagulante siempre que el recuento de plaquetas supere los 50,000 a 60,000 /
microL y no disminuya; También puede ser apropiada la anticoagulación con
recuentos plaquetarios más bajos. Se requiere un juicio clínico que evalúe los riesgos
y beneficios de la anticoagulación para cada paciente, especialmente con recuentos
plaquetarios más bajos. La trombocitopenia no reduce el riesgo de trombosis en el
APS y no debe interpretarse como un efecto protector
[ 41 ]. (Consulte 'Trombocitopenia' a continuación.)

La información adicional sobre la administración de heparina y warfarina , los efectos

adversos y el tratamiento del sangrado se presentan por separado:

●Administración de heparina y efectos adversos (ver "Heparina y heparina de

bajo peso molecular: Dosificación y efectos adversos" )

●Administración de warfarina y efectos adversos (ver "Warfarina y otros AVK:

dosis y efectos adversos" y "Biología de la warfarina y moduladores del control
INR" )

●Tratamiento del sangrado (consulte "Heparina y heparina de bajo peso

molecular: dosis y efectos adversos", sección "Sangrado" y "Manejo del sangrado
asociado con warfarina o INR supraterapéutico" )

Desafíos en el monitoreo de aPTT : el aPTT se usa para monitorizar la heparina no

fraccionada de dosis terapéutica ; no se requiere monitoreo de rutina para la heparina
de bajo peso molecular (HBPM).

Para los pacientes que requieren heparina no fraccionada (por ejemplo, en el contexto
perioperatorio) y tienen un aPTT basal prolongado, la heparina se puede controlar en
lugar de usar un ensayo anti-factor Xa. (Consulte la sección "Uso clínico de las
pruebas de coagulación" en la sección "Monitoreo de heparina (anti-factor Xa)" ).

Desafíos en el monitoreo de PT / INR : aunque la prolongación del PT de referencia

es mucho menos común que la prolongación del aPTT de base en individuos con APS,
la prolongación del PT de base puede ocurrir en aproximadamente 5 a 10 por ciento
debido al efecto anticoagulante (LA) del lupus [ 42,43 ]. Esto ocurre con menos
frecuencia con el ensayo de PT porque la mayoría de las tromboplastinas usadas de
manera rutinaria son insensibles a la LA, y en el ensayo de PT se usan
concentraciones más altas de fosfolípidos; Estos valoran la actividad de LA [ 44 ]. En
individuos con una prolongación basal del PT / INR,sin embargo, esta prolongación en
ausencia de un anticoagulante no debe interpretarse como que significa que el
paciente está adecuadamente anticoagulado, ya que esto puede ser un artefacto in
vitro. (Consulte "Uso clínico de las pruebas de coagulación", sección sobre 'Tiempo de
protrombina (TP) e INR' ).

En individuos con una línea de base de PT / INR prolongada , existen otras opciones
para controlar la warfarina . Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos enfoques
tienen limitaciones que deben discutirse con el laboratorio de pruebas antes de su uso
[ 42,44,45 ].

●Se podría usar un reactivo de tromboplastina alternativo, como uno que incluya
una combinación de tromboplastinas o uno que se haya demostrado que sea
insensible a la aPL o LA del paciente [ 42,45,46 ]. Es posible que las
determinaciones de INR específicas del instrumento para dicho reactivo no estén
disponibles.

●En principio, se podría usar un ensayo para el factor X que usa un sustrato
cromogénico (cambio de color) en lugar del tiempo para formar un coágulo; esto
se conoce como un ensayo del factor X cromogénico [ 42,45 ]. Sin embargo, tal
ensayo no se ha desarrollado y validado para el monitoreo de warfarina , y la
comunicación con el laboratorio de pruebas debería ocurrir si se considera este
enfoque. La información adicional sobre el ensayo del factor X cromogénico se
presenta por separado. (Consulte "Uso clínico de las pruebas de coagulación",
sección "Ensayo cromogénico del factor X" .)

Otra opción es usar un anticoagulante diferente. Sin embargo, no hay pruebas

suficientes de la eficacia o seguridad equivalente de los anticoagulantes orales
directos (DOAC) en individuos con APS, y el uso de un anticoagulante parenteral
como LMWH durante toda la vida impone costos y cargas importantes para el
paciente. (Ver 'Anticoagulantes orales directos' a continuación.)

Monitoreo : el monitoreo de la terapia con warfarina generalmente se realiza en una

clínica de anticoagulación o con una combinación de autocontrol o
autocontrol. (Consulte "Warfarina y otros AVK: dosis y efectos adversos" .)

Además, en individuos sin otras enfermedades autoinmunes sistémicas que de otra

manera toleran bien la anticoagulación, generalmente vemos al paciente una o dos
veces al año. Esto se puede combinar con el monitoreo de anticoagulación o se puede
hacer por separado. El monitoreo de laboratorio de rutina se limita a los estudios de
coagulación (realizados antes de iniciar la anticoagulación y durante la terapia para
guiar la dosificación), un hemograma completo (CBC) y un panel metabólico para
evaluar la función renal. (Consulte "Warfarina y otros AVK: dosis y efectos adversos",
sección sobre "Manejo ambulatorio" .)

Después de la confirmación de la positividad de la aPL persistente, la repetición de la

prueba de aPL generalmente no está indicada a menos que ayude a tomar decisiones
sobre el tratamiento en el futuro (consulte "¿Se puede detener la anticoagulación?"
Más arriba). Los pacientes que son sintomáticos por la afectación del sistema de
órganos (por ejemplo, síntomas cardíacos) deben someterse a evaluaciones
apropiadas basadas en sus síntomas. (Ver 'Manejo de manifestaciones no literarias'
a continuación.)

MANEJO DE MANIFESTACIONES NO CRITERIAS - Aunque el enfoque principal

del tratamiento del síndrome antifosfolípido (APS) es el manejo y la prevención de la
trombosis, existen otras manifestaciones "no críticas" del APS que pueden requerir un
manejo adicional. Las manifestaciones no literarias se refieren a manifestaciones
clínicas de APS que no forman parte de los criterios de clasificación revisados de
Sapporo ( tabla 1 ). Estas incluyen manifestaciones como enfermedad de la válvula
cardíaca, compromiso del sistema nervioso central, enfermedad renal, anemia
hemolítica y trombocitopenia (ver "Manifestaciones clínicas del síndrome
antifosfolípido", sección "Manifestaciones clínicas"). Discutimos nuestro enfoque a
continuación para el manejo de las manifestaciones no literarias de anticuerpos
antifosfolípidos (aPL) en pacientes con o sin antecedentes de
trombosis. (Consulte "Diagnóstico del síndrome antifosfolípido", sección
"Diagnóstico" y "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido", sección
"Manifestaciones clínicas" .)

Enfermedad cardíaca - valvulopatía cardiaca debido a los depósitos del endocardio

trombóticos no bacterianas (ETNB) puede causar complicaciones embólicos
sistémicos. Por lo general, no examinamos a los pacientes con APS para detectar
valvulopatía cardíaca a menos que sean sintomáticos o si se observa un nuevo soplo
en el examen cardíaco. Las imágenes cardíacas se deben a la sospecha clínica de
NBTE, como un nuevo soplo o un evento tromboembólico. (Consulte "Endocarditis
trombótica no bacteriana", sección "Imagenología" y "Endocarditis trombótica no
bacteriana", sección "Ecocardiografía" .)

En individuos con APS con compromiso cardíaco, la terapia antiplaquetaria y

la warfarina no necesariamente causan regresión de las lesiones valvulares, pero
estas terapias pueden prevenir eventos embólicos clínicos [ 47 ]. En ausencia de
tratamiento crónico con warfarina debido a un historial de trombosis, a pesar de la falta
de datos sólidos, la mayoría de los pacientes con aPL positivos son tratados
con aspirina en dosis bajas . En pacientes con alto riesgo de enfermedad embólica (p.
Ej., Con vegetaciones) o que hayan tenido un infarto de miocardio (IM), se debe iniciar
la anticoagulación.

No hay recomendaciones claras para los pacientes que tienen un evento

tromboembólico secundario a vegetaciones cardíacas mientras reciben
anticoagulación. En tales casos, trataríamos a estos pacientes de una manera similar
a la descrita anteriormente para los pacientes con APS que tienen un
tromboembolismo recurrente a pesar de una anticoagulación adecuada
con warfarina (ver "Tromboembolismo recurrente a pesar de una anticoagulación
adecuada" más arriba). Además, si hay embolización a pesar de la anticoagulación, la
consulta quirúrgica puede ser necesaria.

Nuestro enfoque es coherente con las siguientes recomendaciones para diferentes

tipos de compromiso cardíaco realizadas en un informe de consenso de 2003 sobre la
enfermedad cardíaca en el APS [ 48 ]:

●Aspirina en dosis bajas (p. Ej., 81 mg al día) solo para aquellos con evidencia
ecocardiográfica de engrosamiento valvular sin características clínicas de
embolización sistémica.
 ●Anticoagulación (p. Ej., Heparina y / o warfarina , proporción internacional
normalizada [INR] 2 a 3) para personas con vegetaciones, embolización sistémica
o IM.

Las directrices de 2012 del American College of Chest Physicians (ACCP)

recomiendan la anticoagulación y el control de la enfermedad subyacente para las
personas sin APS que tienen NBTE con embolia sistémica o pulmonar [ 49 ]. Parece
razonable extrapolar esta recomendación a individuos con APS, aunque dichos
individuos no se incluyeron en la mayoría de los estudios. Se puede encontrar
información adicional sobre la gestión de NBTE en otro lugar. (Ver "Endocarditis
trombótica no bacteriana" .)

Manifestaciones del sistema nervioso central : el tratamiento del accidente

cerebrovascular en pacientes con SAF se discute más arriba. (Consulte 'Trombosis
arterial aguda o tromboembolismo' más arriba).

Además del accidente cerebrovascular, las personas con APS pueden desarrollar
lesiones de la sustancia blanca en la resonancia magnética (RM) que sugieren
vasculopatía, migraña, defectos cognitivos, convulsiones y otros hallazgos
(consulte "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido", sección " Afectación
neurológica ' ). Si no hay sospecha clínica de un accidente cerebrovascular isquémico,
pero en la RM se observan lesiones de la sustancia blanca compatibles con APS, el
papel de la aspirina en dosis bajas es controvertido; No hay datos a favor o en contra
de la aspirina. Por lo tanto, estas decisiones de si usar aspirina en dosis bajas
generalmente se toman al evaluar el riesgo cardiovascular general. (Consulte "Aspirina
en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares y cáncer" .)

La enfermedad renal - complicaciones renales de APS incluyen APL-nefropatía,

insuficiencia renal aguda, trombosis de los injertos arteriovenosos en pacientes en
hemodiálisis, y trombosis intrarrenales y sistémicas en pacientes con trasplante
renal. El manejo de estas complicaciones se discuten en detalle por separado. (Ver "El
síndrome antifosfolípido y el riñón" .)

Trombocitopenia : muchas personas con APS tienen una trombocitopenia leve que
no requiere tratamiento. La trombocitopenia en el APS puede ocurrir por varios
mecanismos, incluida la unión directa de la aPL a los fosfolípidos asociados a las
plaquetas, la trombocitopenia inmune concurrente (PTI) u otro trastorno
trombocitopénico concurrente.

También se puede presentar una imagen similar a una microangiopatía trombótica

(TMA) en individuos con SAF, con trombocitopenia grave y anemia hemolítica
microangiopática (MAHA; deducida de la presencia de esquistocitos ( imagen 1 ) en el
frotis de sangre periférica). En algunos casos, estos individuos tienen una deficiencia
grave de la proteasa ADAMTS13, compatible con la púrpura trombocitopénica
trombótica autoinmune adquirida (TTP) [ 50,51 ]. No está claro si el APS aumenta el
riesgo de TTP adquirida o si estos informes de casos simplemente demuestran la
asociación de dos afecciones autoinmunes en el mismo paciente [ 52,53 ]. En otros
casos, el paciente puede tener un APS catastrófico (CAPS), caracterizado por una
enfermedad trombótica generalizada con insuficiencia
multiorgánica. (Ver"Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido", sección
"Anomalías hematológicas" y "TTP adquirida: manifestaciones clínicas y diagnóstico" .

Las dos consideraciones principales en individuos con APS y trombocitopenia son el

tratamiento adecuado para la trombocitopenia y la seguridad de la anticoagulación
para el tromboembolismo en un individuo con un bajo recuento de plaquetas.

