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CITOESQUELETO Y ENFERMEDADES DEGENERATIVAS

I.- CITOESQUELETO.

1.- NOCIÓN.

En forma similar a nuestro sistema óseo que constituye el armazón de nuestro cuerpo dándole forma y
permite el movimiento además de otras funciones. Cada una de nuestras células como unidades
anatómicas y funcionales tiene forma análoga a su citoesqueleto, proporcionándole un armazón
estructural , actuando como un andamio que determina la forma celular y la organización general del
citoplasma estabilizando los organelos de modo que ocupen una posición adecuada para la realización de
funciones especificas.

2.- DEFINICIÓN.

El citoesqueleto es una red complicada de proteínas de estructura tridimensional altamente dinámica,


encontrándose bajo un constante ensamblaje y desensamblaje, se entrecruzan y se extiende a través del
citoplasma.
El constante cambio tanto a lo largo de toda la longitud de la célula o en ciertas sub localizaciones
específicas de la misma. puede ser modulada por estímulos internos en la célula o ambientales
extracelulares, lo que le permite realizar en todo momento un ajuste arquitectónico y adaptarse a los
estímulos .

3.- PRIMEROS ESTUDIOS DEL CITOESQUELETO.

El problema de saber cómo está organizada la matriz citoplasmática de la célula era una cuestión
fundamental en la comprensión del funcionamiento celular .

En 1970 Porter , Buckely , Wolkosewick colocaron cortes celulares al microscopio electrónico de alta
aceleración o de alto voltaje para obtener mejores imágenes tridimensionales donde apreciaron finas
trabeculas de aproximadamente 1nm de diámetro que se anastomosaban y sostenían a los organelos
celulares como mitocondrias, retículo endoplasmatico y ribosomas , denominándolos como retículo
microtrabecular .

Es así que en 1976 Keith R. Porter postulo la existencia de una especie de microesqueleto trabecular que
ocupaba gran parte de la matriz citoplasmática , la idea de un citoesqueleto había aparecido .

4.- CARACTERÌSTICAS DEL CITOESQUELETO.

 Se encuentra sólo en las células eucariontes.


 Formado por filamentos proteicos que se unen entre sí por fuerzas débiles no covalentes.
 Es sumamente dinámica, se reorganiza de manera continua a medida que la célula cambia de
forma, se divide y responde a su medio ambiente.
 Las funciones que realiza dependen no solo de los filamentos que lo conforman sino también de
las proteínas que se asocian a ellos.
 Representa, además, la “Red de Carreteras” del transporte intracelular.

5.- FUNCIONES DEL CITOESQUELETO.

 Ayuda a definir la forma y soporte estructural a la célula


 Brinda estabilidad a los organelos
 Interviene en la locomoción celular.
 Participa en la división celular.

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 Movimiento de los orgánulos internos.
 Regulación metabólica
 Transporta sustancias entre las distintas partes de la célula.
 Permite la realización de procesos de endocitosis y exocitosis

II.- COMPOSICIÒN DEL CITOESQUELETO.

En los años 1950-1960, la microscopia electrónica consiguió sacar a luz tres sistemas distintos de
filamentos del citoplasma. Estudios bioquímicos e inmunológicos posteriores identificaron el conjunto
específico de proteínas que caracteriza a cada sistema de filamentos.

Las fibras que componen el citoesqueleto de las células animales están formadas por tres clases de
filamentos que son polímeros de proteínas: microtúbulos, filamentos intermedios y microfilamentos
(filamentos de Actina); en orden decreciente de diámetro de fibra, cada uno de los cuales tiene un conjunto
diferente de organización estructural y por lo tanto funcional.

1.- MICROFILAMENTOS.

Los microfilamentos son los elementos más delicados del citoesqueleto están formados principalmente
por la proteína actina son más abundantes en la periferie celular.

Básicamente colaboran con el desplazamiento celular, forma celular, tráfico vesicular, citocinesis, forman
las microvellosidades, y proveen soporte mecánico.

Estos microfilamentos unen el citoesqueleto a las proteínas integrales de la membrana plasmática.

1.1.- LA PROTEÍNA ACTINA.

La actina se aísla por primera vez en 1942 a partir de células musculares en las que constituye a
aproximadamente el 20% de la proteína total de la célula, aunque en un principio se pensó que la actina
estaba ubicada únicamente en las células encargadas de la contracción muscular ahora se sabe que es una
proteína muy abundante en toda clase de células eucariotas, aunque existe diferentes tipos de actina por
ejemplo la alfa y beta actina. La beta actina es la más frecuente y aparece en la mayoría de las células
animales, la alfa actina, abunda en el músculo; entre otras todas presentan una secuencia de aminoácidos
similar.

La proteína actina es un monómero que se encuentra libre en el citosol asociado a un ADP o a un ATP,
donde forman un depósito al que la célula recurre cuando los necesita. Cada monómero es un polipeptido
formado por 375 aminoácidos su estructura terciaria es globular de allí que se le denomina con el
nombre de actina G.

Estos monómeros de actina se polimerizan en forma lineal como respuesta a señales externas que le dicen
a la célula la forma que tiene que adoptar, constituyendo los filamentos de actina.

Los filamentos de actina reciben el nombre de actina F haciendo referencia a su disposición filamentosa.

1.2.- POLIMERIZACIÓN DE ACTINA.

Cada filamento de actina comienza a formarse a partir de un núcleo de tres monómeros de actina G que
se combinan entre si , en cualquier punto del citosol donde la construcción de filamentos de actina sea
necesario .

La actina monomerica libre está unida a ADP. Para que pueda polimerizar y formar el filamento de actina
se requiere la fosforilacion de ADP a ATP.

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La polimerización requiere que las actinas G contengan un ATP. De este modo se forma el filamento de
actina. Poco tiempo después de la polimerización; este ATP se hidroliza en ADP y P, condición que induce a
los monómeros a despolarizarse

Los filamentos de actina son estructura polimerizadas que presentan sus extremos polarizados uno de
crecimiento rápido que recibe el nombre de extremo plus o barbado, este extremo es positivo mientras que
su extremo de crecimiento lento se conoce como extremo minus o puntiagudo este extremo es negativo.
Esta polaridad se debe a que los propios monómeros la poseen.

El proceso dinámico de la polimerización requiere también la presencia de iones potasio magnesio.

El control y la regulación del proceso de polimerización depende de la concentración local de actina G y de


la interacción de proteínas fijadoras de actina (ABP) que pueden evitar o potenciar la polimerización;
además estas proteínas tienen la función de organizar estos filamentos.

Fig. 6.1- Polimerización y despolimerización de los filamentos de actina. (a) actina G, (b)
nucleación, (c) polimerización y despolimerización.

1.3.- DEFINICIÓN DE LOS MICROFILAMENTOS.

Son el tercer componente del citoesqueleto, se les conoce también como “filamentos de actina” o “actina
F”, son finas fibras de 3 a 7 nm de diámetro,

Una descripción clásica afirma que la actina F se observa como hélice estos filamentos combinan las
cualidades de ser resistentes y dinámicos, los monómeros se ensamblan por enlaces más débiles de tipo
no covalente. Esto, que en principio debilita la estructura, puesto que se podría romper por agitación
térmica, se soluciona mediante los enlaces laterales con los monómeros vecinos.

Al mismo tiempo, los enlaces débiles mantienen la ventaja de que los extremos del filamento pueden
liberar o incorporar fácilmente monómeros, de manera que se pueden remodelar rápidamente y cambiar la
estructura celular de la que son responsables en respuesta a estímulos ambientales. Esto último y el
mecanismo bioquímico por el que se efectúa es lo que se conoce como "dinámica de ensamblaje".

1.4.- PROTEINAS QUE REGULAN LA FORMACION DE FILAMENTOS DE ACTINA.

Proteínas que favorecen la polimerización y elongación de los microfilamentos

 Las GTPasas:

Existe un centro organizador de microfilamentos: el complejo ARP.constituido


por dos unidades Arp2y Arp3. Cuando las proteínas GTPasas pasa a la forma
activa (unidas a GTP) se unen al complejo ARP favoreciendo la nucleacion de la
actina.

 La Profilina :

Se une a la actina G favoreciendo la fosforilacion del ADP unido a ella, entonces


los monómeros con ATP se incorporan al extremo (+) del microfilamento , de
esta forma favorece la elongación

Proteínas que impiden la polimerización de la actina en filamentos

 La Cofilina :

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Se une a las moléculas de actina libres ligadas al ADP impidiendo que pasen a la
forma ligada con ATP.

Proteínas que favorecen la despolimerización de los filamentos de actina

 La Cofilina :

Además de evitar la la polimerización de la actina se une al extremo (-)


favoreciendo su despolimerización

 Las Citocalasinas D

Se une a los extremos (+) impidiendo su elongación mientras se despolimeriza


por el extremo (-)

 La Gelsolina

Encontrada en macrófagos y amebas. En concentraciones altas de c a2+, recubre y


fracciona los microfilamentos de actina, se une a su extremo (+).

Transforma la corteza celular del estado gel (redes de filamentos) al estado sol
(monómeros y fragmentos cortos)

 Fragmina o severina

Proteínas que estabilizan los filamentos de actina

Existen principalmente dos proteínas cuya presencia impide tanto la polimerización de


los filamentos como su despolimerización.

 Proteína de coronación (cap Z) :

Forma una caperuza en el extremo (+) de modo que no admite incorporación de


monómeros de actina y no siga creciendo. .

 Tropomodulina:

Forma una caperuza en el extremo (-) evitando su despolimerización.

1.5.- DISTRIBUCIÓN CELULAR.

Sobre la base de su distribución en la célula los filamentos de actina se clasifican en:

A) Filamentos Transcelulares: se encuentran atravesando el citoplasma en todas las direcciones.

B) Filamentos Corticales: se localizan por debajo de la membrana plasmática constituyen el


componente plasmático más importante

1.6.- ORGANIZACIÓN DE LOS MICROFILAMENTOS.

Los filamentos de actina pueden adoptar dos formas:

A) REDES DE MICROFILAMENTOS: Se encuentran:

 Debajo de la membrana plasmática (forma la corteza celular)

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 En las proyecciones laminares denominadas lamelipodios (presentes en
fibroblastos y otras células móviles ) y filopodios (forma filamentosa y que censa el
ambiente para decidir si la célula avanza no), en básicamente células epiteliales que se
desplazan sobre la membrana basal respectiva
 En seudópodos

Su formación está dada por el complejo ARP que puede unirse también de forma lateral a otro
filamento de actina y convertirse el centro de donde crece un nuevo filamento con un ángulo de
70º esta acción se realiza varias veces por lo que adquiere una disposición de árbol , una red de
filamentos entrecruzados.