●Manejo de la trombocitopenia : la causa subyacente de la trombocitopenia

debe investigarse porque las TMA se tratan de manera diferente a otras causas
de trombocitopenia, como la trombocitopenia inducida por heparina (HIT) o la
trombocitopenia inmune (ITP). La PTI es un diagnóstico de exclusión y
generalmente no se realiza en el contexto de APS, aunque los individuos con PTI
conocidos pueden desarrollar APS. La destrucción inmune de plaquetas debida a
ITP o un fenómeno similar a ITP no siempre requiere tratamiento, especialmente
si el recuento de plaquetas es superior a 30,000 / microL. Para aquellos pacientes
que requieren tratamiento, se usa la inmunosupresión, similar a los individuos sin
APS. La decisión de utilizar la terapia inmunosupresora, la elección y la secuencia
de terapias y el monitoreo de la respuesta se discuten en detalle por
separado. Sin embargo, a diferencia de los individuos sin APS, en APS es más
probable que usemos rituximab en lugar de la esplenectomía debido al aumento
de los riesgos asociados con la cirugía en esta población (p. Ej., Manejo de
anticoagulación perioperatoria, riesgo potencial de precipitar
CAPS). (Consulte "Trombocitopenia inmune (PTI) en adultos: tratamiento inicial y
pronóstico" y "Agentes inmunomoduladores" a continuación).

Otros aspectos de la evaluación se describen en detalle por

separado. (Consulte "Aproximación al adulto con trombocitopenia inexplicada".)

•Trombocitopenia leve asintomática : disminuciones leves en el recuento

de plaquetas (p. Ej., Recuento de plaquetas en el rango de 80,000 a 150,000
/ microL) se encuentran con frecuencia en pacientes con aPL y / o lupus
eritematoso sistémico (LES). Es probable que estos pacientes tengan
trombocitopenia debido a un mecanismo inmunológico. En individuos con
trombocitopenia leve, el recuento de plaquetas generalmente se puede
seguir con recuentos sanguíneos completos (CBC) cada tres a seis meses, o
con mayor frecuencia si se presentan nuevos síntomas de hematomas o
sangrado. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido",
sección "Anomalías hematológicas" y "Manifestaciones hematológicas del
lupus eritematoso sistémico", sección "Trombocitopenia".)

•Trombocitopenia grave / hemorragia : el riesgo de hemorragia aumenta

con la trombocitopenia grave, especialmente si el recuento de plaquetas
es <10,000 / microL . Para las personas con un recuento de
plaquetas <10,000 / microL y / o hemorragia clínicamente significativa, es
probable que esté indicada la transfusión de plaquetas independientemente
de la causa subyacente, aunque puede haber casos de destrucción inmune
 de plaquetas (mecanismo similar a la PTI) en los que el recuento de
plaquetas Puede no aumentar dramáticamente con las transfusiones de
plaquetas. (Consulte "Aspectos clínicos y de laboratorio de la terapia de
transfusión de plaquetas", sección "Indicaciones para la transfusión de
plaquetas" .)

•Posible TMA : para aquellos con evidencia de una TMA, se debe evaluar la
posibilidad de TTP o TMA inducida por medicamentos; El intercambio de
plasma para un diagnóstico presuntivo de TTP puede ser apropiado mientras
se esperan los resultados de las pruebas de
diagnóstico. (Consulte "Aproximación al paciente con sospecha de TTP,
HUS u otra microangiopatía trombótica (TMA)" .)

•Posible trombocitopenia inducida por fármacos : para aquellos con una

posible causa de trombocitopenia inducida por fármacos, los medicamentos
implicados deben interrumpirse y las pruebas de anticuerpos dependientes
de fármacos pueden ser apropiadas. (Consulte "Trombocitopenia inmune
inducida por fármacos" .)

•Posible HIT : para aquellos con un posible HIT, se debe suspender la

heparina y se debe iniciar un anticoagulante sin heparina mientras se
esperan los resultados de las pruebas de laboratorio ( tabla
2 ). (Ver "Presentación clínica y diagnóstico de trombocitopenia inducida por
heparina" .)

●Seguridad de la anticoagulación en el contexto de la trombocitopenia :

todos los anticoagulantes aumentan el riesgo de sangrado, y la decisión de usar
un anticoagulante debe equilibrar los riesgos potenciales con los beneficios
potenciales. La seguridad de la anticoagulación en individuos con APS y
trombocitopenia no se ha estudiado bien, pero la extrapolación de otras
poblaciones sugiere que la anticoagulación es razonable en individuos con un
recuento de plaquetas> 50,000 a 60,000 / microL, siempre que no haya una
hemorragia activa y clínicamente significativa. y el recuento de plaquetas es
estable, y la anticoagulación puede ser apropiada en aquellos con recuentos más
bajos (por ejemplo, tan bajos como 30,000 / microL), especialmente si el individuo
recibe una terapia que se espera que incremente el recuento [ 54,55]. Para
aquellos que requieren anticoagulación pero tienen trombocitopenia más grave,
las intervenciones para aumentar el recuento de plaquetas pueden estar
indicadas, con la intervención adaptada a la causa específica de la
trombocitopenia. Este tema se discute en más detalle por
separado. (Ver "Anticoagulación en individuos con trombocitopenia" .)

Como se señaló anteriormente, la trombocitopenia no reduce el riesgo de

tromboembolismo en individuos con SAF [ 56,57 ]. Se requiere un juicio clínico que
evalúe los riesgos y beneficios de la anticoagulación para cada paciente,
especialmente con recuentos más bajos. (Ver 'Consideraciones adicionales con
anticoagulación' arriba.)
PAPEL LIMITADO DE LAS TERAPIAS ALTERNATIVAS : el manejo del síndrome
antifosfolípido (APS) en los pacientes puede complicarse debido a la fluctuación de los
niveles del índice normalizado internacional (INR) o los eventos hemorrágicos
importantes. Por lo tanto, se pueden considerar opciones terapéuticas alternativas en
casos seleccionados con la advertencia de que no hay pruebas suficientes para
respaldar ningún enfoque.

Anticoagulantes orales directos : no utilizamos anticoagulantes orales directos

(DOAC; por ejemplo, dabigatran o inhibidor directo del factor Xa
[ apixaban , edoxaban , rivaroxaban ]) para tratar el APS. Ha habido interés en el uso
de DOAC para APS debido a su conveniencia, la falta de necesidad de monitoreo de
laboratorio y un menor riesgo de hemorragia [ 58 ]. Sin embargo, no hay datos de alta
calidad que demuestren una eficacia o seguridad equivalente de los DOAC en
individuos con APS.

●Una revisión sistemática de 2016 de los informes de casos disponibles de

pacientes con APS tratados con DOAC identificó 122 pacientes, de los cuales 19
experimentaron una trombosis recurrente durante el tratamiento con un DOAC
[ 59 ]. Cabe destacar que la positividad de los tres criterios de laboratorio para el
APS se asoció con un riesgo 3.5 veces mayor de trombosis recurrente.

●En un ensayo posterior de 2016, 110 pacientes con APS y antecedentes de

tromboembolismo venoso (TEV) que habían estado tomando warfarina durante al
menos tres meses se asignaron al azar para continuar con la warfarina (INR
objetivo 2.5) o cambiar al inhibidor directo del factor Xa rivaroxaban en dosis
estándar [ 60 ]. El objetivo principal fue demostrar que la intensidad de la
anticoagulación lograda con rivaroxabán no fue inferior a la de la warfarina
mediante pruebas de generación de trombina a los 42 días; la medida de
resultado fue el cambio porcentual en el potencial de trombina endógena (ETP),
un marcador sustituto que se ha demostrado que disminuye en pacientes que
reciben tratamiento anticoagulante [ 61]]. Las medidas de resultado secundarias
compararon la eficacia clínica, la seguridad, la calidad de vida y las medidas de
cumplimiento de laboratorio en ambos grupos de pacientes. El estudio mostró que
la PTE aumentó significativamente en los pacientes que cambiaron a rivaroxabán
y no alcanzó el umbral de no inferioridad. Aunque no hubo un aumento en los
eventos trombóticos en los pacientes en el brazo de rivaroxaban en comparación
con el brazo de warfarina, el estudio no tuvo el poder suficiente para que este
resultado secundario fuera significativo.

El 15 º Congreso Internacional sobre Antifosfolípidos, Grupo de Trabajo sobre

Tendencias de Tratamiento de APS publicado en 2017 concluyó que no hay pruebas
suficientes para hacer recomendaciones sobre el uso de DOAC en APS [ 62 ]. El
ensayo que utiliza rivaroxaban en APS descrito anteriormente sugiere que rivaroxaban
podría ser útil en pacientes con APS seleccionados con un solo TEV que requiere
anticoagulación de intensidad estándar; sin embargo, esto debe confirmarse con
estudios adicionales que utilicen medidas de resultados clínicos.
Las excepciones a la evitación de los DOAC en APS pueden incluir a personas que no
pueden tolerar la warfarina y, de lo contrario, no serían tratadas con ningún
anticoagulante. En estos entornos, es importante informar al paciente de que faltan
pruebas para este enfoque y que los riesgos no están bien caracterizados [ 58,63 ].

La información adicional sobre los DOAC se presenta por

separado. (Ver "Anticoagulantes orales directos e inhibidores de trombina parenteral
directos: dosis y efectos adversos" .)

Agentes inmunomoduladores : el APS es un trastorno autoinmune; el papel de los

agentes inmunomoduladores para el tratamiento del SAF ha sido propuesto [ 64 ]. Sin
embargo, hay una falta de datos de alta calidad para guiar la práctica y no hay
evidencia de buena calidad para guiar la selección de un agente inmunomodulador
específico. A menudo agregamos hidroxicloroquina (HCQ) y estatinas para pacientes
con trombosis recurrente a pesar de una anticoagulación adecuada, y con frecuencia
usamos rituximab para pacientes con manifestaciones hematológicas de APS (por
ejemplo, trombocitopenia) o una imagen de microangiopatía trombótica
(TMA). (Consulte 'Trombocitopenia' másarriba).

●Rituximab : Rituximab se puede usar en pacientes con anticuerpos

antifosfolípidos (aPL) positivos con manifestaciones hematológicas o una imagen
de TMA [ 62 ]; sin embargo, no hay datos suficientes para recomendar el uso
rutinario de rituximab en el APS trombótico. El rituximab se usa a menudo en
otras enfermedades reumáticas sistémicas, y los estudios sugieren que el
rituximab reduce los títulos de anticuerpos en varias enfermedades autoinmunes
mediadas por anticuerpos. Los informes de casos han apoyado el uso de
rituximab en casos difíciles de APS [ 65-67]. Además, un ensayo piloto de fase 2
abierto para el tratamiento de las manifestaciones no críticas de APS (es decir,
trombocitopenia, úlceras de la piel y disfunción cognitiva) incluyó a 19 pacientes y
encontró que el rituximab fue bien tolerado y eficaz en algunos pacientes; Es de
destacar que el rituximab no tuvo ningún efecto sobre los niveles de aPL en este
estudio [ 68 ]. (Ver 'Manejo de manifestaciones no literarias' arriba.)

●Hydroxychloroquine - HCQ se puede usar como un tratamiento adicional en

pacientes con APS difíciles de tratar. La HCQ se usa de manera rutinaria en el
tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES), pero los datos son
insuficientes para recomendar su uso en el contexto de APS o aPL sin LES. En
individuos con LES y APS, la HCQ parece reducir la incidencia de complicaciones
trombóticas, pero no está claro si la reducción se debe al tratamiento del LES o
del SAF [ 3,5,69 ].

●Estatinas : las estatinas se pueden usar como un tratamiento adicional en

pacientes con APS difíciles de tratar. Los datos limitados sugieren que las
estatinas pueden tener un efecto beneficioso para los pacientes con APS al
reducir los marcadores proinflamatorios y protrombóticos [ 70-72 ]. Sin embargo,
no hay datos suficientes para recomendar el uso rutinario de estatinas en
pacientes con APS en ausencia de hiperlipidemia.
TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE ANTIFOSFOLIPIDOS CATASTRÓFICOS : un
pequeño grupo de pacientes con síndrome antifosfolípido (APS) puede desarrollar una
enfermedad trombótica generalizada con daño orgánico, conocido como APS
catastrófico (CAPS) [ 73 ]. Las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de CAPS se
discuten en detalle por separado. (Ver "Manifestaciones clínicas del síndrome
antifosfolípido", sección "APS catastrófico" .)

Principios generales : el diagnóstico temprano y la terapia agresiva son esenciales

para el manejo de CAPS, ya que la mortalidad sigue siendo alta en aproximadamente
el 30 por ciento [ 74 ]. El tratamiento generalmente está dirigido a tratar los eventos
trombóticos y suprimir la cascada de citoquinas. En general, esto implica una
combinación de anticoagulantes, glucocorticoides sistémicos, intercambio de plasma
e inmunoglobulina intravenosa (IgIV) [ 75 ].

Nuestro enfoque : el siguiente es nuestro enfoque general para el tratamiento de los

CAPS [ 73,75-78 ]:

●Cualquier infección identificable que pueda haber precipitado las CAPS debe
tratarse con los antibióticos apropiados.

●Utilizamos anticoagulación con heparina para el tratamiento en el contexto

agudo [ 79 ]. En pacientes hemodinámicamente estables y sin evidencia de
trombos recurrentes o sangrado activo, realizamos la transición a la
anticoagulación oral con warfarina [ 75 ].

●Administramos glucocorticoides sistémicos en dosis altas (p.

Ej., Metilprednisolona 0,5 a 1 g por vía intravenosa por día durante tres días)
seguidos de terapia oral o parenteral con el equivalente de 1 mg /
kg de prednisona por día [ 75 ].

●En casos severos, también usamos intercambio de plasma y / o IVIG (IVIG

400 mg / kg por día durante cinco días). Cuando se usa IVIG, generalmente se
administra después del último día de intercambio de plasma para prevenir la
eliminación de IVIG por intercambio de plasma.

El intercambio de plasma terapéutico para CAPS nunca se ha investigado en un

ensayo aleatorizado, pero los datos observacionales sugieren que mejora la
supervivencia [ 74,79,80 ]. Como ejemplo, el mayor análisis retrospectivo proviene del
Registro CAPS, que encontró que entre 250 pacientes con CAPS, la mayor tasa de
recuperación del 78% se logró mediante la combinación de anticoagulación,
glucocorticoides e intercambio de plasma [ 74 ].

Aunque no se ha determinado el número óptimo de tratamientos de intercambio de

plasma, se documentó una disminución predecible del 95 por ciento de los anticuerpos
anticardiolipina (aCL) tanto de inmunoglobulina (Ig) como de IgM después de cinco
tratamientos de intercambio de plasma consecutivos [ 81 ].
La razón detrás del uso del intercambio de plasma en pacientes con CAPS se basa en
el concepto de que los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) pueden ser los mediadores
principales en la trombosis. Dado que las vidas medias de los anticuerpos IgG e IgM
son 22 y 5 días, respectivamente, el intercambio de plasma es capaz de eliminar
rápidamente estos anticuerpos. Una discusión más detallada del intercambio
terapéutico de plasma se presenta por separado. (Ver "Aféresis terapéutica
(intercambio de plasma o citoferesis): Indicaciones y tecnología" .)

No hay evidencia de que la IgIV sola mejore la supervivencia, aunque se piensa que la
combinación con el intercambio de plasma es más efectiva para los casos graves y los
casos con trombocitopenia asociada. Una revisión sistemática de 342 informes de
casos y series pequeñas que incluyeron pacientes con CAPS encontró que aquellos
que recibieron terapia triple con anticoagulación, glucocorticoides e intercambio de
plasma, IgIV o ambos tuvieron tasas de mortalidad significativamente más bajas en
comparación con las estrategias de tratamiento que no utilizaron intercambio de
plasma , IVIG, o ambos [ 77 ]. Una discusión sobre el uso de la IgIV en el tratamiento
de trastornos autoinmunes se presenta por separado. (Consulte "Descripción general
de la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IgIV)" .)

Aunque la IVIG es generalmente bien tolerada, se ha asociado con trombosis y debe

evitarse cuando se debe interrumpir la anticoagulación (p. Ej., Para hemorragia). Los
efectos adversos de la IgIV se discuten con más detalle por
separado. (Consulte "Inmunoglobulina intravenosa: efectos adversos" .)

CAPS resistentes : en pacientes con CAPS resistentes a terapias estándar, varios

informes de casos han indicado que el tratamiento con rituximab (anticuerpo
monoclonal contra CD20 en células B) o eculizumab (anticuerpo monoclonal contra
componente del complemento C5) puede ser efectivo [ 82,83 ]. En los modelos de
ratón APS, se requiere la activación del complemento (C), y la interacción de C5a con
su receptor, C5aR, produce inflamación inducida por aPL, insuficiencia placentaria y
trombosis. Además, los anticuerpos anti-C5 y los péptidos antagonistas de C5aR
previenen la pérdida de embarazo mediada por aPL y la trombosis en estos modelos
[ 84]. Sin embargo, se necesita evidencia clínica adicional antes de que cualquiera de
estos medicamentos tenga un papel en el manejo de CAPS sin intentar primero la
anticoagulación, los glucocorticoides y el intercambio de plasma. Los siguientes
informes son ilustrativos:

●Una revisión de 20 pacientes del registro de CAPS sugiere que

el rituximab puede desempeñar un papel en los pacientes con CAPS refractarios
[ 85 ]. Doce de los pacientes recibieron rituximab como terapia de segunda línea
debido a una mala respuesta al tratamiento inicial, mientras que los otros
pacientes lo recibieron como terapia de primera línea. Quince pacientes se
recuperaron del episodio agudo de CAPS y cuatro pacientes murieron en el
momento del evento.
 ●En dos pacientes con CAPS recurrentes a pesar de la anticoagulación máxima,
la inmunosupresión y el intercambio de plasma, se demostró un beneficio
con eculizumab [ 82,86 ].

●Otro paciente con lupus eritematoso sistémico (LES) y deficiencia de IgA que
posteriormente desarrolló CAPS fue tratado con anticoagulación y
glucocorticoides pero no pudo tolerar terapia adicional con intercambio de plasma
e IgIV [ 87 ]. El curso hospitalario se complicó con una hemorragia pulmonar
difusa y se detuvo la anticoagulación. Sin embargo, una vez que el paciente
recibió eculizumab , su condición mejoró en cuatro días.

PRONÓSTICO : el pronóstico para los pacientes con síndrome antifosfolípido (APS)

depende de las manifestaciones clínicas que conducen al diagnóstico. Como ejemplo,
el pronóstico es particularmente malo durante el episodio inicial cuando el paciente
presenta una enfermedad multisistémica como se observa en el APS catastrófico
(CAPS). (Consulte "Tratamiento del síndrome antifosfolípido catastrófico" más arriba).

●APS : uno de los estudios observacionales más largos sobre las principales
causas de morbilidad y mortalidad del APS incluyó a 1000 pacientes que fueron
atendidos durante el período de 1999 a 2009 [ 88 ]. Durante el período de estudio
de 10 años, 419 pacientes (más del 40 por ciento de la cohorte original) se
perdieron durante el seguimiento. La morbilidad y la mortalidad fueron las
siguientes:

•Ocurrieron eventos trombóticos o tromboembólicos recurrentes en 166

pacientes durante el primer período de 5 años del estudio y en 118 pacientes
durante el segundo período, aproximadamente la mitad de los cuales
tomaban warfarina . Los eventos trombóticos más comunes incluyeron
accidentes cerebrovasculares (5 por ciento), ataques isquémicos transitorios
(AIT; 5 por ciento), trombosis venosa profunda (TVP; 4 por ciento) y embolia
pulmonar (3,5 por ciento).

•Otras manifestaciones relacionadas con APS incluyeron trombocitopenia (9

por ciento), livedo reticularis (8 por ciento), convulsiones (3 por ciento),
engrosamiento o disfunción de la válvula cardíaca (5 por ciento), anemia
hemolítica microangiopática (MAHA; 4 por ciento) y úlceras en la piel ( 3 por
ciento).

•127 mujeres quedaron embarazadas (188 embarazos), con un 73 por ciento

que resultó en uno o más nacidos vivos. Las complicaciones obstétricas más
comunes fueron la pérdida temprana del embarazo (17 por ciento), el parto
prematuro (48 por ciento) y la restricción del crecimiento intrauterino (26 por
ciento).

La mortalidad en esta cohorte fue del 9,3 por ciento. Las causas de muerte
incluyeron eventos tromboembólicos arteriales y venosos (p. Ej., Accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio [IM], embolia pulmonar, CAPS), infección
bacteriana y sangrado.
 Estos datos confirman que los pacientes que sobreviven al episodio inicial que
conduce al diagnóstico de APS continúan en riesgo de eventos recurrentes. El
tratamiento antitrombótico con warfarina o aspirina puede reducir el riesgo de
complicaciones tromboembólicas u obstétricas recurrentes, pero no elimina estos
riesgos, que a veces pueden ser fatales.

●CAPS : el pronóstico para CAPS sin tratamiento es malo. Sin embargo, la

combinación de anticoagulación, glucocorticoides e intercambio de plasma con o
sin inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se ha asociado con tasas de recuperación
que oscilan entre el 50 y el 80 por ciento [ 74,79,80,89 ].

La mayoría de los pacientes con CAPS que sobreviven a su enfermedad inicial

permanecen libres de más eventos tromboembólicos cuando se tratan a largo
plazo con warfarina . Esto se ilustró en un estudio observacional de 58
sobrevivientes seguidos durante un promedio de 67 meses [ 90 ]. Dos tercios no
tenían coágulos o embolias recurrentes. Aproximadamente el 20 por ciento tuvo
eventos recurrentes relacionados con APS, pero ninguno tuvo otro episodio de
falla multiorgánica. Entre los eventos tromboembólicos recurrentes, el 40 por
ciento ocurrió en un período perioperatorio. Esto refuerza la importancia de la
atención para minimizar el período sin anticoagulación en estos
individuos. (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que reciben
anticoagulantes" .)

ENLACES DE LA GUÍA DE LA SOCIEDAD : los enlaces a la sociedad y las pautas

patrocinadas por el gobierno de países y regiones seleccionados de todo el mundo se
proporcionan por separado. (Ver "Enlaces de la guía de la sociedad: Síndrome
antifosfolípido" .)

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTES : UpToDate ofrece dos tipos de materiales

educativos para el paciente, "Lo básico" y "Más allá de lo básico". Las piezas de la
educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 ° a
6 ° grado de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un
paciente pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para
los pacientes que desean una visión general y que prefieren materiales cortos y fáciles
de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación del paciente son más largas,
más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en el 10 º a 12 º grado
de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en
profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.

Aquí están los artículos de educación para pacientes que son relevantes para este
tema. Le recomendamos que imprima o envíe estos temas por correo electrónico a
sus pacientes. (También puede ubicar artículos de educación para pacientes sobre
una variedad de temas buscando en "información del paciente" y en las palabras clave
de interés).

●Más allá de los temas básicos (consulte "Educación del paciente: el síndrome
antifosfolípido (Más allá de lo básico)" y "Educación del paciente: warfarina
(Coumadin) (Más allá de lo básico)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●El papel de la prevención de la trombosis primaria es controvertido en individuos

con síndrome antifosfolípido (APS) que no han tenido un evento trombótico (p.
Ej., Aquellos con anticuerpos antifosfolípidos [aPL] solos o aquellos con
diagnóstico de APS basado en aPL más morbilidad del embarazo). Sugerimos
contra el uso rutinario de un medicamento antitrombótico ( aspirina o
anticoagulante) para la prevención de la trombosis primaria en estos individuos
( Grado 2C ). Sin embargo, la aspirina en dosis bajas puede usarse si está
indicada por otras razones, como la aspirina para la reducción del riesgo
cardiovascular. El papel de la tromboprofilaxis en mujeres durante el embarazo y
el período periparto a quienes se les diagnostica APS con base en una morbilidad
previa del embarazo se discute en detalle por separado. (Ver 'Prevención de la
trombosis primaria'arriba y "Síndrome antifosfolípido: implicaciones del embarazo
y manejo en mujeres embarazadas" .)

●El pilar del tratamiento para el tromboembolismo agudo en un paciente con APS
es la anticoagulación. Por lo general, esto implica heparina superpuesta
con warfarina . Para la prevención de la trombosis secundaria en individuos con
APS, sugerimos warfarina en lugar de un anticoagulante oral directo (DOAC)
( Grado 2C ). Esto se basa en la falta de evidencia de alta calidad de que los
DOAC son tan efectivos como la warfarina en el APS. Para las personas
embarazadas o que quedan embarazadas, se usa heparina de bajo peso
molecular (HBPM) en lugar de warfarina. (Consulte "Tratamiento de la trombosis
aguda" más arriba y "Anticoagulantes orales directos" más arriba y "Uso de
anticoagulantes durante el embarazo y el posparto" .)

●La prevención de la trombosis secundaria con anticoagulación a largo plazo es

el pilar del tratamiento para los pacientes con APS debido a la alta tasa de
trombosis recurrente.

•Para las personas con tromboembolismo venoso (TEV), recomendamos la

anticoagulación con warfarina de intensidad estándar (rango normalizado
internacional [INR], 2 a 3) en lugar de un rango INR más alto ( Grado
1B ). (Consulte 'Trombosis venosa' másarriba).

•Para el tromboembolismo arterial, los datos sobre el enfoque terapéutico

óptimo para prevenir el tromboembolismo recurrente son extremadamente
limitados, y el enfoque óptimo es menos claro. Para la mayoría de los
pacientes con APS y tromboembolismo arterial, sugerimos anticoagulación
con warfarina (rango INR, 2 a 3) solo ( Grado 2C ). Se puede
agregar aspirina de dosis baja a warfarina para pacientes seleccionados con
eventos arteriales que también tienen factores de riesgo adicionales para la
enfermedad vascular aterosclerótica. La evaluación de riesgo-beneficio es
importante en el tromboembolismo arterial ya que algunos individuos pueden
elegir razonablemente utilizar otro enfoque de tratamiento como se discutió
anteriormente. (Consulte 'Trombosis arterial' másarriba).
 •Independientemente de la estrategia de anticoagulación, la reducción de los
factores de riesgo reversibles es importante. (Ver "Reducción de factores de
riesgo reversibles" más arriba).