En la formación de redes interviene también la proteína filamina,que les otorga una consistencia
solida de tipo gel.en ausencia de filamina adoptan una disposición difusa , consistencia tipo sol.

B) HACES DE MICROFILAMENTOS.

Son grupos de filamentos dispuestos paralelamente y de mayor longitud que las redes.

Para que los microfilamentos formen haces es necesaria la proteína tropomiosina, que se adosa
ininterrumpidamente a todo lo largo de los microfilamentos.

Cada tropomiosina forma una barra que se extiende a lo largo de ocho monómeros de actina. La
molecula de tropomiosina varia según los tipos celulares y según las proteínas asociadas a estos ,
los haces pueden ser contráctiles y no contráctiles.

 Haces contráctiles:

Resulta de la unión de los microfilamentos adosados a la tropomiosina con la miosina II.


Esto se puede observar en las fibras de tensión.

Para la miosina II actue es precisa que previamente sea fosforilada en presencia de c a2+
este proceso necesita la proteína calmodulina , que regula las respuestas señalizadas por
calcio en todas las células.

 Haces no contráctiles:

Este tipo de haces se encuentran en las microvellosidades y en las finas prolongaciones


digitiformes denominadas filopodios; se encuentran asociadas a proteínas como la
miosina I(minimiosina), la fimbrina o a veces la villina cuando las concentraciones de
calcio son bajas(menor a un micromol) a mayor concentración actua como la gelsolina.

1.7.- FUNCIONES DE LOS MICROFILAMENTOS.

 Movimiento ameboide
 Movimiento de fibroblastos
 Anillo ecuatorial contráctil de la citocinesis
 Receptores de membrana
 Microfilamentos de las microvellosidades intestinales

1.8.- CONTRACCION MUSCULAR Y PROTEINAS ASICIADAS.

1.8.1.- LA MIOSINA.

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La proteína miosina constituye al filamento grueso. Son proteína con dos cadenas polipeptídicas. Con
diámetro de 150 micrómetros y longitud de 1,6 nanómetros.
Está compuesta por 6 cadenas polipépticas; dos cadenas pesadas y cuatro cadenas ligeras.

Las cadenas pesadas asemejan 2 bastones de golf, de tal forma que es posible distinguir un cuerpo, en el
que los bastones se enrollan entre sí, y 2 cabezas globulares que se disponen como proyecciones laterales
que sobresalen fuera del filamento. Las cadenas ligeras se disponen dos a cada lado de estas cabezas
globulares.

1.8.2.- MECANISMO DE CONTRACCIÓN MUSCULAR

Cuando es nuestra voluntad mover alguna parte de nuestro cuerpo, en el cerebro se genera un impulso
nervioso que es transmitido a través de las neuronas motoras, y viaja hasta el extremo del axón, el cual
hace contacto con nuestros músculos en la llamada unión neuromuscular.

Cuando el impulso nervioso llega a la unión neuromuscular, ésta libera una sustancia llamada
Acetilcolina.La acetilcolina actúa localmente, en una zona de la membrana (túbulos T) de la fibra muscular
abriendo múltiples canales para iones sodio compuerta operada por acetilcolina.

La apertura de esos canales permite la entrada a la fibra muscular de grandes cantidades de iones sodio, en
el punto correspondiente a la terminal nerviosa. De esta forma comienza un potencial de acción en la fibra
muscular
Ese potencial de acción se desplaza a lo largo de la membrana de la fibra muscular, igual que sucede con los
potenciales de acción en las membranas de los nervios.
El potencial de acción despolariza la membrana de la fibra muscular y también viaja a su interior. Aquí
provoca la liberación, desde el retículo endoplásmico hacia las miofibrillas, de grandes cantidades de iones
calcio que se hallaban almacenados en el retículo.

El inicio del desplazamiento se debe a un aumento de la concentración del Ca+2 en el sarcoplasma, mientras
que un descenso interrumpe el proceso de deslizamiento. Los iones de calcio liberados del retículo
sarcoplasmático se combinan con troponina, haciendo que cambie de forma, lo que hace que el complejo
troponina-tropomiosina se separe de los lugares de unión de la miosina que posee la actina.
La contracción muscular también requiere ATP, el cual llega a los lugares de unión del ATP existentes en los
puentes transversales de la miosina. Una porción de cabeza de miosina, actúa como ATPasa, que divide el
ATP en ADP mas fosforo mediante una reacción de hidrolisis, activando las cabezas de miosina, uniéndose
espontáneamente a los lugares de unión de la miosina existentes en la actina generando el golpe de
potencia de la contracción.

Durante el golpe de potencia de los puentes transversales de la miosina, giran hacia el centro de la
sarcómera como los remos de un bote. Esta acción arrastra a los filamentos finos sobre los filamentos
gruesos hacia la zona H. Las cabezas de miosina giran a medida que van liberando el ADP.
Una vez completado el golpe de potencia, el ATP se combina de nuevo con los lugares de unión del ATP que
poseen los puentes transversales de la miosina. Cuando esta unión se produce, las cabezas de miosina se
separa de la actina. De nuevo se produce la degradación del ATP, lo que proporciona energía a la cabeza de
miosina, que recupera su posición recta original, momento en el que vuelve a estar dispuesta para
combinarse con otro lugar de unión de la miosina del filamento fino que se encuentra en una posición más
alejada.

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1.9.- SINDROMES CAUSADOS POR DEFICIENCIA DE MICROFILAMENTOS.

1.9.1.- LA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE O DISTROFIA MUSCULAR PROGRESIVA (DMD).

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad genética de herencia recesiva ligada al
cromosoma X, causada por una mutación del gen de la distrofina ubicado en el locus Xp21. Afecta a 1 cada
3500 a 6000 recién nacidos vivos varones.

A) DISTROFINA.

La distrofina es una proteína citoplasmática, presente en las células musculares, que posee una función
estructural constituyendo una unión elástica entre las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz
extracelular. Uno de los extremos de la proteína, el terminal-C, está unido a un grupo de proteínas
transmembrana, el complejo distrofino-glicoproteico, que están unidas a su vez a la laminina de la matriz
extracelular. El otro extremo, el terminal-N, se conecta a las estructuras contráctiles dentro de la célula,es
decir , a las fibras de actina del citoesqueleto.

B) AUSENCIA DE DISTROFINA.

El movimiento de contracción de la célula muscular fuerza a la proteína distrofina a cambiar su longitud, su


estructura doblada permite que actúe como un resorte o "absolvedor de choques". Por lo tanto, la
distrofina transmite la energía mecánica producida por la contracción (actina-miosina) hacia la membrana
de la célula muscular y las estructuras fuera de los músculos, el tejido conectivo y los tendones, de forma
que las membranas no son sometidas a demasiado esfuerzo. Es decir permite disipar la fuerza contráctil,
evitando así el daño en la membrana de las células musculares (sarcolema) durante el proceso de
contracción del músculo.

Cuando la proteína distrofina no está presente (como ocurre en la distrofia muscular de Duchenne) se
pierde la función tan importante que ésta realiza (explicada anteriormente). La estructura muscular carece
de los efectos protectores y organizadores de esta proteína, por lo que la contracción del músculo causa la
ruptura de las membranas musculares (al no ser disipada la fuerza de contracción, la membrana es la que
recibe toda la esta fuerza) .La ruptura de la membrana permite que sustancias fluyan a través de esta, es
decir, la entrada y salida de partículas a la célula. Lo que ocasiona daño al músculo, especialmente con la
entrada de cantidades grandes de calcio. Ya que el exceso de calcio activa enzimas determinadas que
desintegran las proteínas musculares e inician programas de muerte celular, es decir, apoptosis.

Las células musculares destruidas son reemplazadas por tejido conectivo (fibrótico) y adiposo; con la
consecuente pérdida de función muscular. Esto produce la hipertrofia característica de esta enfermedad.
Los espacios dejados por la destrucción del tejido muscular se convierten en secciones con fibrosis que
restringen el proceso de contracción, ocasionando contracturas y rigidez muscular, con la consecuente
pérdida de función muscular y rango de movimiento.

La celular muscular también degenera, porque ya no hay contacto entre la matriz y los componentes del
citoesqueleto con los filamentos de actina .Ya que en la matriz se encuentran muchas proteínas que son
importantes para la estabilidad de los músculos, y la pérdida de esta conexión hace que estas proteínas no
fluyan a través de la distrofina y no lleguen hacia el citoesqueleto de la célula.

2.- LOS MICROTUBULOS.

Los microtúbulos, montados a partir de heterómeros de α-y β-tubulina, son tubos huecos de unos 25nm de
diámetro, que participan en las funciones celulares esenciales tales como el mantenimiento de la forma

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celular, la división celular, la motilidad celular, y ordenamiento intracelular. Está formado por dímeros de
tubulina α y β que al unirse forman protofilamentos corriendo longitudinalmente a lo largo la pared de
microtúbulos con la β-tubulina. Las α y β tubulinas están muy conservadas y consisten en isotipos
codificados por genes diferentes. Numerosas modificaciones post traduccionales de subunidades de
tubulina diversifican las superficies de los microtúbulos y proporcionan un mecanismo por su
especialización funcional. Un tercer miembro de la familia de tubulina, γ-tubulina, desempeña un papel en
la nucleación de microtúbulos. Los microtúbulos muestran inestabilidad dinámica caracterizada por fases
alternantes de crecimiento y retracción separadas por catástrofe y eventos de rescate. La naturaleza
dinámica de los microtúbulos depende de muchos microtúbulos de proteínas reguladoras.

2.1.- HISTORIA

La investigación de los microtúbulos comenzó, aunque parezca extraño, con la gota. Esta dolorosa
enfermedad resulta de un elevado nivel de ácido úrico en la sangre. Los glóbulos sanguíneos blancos
engloban los micro cristales de urato y liberan las enzimas irritantes que contienen sus gránulos,
provocando el penetrante dolor que caracteriza a un ataque de gota. La droga más eficaz para mitigar el
dolor es la colchicina. Su conocida toxicidad condujo a B. Pernice, al estudiar su efecto en perros, en 1889
que la droga causaba cambios sorprendentes en las zonas germinativas del intestino: casi todas las células
parecían estar en división. El informe de Pernice no tuvo repercusión hasta que fue redescubierto en 1949.