• Laanticoagulación debe continuarse indefinidamente para la mayoría de los

individuos con APS y un historial de un evento trombótico no
provocado. Esto se basa en la alta probabilidad de recurrencia en el paciente
no tratado y la naturaleza potencialmente devastadora de los eventos
tromboembólicos recurrentes, especialmente los eventos
arteriales. (Consulte '¿Se puede detener la anticoagulación?' Más arriba).

●Algunas personas con APS tienen un tiempo de activación parcial prolongado de

la tromboplastina parcial (aPTT), lo que dificulta el monitoreo de la terapia con
heparina. Con menos frecuencia, el tiempo de protrombina (TP) basal se
prolonga. Nuestros enfoques para monitorear la anticoagulación en estos
individuos se describen anteriormente. (Ver 'Consideraciones adicionales con
anticoagulación'arriba.)

●El tromboembolismo recurrente en una persona con APS que está siendo
tratado con un anticoagulante es poco frecuente y, a menudo, existen
circunstancias únicas que deben considerarse. El enfoque es individualizado
según las circunstancias del paciente y puede incluir un INR objetivo más alto,
cambiar a LMWH o agregar otros medicamentos (por ejemplo, aspirina , un
agente inmunomodulador). (Ver "Tromboembolismo recurrente a pesar de una
anticoagulación adecuada" más arriba y "Agentes inmunomoduladores"
más arriba).

● Elmanejo de las manifestaciones no críticas de APS (manifestaciones clínicas

que no forman parte de los criterios revisados de clasificación de Sapporo ( tabla
1 ) como la enfermedad de la válvula cardíaca, la afectación del sistema nervioso
central, la enfermedad renal, la anemia hemolítica y la trombocitopenia) es un
desafío debido a la diversidad De características y falta de datos. Las personas
con vegetaciones de la válvula cardíaca pueden tratarse con aspirina o
anticoagulación si aún no la reciben; las personas con lesiones de la materia
blanca en la resonancia magnética cerebral (RMN) pueden tratarse con aspirina
en algunos casos, y la trombocitopenia se trata de forma apropiada según la
causa subyacente sospechada. (Ver 'Manejo de manifestaciones no
literarias' arriba.)

●El APS catastrófico (CAPS, una forma rara y potencialmente mortal de APS
caracterizada por una enfermedad trombótica extensa con daño en los órganos)
se trata con una terapia temprana y agresiva que incluye anticoagulación,
glucocorticoides y, en casos graves, intercambio de plasma y / o vía
intravenosa. inmunoglobulina (IVIG). (Consulte "Tratamiento del síndrome
antifosfolípido catastrófico" másarriba).
 AGRADECIMIENTOS : el personal editorial de UpToDate agradece a Bonnie
Bermas, MD, Peter Schur, MD, y Andre Kaplan, MD, que contribuyeron a una versión
anterior de esta revisión del tema.

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .

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 Los anticoagulantes de lupus son factores
de riesgo más fuertes para la trombosis
que los anticuerpos anticardiolipina en el
síndrome antifosfolípido: una revisión
sistemática de la literatura
Monica Galli , Davide Luciani , Guido Bertolini y Tiziano Barbui

Blood 2003 101: 1827-1832; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2002-02-

0441

Resumen
Para establecer formalmente el riesgo de anticoagulantes de lupus y
anticuerpos anticardiolipina para la trombosis arterial y venosa,
realizamos una búsqueda en MEDLINE de la literatura de 1988 a 2000.
Los estudios se seleccionaron por su caso-control (11), prospectivo (9),
transversal (3), y ambispectivo (2) diseño. Nos proporcionaron o nos
permitieron calcular el odds ratio con un intervalo de confianza (IC) del
95% de los anticoagulantes de lupus y / o los anticuerpos
anticardiolipina para la trombosis en 4184 pacientes y 3151
controles. Los estudios se agruparon según el anticuerpo
investigado. Cinco estudios compararon los anticoagulantes del lupus
con los anticuerpos anticardiolipina: el cociente de probabilidad con el
95% de los anticoagulantes del lupus para la trombosis siempre fue
significativo. Ninguno de ellos encontró que los anticuerpos
anticardiolipina estuvieran asociados con trombosis. Cuatro estudios
analizaron solo anticoagulantes lupus: el odds ratio con IC del 95% fue
siempre significativo. El riesgo de anticoagulantes lúpicos fue
independiente del sitio y el tipo de trombosis, la presencia de lupus
eritematoso sistémico y las pruebas de coagulación empleadas para
detectarlos. Dieciséis estudios sirvieron para evaluar 28 asociaciones
entre los anticuerpos anticardiolipina y la trombosis: el cociente de
probabilidad con IC del 95% fue significativo en 15 casos. El título de
anticardiolipina se correlacionó con la odds ratio de trombosis. En
conclusión, la detección de anticoagulantes lúpicos y, posiblemente, de
anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina G (IgG) a títulos medios o
altos ayuda a identificar a los pacientes con riesgo de trombosis. Sin
embargo, para aprovechar al máximo las conclusiones proporcionadas
por la evidencia disponible, existe una necesidad urgente de armonizar
los métodos de investigación. El riesgo de anticoagulantes lúpicos fue
independiente del sitio y el tipo de trombosis, la presencia de lupus
eritematoso sistémico y las pruebas de coagulación empleadas para
detectarlos. Dieciséis estudios sirvieron para evaluar 28 asociaciones
entre los anticuerpos anticardiolipina y la trombosis: el cociente de
probabilidad con IC del 95% fue significativo en 15 casos. El título de
anticardiolipina se correlacionó con la odds ratio de trombosis. En
conclusión, la detección de anticoagulantes lúpicos y, posiblemente, de
anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina G (IgG) a títulos medios o
altos ayuda a identificar a los pacientes con riesgo de trombosis. Sin
embargo, para aprovechar al máximo las conclusiones proporcionadas
por la evidencia disponible, existe una necesidad urgente de armonizar
los métodos de investigación. El riesgo de anticoagulantes lúpicos fue
independiente del sitio y el tipo de trombosis, la presencia de lupus
eritematoso sistémico y las pruebas de coagulación empleadas para
detectarlos. Dieciséis estudios sirvieron para evaluar 28 asociaciones
entre los anticuerpos anticardiolipina y la trombosis: el cociente de
probabilidad con IC del 95% fue significativo en 15 casos. El título de
anticardiolipina se correlacionó con la odds ratio de trombosis. En
conclusión, la detección de anticoagulantes lúpicos y, posiblemente, de
anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina G (IgG) a títulos medios o
altos ayuda a identificar a los pacientes con riesgo de trombosis. Sin
embargo, para aprovechar al máximo las conclusiones proporcionadas
por la evidencia disponible, existe una necesidad urgente de armonizar
los métodos de investigación. la presencia de lupus eritematoso
sistémico y las pruebas de coagulación empleadas para
detectarlos. Dieciséis estudios sirvieron para evaluar 28 asociaciones
entre los anticuerpos anticardiolipina y la trombosis: el cociente de
probabilidad con IC del 95% fue significativo en 15 casos. El título de
anticardiolipina se correlacionó con la odds ratio de trombosis. En
conclusión, la detección de anticoagulantes lúpicos y, posiblemente, de
anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina G (IgG) a títulos medios o
altos ayuda a identificar a los pacientes con riesgo de trombosis. Sin
embargo, para aprovechar al máximo las conclusiones proporcionadas
por la evidencia disponible, existe una necesidad urgente de armonizar
 los métodos de investigación. la presencia de lupus eritematoso
sistémico y las pruebas de coagulación empleadas para
detectarlos. Dieciséis estudios sirvieron para evaluar 28 asociaciones
entre los anticuerpos anticardiolipina y la trombosis: el cociente de
probabilidad con IC del 95% fue significativo en 15 casos. El título de
anticardiolipina se correlacionó con la odds ratio de trombosis. En
conclusión, la detección de anticoagulantes lúpicos y, posiblemente, de
anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina G (IgG) a títulos medios o
altos ayuda a identificar a los pacientes con riesgo de trombosis. Sin
embargo, para aprovechar al máximo las conclusiones proporcionadas
por la evidencia disponible, existe una necesidad urgente de armonizar
los métodos de investigación. la odds ratio con IC del 95% fue
significativa en 15 casos. El título de anticardiolipina se correlacionó con
la odds ratio de trombosis. En conclusión, la detección de
anticoagulantes lúpicos y, posiblemente, de anticuerpos anticardiolipina
inmunoglobulina G (IgG) a títulos medios o altos ayuda a identificar a los
pacientes con riesgo de trombosis. Sin embargo, para aprovechar al
máximo las conclusiones proporcionadas por la evidencia disponible,
existe una necesidad urgente de armonizar los métodos de
investigación. la odds ratio con IC del 95% fue significativa en 15
casos. El título de anticardiolipina se correlacionó con la odds ratio de
trombosis. En conclusión, la detección de anticoagulantes lúpicos y,
posiblemente, de anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina G (IgG) a
títulos medios o altos ayuda a identificar a los pacientes con riesgo de
trombosis. Sin embargo, para aprovechar al máximo las conclusiones
proporcionadas por la evidencia disponible, existe una necesidad
urgente de armonizar los métodos de investigación.

Introducción
Los anticuerpos antifosfolípidos son una familia heterogénea de inmunoglobulinas que incluye, entre
otros, anticoagulantes de lupus y anticuerpos anticardiolipina. Los anticoagulantes lúpicos se
comportan como inhibidores adquiridos de la coagulación, prolongando las pruebas de coagulación
in vitro dependientes de fosfolípidos, 1 y los anticuerpos anticardiolipina se miden mediante
inmunoensayo, utilizando cardiolipina u otros fosfolípidos aniónicos en fase sólida. 2 A pesar de su
nombre, los anticuerpos antifosfolípidos no reconocen los fosfolípidos, pero las proteínas
plasmáticas se unen a superficies aniónicas adecuadas (no necesariamente fosfolípidos). Entre estos,
β 2 -glicoproteína I 3 4 y protrombina 5Son las dianas antigénicas más ampliamente investigadas. La
mayoría de los anticuerpos anticardiolipina necesitan β 2 -glicoproteína I para reaccionar con
cardiolipina en inmunoensayos. 4 subgrupos específicos de anticuerpos anti-β 2 -glicoproteína I 6 y
antiprotrombina 7 son responsables de la actividad anticoagulante del lupus en las pruebas de
coagulación dependientes de fosfolípidos. El interés clínico en los anticuerpos antifosfolípidos se
debe a su relación con la trombosis arterial y venosa en el síndrome antifosfolípido. Se han descrito
dos formas de síndrome antifosfolípido: un síndrome "primario", 8 sin evidencia de una enfermedad
 subyacente, y un síndrome "secundario", principalmente en el contexto del lupus eritematoso
sistémico.9 Los eventos tromboembólicos se informan en aproximadamente un tercio de los
pacientes antifosfolípidos positivos. Se han publicado criterios clínicos y de laboratorio preliminares
para el síndrome antifosfolípido definido. 10La relación entre los anticoagulantes del lupus y los
anticuerpos anticardiolipina y la trombosis ha sido ampliamente investigada. Sin embargo, los
resultados de los estudios clínicos están muy influenciados por factores como las diferencias en el
diseño del estudio y los criterios de elegibilidad y por la diversidad de los anticuerpos
antifosfolípidos en términos de tipos, isotipos, corte y métodos de laboratorio empleados para su
detección. La fuerza de la asociación de los anticoagulantes de lupus y los anticuerpos
anticardiolipina con la trombosis, por lo tanto, queda por establecer. Para contribuir a este problema,
realizamos una revisión sistemática de la literatura sobre el síndrome antifosfolípido. Seleccionamos
los trabajos cuyo diseño nos permitió verificar objetivamente los eventos clínicos y establecer el
odds ratio con un intervalo de confianza (IC) del 95% de los anticoagulantes de lupus y los
anticuerpos anticardiolipina para la trombosis. Siempre que fue posible, se tuvieron en cuenta el
isotipo (s) y títulos del anticuerpo, el sitio de la trombosis y la naturaleza primaria o secundaria del
síndrome antifosfolípido.
Los anticoagulantes de lupus fueron factores de riesgo importantes para la trombosis arterial y
venosa. Esta conclusión no se puede extraer para los anticuerpos anticardiolipina en general, pero se
aplica en condiciones específicas.

Pacientes, materiales y métodos.

Búsqueda bibliográfica y selección de estudios.
Los artículos se identificaron mediante una búsqueda asistida por computadora (MEDLINE) de la
literatura publicada en inglés desde 1988 hasta 2000. En la Figura 1se ofrece una representación
esquemática de la estrategia de búsqueda

Figura 1.
Estrategia de búsqueda bibliográfica sobre la asociación entre los
anticuerpos antifosfolípidos y la trombosis.
Las palabras clave fueron las siguientes. * Anticuerpos: antifosfolípido,
anticardiolipina, inhibidor de la coagulación del lupus, síndrome
antifosfolípido; ° trombosis: tromboflebitis, embolia pulmonar,
tromboembolismo, infarto de miocardio, isquemia cerebral, isquemia
cerebral transitoria; § Diseño del estudio: cohorte (es decir,
prospectivo), transversal, caso-control, ambispectivo,
retrospectivo. aβ2 - GPI indica anti-β2-glicoproteína I; aPT,
antiprotrombina; LA, anticoagulantes lupus; y aCL, anticardiolipina. Los
números del 1 al 5 indican la secuencia seguida en la estrategia de la
literatura.

Luego, para los anticoagulantes de lupus y los anticuerpos anticardiolipina, nos centramos en los
estudios que cumplieron con los siguientes requisitos, además de la documentación objetiva de la
trombosis: especificación de la secuencia temporal entre la medición de los anticuerpos y los
eventos, o la presencia de un grupo de control. Los estudios prospectivos, transversales, de casos y
controles y ambispectivos cumplieron con estos criterios. Los estudios ambispectivos combinan
características de diseños prospectivos y retrospectivos. En tales estudios, una variable primaria se
mide prospectivamente y la otra retrospectivamente, o una variable primaria se mide de ambas
maneras. 11Las bibliografías de todos los artículos y revisiones recuperadas se escanearon en busca
de referencias no identificadas en la búsqueda inicial. Todas las series de 10 o más pacientes se
clasificaron según el tipo de anticuerpo antifosfolípido y la enfermedad subyacente, y se registró la
información sobre el diseño del estudio y los métodos de ensayo.
Dos evaluadores independientes revisaron cada estudio.
Evaluación de validez
La población de pacientes y los métodos de laboratorio fueron examinados sistemáticamente.
Poblacion de pacientes.
Notamos si los criterios de elegibilidad y los factores de confusión se especificaron para los
pacientes y, cuando se incluyeron, los controles. Los pacientes fueron clasificados según su
enfermedad o síndrome subyacente. Las categorías principales incluyeron el lupus eritematoso
sistémico, otras enfermedades autoinmunes, enfermedades no autoinmunes, trombosis arterial y
trombosis venosa.
Métodos de ensayo.
Sólo se incluyeron los estudios que verificaron objetivamente los eventos tromboembólicos. Se
utilizaron los siguientes métodos: ecografía computarizada o venografía para la trombosis venosa
profunda; radionúclido, exploración pulmonar o angiografía para el embolismo
pulmonar; arteriografía para oclusiones arteriales periféricas; tomografía computarizada, imágenes
de resonancia o angiografía para el accidente cerebrovascular isquémico; y electrocardiograma y
enzimas cardíacas para el infarto de miocardio. Entre los detalles de la trombosis, notamos el sitio
(arterial o venoso) y si fue el primer episodio o una recurrencia. El diagnóstico de anticoagulantes de
lupus siguió los criterios establecidos por el Subcomité para la Estandarización de los
Anticoagulantes de Lupus de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. 12Se
registraron el tipo y número de pruebas de coagulación. El diagnóstico de anticuerpos
anticardiolipina siguió los criterios establecidos por varios talleres internacionales (revisado por
Pierangeli et al 13 ). Notamos el (los) isotipo (s) del anticuerpo anticardiolipina, si se usó el corte
normal y cómo se expresó (es decir, el número de desviaciones estándar por encima de la media de
los controles, el múltiplo de la media, el tercil o el cuartil). Muchos estudios expresaron anticuerpos
anticardiolipina en unidades GPL y MPL, siendo 1 unidad equivalente a 1 μg de inmunoglobulina G
(IgG) (para GPL) o IgM (para MPL) anticuerpo anticardiolipina purificado a partir de 1 ml de
suero. 13 En vista de la actual falta de estandarización de las pruebas de coagulación e
 inmunoensayos, la decisión de incluir o excluir un estudio no tuvo en cuenta el método utilizado
para detectar anticuerpos antifosfolípidos.
análisis estadístico
Las odds ratios con 95% de IC de los anticoagulantes de lupus y los anticuerpos anticardiolipina para
la trombosis arterial y / o venosa se registraron o, de no estar disponibles, se calcularon para cada
estudio, siempre que sea posible, mediante tablas de contingencia. En los estudios de casos y
controles y de corte transversal, se utilizaron tablas de contingencia para comparar la proporción de
anticoagulantes lúpicos y / o anticuerpos anticardiolipina en pacientes con y sin trombosis. En
estudios prospectivos, las tablas de contingencia se establecieron de la siguiente manera: (1) si el
lupus eritematoso sistémico era el criterio de inscripción, la razón de probabilidad con 95% CI se
calculó comparando la proporción de anticoagulantes de lupus y / o anticuerpos anticardiolipina en
pacientes que lo hicieron o lo hicieron no desarrollar trombosis durante el seguimiento; (2) si la
trombosis era el criterio de inscripción, la razón de probabilidad con 95% de IC se calculó
comparando la proporción de anticoagulantes lúpicos y / o anticuerpos anticardiolipina en pacientes
con o sin trombosis recurrente durante el seguimiento; y (3) si el criterio de inscripción fue la
positividad para los anticoagulantes lúpicos y / o los anticuerpos anticardiolipina, se calculó la
proporción de probabilidades con un 95% de IC comparando las tasas de trombosis durante el
seguimiento de los pacientes agrupados según los diferentes tipos y títulos de anticuerpos.

Resultados
Literatura de estrategia de búsqueda y artículos recuperados.
Sesenta y tres artículos fueron recuperados: 33 investigaron los anticoagulantes de lupus y / o
anticuerpos anticardiolipina, 14-46 y el otro 30 tratado con anti-β 2 -glicoproteína I y / o anticuerpos
antiprotrombina (Figura 1 ). El análisis que se presenta aquí solo se refiere a los anticoagulantes de
lupus y los anticuerpos anticardiolipina; estudios sobre anti-β 2 -glicoproteína I y anticuerpos
antiprotrombina serán revisados por separado. En 8 artículos, no se proporcionó el cociente de
probabilidad con IC del 95% hacia la trombosis y no se pudo calcular, por lo que se
excluyeron; Eran 4 ambispectivas 39 41-43 y 4 prospectivas 40 44-46.Estudios sobre 1266
pacientes. Sus criterios de inscripción fueron lupus eritematoso sistémico en 667 casos, presencia de
anticoagulantes lupus y / o anticuerpos anticardiolipina en 502, y accidente cerebrovascular cerebral
en los 97 pacientes restantes. Las principales características de los 25 artículos restantes se presentan
en la Tabla 1

Tabla 1.
Anticuerpos antifosfolípidos y trombosis: detalles principales de los artículos encontrados
Once estudios de casos y controles, 3 transversales y 2 ambispectivos proporcionaron información
sobre 2208 pacientes y 3151 controles, y 9 estudios prospectivos contribuyeron con otros 1976
pacientes. Como se muestra en la Tabla 1 , se usaron al menos 10 ensayos diferentes de selección y
confirmación, ya sea solos o en varias combinaciones para detectar anticoagulantes de lupus. Tres
estudios 26 32 36 no proporcionaron suficiente información sobre los métodos de laboratorio
utilizados para diagnosticar los anticoagulantes lúpicos. Tres estudios 32 34 36 no proporcionaron
detalles de laboratorio sobre la detección de anticuerpos anticardiolipina.
Para el análisis, los estudios se agruparon de acuerdo con el anticuerpo antifosfolípido: aquellos que
permiten la comparación de los anticoagulantes lúpicos y los anticuerpos anticardiolipina por su
asociación con la trombosis, los que se relacionan solo con los anticoagulantes lúpicos y los que se
relacionan solo con los anticuerpos anticardiolipina.
Estudios sobre anticoagulantes lupus y anticuerpos anticardiolipina.
Doce estudios midieron los anticoagulantes de lupus y los anticuerpos anticardiolipina (Tabla 1 ),
pero solo 5 los compararon por su odds-ratio con un intervalo de confianza del 95% para la
trombosis. Eran 2 estudios prospectivos 28 29 y 3 estudios prospectivos 31 36 37 en 753 pacientes y
234 controles.
Los resultados se agruparon según el tipo de trombosis en cada estudio (accidente cerebrovascular,
trombosis venosa profunda o cualquier trombosis, lo que significa que no era posible distinguir entre
las formas arterial y venosa). La clasificación adicional se basó en el diseño del estudio, el tipo de
evento (primer evento, recurrencia o cualquier evento, lo que significa que no fue posible distinguir
entre el primer evento o el evento recurrente), ya sea que los pacientes sufrieran o no lupus
eritematoso sistémico y el anticardiolipina. isotipo
Independientemente de estos parámetros, todos los estudios informaron un IC significativo del 95%
entre los anticoagulantes lupus y la trombosis, y el cociente de probabilidades varió de 5.71 a 9.4
(Figura 2 ). En contraste, los anticuerpos anticardiolipina nunca se asociaron significativamente con
la trombosis arterial o venosa.

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Figura 2.
Comparación de anticoagulantes de lupus (▪) y anticuerpos anticardiolipina (■) por su asociación con
trombosis: análisis de 5 estudios en 753 pacientes y 234 controles.
Los odds ratios con IC del 95% se agrupan de acuerdo con el sitio y el tipo de trombosis y el diseño
del estudio. * Estudios en lupus eritematoso sistémico. ns indica no significativo; y ref, referencia.
Estudios sobre anticoagulantes lúpicos.
Cuatro estudios analizaron solo anticoagulantes de lupus (Figura 3 ). Fueron
1 estudios prospectivos, 32 1 de corte transversal, 26 y 2 de casos y controles 14 15en 226 pacientes
y 447 controles. Los resultados se agruparon como se describe en "Estudios sobre anticoagulantes de
lupus y anticuerpos anticardiolipina". Todas las asociaciones con apoplejía cerebral y trombosis
venosa profunda mostraron un IC significativo del 95%, y la razón de probabilidades varió de 4,09 a
16,2.
Fig. 3.
Anticoagulantes de lupus y trombosis: análisis de 4 estudios en 226
pacientes y 447 controles.
Los odds ratios con IC del 95% se agrupan según el sitio y el tipo de
trombosis y el diseño del estudio.

Estudios sobre anticuerpos anticardiolipina.

El cociente de probabilidades con el 95% de los anticuerpos
anticardiolipina para la trombosis estaba disponible o podría calcularse
en 16 estudios en 3205 pacientes y 2469 controles (Figuras 4-5 ). Al
igual que para los anticoagulantes de lupus, los resultados se agruparon
según el tipo y el sitio de la trombosis, el diseño del estudio,
independientemente de si los pacientes sufrían o no lupus eritematoso
sistémico, el isotipo (s) y los títulos de anticuerpos anticardiolipina.

Fig. 4.
Anticardiolipina anticuerpos y trombosis: análisis de 5 estudios
prospectivos en 1322 pacientes.
Los odds ratios con IC del 95% se agrupan según el sitio y el tipo de
trombosis. * Estudios en lupus eritematoso sistémico.

Fig. 5.
Anticardiolipina, anticuerpos y trombosis: análisis de 11 estudios transversales, de casos y controles
y ambispectivos en 1883 casos y 2469 controles.
Los odds ratios con IC del 95% se agrupan según el sitio y el tipo de trombosis y el isotipo del
anticuerpo.
Se utilizaron cinco estudios prospectivos 30 33-35 37 para evaluar 6
asociaciones entre los anticuerpos anticardiolipina y la trombosis
arterial y / o venosa en 1322 pacientes (Figura 4 ). En todos los casos,
solo se midió el isotipo G. Cuatro asociaciones tuvieron un IC
significativo del 95% con odds ratios de hasta 3,66, ninguno de ellos
con respecto a pacientes con lupus eritematoso sistémico. En 3 de los 4,
el límite de los anticuerpos anticardiolipina se estableció en 40 o 100
unidades GPL.
Once estudios de casos y controles, transversales y ambispectivos
sirvieron para evaluar 22 asociaciones entre los anticuerpos
anticardiolipina IgG y / o IgM y la trombosis arterial y / o venosa en
1883 casos y 2469 controles (Figura 5). Ninguno de ellos consideraba
pacientes con lupus eritematoso sistémico. Cinco estudios analizaron 8
asociaciones con el primer accidente cerebrovascular: 6 tenían un IC del
95% significativo y el cociente de probabilidades varió de 1,35 a
6,67. Tres estudios analizaron 6 asociaciones con infarto de miocardio:
independientemente de la recurrencia del evento o del isotipo (s) del
anticuerpo, todos menos un estudio mostraron un IC del 95%
 significativo, y la razón de probabilidades varió de 1.21 a 18. Ocho
asociaciones con vena profunda la trombosis se analizó en 4 estudios:
uno tenía un IC significativo del 95%, pero solo para los títulos de
anticuerpos anticardiolipina IgG que excedían el percentil 95 (es decir,
33 unidades GPL).
La asociación entre los anticuerpos anticardiolipina y la trombosis se
reanalizó de acuerdo con los diferentes niveles de positividad
anticardiolipina. Esto fue posible para 7
estudios 18 19 22 24 29 33 37 (Figura 6 ): en todos los casos, cuanto mayor
es el título, mayor es la razón de probabilidades de trombosis.