Pocos años más tarde, pudo explicarse este aparente aumento de la división. La colchicina no estimula la
división celular; de hecho, la detiene: la droga interrumpe la división de la célula en un periodo
determinado, la pro metafase, ya que destruye el aparato fibrilar (huso) que separa las dos series de
cromosomas y prepara así la división de una célula en dos. Se observan muchas figuras mitóticas, no porque
se haya estimulado la mitosis, sino porque se van acumulando las células detenidas a mitad de ella.

Taylor señalo en 1965 que la colchicina marcada se unía irreversiblemente a las células humanas en cultivo
y que, a bajas concentraciones, detenía la mitosis sin producir otros efectos metabólicos; sugirió que la
droga se uniría a un componente estructural del huso. En 1967, Gary G. Borisy y Taylor aislaron a la proteína
que se unía a la colchicina y observaron que era especialmente abundante, no en todas las mitosis, sino en
las células nerviosas del cerebro, que no se dividen; donde se encontraba la proteína, señalaron, había
también unas estructuras conocidas como microtúbulos. La denominación de microtúbulos data de 1963.

En los años siguientes, muchos investigadores estudiaron las múltiples funciones de los microtúbulos en
diversos tipos celulares. En la Universidad libre de Bruselas, Etienne de Harven y Wilhelm Bernard
demostraron que las fibras del uso tenían forma de túbulo y que el centriolo, la estructura a partir de la cual
se extienden estas fibras, era también una compleja asociación de micro túbulos. La ubicuidad de los
microtúbulos en células eucariontes, así como su importancia para una gran variedad de funciones, han
quedado ampliamente demostradas.

Cualquiera que sea su función concreta, tanto en plantas como en animales, los microtúbulos son,
esencialmente, iguales: estructuras tubulares alargadas, cuyo diámetro total es de unos 24nm, con una luz
central de unos 15nm de diámetro. Su longitud varía de un caso a otro, pero casi siempre es mucho mayor
que su anchura; con frecuencia miden muchos micrómetros.

2.2.- ESTRUCTURA.

En los mamíferos, los heterodímeros de tubulina representan 3-4% del contenido total de proteína, en
células y alcanzan hasta 20% en el cerebro. Las estructuras secundarias y terciarias de la α-y β-monómeros
de tubulina son esencialmente idénticas. Las α y β tubulinas son proteínas globulares con un peso molecular
de aproximadamente 55 kDa y con puntos isoeléctricos entre 5,2 y 5,8. Cada monómero está formado por
dominios distintivos: el dominio N-terminal de unión a nucleótidos, dominio intermedio, y el dominio C-

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terminal cuyo C-terminal de la cola parte (CTT) es expuesta en la superficie de los microtúbulos. Los dímeros
de α-y β-tubulina son estables y rara vez disocian en la concentración de 10-20 mM de tubulina que se
encuentra en las células. Cada monómero de tubulina se une una molécula de GTP, no intercambiable en la
subunidad α (sitio N) e intercambiable en la subunidad β (sitio E). Los dímeros de tubulina también se unen
a cationes divalentes (como el calcio). Dentro de los microtúbulos, cada heterodímero de tubulina forma
extensos enlaces no covalentes con sus vecinos. Estos enlaces forman tanto longitudinal como lateralmente
entre dímeros en un protofilamento, vinculando protofilamentos adyacentes. El sitio N está enterrado en el
interfaz monómero-monómero en el dímero, explicando el no intercambio en ese sitio. Por otra parte, el
nucleótido en el sitio E se expone parcialmente en la superficie del dímero, lo que permite su intercambio
con la solución. El cilindro y surco helicoidal micro tubular típicamente comprende 13 protofilamentos
paralelos. Los dímeros de tubulina forman una B celosía, donde los contactos principales laterales a través
de protofilamentos son entre subunidades del mismo tipo (es decir, α-α, β-β). La mayoría de los
microtúbulos estudiados parecen tener una costura a lo largo de su longitud en la que los contactos
laterales se invierten (es decir: α-β, β. Algunas interacciones estructurales con otras moléculas, incluyendo
nucleótidos, drogas, asociadas a los microtúbulos proteínas (MAP), y las proteínas motoras se han previsto.

2.2.1.- COMPOSICION DE LOS MICROTÚBULOS.

En los mamíferos, los heterodímeros de tubulina representan 3-4% del contenido total de proteína en
células y alcanzar hasta 20% en el cerebro. Las estructuras secundaria y terciaria de la α-y β-monómeros
son esencialmente idénticas, como se espera de su identidad de > 40% en toda la secuencia de por encima
de 445 aminoácidos de la secuencia, las α-y β-Tubulinas son proteínas globulares con un peso molecular de
aproximadamente 55 kDa y puntos isoeléctricos entre 5,2 y 5,8. Cada monómero está formado por tres
secuencias y funcionalmente dominios distintivos: el dominio N-terminal de unión a nucleótidos, dominio
intermedio, y el dominio C-terminal, cuyo C-terminal de la cola (CTT) es expuesta en la superficie de los
microtúbulos. Los dímeros de α-y β-tubulina son estables y rara vez se disocian en la concentración de 10-
20 mM de tubulina. Cada monómeros de tubulina se une una molécula de GTP,en la subunidad α e
intercambiable en la subunidad β. Los dímeros de tubulina también se unen cationes divalentes.
Dentro de los microtúbulos, cada heterodímero de tubulina forma extensos enlaces no covalentes con sus
vecinos. Estos enlaces forman tanto longitudinal como lateralmente entre dímeros en un protofilamento,
vinculando protofilamentos adyacentes. La N-sitio está enterrado en el interfaz monómero-monómero en
el dímero. Por otra parte, el nucleótido en el sitio E expone parcialmente en la superficie del dímero, lo que
permite su intercambio con la solución. El piso del microtubulo típicamente comprende 13 protofilamentos
paralelos en in vivo. Los microtúbulos ensamblados a partir de tubulina in vitro purificada tienen una amplia
distribución de los números protofilamento centrado en 14. Un paso importante en el avance de la
comprencion de sus funciones es la solución de su. Donde los contactos principales laterales a través de
protofilamentos son entre subunidades del mismo tipo (es decir, α-α, β-β). La mayoría de los microtúbulos
estudiados parecen tener un costura a lo largo de su longitud en la que los contactos laterales se invierten
(es decir, α-β, β-α).

Esto se debe a 12 nm-helicoidal del terreno de juego en combinación con la repetición longitudinal 8-nm
entre dímeros αβ-tubulina. Hay fenestraciones de alrededor de 1,5 × 2 nm entre las regiones de contacto
de protofilamentos, dando así acceso directo a los microtúbulos. La superficie microtubular muestra un
número sorprendentemente grande de sitios de unión, con numerosas proteínas de unión a la superficie
exterior y una multitud de pequeños ligandos de unión a la parte interior de los microtúbulos. Algunas
interacciones estructurales con otras moléculas, incluyendo nucleótidos, drogas, asociadas a los
microtúbulos proteínas (MAP), y las proteínas motoras se han previsto.

2.3.- FUNCIONES DE MICROTUBULOS.

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Los microtúbulos intervienen en la determinación de la forma celular y en diversos movimientos celulares
incluyendo algunas formas de locomoción celular como el transporte intracelular de orgánulos y la
separación de los cromosomas en la mitosis.

 Forma celular: Sirven como esqueleto interno o armazón que proporciona apoyo estructural y
ayuda a mantener la posición de los organelos citoplasmáticos.

o Banda marginal de eritrocitos nucleados y plaquetas.


o Manguito o vaina caudal de espermáticas.
o Axones y dendritas.
o Axopodios:
o Células libres: Fibroblastos y leucocitos.
 Transporte:
o Transporte de orgánulos y organización intracelular: Forma parte de mecanismos que
despalaza materiales u organelos de una parte de la celula a otra.

o Transporte axonico:
 Centrifugo (anterógrado).
 Centrípeto (retrogrado).
 Exocitosis, endocitosis y tráfico de vesículas:

Las vesículas de secreción viajan desde el complejo de Golgi hasta la membrana plasmática, con la
que se fusionan, produciéndose la exocitosis de la secreción. Este transporte es, en lo esencial,
como el transporte axónico, con intervención de los microtúbulos y la quinesina. Los microtúbulos
no intervienen en la secreción de lípidos y derivados lipídicos, ya que éstos se difunden por el
hialoplasma y no viajan en vesículas. La endocitosis, que es el proceso inverso a la exocitosis, está
sujeta a los mismos mecanismos. Los microtúbulos no intervienen en la formación de las vesículas
de endocitosis por invaginación de la membrana plasmática, sino en el transporte de estas
vesículas por el interior de la célula.
 Formación de la pared celular:
 Desplazamiento de receptores de membrana :
 Identificación de proteínas motoras microtubulares:
Dos familias de proteínas motoras la quinesinas y las dineinas son las responsables del movimiento
a lo largo de los microtubulos. La quinesina y la mayoría de proteínas relacionadas con la quinesina
se desplazan en dirección al extremo mas, mientras que las dineinas y algunos miembros de la
familia de la quinesina se mueven a los extremos menos de los micrutubulos.
 Separación de cromosomas mitóticos:
Durante la anafese de la mitosis, los cromosomas fijos se separan uy migran a polos opuestos del
uso mitótico. La separación mitótica se poroduce por varios tipos de movimientos en los que
participoan distintas clases de microtubulos del huso y orteinas motoras.

2.4.- AGRUPACIONES COMPLEJAS DE MICROTUBULOS.

2.4.1.- LOS CENTRIOLOS.

Son estructuras cilíndricas, usualmente establecidas de a pares orientados en ángulo recto uno con el otro.
La pared de cada centríolo está construida con nueve tripletes de microtúbulos interconectados

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El interior de cada centríolo aparece vacío, excepto por la estructura en ¨rueda de carro¨ en un extremo.
Con microscopía electrónica (ME) pueden verse estructuras fibrosas que interconectan los dos centriolos.

Durante el proceso de división de la célula, los centríolos se desplazan hasta colocarse a lados
opuestos de la célula, es entonces cuando de cada uno surge un racimo de filamentos radiales al
que se le denomina áster. Posteriormente, se forma un huso entre ambos centríolos por medio de
los filamentos. Estos filamentos están compuestos de proteína y por cantidades mínimas de ácido
ribonucleico. Los cromosomas se adhieren a estos filamentos por el centrómero y entonces son
empujadas unas a un lado de la célula, y otras al lado contrario.