Fig. 6.
Anticardiolipina anticuerpos y trombosis: análisis por títulos de anticuerpos.

Discusión
Esta revisión sistemática de la literatura utilizó el diseño del estudio como su principal criterio de
selección. Nos centramos en los estudios prospectivos, ambispectivos, transversales y de casos y
controles, porque brindan información diferente pero complementaria sobre la duración del
anticuerpo y el riesgo de trombosis. Los estudios de casos y controles y estudios transversales
establecen formalmente la fuerza de una asociación, aunque una limitación potencial es que se basan
en la premisa de que el nivel y el tipo de anticuerpos medidos en o después del evento reflejan el
estado del anticuerpo antes del evento. Esto no es necesariamente cierto, a menos que los
anticuerpos antifosfolípidos se midan poco después del evento. La elección de los controles y la
documentación objetiva de la trombosis previa son cruciales en los estudios de casos y controles.
Los estudios prospectivos y ambispectivos superan la mayoría de estos problemas. Sin embargo,
debido a que el estado de los antifosfolípidos puede cambiar con el tiempo, estos estudios también
pueden subestimar o sobrestimar la asociación con la trombosis. Cuando se encuentra una
asociación, es muy probable que refleje una condición relativamente estable. Se excluyeron los
estudios retrospectivos porque no proporcionan la documentación objetiva de la trombosis, una
secuencia temporal entre la medición de los anticuerpos y la aparición de los eventos, y la presencia
de un grupo de control.
La reproducibilidad de los resultados en condiciones similares es esencial en la ciencia moderna. En
este sentido, el reciente movimiento en apoyo del metanálisis en la investigación biomédica afirma
que cuanto más reproducibles sean los resultados con estudios diferentes y comparables de buena
calidad, mejores serán las pruebas. 47Sin embargo, esta importante enseñanza parece casi
desconocida en el campo de los anticuerpos antifosfolípidos. Los estudios obtenidos a través de
MEDLINE fueron demasiado heterogéneos en términos de diseño, criterios de inscripción,
condiciones asociadas, puntos finales clínicos, pruebas de laboratorio, isotipos y cortes para permitir
una combinación de datos significativa. Así evitamos la trampa tentadora de un metanálisis y
agrupamos los resultados simplemente según el tipo de anticuerpo y el isotipo y el tipo de
trombosis. No se intentó seleccionar estudios sobre la base de los métodos de laboratorio utilizados
para medir los anticoagulantes lúpicos y los anticuerpos anticardiolipina.
Los datos sobre más de 7000 pacientes y los controles de 25 estudios estuvieron disponibles para
nuestra revisión sistemática. Aunque la mitad de los estudios midieron tanto los anticoagulantes
lupus como los anticuerpos anticardiolipina, solo 5 compararon directamente la odds ratio para la
trombosis en unos pocos cientos de pacientes y controles: los primeros, pero no los últimos, los
anticuerpos se asociaron significativamente con la trombosis. Aunque indirecta y potencialmente
arriesgada, la comparación de los estudios que analizaron solo un anticuerpo confirmó la creciente
conciencia de que los anticoagulantes de lupus son mejores predictores de trombosis que los
anticuerpos anticardiolipina.
En general, esta revisión establece formalmente que los anticoagulantes del lupus son factores de
riesgo importantes para la trombosis, independientemente del lugar y el tipo de trombosis, y de la
presencia de lupus eritematoso sistémico. La importancia de la determinación del factor de riesgo
depende de su impacto pronóstico, lo que nos lleva a la necesidad de considerar el riesgo absoluto
inicial de cada paciente. Por lo tanto, a pesar de la alta proporción de probabilidades de trombosis
relacionada con los anticoagulantes lúpicos, es poco probable que la población general se beneficie
de la detección indiscriminada de estos anticuerpos. Sin embargo, su detección en pacientes con
lupus eritematoso sistémico y / o trombosis previa se justifica por el alto riesgo trombótico de estas
condiciones clínicas. 34 48
Aparentemente, el riesgo de trombosis es independiente de las pruebas de laboratorio utilizadas para
identificar los anticoagulantes lúpicos. Ningún estudio, sin embargo, investigó si alguna prueba o
panel de ensayos tiene una asociación particular con la trombosis. Estos son temas importantes, ya
que la falta de materiales de referencia y control aceptados internacionalmente, la variabilidad de los
reactivos, los instrumentos y las combinaciones de pruebas pueden afectar mucho la medición del
anticoagulante lúpico. 49-52
Los anticoagulantes de lupus tienen un odds ratio para trombosis 5 a 16 veces mayor que los
controles. Estas cifras son muy similares a las reportadas por Wahl y colaboradores para la trombosis
venosa profunda en pacientes con 53 y sin 54lupus eritematoso sistémico. También son similares y,
en algunos casos, incluso más altos que en pacientes con factores de riesgo genéticamente
determinados para trombosis venosa. 55 A diferencia de estas afecciones, los anticoagulantes de
lupus aumentan el riesgo de eventos venosos y arteriales en la misma medida, especialmente si se
consideran el ictus cerebral y la trombosis venosa profunda.
Los anticuerpos anticardiolipina no son factores de riesgo tan fuertes para la trombosis como los
anticoagulantes lúpicos, y solo el 50% de sus asociaciones con la trombosis alcanzó una
significación estadística. El análisis separado de los diferentes tipos de trombosis mostró que los
anticuerpos anticardiolipina se asociaron con apoplejía cerebral e infarto de miocardio, pero no con
trombosis venosa profunda. Debido a que solo 3 estudios investigaron la relación entre el infarto de
miocardio y los anticuerpos anticardiolipina, se necesitan más datos para confirmar si los anticuerpos
anticardiolipina son factores de riesgo para este evento y en qué medida. Los isotipos y títulos de
anticuerpos anticardiolipina son dos cuestiones importantes. El primero pudo ser abordado en parte
por nuestra revisión, porque la mayoría de los estudios investigaron solo los anticuerpos IgG o no
distinguían entre los isotipos. Con estas limitaciones, Los anticuerpos IgM anticardiolipina no se
asociaron con la trombosis, lo que limita su valor en la práctica clínica. En contraste, se encontraron
varias asociaciones significativas con la trombosis para los anticuerpos anticardiolipina IgG,
particularmente para títulos por encima de 33 a 40 unidades. Además, se encontró una relación clara
entre el odds ratio para la trombosis y los títulos de anticardiolipina. Un consenso internacional
 estableció que los anticuerpos anticardiolipina en títulos medios o altos son un criterio del síndrome
antifosfolípido definido, se encontró una relación clara entre el odds ratio para la trombosis y los
títulos de anticardiolipina. Un consenso internacional estableció que los anticuerpos anticardiolipina
en títulos medios o altos son un criterio del síndrome antifosfolípido definido, se encontró una
relación clara entre el odds ratio para la trombosis y los títulos de anticardiolipina. Un consenso
internacional estableció que los anticuerpos anticardiolipina en títulos medios o altos son un criterio
del síndrome antifosfolípido definido,10, pero no se especificaron los valores de "medio" y
"alto". Sin embargo, es dudoso que la expresión cuantitativa de los resultados de anticardiolipina
ofrece una ventaja real, debido a la disconformidad intermethod persistente, 56 particularmente en el
intervalo de baja a moderada títulos. 57 Para superar estos problemas, recientemente se publicó un
protocolo de consenso para las pruebas de anticardiolipina. 56
Un inconveniente de la mayoría de los inmunoensayos anticardiolipina es que no pueden distinguir
los anticuerpos "autoinmunes" de los anticuerpos "infecciosos". Debido a que estos últimos se
detectan típicamente en condiciones que no involucran complicaciones trombóticas, 58 es probable
que estos inmunoensayos subestimen el verdadero valor de los anticuerpos anticardiolipina hacia el
síndrome antifosfolípido. Debido a que los anticuerpos anticardiolipina infecciosos son
generalmente inmunoensayos selectivos independientes de la glicoproteína I 2 para los anticuerpos
anti- glicoproteína I β 2 podrían reemplazar las pruebas actuales en un futuro próximo.
En conclusión, se requiere la medición de rutina de los anticoagulantes de lupus,
independientemente del método de laboratorio empleado, para establecer el riesgo trombótico de los
pacientes con trombosis previa y / o lupus eritematoso sistémico. La evidencia de títulos medios o
altos de anticuerpos IgG anticardiolipina también podría ayudar a definir el riesgo. Sin embargo, esto
aún debe ser claramente comprobado por estudios clínicos bien diseñados y una mejor armonización
entre laboratorios de pruebas de anticardiolipina.

Expresiones de gratitud
Agradecemos a la Sra. J. Baggott (Instituto Mario Negri, Milán, Italia) por revisar el estilo inglés.

Notas al pie
 Monica Galli, Departamento de Hematología, Ospedali Riuniti, L.go Barozzi, 1, 24128 Bérgamo,
Italia; Correo electrónico: monicagalli@virgilio.it .
 Publicado en línea como primera edición de Blood Paper, 3 de octubre de 2002; DOI 10.1182 /
blood-2002-02-0441.
 Los costos de publicación de este artículo fueron sufragados en parte por el pago de cargo de la
página. Por lo tanto, y únicamente para indicar este hecho, este artículo está marcado como
"anuncio " de acuerdo con 18 USC sección 1734.
 Presentado el 11 de febrero de 2002.
 Aceptado el 19 de septiembre de 2002.
 Copyright © 2003 La Sociedad Americana de Hematología

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Anti-β2-glicoproteína I, anticuerpos
antiprotrombina y el riesgo de trombosis
en el síndrome antifosfolípido
Monica Galli , Davide Luciani , Guido Bertolini y Tiziano Barbui
Blood 2003 102: 2717-2723; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2002-11-3334

 Artículo
 Figuras y Datos
 Información y métricas
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La asociación de anticuerpos antifosfolípidos con trombosis y eventos obstétricos define el síndrome
antifosfolípido. Una reciente revisión sistemática de la literatura mostró que los anticoagulantes
lupus son factores de riesgo de trombosis, independientemente del tipo y el lugar del evento, la
presencia de lupus eritematoso sistémico y los métodos de laboratorio utilizados para
detectarlos. Los anticuerpos anticardiolipina no fueron factores de riesgo tan fuertes, a menos que se
consideraran la trombosis arterial, el isotipo G y los títulos medios o altos. Aquí, extendimos la
revisión sistemática a los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina. Treinta y dos
estudios principalmente retrospectivos proporcionaron o nos permitieron calcular el odds ratio (OR)
con un intervalo de confianza (IC) del 95% de anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina
para trombosis en 5102 pacientes y controles de 1973. Veintiocho estudios analizaron 60
asociaciones entre los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y la trombosis: 5 de 17 asociaciones con
trombosis arterial, 12 de 21 con eventos venosos y 17 de 22 con cualquier tipo de trombosis fueron
significativas. Diecisiete estudios evaluaron 46 asociaciones entre los anticuerpos antiprotrombina y
la trombosis: solo 17 fueron significativos. Como la mayoría de los estudios incluyeron pacientes
con lupus eritematoso sistémico, anticoagulantes de lupus o anticuerpos anticardiolipina, es difícil
 establecer el valor de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina como factores de
riesgo independientes. En conclusión, la importancia clínica de estos anticuerpos aún requiere más
investigación. Sin embargo, antes de realizar otros estudios clínicos,

Síndrome antifosfolípido
La combinación de eventos tromboembólicos, complicaciones obstétricas y anticuerpos
antifosfolípidos define el síndrome antifosfolípido. 1 Se han descrito 2 formas: el síndrome
"primario", 2 donde no hay evidencia de una enfermedad subyacente, y el síndrome "secundario",
principalmente en el contexto del lupus eritematoso sistémico. 3 En 1998, un panel internacional de
expertos se reunió en Sapporo, Japón, para establecer los criterios de clasificación para el síndrome
antifosfolípido definido. 1La trombosis puede aparecer en cualquier tejido u órgano y, con la única
excepción de la trombosis venosa superficial, debe confirmarse objetivamente mediante estudios de
imagen o ecografía o histopatología. En caso de evaluación histopatológica, no se debe encontrar
inflamación en la pared del vaso. Los eventos obstétricos incluyen al menos una muerte fetal en o
después de la décima semana de gestación, o al menos un nacimiento prematuro en o antes de la
trigésima cuarta semana, o al menos 3 abortos espontáneos consecutivos antes de la décima
semana. Todas las demás causas de morbilidad del embarazo deben ser excluidas.
Los anticuerpos antifosfolípidos son una familia amplia y heterogénea de inmunoglobulina G (IgG)
y / o IgM, o con menor frecuencia también IgA, inmunoglobulinas, consideradas durante mucho
tiempo que reaccionan con los fosfolípidos cargados negativamente. Los anticoagulantes de lupus y
los anticuerpos anticardiolipina fueron los primeros 2 anticuerpos a describir. Los anticoagulantes
lúpicos se comportan como inhibidores adquiridos de la coagulación, prolongando la coagulación
dependiente de fosfolípidos 4 , y los anticuerpos anticardiolipina generalmente se identifican
mediante inmunoensayos con cardiolipina u otros fosfolípidos aniónicos en fase sólida. 5
Los criterios de laboratorio "Sapporo" para el síndrome antifosfolípido definido son los siguientes:
los anticoagulantes lúpicos y / o los anticuerpos anticardiolipina deben estar presentes en 2 o más
ocasiones al menos 6 semanas, aparte 1 ; los anticoagulantes lupus deben diagnosticarse de acuerdo
con los criterios propuestos por el Subcomité Científico de Estandarización de Anticoagulantes
Lupus / Anticuerpos Dependientes de Fosfolípidos 6 ; los anticuerpos anticardiolipina deben medirse
mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para los anticuerpos dependientes
de la glicoproteína I β2; y los anticuerpos anticardiolipina IgG y / o IgM deben estar presentes en
títulos medios o altos. Según la definición de Sapporo, el síndrome antifosfolípido definido se
establece cuando se cumplen al menos un criterio clínico y uno de laboratorio.
Para respaldar la inclusión de los anticoagulantes de lupus y los anticuerpos anticardiolipina como
criterios de laboratorio para el síndrome antifosfolípido en relación con la trombosis, realizamos una
búsqueda sistemática asistida por computadora (MEDLINE) de la literatura publicada en inglés de
1988 a 2001. Hubo 25 prospectos , ambispectivos, estudios transversales y estudios de casos y
controles en más de 7000 pacientes y controles que proporcionaron o permitieron calcular el OR con
un IC del 95% de los anticoagulantes de lupus y los anticuerpos anticardiolipina para la trombosis
arterial y / o venosa ( Tabla 1 ) . 7La revisión estableció formalmente que los anticoagulantes de
lupus son factores de riesgo importantes para la trombosis, independientemente del sitio (arterial o
venoso) y del tipo (primer evento o recurrencia), la presencia de lupus eritematoso sistémico y las
pruebas de coagulación utilizadas para detectarlos. Los anticuerpos anticardiolipina no fueron
factores de riesgo tan fuertes, y menos de la mitad de sus asociaciones con trombosis (16 de 33)
fueron significativas, a menos que se consideraran el isotipo G y los títulos medios o altos. El
análisis separado de los diferentes tipos de trombosis mostró que los anticuerpos anticardiolipina se
asociaron con apoplejía cerebral e infarto de miocardio, pero no con trombosis venosa profunda.
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Tabla 1.
Fuerza de la asociación entre los anticoagulantes lúpicos, los anticuerpos anticardiolipina y la
trombosis
Hubo 5 estudios que compararon directamente los anticoagulantes de lupus y los anticuerpos
anticardiolipina para su OR para la trombosis en unos pocos cientos de pacientes y controles: el
primero, pero no el último, los anticuerpos se asociaron significativamente con la trombosis. Aunque
 indirecta y potencialmente arriesgada, la comparación de los estudios que analizaron solo un
anticuerpo confirmó la creciente conciencia de que los anticoagulantes de lupus son mejores
predictores de trombosis que los anticuerpos anticardiolipina.
En conclusión, esta revisión sistemática confirma la inclusión de anticoagulantes lúpicos como
criterio de laboratorio del síndrome antifosfolípido en relación con la trombosis arterial y
venosa. Todavía existe incertidumbre con respecto a los anticuerpos anticardiolipina.

Anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina: nuevos candidatos en el

síndrome antifosfolípido
El trabajo realizado en la década de 1990 dejó en claro que las verdaderas dianas antigénicas de los
anticuerpos antifosfolípidos no son los fosfolípidos en sí, sino las proteínas plasmáticas unidas a una
superficie aniónica (no necesariamente fosfolípida). Entre ellos, β2-glicoproteína
I, 8 - 10 protrombina, 11 - 13 proteína C (activada), 14 proteína S, 14 anexina V, 15 cininógenos de alto y
bajo peso molecular, 16 lipoproteínas oxidadas de baja densidad, 17 tejidos activador del
plasminógeno, 18 factor de coagulación XII, 19 componente de complemento C4, 20 factor de
complemento H, 20y se han descrito el factor de coagulación VII / VIIa 21 . Como la mayoría de
estas proteínas están involucradas en la regulación de la coagulación sanguínea, los anticuerpos que
disminuyen su concentración plasmática o dificultan su función pueden causar un desequilibrio entre
los sistemas pro y anticoagulante. Esto podría explicar, al menos en parte, el aumento del riesgo de
trombosis en pacientes con antifosfolípidos positivos. Los anticuerpos contra la glicoproteína I 2 y la
protrombina son los 2 anticuerpos antifosfolípidos más frecuentes y mejor estudiados. Se han
publicado una serie de excelentes revisiones sobre sus propiedades inmunológicas y
funcionales. 22 - 25
Desde su primera descripción, la relación entre los anti-β2-glicoproteína I y los anticuerpos
antiprotrombina y la trombosis ha sido ampliamente estudiada. Los investigadores ahora están
inclinados a considerarlos buenos criterios de laboratorio para el síndrome antifosfolípido, junto con
o posiblemente en lugar de anticoagulantes lupus y anticuerpos anticardiolipina.
Para contribuir a este problema, extendimos nuestra búsqueda en MEDLINE de la literatura a
estudios sobre anticuerpos anti-β2-glucoproteína I y antiprotrombina. Todas las series de 10 o más
pacientes se clasificaron según el tipo de anticuerpo antifosfolípido y la enfermedad subyacente, y se
registró la información sobre el diseño del estudio y los métodos de ensayo. No se intentó
seleccionarlos sobre la base de métodos de laboratorio. Se registraron las probabilidades con IC del
95% de los anticuerpos para la trombosis arterial y / o venosa o, si no están disponibles, se
calcularon para cada estudio, utilizando tablas de contingencia. Una asociación se consideró
estadísticamente significativa cuando el límite inferior del IC del 95% fue mayor que 1.0.
Fue prácticamente imposible seleccionar los estudios según su diseño, ya que la mayoría eran
retrospectivos: la falta de documentación objetiva de la trombosis, de la secuencia temporal entre la
medición de los anticuerpos y el momento de los eventos, y de un grupo de control reduce
considerablemente su nivel de evidencia Solo por unos pocos estudios podríamos establecer
formalmente la fuerza de la asociación. El diseño de la sección transversal y el control de casos es
una limitación potencial porque se basa en la suposición de que el nivel y el tipo de anticuerpos
medidos en o después del evento reflejan el estado del anticuerpo antes del evento. Esto no es
necesariamente cierto, a menos que los anticuerpos se midan muy poco después del
evento. Además, La documentación objetiva de la trombosis (previa) en los casos y la exclusión de
la trombosis en los controles son cruciales en los estudios de casos y controles, ya que pueden influir
en la clasificación correcta de los pacientes. De hecho, en los estudios anteriores, el grupo de control
comprende pacientes en los que el evento clínico se ha descartado mediante evaluación instrumental.
Se obtuvieron 37 artículos sobre los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I o antiprotrombina para esta
revisión sistemática. 13 , 26 - 61 En 5 estudios 57 - 61, el OR con un 95% de IC para trombosis no se
proporcionó ni se pudo calcular, por lo que se excluyeron estos estudios. Las principales
características de los 32 artículos restantes se presentan en la Tabla 2 .
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Tabla 2.
Anti-β2-glicoproteína I, anticuerpos antiprotrombina y trombosis: características principales
de 32 artículos sobre 5102 pacientes y controles de 1973
Los estudios transversales y de casos y controles proporcionaron información sobre 1324 pacientes y
controles de 1973, y los estudios retrospectivos contribuyeron con otros 3778 pacientes.
Todos menos cuatro estudios emplearon ensayos caseros, en su mayoría ELISA. 25 ,40 - 42
El lupus eritematoso sistémico, el síndrome antifosfolípido y la presencia de anticoagulantes lupus y
/ o anticuerpos anticardiolipina fueron los criterios de inclusión en 26 estudios. Esto hace que sea
difícil establecer los papeles relativos de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina
como factores de riesgo independientes de la trombosis. Solo 11 estudios realizaron análisis
multivariados mediante regresión logística, lo que permite un resumen de la evaluación del riesgo
dada la contribución conjunta de cada factor de riesgo.
La combinación de los resultados de estudios relevantes en un metanálisis es el método preferido
actualmente para resumir la información de la literatura. Desafortunadamente, varios sesgos pueden
amenazar los resultados de un metanálisis 62 , por lo que la combinación de datos no siempre es
apropiada, incluso cuando se trata de ensayos clínicos aleatorizados bien definidos. El metanálisis de
los estudios observacionales es aún más problemático y requiere especial precaución. 63 , 64 En el
caso de los anticuerpos antifosfolípidos, encontramos demasiadas fuentes de heterogeneidad para
permitir una combinación de datos significativa. También evitamos calificar la calidad de los
estudios para realizar el metanálisis en un subconjunto. Esta práctica ha sido criticada incluso por
ensayos clínicos 65.y de todos modos no hay escalas validadas disponibles para estudios
observacionales de factores de riesgo. Por lo tanto, nuestras evaluaciones se basan en el número de
resultados significativos que respaldan una asociación. Este enfoque sería ciertamente engañoso,
especialmente si los estudios sobre cada tipo de trombosis difirieran en su poder para proporcionar
resultados significativos. Esta eventualidad se juzgó improbable, en vista de la similitud de los
anchos de IC del 95% de la OR.
Para el análisis, los estudios se agruparon de acuerdo con el anticuerpo antifosfolípido. Los
anticuerpos anti-β2-glicoproteína I también se compararon, cuando fue posible, con anticuerpos
anticardiolipina por su asociación con la trombosis.
Estudios sobre anticuerpos anti-β2-glicoproteína I
El OR con el 95% de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I para la trombosis estaba disponible o
podría calcularse en 28 estudios en 4394 pacientes y controles de 1973 ( Tabla 2 y Figura 1 ). Un
estudio 30 usó 2 métodos para detectar los anticuerpos: (1) usando β2-glicoproteína I en fase sólida,
y (2) midiendo los anticuerpos anticardiolipina dependientes de β2-glicoproteína I. Presentamos los
resultados del primer ensayo. Los resultados con la última prueba se muestran en "Comparación de
la glucoproteína I anti-β2 con anticuerpos anticardiolipina".