Los centriolos son el principal componente de los centrosomas.

o FUNCIONES:
 El principal COMT es el centrosoma que sirve como lugar de inicio de ensamblaje de
microtúbulos, que crecerán a partir del centrosoma a la periferie de la célula.
 Formación y organización de los filamentos que constituyen el huso
acromático cuando ocurre la división del núcleo celular.

2.4.2.- CILIOS Y FLAGELOS.

Los microtúbulos son componentes esenciales de cilios, flagelos y centriolos. Los cilios y flagelos son
apéndices móviles existentes en numerosas células eucariotas. El diámetro es de unas 0.25 micras y de
longitud entre 2 y 10 micras en cilios hasta varios milimetros en flagelos. Los cilios son cortos y numerosos y
los flagelos largos y escasos.
Los dos poseen una estructura muy similar, pero el tipo de movimiento es distinto: algunas bacterias tienen
flagelos pero su estructura es totalmente diferente.
Cumplen una función de desplazamiento en el medio o de desplazamiento del medio.

o MOVIMIENTO CILIAR Y FLAXELAR: El movimiento ciliar ocurre en dos fases:

 En la primera fase es un movimiento rápido de barrido en un solo plano que se


produce por el flexionamento de la región basal del cilio, describiéndose un
ángulo de 90°. Llamada cómo golpe o bateo eficaz.
 En la segunda fase es un movimiento lento del cilio para recuperar su posición
original.

Este movimiento ocurre describiendo una curva y se denomina golpe o bateo de retorno.
La recuperación comienza en la zona flexionada del cilio pero la flexión se va propagando
hacia punta a medida que el cilio gira.

2.5.- PROTEÍNAS ASOCIADAS A MICROTÚBULOS:

 Dineína Citoplasmática: Movimiento hacia el extremo menos del Microtúbulo


 Dineína del axonema Activación del deslizamiento en los Microtúbulos flagelares
 Quinesinas Movimiento hacia el extremo más del Microtúbulos.

Como sabemos los Microtúbulos se originan a partir de una estructura celular denominada centro
Organizador Microtubular (MTOC). Un MTOC sirve como un lugar en el que se inicia el ensamblaje de los
MTs. A la vez que proporciona un punto de anclaje para uno de los extremos de estos MTs. Muchas células
durante la interfase tienen un MTOC llamado centrosoma que está situado cerca del Núcleo. En las células

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animales, el centrosoma está compuesto normalmente por dos centriolos rodeados por un material
granuloso difuso conocido como material pericentriolar. En micrografías electrónicas del centrosoma, se
puede observar que los MTs se forman a partir de material pericentriolar. Los centrosomas Organizan y
orientan a los Microtúbulos. El extremo menos se encuentra en el centrosoma. Y Los centrosomas se
encuentran cerca el centro de la célula. Por lo tanto el tráfico hacia el extremo menos podría verse como
“entrante” y el tráfico hacia el extremo más como “saliente”.

Los Microtúbulos presentan una serie de vías por las que se pueden desplazar los orgánulos, pero los que
generan el trabajo para realizar esta son las (MAPs) Proteínas motoras asociadas a los Microtúbulos. La
energía la obtienen del ATP.

Las MAP se unen a los orgánulos y después “caminan” a lo largo del Microtúbulo.

Las MAP reconocen la polaridad de los Microtúbulos y cada MAP motora tiene una preferencia en la
dirección del movimiento. Se conocen dos Familias de MAPs motoras las: Quinesinas y Dineína.

Los estudios de movimiento celular basado en Microtúbulos se hicieron en su mayoría en las neuronas. Un
neurotransmisor que se sintetiza en el soma de la neurona se debe transportar a distancias de hasta un
metro hasta el terminal nervioso. Por supuesto se requerirá de un mecanismo de transporte que dependa
de energía, y este lo proporciona el movimiento de las MAPS. Este proceso se denomina transporte axonal
rápido.

La participación de los Microtubulos en el transporte axonal se propuso tras la observación de que este
proceso se bloqueaba por la colchicina y otras drogas que inhiben la función de los Microtubulos, pero no
se veía afectado por drogas como las citocalasinas, que afectan a los microfilamentos.

Desde entonces se han purificado y caracterizado las MAPs que participan en el transporte axonal rápido de
las neuronas. La quinesina y la dineína.

La Quinesina se mueve hacia el extremo más (la quinesina media el transporte desde el soma al terminal
nervioso, a través del axón, este transporte se denomina transporte axonal anterógrado.

La Dineina en dirección contraria, hacia el extremo menos, se denomina en este caso Transporte axonal
retrógrado.

2.5.1.- QUINESINAS.

Las Quinesinas se identificaron por primera vez en el axón gigante del calamar. Estas Quinesinas constan de
tres partes: Una cabeza globular que se une a los Microtubulos y que está implicada en la hidrolisis de ATP,
una región helicoidal, y una cadena ligera que está implicada en la unión de la quinesina a otros orgánulos o
proteínas. El movimiento de las Quinesinas es relativamente sencillo si a este lo comparamos con el
caminar, con las cabezas globulares actuando como pies. Las quinesinas se mueven a los largo de los
Microtúbulos con pasos de 8nm. Una de los dos cabezas globulares se adelanta para contactar con una
subunidad nueva de Beta-tubulina, La cabeza globular trasera se suelta, y queda libre para unirse a una
nueva región del Microtubulos. Este movimiento se conoce como “mano sobre mano”. El movimiento esta
acoplado al intercambio de ATP y ADP en sitios específicos de las cabezas. El resultado es la quinesina
moviéndose al extremo más de un Microtúbulo Consumiendo ATP. La quinesina manifiesta Procesividad, es
decir una única molécula puede cubrir grandes distancias antes de despegarse de un Microtúbulo. Se
calculó el recorrido y puede llegar a un micrómetro. Es una gran distancia considerando su tamaño. Su
eficiencia en la transformación de la energía de la hidrolisis del ATP en trabajo útil, se sitúa en torno al 60-
70%.

2.5.2.- DINEINAS.

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Las Dineinas pueden ser citoplasmáticas o Dineinas del axonema. Las Dineinas citoplasmáticas poseen dos
cadenas pesadas que pueden interaccionar con los Microtúbulos, tres cadenas intermedias y cuatro
cadenas ligeras. En contraste con las Quinesinas., las dineinas citoplasmáticas se desplazan hacia el extremo
menos de los microtubulos.

Otra diferencia es que las dineinas no pueden unirse de manera eficaz a los orgánulos por si mismas. Para
ellos necesitan asociarse a un complejo conocido como dinactina. La dinactina ayudara al a dineína a unirse
a su carga(vesículas) que transporta a lo largo de los Microtubulos, mediante la unión a proteínas de la
membrana de la carga ,como la espectrina.

 Retículo Endoplasmico y Golgi:

Las MAPs motoras desempeñan además un papel fundamental en la distribución y estructura del retículo
Endoplasmico, la formación del complejo de Golgi, el movimiento de los lisosomas y gránulos secretores, la
internalización de vesículas desde la membrana plasmática, y en una variedad de movimientos de vesículas
en las células animales.

Como sabemos Golgi consiste en una pila de membranas aplanadas localizadas en la región del centrosoma
La función del complejo de Golgi es recibir las proteínas fabricadas en el retículo Endoplásmico (RE) y
procesarlas y empaquetarlas para su distribución a las zonas celulares correspondientes. En
Cada una de las etapas de este proceso las proteínas se transportan en vesículas Existe por lo tanto un flujo
continuo de vesículas hacia y desde el complejo de Golgi. Las vesículas son transportadas sobre los
Microtúbulos gracias
a MAPs motoras. Las vesículas que viajan desde el RE hasta el complejo de Golgi parecen ser transportadas
por motores similares a la dineína, que Ias mueven hacia los extremos menos delos microtúbulos. Los
extremos menos están anclados en el Centrosoma por lo que todas las vesículas fabricadas por el RE en
varias partes de la célula, se desplazan hacia el centrosoma. Estas vesículas s e fusionan y entran a formar
parte de la pila de membranas que conforman una cara del Complejo de Golgi.

2.6.- MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES DE TUBULINA.

Estudios recientes han puesto de relieve la importancia potencial de modificaciones post traduccionales de
tubulina en respuesta a los fármacos antitumorales y enfermedades progresivas. Estas modificaciones
incluyen glutamilación, glicilación, fosforilación, acetilación, y tirosinación. Algunas de las enzimas que
modifican la tubulina han sido identificadas, pero las consecuencias funcionales de las modificaciones
posteriores a la traducción son en gran parte desconocidos. Por esta razón se revisan las modificaciones
posteriores a la traducción de la tubulina y actuales conocimientos sobre el papel que estas alteraciones
pueden jugar en enfermedades humanas.

El citoesqueleto de las células eucariotas tiene una sorprendente capacidad para responder rápidamente a
las los cambios en su entorno externo e interno. Un componente importante del citoesqueleto es el sistema
de tubulina / microtúbulos, que es altamente dinámico y capaz de participar en un gran número de
funciones celulares. Los microtúbulos (MTs) desempeñan un papel en el movimiento de los orgánulos en el
citoplasma, la motilidad celular, la forma celular, la polaridad, son esenciales en la división celular. El huso
mitótico, que es responsable para la división celular normal en la que dos células hijas reciben cantidades
iguales de DNA parental, se compone de MTs y las proteínas con las que interactúan. En esta capacidad, el
sistema de tubulina / MT es el objetivo de un número de importantes fármacos antitumorales tales como
los alcaloides de la vinca y taxol.

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La tubulina existe como un heterodímero compuesto de una α y una subunidad β-tubulina que se puede
montar de la cabeza a la cola en protofilamentos de MTs. Hay ocho isotipos de α-tubulina y siete isotipos de
β-tubulina en células de mamífero.

Se ha propuesto que existe significado funcional de esta variación, varios estudios in vitro han demostrado
que la polimerización de heterodímeros compuestos por isotipos específicos tienen diferentes
comportamientos dinámicos.

Péptidos C-terminales de isotipos de tubulina

Los isotipos que se forman, se agrupan en el extremo C-terminal y este es conocido como la región que
define el isotipo. Las colas de C-terminales son altamente ácidas y apuntan hacia afuera del polímero de
MT, y por lo tanto más accesible a las proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) y otras proteínas
endógenas. Los MT sufren un número inusualmente grande de las modificaciones posteriores a la
traducción (PTM), añadiendo diversidad estructural y funcional de estas proteínas.

La expresión de los isotipos de tubulina y MAPs, así como PTM de tubulina, contribuyen para la regulación
de la dinámica de los microtúbulos y la función. Las PTM incluyen tirosinación, destirosinación,
desglutamilación, acetilación, poliglutamilación, poliglicilación, fosforilación, palmitoilación, y otras menos
caracterizadas. La mayoría de estas modificaciones, con la excepción de la fosforilación, ocurren en el MT
polimerizado. Curiosamente, la mayor parte de los PTM son reversibles. La mayoría de PTM se encuentran
en el extremo carboxilo terminal de tubulina, con la excepción de acetilación, que se produce en el extremo
amino en el lumen de los microtúbulos en K40 de α-tubulina. Las PTM también tienen especificidad, con
algunas PTM que se producen exclusivamente en cualquiera de α o β-tubulina, y otros en ambas tubulinas.

Puesto que las enzimas implicadas en la adición o eliminación de PTM muestran algunos, modificaciones de
los sustratos de MT, tienen claramente un papel en la regulación del dinamismo y las funciones celulares de
MTs.

Figura: ciclo de tirosina ligasa de tubulina. El ciclo comienza con Tir-tubulina está por destirosinarse gracias
a la enzima TCP. La tubulina resultante, Glu-tubulina que puede tener su glutamato C-terminal retirado por
la enzima TDG. El delta2 tubulina resultante ya no puede ser retirosinado. Glu-tubulina puede ser
retirosinado por la enzima TTL y reanudar el ciclo de nuevo.

2.6.1.- TIROSINACIÓN Y DESTIROSINAIÓN.

Los PTM de tubulina en su mayoría bien estudiados son tirosinación y destirosinación. Se ha sido
establecido que los ciclos de α-tubulina entre ser tirosinados y destirosinados en su cola C-terminal. Seis de
los ocho isotipos α-tubulina de mamífero tiene un residuo de tirosina como el aminoácido terminal en el
polipéptido. Aunque α4-tubulina tiene un glutamato como el residuo terminal, que también está sujeto al
ciclo de tirosinación. El terminal de tirosina de la α-tubulina es eliminado por una carboxipeptidasa tubulina
específica (TTCP), dejando como glutamato el aminoácido terminal. La destirosinación se lleva a cabo
exclusivamente en α-tubulina en su extremo carboxilo terminal y se produce en el péptido α-tubulina
naciente casi inmediatamente después de su traducción. Una tubulina que ha sido destirosinada también se
conoce como "Glu-tubulina" porque el glutamato se convierte en el aminoácido terminal después de
destirosinarse. Itwas descubrió en 1993 que la Glu-tubulina se puede retirosinar por la enzima tubulina
tirosina ligasa (TTL) en una reacción ATP-dependiente y el resultado de tubulina tirosinada se conoce como
Tir-tubulina.

Hay un aumento en la abundancia de Glu-tubulina en las células diferenciadas, que tienen en una población
más grande de MTs estabilizado, en comparación con las células en división. Los MTs estabilizados tienen
una tasa de rotación más lenta y están expuestos a TTCP por un período de tiempo más largo, lo que resulta

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en un aumento de la población de Glu-tubulina. Por lo tanto, la Glu-tubulina ha sido withMTstability
asociada. Muchos tipos de cáncer han disminución de la expresión de TTL que resulta en aumento de los
niveles de Glu-tubulina. La inhibición de la ciclo de TTL es un conocido por su ocurrencia durante la
progresión del tumor. Por tinción inmunohistoquímica, se ha demostrado que los niveles de Glu-tubulina se
incrementan en el cáncer de mama, cáncer de próstata, y los neuroblastomas. Se ha demostrado
recientemente en cáncer de mama que existe una fuerte correlación entre los niveles de Glu-tubulina y la
Scarf-Bloom-Richardson (SBR), un conocido marcador de la agresividad tumoral utilizado para el pronóstico
del cáncer de pecho. Esto está de acuerdo con estudios que han demostrado que los niveles de Glu-tubulina
fluctúan de acuerdo con el ciclo celular y se ha propuesto que la supresión de TTL le confiere alguna ventaja
de crecimiento a las células tumorales, aunque el mecanismo exacto es desconocido.

En algunos casos, el penúltimo glutamato de aminoácidos que precede a la terminal tirosina de α-tubulina,
se elimina por desglutamilación y la tubulina resultante es a que se refiere como "delta 2 tubulina". La delta
2 tubulina ya no puede entrar en el ciclo TTL porque TTL no reconoce la delta 2 tubulina como sustrato. La
delta 2 tubulina era primero descubierto en tubulina aislada del cerebro, donde se elevan sus niveles, que
por lo general no es detectable en los tejidos normales. Sin embargo, algunos cánceres como el de mama y
de próstata, han aumentado los niveles de delta 2 tubulina, aunque no en la misma medida que los niveles
de Glu-tubulina se incrementan en estos tipos de cáncer.

Es importante destacar que, delta 2 tubulina proporciona el primer ejemplo de la coordinación entre la
tubulina y las PTM. Banerjee descubrió en 1985, utilizando tubulina de cerebro bovino purificado, que
tirosinados α-tubulinas se poliglutaminadas, mientras que delta 2 tubulinas preferentemente son
poligliciladas. Esta selectividad y la complejidad de la regulación que ocurre en el Colas de C-terminales de
MTs es una reminiscencia de modificaciones de las histonas, que también se producen secuencialmente en
la región de la cola expuesta de las histonas y regular la disponibilidad de cromatina para la transcripción
posterior. Esta analogía ha generado el concepto de un "código de tubulina" que tiene similitudes con el
"código de histonas". PTMs sobre MTs pueden determinar cuándo las células llevan a cabo funciones
específicas que requieren reestructuración de MTs para eventos celulares cruciales, tales como la división
celular y el tráfico intracelular.

2.6.2.- POLIGLUTAMILACION Y POLIGLICILACION

Poliglutamilación y poliglicilación en PTM son raros, sólo se producen en MTs, pero ya se han encontrado en
otras proteínas.

Poliglutamilación de la tubulina. La adición de glutamatos se produce en dos pasos en la primera el


glutamato se añade por un enlace isopeptídico, este es el paso de ramificación. Los glutamatos posteriores
se añaden por enlaces peptídicos en los carbonos alfa de cada adición, esta es la etapa de elongación.

Como en los MTs, la poliglutamilación se ha encontrado en los TM de centriolos, neuronas, y el huso de


células en división. Ambos de estos PTM se producen en residuos de glutamato conservadas en el C-
terminal de α o β-tubulina, y crean cadenas laterales unidas covalentemente, ya sea de glicinas o
glutamatos que pueden ser hasta 30 aminoácidos de longitud. La unión de estas cadenas laterales largas
que ocurre en dos pasos; primera ramificación y, a continuación elongación. En el paso de ramificación, un
enlace isopeptídico se forma en el grupo carboxilato gamma de un glutamato C-terminal conservado
residuo. En elongación, otro enlace isopeptídico o enlace peptídico α se forma con el glutamato recién
adjuntada en su grupo carboxilato gamma. Las enzimas responsables de poliglutamilación y poliglicilación
son TTL-like (TTLL). Vale la pena señalar que un TTLL es responsable de la paso de ramificación, mientras
que un TTLL diferente es responsable para la elongación. Recientemente, una familia de deglutamilasas ha
sido identificada, que incluyen CCP1, CCP4, PCC5, y PCC6. Estas enzimas también están involucrados en la

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destirosinación de la tubulina, lo que indica, además, que existe una coordinación entre los PTM de
tubulina.

La tubulina glutamilada se incrementa durante la fase G2 del ciclo celular, y se cree que este aumento
puede reflejar la necesidad de una rápida regulación de la mitosis con los MTs durante la división celular
para coordinar la unión de las proteínas motoras tales como las kinesinas. Por lo tanto, parece probable que
exista regulación espacial y temporal de los las PTM sobre la tubulina para permitir una estrecha regulación
del ciclo celular. La glutamilación aumenta la carga negativa de un acusado ya negativamente tubulina, y
esto puede mejorar la interacción de los MAP con el extremo C-terminal ácida de la tubulina. Spastina y
katanina son MAPs que funcionan en el MT y se regulan por poliglutamilación de tubulina. Estas proteínas
tienen carga positiva y se sienten atraídos por la carga negativa de la cola de tubulina poliglutamilada. Por
otra parte, la interrupción de la espastina se ha visto en la neurodegeneración y paraplesia espástica, lo que
sugiere que el nivel de poliglutamilación de MT puede desempeñar un papel en enfermedades
neurodegenerativas. Otra proteína que está regulado por poliglutaminación es tau, una proteína de
microtúbulos-estabilizador, que se ha asociado con la alteración de la dinámica de MT y, posiblemente,
contribuir a la resistencia a los medicamentos.

Varios grupos han demostrado que los pacientes con baja expresión de tau responden mejor al tratamiento
con Taxol, un agente estabilizador de microtúbulos. Las MAPs adicionales que están regulados por
poliglutamilación son MAP1A y la proteína motora, quinesina. Curiosamente, MAP1A prefiere en la tubulina
sus cadenas laterales de glutamato que se componen de aproximadamente seis glutamatos, mientras que
kinesina1 prefiere cadenas laterales de sólo tres. Esto sugiere que el número de PTM también puede influir
en la dinámica de los microtúbulos, más el apoyo a la idea del código de la tubulina.

2.6.3.- LA ACETILACIÓN.

Tal vez la modificación postraduccional más bien conocida de la tubulina es la acetilación de α-tubulina. La
acetilación de α-tubulina se asocia más con estabilización de MTs. Los MTs celulares que son resistentes a
agentes despolimerizadores tales como los alcaloides de la vinca, nocodazole y colchicina contienen α-
tubulina acetilada más que el resto de los TM citoplásmicos. En un reciente estudio, se descubrió que el
tratamiento con agentes MT-estabilizantes tales como Taxol, epotilona B, o discodermolida fue suficiente
para inducir la acetilación de la tubulina en una línea celular de cáncer de ovario humano.