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Figura 1.
Anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y trombosis: O con IC del 95% agrupados según el tipo de
trombosis. (A) Trombosis arterial. (B) Trombosis venosa. (C) Cualquier trombosis. ns indica que no
es significativo.
En general, 34 (57%) de 60 asociaciones alcanzaron significación: 5 de 17 asociaciones con
trombosis arterial, 12 de 21 con trombosis venosa y 17 de 22 con cualquier trombosis (cuando no era
posible distinguir entre trombosis venosa y arterial). El análisis en relación con el isotipo mostró que
los anticuerpos IgG anti-β2-glicoproteína I se asociaron significativamente con trombosis en 20
(61%) de 33 casos, IgM en 7 (47%) de 15 casos, IgA en 3 (100%) de 3 casos, y los isotipos G / A /
M (cuando no fue posible la distinción) en 4 (44%) de 9 casos. El análisis en relación con la
presencia de lupus eritematoso sistémico (o, menos frecuentemente, otras enfermedades
autoinmunes) mostró que 24 (71%) de 34 y 10 (38%) de 26 asociaciones con trombosis fueron
significativas en pacientes con y sin la enfermedad. Hubo 10 estudios que incluyeron análisis
multivariado: 2 de ellos.40 , 48confirmaron que los anticuerpos IgG anti-β2-glicoproteína I eran
factores de riesgo independientes para la trombosis venosa.
Los isotipos y títulos de anti-β2-glicoproteína I son dos cuestiones importantes. El primero pudo ser
abordado en parte por nuestra revisión, ya que la mayoría de los estudios investigaron solo los
anticuerpos IgG o no distinguieron entre los isotipos. En general, los anticuerpos IgG anti-β2-
glicoproteína I parecían más consistentemente asociados con la trombosis que los anticuerpos
IgM. Los anticuerpos IgA anti-β2-glicoproteína I siempre se asociaron significativamente con la
trombosis. Sin embargo, como solo hubo un estudio disponible, no se puede llegar a una conclusión
definitiva sobre la importancia clínica de este isotipo. La falta de materiales de referencia para
cuantificar los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I hizo que no pudiéramos evaluar si el riesgo se
correlacionaba con sus títulos.
Aunque estos datos sugieren que los anticuerpos IgG anti-β2-glicoproteína I están asociados con la
trombosis, varios problemas son preocupantes. Primero, las asociaciones significativas se
informaron solo mediante estudios retrospectivos, que tienen un bajo nivel de evidencia. Segundo,
solo una minoría de estudios confirmó estos hallazgos mediante análisis multivariado. Finalmente,
cuando los anticuerpos se analizaron en relación con el tipo de trombosis, no se asociaron con
eventos arteriales, y solo marginalmente con eventos venosos. En conclusión, por lo tanto, el papel
de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I como criterios de laboratorio para el síndrome
antifosfolípido aún no se ha establecido.
Comparación de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y anticardiolipina
Hubo 20 estudios que compararon la anti-β2-glicoproteína I con anticuerpos anticardiolipina por su
asociación con la trombosis arterial y / o venosa. 25 , 27 , 29 ,31 , 35 - 44 , 46 - 51 En general, 20 asociaciones
alcanzaron significación estadística en el caso de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I, y 16 fueron
significativas para los anticuerpos anticardiolipina ( Tabla 3 ). El análisis en relación con el tipo de
trombosis mostró que los anticuerpos anticardiolipina parecen asociarse con mayor frecuencia con
eventos arteriales y anticuerpos anti-β2-glicoproteína I con trombosis venosa. Esto confirma nuestra
crítica anterior, 7 que también encontró que los anticuerpos anticardiolipina se asociaron con
trombosis arterial y no venosa.
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Tabla 3.
Comparación de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y anticardiolipina para el número de
asociaciones significativas con trombosis
La comparación de nuestras revisiones sistemáticas mostró otras diferencias entre los anticuerpos
anti-β2-glicoproteína I y anticardiolipina. El lupus eritematoso sistémico aparentemente no influyó
en el riesgo de trombosis transmitida por los anticuerpos anticardiolipina. 7 En contraste, el número
de asociaciones significativas entre los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y la trombosis fue
particularmente alto en pacientes que padecen esta enfermedad autoinmune. No tenemos una
explicación convincente de estas diferencias, que podrían estar relacionadas con el diseño de los
estudios utilizados para las 2 revisiones.
Las diferencias en las asociaciones con la trombosis de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y
anticardiolipina son sorprendentes, teniendo en cuenta que la mayoría de los anticuerpos
anticardiolipina reconocen la β2-glicoproteína I unida a la cardiolipina y otros fosfolípidos cargados
negativamente en ensayos en fase sólida. 8 - 10 No son completamente idénticos, ya que existen
anticuerpos anticardiolipina β2-glicoproteína I independientes, y se encuentran comúnmente en
condiciones que no involucran trombosis. 66 - 68El ELISA para la medición directa de anticuerpos
anti-β2-glicoproteína I evita su detección. Se cree que esto aumenta la especificidad del ensayo hacia
las manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido. Los resultados de nuestra revisión
sistemática solo apoyan esto en parte.
El análisis en relación con los isotipos de anticuerpos no mostró diferencias entre los anticuerpos
anti-β2-glucoproteína I y anticardiolipina por su asociación con la trombosis ( Tabla 4 ).
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Tabla 4
Comparación de los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y anticardiolipina para el número de
asociaciones significativas con trombosis
Estudios sobre anticuerpos antiprotrombina.
El OR con el 95% de los anticuerpos antiprotrombina para la trombosis estaba disponible o podría
calcularse en 17 estudios en 2339 pacientes y 613 controles ( Tabla 2 ; Figura 2 ). En un estudio, se
detectaron 54 anticuerpos antiprotrombina por 2 métodos, utilizando protrombina humana ya sea
directamente recubierta en la placa, o en complejo con fosfatidilserina. Aquí, consideramos los
resultados con el último ELISA, que proporcionó las correlaciones más altas con la trombosis.

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Figura 2.
Anticuerpos antiprotrombina y trombosis: O con IC del 95% agrupados según el tipo de
trombosis. (A) Trombosis arterial. (B) Trombosis venosa. (C) Cualquier trombosis. ns indica que no
es significativo.
En general, 17 (37%) de 46 asociaciones fueron significativas: 3 de 11 asociaciones con trombosis
arterial, 7 de 18 con trombosis venosa y 7 de 17 con cualquier trombosis alcanzaron significación. El
análisis en relación con el isotipo mostró que los anticuerpos antiprotrombina IgG se asociaron con
trombosis en 11 (26%) de 24 casos, el isotipo M en 2 (14%) de 14 casos y los isotipos G / A / M en
4 (50%). ) de 8 casos ( figura 2 ). El análisis en relación con la presencia de lupus eritematoso
sistémico mostró que 8 (53%) de 15 y 9 (29%) de 31 asociaciones con trombosis fueron
significativos en pacientes con y sin la enfermedad. Hubo 8 estudios que realizaron un análisis
multivariado: 2 de ellos 28 , 54.confirmaron que los anticuerpos antiprotrombina eran factores de
riesgo independientes para la trombosis y otros 3 demostraron que aumentaban el riesgo soportado
por los anticoagulantes 51 , 56 o los anticuerpos anticardiolipina del lupus . 27
En conclusión, no se encontró una asociación clara con la trombosis para los anticuerpos
antiprotrombina, independientemente del isotipo, el sitio y el tipo de evento, y el lupus eritematoso
sistémico. Si su presencia aumenta aún más el riesgo de trombosis transmitida por los
anticoagulantes lúpicos y los anticuerpos anticardiolipina aún no se ha definido. Asimismo, queda
por establecer la utilidad de su detección en la práctica clínica.
Anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina: problemas abiertos en la
detección de laboratorio
Los anticuerpos antifosfolípidos son criterios esenciales para el diagnóstico del síndrome
antifosfolípido, por lo que su identificación correcta es vital. El diagnóstico de laboratorio de los
anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina en su mayoría utiliza ELISA “caseros”, cuya
principal debilidad es la falta de estandarización apropiada. El Foro Europeo sobre Anticuerpos
Antifosfolípidos realizó una encuesta internacional sobre la medición de anti-β2-glicoproteína I. Los
resultados fueron decepcionantes, ya que la prevalencia de resultados concordantes fue de 37% para
 IgG y de 27% para anticuerpos IgM entre 21 centros. 69 Sin embargo, se debe tener en cuenta que la
mayoría de las muestras se encontraban en el rango de positividad baja, y que el acuerdo fue más
satisfactorio en los resultados de anti-β2-glicoproteína I con muestras de alto y medio positivo.
Hasta el momento, no se ha realizado ninguna encuesta de anticuerpos antiprotrombina. Donohoe et
al 61 intentaron encontrar las condiciones de ensayo óptimas para la detección de anticuerpos
antiprotrombina, identificando una serie de factores analíticos y preanalíticos que pueden influir en
el resultado de la prueba. En general, la heterogeneidad en los reactivos, los calibradores, las
condiciones del ensayo y la forma en que se calcularon los resultados son las principales variables
responsables de las discrepancias en los ELISA tanto para los anticuerpos anti-β2-glucoproteína I
como para los anticuerpos antiprotrombina.
Varios estudios clínicos incluidos en nuestra revisión sistemática tienen de 5 a 10 años de edad. Por
lo tanto, los resultados insatisfactorios que mostramos pueden depender del uso de ensayos que no se
ajusten a los métodos actuales. También es posible que el uso de kits comerciales pueda facilitar el
establecimiento de una asociación entre el riesgo de trombosis y la presencia de anticuerpos
antifosfolípidos. Hay 4 estudios incluidos en esta revisión que utilizaron ELISA disponibles
comercialmente para medir los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I: 29 ,40 - 42 solo uno 41Mostró que
estos anticuerpos estaban asociados con trombosis. Ninguno de los estudios analizados aquí utilizó
ELISA disponibles comercialmente para la detección de anticuerpos antiprotrombina. Por lo tanto,
no está claro si los kits comerciales ofrecen una ventaja sobre los ensayos caseros.
En conclusión, los ELISA que se usan actualmente para detectar los anticuerpos anti-β2-
glucoproteína I y antiprotrombina están lejos de estar adecuadamente estandarizados. El desarrollo
de procedimientos de protocolo comunes y la producción de materiales de referencia están en
marcha y deberían, se espera, ayudar a mejorar la armonización entre los laboratorios.

Conclusiones y perspectivas de futuro.

Durante la última década, docenas de estudios que reclutaron a varios miles de pacientes han
investigado la importancia clínica de los anticuerpos antifosfolípidos. Revisamos una amplia
selección de estos estudios y formamos la opinión de que, en el mejor de los casos, no son
concluyentes. Solo los anticoagulantes de lupus se asociaron sistemáticamente con la trombosis, lo
que implica que medirlos es útil para definir el riesgo de los pacientes de trombosis arterial y venosa,
y para guiar el tratamiento terapéutico. Los resultados de los estudios sobre los anticuerpos
anticardiolipina y anti-β2-glicoproteína I son menos convincentes y en parte controvertidos, pero
dejan abierta la posibilidad de que su medición también sea práctica y útil, al menos en algunas
situaciones. En la actualidad, no parece haber ningún papel para la medición de anticuerpos
antiprotrombina. Aunque atractivo, anotar la relevancia clínica de los diversos anticuerpos
antifosfolípidos es prematuro y probablemente sin sentido. Quedan por aclarar algunas cuestiones.
En primer lugar, dado que los anticuerpos anti-β2-glucoproteína I y anticardiolipina están
estrechamente relacionados, y con frecuencia son idénticos, se podría esperar que estén asociados
con los mismos eventos clínicos del síndrome antifosfolípido. Sin embargo, nuestras revisiones
encontraron que las primeras estaban asociadas preferentemente con la trombosis venosa y las
últimas con eventos arteriales.
A continuación, los anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y antiprotrombina tienen efecto
anticoagulante lúpico. Por lo tanto, se podría esperar que los ensayos ELISA, que miden
específicamente cada anticuerpo individual, ofrezcan una ventaja sobre las pruebas de coagulación,
que proporcionan solo una estimación cualitativa de un fenómeno in vitro, o que al menos son
comparables en sus correlaciones con los resultados clínicos. Sin embargo, nuestras 2 revisiones
sistemáticas no brindan apoyo para la decisión aún en debate sobre si se deben reemplazar las
pruebas de coagulación con los ELISA.
Finalmente, aunque su efecto se ha investigado poco in vitro y en modelos animales de trombosis,
los anticuerpos antiprotrombina pueden tener un papel en el desarrollo de las manifestaciones
clínicas del síndrome antifosfolípido. Sin embargo, nuestra revisión sistemática no encontró una
asociación entre los anticuerpos antiprotrombina y la trombosis.
Teniendo en cuenta sus limitaciones, nuestras revisiones del síndrome antifosfolípido no llegan a
ninguna conclusión firme, sino que están dirigidas más a evaluar la evidencia combinada, para
recuperar la máxima certeza de la información y guiar la investigación futura en este
campo. Prevemos la necesidad de ensayos clínicos bien diseñados, para ayudar a establecer cuáles de
los diversos anticuerpos, si los hay, son factores de riesgo para el síndrome antifosfolípido. Para
 lograr esto, es obligatoria la estandarización o, al menos, la armonización de los métodos utilizados
para detectar los anticuerpos antifosfolípidos. Sin él, cualquier estudio clínico será criticable e
incapaz de llegar a conclusiones firmes.

Expresiones de gratitud
Agradecemos a J. Baggott por revisar amablemente el inglés en nuestro manuscrito.

Notas al pie
 Reimpresiones:
Monica Galli, Departamento de Hematología, Ospedali Riuniti, Largo Barozzi 1, 24128 Bérgamo,
Italia; Correo electrónico: monicagalli@virgilio.it .
 Publicado en línea como primera edición de Blood Paper, 19 de junio de 2003; DOI 10.1182 / blood-
2002-11-3334.
 Presentado el 4 de noviembre de 2002.
 Aceptado el 26 de marzo de 2003.
 Copyright © 2003 por la Sociedad Americana de Hematología

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Papel del polimorfismo del receptor IIc de Fcγ en el síndrome

antifosfolípido: un metaanálisis internacional
Fotini B. Karassa

Marc Bijl

Kevin A. Davies

Cees GM Kallenberg

Munther A. Khamashta
Karin Manger

Marc Michel

Jean ‐ Charles Piette

Jane E. Salmon

Canción de Yeong Wook