Se han caracterizado dos histonas de tubulina humana, la histona desacetilasa 6 (HDAC6) y sirtuin 2 (SIRT2).
La inhibición de la HDAC6 aumenta la acetilación de α-tubulina y puede resultar en una mayor estabilidad
de los MTs. Además, la sobreexpresión y silenciamiento de la HDAC6 ha sido demostrado que influyen en la
motilidad celular. SIRT2 es un NAD + - desacetilasa dependiente que tiene una alta especificidad para los
péptidos de tubulina acetilada in vitro y se ha demostrado que desacetila la tubulina in vivo. La SIRT2 es
fosforilada por la ciclina CDK2. Tras la fosforilación, la actividad desacetilasa de SIRT2 hacia α-tubulina se
reduce y se ha propuesto que esta es una manera en la progresión del ciclo celular puede ser controlado. A
diferencia de otros HDAC, HDAC6 y SIRT2 son en gran parte citoplásmica con menos de localización en el
núcleo.

En particular, la expresión HDAC6 se ha correlacionado con el pronóstico clínico en cáncer de mama de los
pacientes. Los inhibidores HDAC han entrado en el desarrollo clínico en los últimos años para el tratamiento
del cáncer. No sólo los inhibidores de HDAC son prometedores agentes contra el cáncer debido a sus
efectos sobre la expresión génica a través de la acetilación de histonas, pero también debido a sus efectos
sobre sustratos tales como la α-tubulina. En particular, tubucin, una pequeña molécula que inhibe
específicamente HDAC6, se ha demostrado que disminuye la motilidad celular, que desempeña un papel
importante en la metástasis. Inhibidores de HDAC en combinación con una variedad de agentes
quimioterapéuticos tienen una mayor eficacia en las células del cáncer.

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2.6.4.- PALMITOILACIÓN.

Tubulina se modifica después de la traducción in vivo por palmitoilación, por la unión covalente del
palmitato a residuos de cisteína. La palmitoilación de tubulina se ha encontrado in vivo en los estudios que
utilizan las plaquetas humanas. En estas células, tanto α-y β-tubulina fueron etiquetados con palmitato, Sin
embargo, la α-tubulina se marcó a una mayor medida que β-tubulina. Esta PTM contribuye a la asociación
de la tubulina con membranas intracelulares.

Hay 20 residuos de cisteína en un heterodímero α-β-tubulina, estudios recientes utilizando la química de


intercambio acil-biotinil y espectrometría de masas han determinado que 11 residuos de cisteína del
heterodímero de tubulina α-β tubulina de cerebro de rata fueron palmitoilados.

No es claro si la palmitoilación de tubulina se lleva a cabo enzimáticamente o espontáneamente S-acilación


(autopalmitoilación). La palmitoilación de la tubulina dio lugar a una marcada reducción en su
polimerización.

El papel funcional de palmitoilación se estudió en la leucémica. Una dosis clínicamente relevante de la


vinblastina fue capaz de inhibir palmitoilación de la tubulina, desmontaje de MTs, y la apoptosis en células.
Por lo tanto, se ha sugerido que la depalmitoilación de tubulina puede ser un objetivo para nuevos
fármacos quimioterapéuticos.

2.7.- ENFERMEDADES DEGEBERATIVAS DE MICROTUBULOS.

2.7.1.- ALZHEIMER.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa devastadora, caracterizada


clínicamente por un inicio insidioso, un declive progresivo que las funciones cognitivas con un pérdida fatal
en último término de las funciones mentales. La enfermedad se caracteriza por lesiones neuropatológicas
que se manifiestan como depósitos proteínicos que se localizan preferentemente en el hipocampo y en las
áreas parietoremporales de la corteza cerebral. Esta lesiones consisten en placas neuríticas compuestas por
depósitos extracelulares de beta-amiloide (placas de b-amiloide) y por ovillos intereuronales formados por
neurofibrillas consistentes en filamente enrrollados de la proteína tau citoesquelética.

Estos dos procesos degenerativos, se potencializan y provocan una degeneración de las células nerviosas
implicadas en la memoria y las funciones cognitivas superiores.

 MARCADORES TÍPICOS DEL ALZHEIMER:

BETA-AMILOIDE:

El beta-amiloide, es un péptido de 39 a 42 aminoácidos que se origina a partir de la llama proteína


precursora del amiloide (APP) por acción de peptidadas llamadas secretasas.

APP:

La APP es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso, glicosilada en aparato de Golgi y liberada en la


membrana como una proteína transmembrana

o PLACAS NEURÍTICAS:

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Los depósitos de amiloide están formados en su mayor parte por b-amiloide y otros constituyentes
presentes en menor cantidad, en particular la apolipoproteína E (ApoE) y distintos tipos de
proteoglicano. La ApoE se une firmemente al péptido amiloide b, lo que favorece la formación de
la fibras amiloides.

TAU:

Las tau son proteínas microtubulares que abundan en las neuronas. Su principal función es la estabilización
de los microtúbulos axonales a través de la interacción con la tubulina.

Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la proteína tau, el motor tiende a desprenderse
completamente del microtúbulo. De esta forma, la proteína tau ayuda a regular el equilibrio del tráfico de
células nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologías
neurodegenerativas.

La regulación motora de la dineína y de la quinesina sugieren que las proteínas asociadas al microtúbulo
pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtúbulo

o OVILLOS DE NEUROFIBRILLAS:

El segundo proceso degenerativo que tiene lugar en la enfermedad de Alzheimer es la formación


de ovillos de neurofibrillas que se inicia en la región del hipocampo en la que reside la función de la
gestión de la memoria. En este proceso están implicadas las proteínas tau.

En 1963, se descubría que los ovillos de neurofibrillas eran estructuras filamentosas acumuladas en el
citoplasma de las neuronas degeneradas, filamentos que fueron denominados "parejas de filamentos
helicoidales" o PHFs. Estos filamentos están formados por microtúbulos citoesqueléticos asociados a las
llamadas proteínas tau, que pertenecen a la famila de la "Proteínas asociadas a los microtúbulos" o MAP.

Las proteínas tau se caracterizan por fosforilizarse fácilmente, permitiendo esta reacción la movilidad de las
mismas dentro de los axones de las neuronas en direccción centrífuga. En la enfermedad de Alzheimer se
produce un fenómeno de hiperfosforilización que en definitiva, es el responsable de la formación de los
complejos proteínas tau-PHFs.

En la actualidad, los esfuerzos de los investigadores se encaminan a la idenficación de las proteína-quinasas


implicadas en esta fosforilización anormal. El conocimiento de una estructura permitiría eventualmente, el
diseño de un inhibidor enzimático que frenase o eliminase las proteínas tau anormales y por lo tanto la
formación de ovillos de neurofibrillas.

Algunos autores opinan que la fosforilización anormal de las proteínas tau no es el único factor implicado
en la formación de los ovillos de neurofibrillas y que podrían intervenir otras moléculas como la
Apolipoproteína E o el péptido b-amiloide con lo que los dos procesos más importantes de la enfermedad
de Alzheimer estarían interrelacionados. La patología tau siempre precede a la aparición de b-amiloide.

2.7.2.-SÍNDROME DE KARTAGENER.

Llamado también discinesia ciliar primaria, triada de kartagener o Síndrome de los cilios inmóviles.
Enfermedad genética hereditaria muy poco frecuente que se transmite por un mecanismo autosómico
recesivo. Se describe en muchos libros como una tríada o conjunto de tres manifestaciones clínicas que
son: situsbinversus, sinusitis y bronquiectasias

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En la enfermedad de produce un defecto de la formación de los cilios, los cilios son unos orgánulos muy
complejos que sobresalen de las células a modo de colas. Están formados por microtúbulos, que son
proteínas muy largas y cilíndricas que conforman el citoesqueleto.

Situs Inversus total o parcial. Esta alteración (el situs inversus) es de origen embriológico y a veces es
hallazgo fortuito ya que cursa sin síntomas aparentes. Se manifiesta por una disposición anatómica “en
espejo” en donde todos o parte de los órganos asimétricos (corazón, hígado, estómago etc.) se encuentran
situados en el lado contrario al que se encuentran en un individuo sano.

Los defectos en las proteínas son:

 Defectos en los brazos de dineína.


 Ausencia de proteínas radiales.
 Alteraciones del microtúbulo central.
 Translocación de los dobletes de microtúbulos.

El defecto más común es la reducción del número de brazos de dineina, que disminuye la frecuencia del
movimiento ciliar.

2.7.3.- CHÉDIAK HIGASHI

Los niños que han heredado este trastorno tienen entre otros síntomas un incremento de infecciones en
pulmones, piel y membranas mucosas con pronóstico reservado. Los adultos que sobreviven desarrollan
alteraciones nerviosas en las extremidades con cambios motores y sensoriales y debilidad. En cuanto a sus
causas, los leucocitos no poseen la capacidad de fagocitar bacterias. Hay una alteración de los Microtubulos
no pudiendo realizarse con precisión el desplazamiento de los gránulos.
Hay presencia de gránulos lisosomales gigantes en los GB. La principal causa de este síndrome es la
disfunción de los lisosomas primarios debido a anormalidades en los Microtunulos.

2.8.- ¿CÓMO PODRÍAMOS “ATACAR” AL CÁNCER?

Sabiendo el amplio involucramiento de los Microtúbulos en lo que es la división celular (mitosis) se


desarrollaron muchas drogas (conocidas como quimioterapias) dirigidas a “controlar la división celular”.
Como las células malignas están continuamente en división son el blanco preferido de dichas drogas aunque
dichas drogas no pueden discriminar entre células enfermas y sanas paralizando además la mitosis de las
células sanas.
Así se desarrollaron drogas como el Taxol y la Vinblastina que actúan “inmovilizando” o despolimerizando
los Microtúbulos de dichas células. Actualmente estas drogas están indicadas para cáncer de útero y tumor
venéreo de Sticker respectivamente.

3.- FILAMENTOS INTERMEDIOS:


3.1.- ASPECTO A LA ULTRA ESTRUCTURA:

Los filamentos Intermedios (FI) tienen un diámetro de 8 a 10 nm ubicándose entre filamentos gruesos (24
nm) y delgados (7 nm), se encuentran en células animales y no existen en plantas ni hongos. En humanos
hay 70 genes que codifican para los monómeros de los que están formados los filamentos intermedios.

Los filamentos intermedios son flexibles y resistentes, dos propiedades óptimas para soportar las tensiones
mecánicas. Se ha estimado que pueden estirarse entre un 250 y un 350 % de su longitud inicial cuando se

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someten a fuerzas de tensión. Cuando esto ocurre disminuyen su diámetro, por lo que se estima que los
monómeros pueden deslizarse unos sobre otros. Además de en esta función de resistencia parece
que intervienen en otros procesos celulares. Se les postula como lugar de anclaje de numerosas moléculas
de señalización. Además, interaccionan directamente con orgánulos como las mitocondrias, el aparato de
Golgi y los lisosomas, por lo que pueden afectar a su funcionamiento. Aunque los filamentos intermedios
son más estables en el tiempo que los microtúbulos o los filamentos de actina, también pueden
desorganizarse y volver a polimerizar bajo ciertas condiciones celulares como durante el desplazamiento
celular, división celular o cuando se responde a cambios de dirección las fuerzas tensoras que soportan las
células.

Su estructura general se describen, a manera de cuerdas, constituidas por tetrámeros de proteínas fibrosas
en forma de bastoncillos que se encuentran en haces muy empacados con distribuciones helicoidales
largas.
Se componen de proteínas fibrosas en alfa-hélice, que se agrupan de forma jerárquica para dar lugar a los
filamentos intermedios:

1) Dos proteínas se asocian de forma paralela, es decir, con los extremos amínico y carboxílico hacia el
mismo lado
2) Dos dímeros se asocian de forma antiparalela para dar un tetrámero
3) Los tetrámeros se asocian cabeza con cola para dar largas fibras, que, además, se asocian lateralmente
para dar:
4) El filamento intermedio, que asemeja a una cuerda formada por las hebras de tetrámeros unidos cabeza
con cola.

La unidad funcional que se considera precursor, por su elevada estabilidad en el citosol, es el tetrámero.

Los filamentos intermedios se anclan a las proteínas transmembranas en lugares especiales de la


membrana celular (desmosomas y hemidesmosomas) y dispersan fuerzas de tensión
uniformemente por un tejido de tal forma que las células individuales no se disgregan.

Los FI son los componentes más estables del citoesqueleto y también los más insolubles. Cuando el
citoplasma de las células se extrae con detergentes no iónicos, vistos al microscopio electrónico, estos
filamentos se observan como hileras de moléculas poco organizadas, rectas o ligeramente curvas, aisladas o
formando haces laxos o compactos.

3.2.- FUNCIONES:
Su función principal es la de brindar rigidez y sostén estructural a la célula, ya que su gran resistencia tensil
es importante para proteger a las células contra las presiones y las tensiones. Esto se debe a diversas
proteínas intermedias fijadoras de filamentos. Conforme fijan a los FI, los enlazan en una red tridimensional
que facilita la formación del citoesqueleto estableciendo además enlaces cruzados con microtúbulos y
filamentos de actina.
La subunidad individual de cada tetrámero difiere considerablemente para cada tipo de FI por lo que varía
su función que depende tanto de la composición como del tejido en que se encuentre:
 En las células epiteliales de la piel, los FI de queratina llegan a unirse estrechamente a otras
proteínas de unión para formar una capa externa resistente, y por tanto desempeñan un papel
estructural importante como barrera impermeable, además de ser la principal proteína
constituyente del pelo y uñas. Una clara asociación de estos filamentos con la membrana
plasmática se realiza en los desmosomas membranales, localizados principalmente en las células
epiteliales.

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 En las neuronas, los neurofilamentos tienen unas ramas laterales muy largas, que colaboran en el
mantenimiento de la arquitectura cilíndrica de las prologanciones nerviosas cuando quedan
expuestas a fuerzas laterales de flexión. También sirven de anclaje a proteínas que son canales
iónicos gracias a una proteína de unión denominada anquirina, facilitándose de esta forma la
conducción nerviosa.
 En el núcleo, las láminas nucleares forman un enrejado cuadrado en el lado interno de la
membrana nuclear, reforzándola, que probablemente actúe con otras proteínas de unión en la
organización del núcleo.

3.3.- CLASES:

Vamos a detallar ahora algunas características y funciones de los principales FI, entre ellos los filamentos de
queratina, presentes principalmente en la piel; los filamentos que existen en las neuronas, llamados
neurofilamentos y los que existen en las células gliales (células de soporte de las neuronas) etc.

3.3.1.- QUERATINA O CITOQUERATINA:

Las citoqueratinas (o queratina epitelial) son filamentos intermedios de queratina que se encuentran en el
citoesqueleto del tejido epitelial, formando una compleja red (en rojo, en la imagen de abajo) que se
extiende desde la superficie del núcleo de la célula epitelial hasta la membrana plasmática. Hay dos tipos
de citoqueratinas: de bajo peso (citoqueratinas ácidas de tipo I) y de alto peso (citoqueratinas básicas o
neutras de tipo II). Las queratinas epiteliales se encuentran generalmente por parejas, una citoqueratina de
tipo I y otra de tipo II.
Los FI de queratina no sufren ensamble y desensamble rápidos, como el caso de los microtúbulos. Su
función es esencialmente mecánica, estabilizando la forma de la célula. Los llamados tonofilamentos
presentes en células epiteliales son manojos de FI de queratina que se extienden desde los desmosonas o
hemidesmosomas hasta la profundidad del citosol llegando a formar una especie de canasta alrededor del
núcleo.

Los subgrupos de citoqueratinas que expresa una célula epitelial dependen principalmente del tipo de
epitelio, del momento de diferenciación terminal y de la fase de desarrollo. Por lo tanto, son como huellas
dactilares que permiten clasificar todos los epitelios según su perfil de expresión de citoqueratina. Además,
esto también se aplica a la contraparte maligna del epitelio (los carcinomas), ya que el perfil de
citoqueratina tiende a permanecer constante cuando el tejido sufre una transformación maligna. La
principal implicación clínica es que el estudio del perfil de citoqueratinas mediante técnicas de
inmunohistoquímica es una herramienta de gran valor, ampliamente utilizada para el diagnóstico y
caracterización de tumores en la patología quirúrgica.

En cada caso los filamentos de queratina son el resultado de una mezcla de distintos tipos de monómeros
de queratinas.
Los filamentos de queratina en las células epiteliales suelen estar anclados a los desmosomas y a los
hemidesmosomas. La importancia de esto queda establecida en una enfermedad llamada epidermolisis
bullosa simple, en la cual existen mutaciones que modifican la formación de los filamentos de queratina. El
resultado es una piel muy vulnerable al daño mecánico, es decir, hace falta muy poca presión para separar
las células y producir descamación. Esta es sólo una de las más de 75 enfermedades humanas asociadas a
defectos en los filamentos intermedios como miopatías, esclerosis lateral amiotrófica, Parkinson, cataratas,
etcétera.
3.3.2.- VIMENTINA:

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La vimentina es un FI del tipo III con un peso molecular de 54 kd encontrada en los fibroblastos. Se asocian
en manojos o en mallas orientadas al azar por el citosol.

La vimentina y la desmina participan en la funcionalidad de los túbulos seminíferos. La vimentina, propia de


células no musculares de origen mesenquimático y algunos epitelios, se distribuye de forma similar a la
citoqueratina, y se ha descrito en las células de Sertoli, donde participa en un citosqueleto complejo y se
distribuye en las regiones yuxtanucleares, periféricas, y hacia las proyecciones laterales y apicales,
incluyendo los recesos de sostén de la espermatogenia7. El hallazgo de vimentina en las células de Sertoli y
peritubulares sugiere un origen mesenquimático. Algunos autores han descrito un aumento en la expresión
de vimentina en las células de Sertoli de túbulos seminíferos seniles gravemente dañados y sin línea
germinal. Sin embargo, la expresión de la vimentina en los túbulos seminíferos se asocia con una
espermatogenia completa.

3.3.3.- DESMINA:

La desmina es otro FI del tipo III encontrado en la musculatura lisa, esquelética y cardíaca. Tiene doble
función en la musculatura esquelética: mantiene juntos los sarcómeros vecinos y une las bandas Z de las
miofrillas periféricas al sarcolema. Son muy abundantes en las fibras musculares lisas formando manojos
que unen los sitios de convergencia de los filamentos de actina con la cara interna de la membrana. De esta
manera, asegura la distribución uniforme del estímulo nervioso. Fue purificada por primera vez en 1977,
el gen fue caracterizado en 1989, y el primer ratón knockout fue creado en 1996. La desmina sólo se
expresa en vertebrados, sin embargo, se han encontrado proteínas homólogas en otros organismos.

Es una proteína de 52kD que tiene tres dominios principales: un dominio central en hélice α que es
constante, un dominio variable no-helicoidal en la cabeza, y una cola en el extremo C-terminal. La desmina,
como todas las proteínas de los filamentos intermedios, pierden su polaridad cuando se ensamblan (sus dos
extremos son iguales). El dominio central consiste en 308 aminoácidos con dos hélices α paralelas
enrolladas entre sí formando un dímero y tres uniones que lo interrumpen. Por otra parte, la desmina es
exclusiva del tejido muscular, principalmente en el músculo liso, donde forma haces finos unidos a los
cuerpos densos. La desmina participa en la transmisión del estímulo de las proteínas contráctiles, y
garantiza la distribución uniforme de las fuerzas tensoras. Además, en células musculares embrionarias,
está asociada a la vimentina. Tung y Fritz demostraron que la desmina estaba presente en las células
peritubulares del testículo y ausente en las células de Sertoli y la línea germinal, mientras que Davidoff et
al describen la presencia combinada de desmina-vimentina en el compartimiento peritubular y de desmina
exclusiva en las 2 capas celulares más internas.

3.3.4.- PROTEÍNA GLIAR ACIDA:

Proteína ácida fibrilar glial es una proteína de filamento intermedio que se expresa por numerosos tipos de
células del sistema nervioso central incluyendo, astrocitos y células ependimarias. Descrita por primera vez
en 1971, GFAP es un tipo III si la proteína que los mapas, en los seres humanos, a 17q21. Está
estrechamente relacionado con los miembros de la familia no epitelial, vimentina, desmina y periferina, que
están involucrados en la estructura y función del citoesqueleto de las células. Se cree GFAP para ayudar a
mantener la fuerza mecánica de astrocitos, así como la forma de las células, pero su función exacta sigue
siendo poco conocida, a pesar del número de estudios que utilizan como un marcador de células. Proteína
glial fibrilar ácida fue nombrado primero y aislado y caracterizado por Lawrence F. Ing. en 1969.

GFAP se expresa en el sistema nervioso central en las células de astrocitos. Está implicado en
muchos procesos importantes del sistema nervioso central, incluyendo la comunicación celular y el
funcionamiento de la barrera de sangre del cerebro. Formación de cicatrices gliales es una consecuencia de
varias enfermedades neurodegenerativas, así como lesiones que corta el material neuronal. La cicatriz se

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forma por los astrocitos que interactúan con tejido fibroso para restablecer los márgenes gliales alrededor
de la lesión núcleo central y es parcialmente causado por la sobre regulación de GFAP.

3.3.5.- NEUROFILAMENTOS:

Se sabe que los neurofilamentos son elementos estructurales del neurocitoesqueleto.Sus subunidades
proteicas principales son: la NF-H, NF-M, NF-L y la Alpha-Internexina. La formación de supercúmulos de
Alpha-Internexina provoca la aparición de inclusiones, causando la degeneración de las vías cortico-
corticales y demencia frontotemporal; existen otras proteínas relacionadas con estas subunidades proteicas
que puedan influir en la aparición de estos cúmulos como la P62. Se piensa que cuando el sistemas
citosólico de degradación de proteínas falla por la falta de la P62 desarrolla inclusiones, la relación de la P62
y las Alpha Internexina en los mecanismos de degradación relacionados con la NIFID (Enfermedad de
inclusión de los Neurofilamentos).

3.3.6.- LAMINAS:

La lámina nuclear es una densa red fibrilar en el interior del núcleo de una célula eucariota.
Se compone de filamentos intermedios y proteínas asociadas a la membrana. Además de
proporcionar soporte mecánico, la lámina nuclear regula los procesos celulares importantes,
como la replicación del ADN y la división celular. Además, participa en la organización de la
cromatina y se ancla los complejos de poro nuclear incrustados en la envoltura nuclear.
La lámina nuclear está asociada con la cara interior de la envoltura nuclear bicapa mientras
que la cara exterior se mantiene continua con el retículo endoplásmico. Las láminas son
filamentos intermedios de tipo V que pueden clasificarse ya sea como de tipo A o de tipo B de acuerdo a la
homología en la secuencia, propiedades bioquímicas y localización celular durante el ciclo celular.

Así como existen proteínas asociadas con microfilamentos, también hay proteínas asociadas a los
FI.Citoesqueleto

Esta última característica se deduce al aplicar iones Ca+2 que activan la degradación de los
neurofilamentos.Entre ellas podemos mencionar a la filagrina, la plectina y la sinamina. La filagrina se
encuentra en las célula S epiteliales unida a los filamentos de queratina, promoviendo su agrupamiento en
manojos. La plectina parece estar en las intersecciones de los filamentos de vimentina. La sinamina se
encuentra en la musculatura esquelética ayudando a cohesionar los FI.

3.4.- BENFERMEDADES DEGENERATIVAS DE MICROFILAMENTOS:

3.4.1.- LA ESCLEROSIS LATERAL AMIATRÓFICA (ELA)

ELA es la enfermedad degenerativa. Se caracteriza por la pérdida progresiva de motoneuronas que da como
resultado un cuadro clínico complejo y, finalmente, la muerte. Llamada también enfermedad de Lou Gehrig.

Se ignora por qué el proceso degenerativo centra su ataque en las motoneuronas y deja indemnes a las
restantes poblaciones neuronales. En busca de una explicación se ha apelado a Características específicas
de las motoneuronas: repertorio de receptores, tamaño notable de su soma celular y longitud extrema de
su axón (alcanza decenas de centímetros), así como la particular organización de su citoesqueleto o su
escasa capacidad para soportar alteraciones del calcio intracelular.

 CITOESQUELETO Y FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNAS

El citoesqueleto, una suerte de andamiaje celular interno, determina la forma que adquiere la
célula, interviene en su movimiento y en el tráfico interior de orgánulos y proteínas. Las neuronas
no constituyen una excepción: deben su aspecto dendriforme a la disposición de su citoesqueleto.

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Este consta de microtúbulos, microfilamentos de actina y filamentos intermedios o
neurofilamentos.

Una de las características histopatológicas más llamativas de la ELA estriba en la acumulación


anormal de neurofilamentos hiperfosforilados en el soma neuronal y en los axones. Algunos
animales transgénicos sobreexpresan proteínas del citoesqueleto y desarrollan enfermedades de la
motoneurona similares a la ELA. Sin embargo, en algún caso, el exceso de filamentos reporte
consecuencias favorables para una motoneurona dañada. En algunas formas humanas de ELA se
han detectado también mutaciones en las proteínas de neurofilamento. Mediante el transporte
axonal, materiales y orgánulos celulares viajan sin cesar desde el soma de la neurona hasta los
terminales del axón, y viceversa. La desorganización de los filamentos interrumpe el transporte
axoplásmico y produce daño neuronal.

En ratones se ha comprobado que la inhibición del trasporte axonal retrógrado mediante


manipulación genética de proteínas motoras, responsables del mismo, induce una enfermedad de
las motoneurona muy parecida a la ELA. Asimismo, la mutación humana asociada a formas
juveniles de ELA que afecta al gen ALS2 provoca la disfunción de una proteína que interviene en
procesos de señalización relacionados con el transporte vesicular y con la organización del
citoesqueleto. La hiperactividad de enzimas responsables de la fosforilación de proteínas o kinasas
provoca la hiperfosforilación de los neurofilamentos y otros substratos importantes para la
neurona. Según algunos, los neurofilamentos podrían actuar como “trampas” de fosforilación,
frenando la acción de las kinasas sobre otros substratos cuya fosforilación sería peor tolerada por
la neurona. En coherencia con ello, la fosforilación del citoesqueleto podría tener ciertas
consecuencias benéficas. En particular la hiperactividad de la kinasa dependiente de ciclina 5
(CDK5) se considera un elemento patogénico crucial. Y ya se está investigando en fármacos
inhibidores de tales enzimas. En quimioterapia contra el cáncer de mama se emplea tamoxifen, un
inhibidor de la proteína kinasa C, cuya aplicación en el tratamiento de la ELA se está investigando.

3.4.2.- LA EPIDERMOLIOSIS BULLOSA SIMPLE

La Epidermoliosis Ampollar o Bullosa Simple (EAS) es el término aplicado a un grupo de trastornos cuya
principal característica es la formación de ampollas en la piel.

Las ampollas se producen a nivel de la porción baja de la epidermis concretamente a nivel de las células
basales epidérmicas o suprabasales. La epidermoliosis ampollosa simple basal es debida a una mutación
genética en los genes que codifican las queratinas 5 y 14, que son componentes fundamentales de los
filamentos intermedios del citoesqueleto de las células basales. En relación a la intensidad de afectación en
Hay alteraciones en
la síntesis proteica y a la localización de la mutación se produce esta enfermedad.
el citoesqueleto con
hiperfosforilación
3.4.2.1.- SÍNDROMES HEREDITARIOS DE QUERATINIZACIÓN de sus subunidades
proteicas, lo que
 LAS QUERATINAS Y SUS ALTERACIONES repercute en el
transporte
La función barrera de la epidermis está conferida por las 4 capas de queratinocitosaxoplasmático:
(basales, se
forman dilataciones
estrato espinoso, estrato granuloso y estrato córneo). En condiciones normales los queratinocitos
axonales con
proliferan desde la capa basal donde los queratinocitos son indiferenciados y presentan capacidad
estructuras
de proliferar hacia las capas altas. En la conservación de la forma y propiedadesretenidas
de las células
en su
epidérmicas juega un papel fundamental el citoesqueleto y las estructuras de adhesión intercelular
interior o esferoides
y de la unión dermo-epidermica. Las células sujetas a estrés mecánico contienen gran cantidad de
axonales.
filamentos intermedios que les confiere estabilidad y resistencia.

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 CITOESQUELETO

De los 6 tipos de filamentos intermedios, las queratinas son el grupo más grande y suponen 2
grupos que incluyen queratinas ácidas (tipo I) y básicas (tipo II). La expresión de queratinas está
muy bien regulada, todas las células epiteliales expresan pares de queratinas constituidas por una
queratina del tipo I y otra del tipo II y muchas células epiteliales expresan queratinas adicionales
relacionadas con su diferenciación.

 ESTRUCTURA DE LA EPIDERMIS.

La epidermis está constituida por diversas capas de células que proliferan a partir de las células
basales que en su diferenciación dan lugar a las células del estrato espinoso y
granular.Representación esquemática del tejido cutáneo y visión detallada de la porción inferior de
la epidermis, con ampliación de la red citoplasmática de filamentos intermediarios de queratina.
Están señalados los planos de ruptura en la forma simple de epidermoliosis bullosa. La
configuración molecular en hélice de la K5/14, es la forma más pequeña participando en la
formación de los filamentos intermedios de 10nms.

Las queratinas son marcadores de la diferenciación de la epidermis. Las células basales expresan en
par de queratinas K5/K14, a medida que dejan la capa basal pierden la expresión de estas
queratinas y pasan a expresar las queratinas K1/K10.

La expresión de las queratinas y su relación con la diferenciación es muy evidente en la piel y las
estructuras cutáneas y es la base para las diferencias fenotípicas que se observan en las diferentes
mutaciones de los genes de las queratinas. Las alteraciones en las queratinas se relacionan con la
presencia de fragilidad cutánea.

Los queratinocitos basales indiferenciados y capaces de proliferar expresan especialmente las


proteínas K5 y K14. A medida que las células basales sufren una diferenciación se produce la
síntesis de otras queratinas como las queratinas 1 y 10 (K1/K10) y se produce una reducción de las
queratinas K5/K14. Las queratinas 1 y 10 son las queratinas de diferenciación secundaria más
importantes y se expresan en la epidermis interfolicular. Cuando una mutación afecta a las
queratinas K5/K14, de las células basales, se produce una citólisis de las células basales que es el
hallazgo característico de las epidermoliosis ampollosa simple. Cuando la mutación afecta a las
queratinas K1/K10, suprabasal, se produce la formación de ampollas a nivel más alto que es el
hallazgo característico de la eritrodermia ictiosiforme ampollosa congénita con formación de
ampollas en el nacimiento seguido en el tiempo de engrosamiento de la epidermis por una
respuesta hiperproliferativa ante la herida de las células basales.

i) Estructura de la unión dermo-epidermica en la piel normal


ii) En la epidermolisis amollosa simple, la ampolla se forma a nivel de las células basales por
alteraciones en las queratinas K5/K14 constituyentes del citoesqueleto de las células
epidérmicas

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