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Mecanismo de Teratogénesis: Transferencia Electrones, Especies Reactivas de

Oxígeno, y Antioxidantes

La teratogénesis ha sido un tópico que ha ido aumentando en interés los últimos años,
generando controversia por la asociación peligrosa que puede provocar en organismos
vivientes y humanos. Se sabe que muchos químicos están involucrados y una gran
variedad de clases (orgánicos como inorgánicos). El contacto con estos químicos es
inevitable dada la contaminación del aire, del agua, de la tierra, de la comida, objetos
del hogar, como también la exposición a medicamentos. Los efectos adversos
resultantes en la reproducción son numerosos, el mecanismo de acción de estos
químicos es incierto y se han señalado muchas teorías con respecto a como estos
funcionan, una de estos puede ser disrupción del SNC, el ataque al DNA la inhibición
de enzimas, interferencia con las acciones humorales, el efecto a través de las
membranas, proteínas y en la mitocondria. En esta revisión se entregara información y
evidencia que involucran el stress oxidativo (OS) y la transferencia de electrones (ET)
que unifican el tema como fundamento. La explicación exitosa de muchos mecanismos
es similar para muchos tipos de toxinas y para todas las variedades existentes, se cree
que no es coincidencia que la mayoria de las sustancias incorporan ET (quinonas,
complejos metálicos, ArNO2, o Iminios conjugados) estos por ser metabolitos,
potencialmente hacen que aumente la reactividad oxigeno especifica (ROS) dada por el
ciclo redox. Algunas categorías como peróxido y radiación parecen generar ROS. Otros
mecanismos están brevemente ligados a un modo multifactorial, el marco de estudio
puede aumentar el entendimiento y contribuir a medidas preventivas tales como el uso
de antioxidantes.

Introducción

En los últimos años, la importancia de conocer y comprender a sido expresada a través


de los peligros que pueden producir el peligro de las toxinas en el mecanismo
reproductivo. Algunos estudios que involucran animales, nos son inciertos para poder
explicar acertadamente o predecir respuestas en el humano. La epidemiología señala
que la población humana es vulnerable y por lo tanto es la mayor fuente para poder
conocer el efecto de esto. El escenario de la epidemiología y los estudios incluyen la
industria, la agricultura y muchas cosas. El importante escollo para entender los eventos
a nivel molecular consiste en el contacto de múltiples agentes a través de periodo
extensos de tiempo. La teratogénesis puede afectar al embrión y al feto resultando en
malformaciones y otras respuestas adversas, esto ha sido considerado incierto dado por
el modo de acción particularmente como fundamentos moleculares, la preponderancia
de las sustancias bioactivas y de los metabolitos que incorporan la funcionalidad de ET
pueden jugar un rol importante en la respuesta fisiológica. Los grupos principales
incluyen quinonas (o precursores fenólicos), metales complejos (o complexors),
componentes aromáticos nitrogenados los que reducen hidroxilamina y derivados
nitrosos, y aminas conjugadas. En vivo el ciclo redox con el oxígeno pueden dar OS,
generando ROS tales como peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos, alkilperóxidos, y
diversos radicales ( hidroxilo, alcoxilo, hidroperoxilo, y superóxido (SO)). En algunos
casos la ET interfiere con los procesos eléctricos en la respiración o neuroquímica.
Generalmente son entidades activas que poseen grupos para ET y demuestran su
potencial de reducción en la fisiología en un gran rango de respuesta mas positivo que
-0.5V. ET, ROS, y OS su implicación a sido aumentada por el modo de acción de
algunas drogas y toxinas como agentes antiinfectivos como las drogas anticáncer,
carcinogenes, toxinas reproductivas, nefrotoxinas, hepatotoxinas, toxinas
cardiovasculares, toxinas nerviosas, toxinas mitocondriales, y sobredosis de drogas, en
varias otras categorías las drogas y toxinas pueden producir enfermedades humanas.
Esta revisión demuestra que ET-ROS-OS es un tema unificado, por que ha sido exitosa
la forma de explicar el proceso para otro tipo de toxinas. El grupo de toxinas incluye
una amplia variedad de sustancias con distinta estructura tales como medicamentos,
drogas, metales pesados, químicos industriales y muchas otras sustancias del huésped.
No es de sorprenderse, que hallan numerosos reportes existentes acerca de los efectos
beneficiosos de los antioxidantes. Las señales celulares son también dirigidas. Este
resumen revela que el mecanismo de acción es un mecanismo común que sirve para la
gran mayoría de reportes que se han hecho de toxinas reproductivas.
Esta abundancia evidencia experimental reafirma el marco teórico de acción del OS,
incluyendo las generación común de ROS, lipoperoxidación, degradación de productos
de la oxidación, depleción de AOs, efectos exógenos del AOs, oxidación del DNA y
subdivision de productos, es parte de la información electroquímica. Es comprensivo
tratar de unificar el mecanismo mantenido a través de las frecuentes observaciones que
han producido las ET y que las sustancias han demostrado a través de muchas
actividades. El conocimiento de estos eventos a nivel molécular pueden resultar en la
aplicación practica en medicina.
Sin embargo, podemos enfatizar que la actividad fisiológica y endógena y de sustancias
exógenas es a menudo complejo y multifacético. Nuestro objetivo no es abarcar
tratamientos extensivos a otros modos de acción. Un original número de referencias
hacen fundamento en revisiones y artículos citados. La literatura ha entregado cobertura
dedicándose a investigar principalmente mucho estos últimos años, siendo la prioridad
de las revisiones basadas en el marco de acción.

ROS
Las indicaciones de OS juegan un rol en la reproducción lo cual ha sido notado desde
hace cincuenta años. Los efectos tóxicos de elevados niveles de oxígeno y de
precursores de ROS fueron comprobados. Esto fue reportado en recientes trabajos de
desarrollo de patologías lo cual puede resultar en endógenas o exógenas fuentes de
ROS. Por lo tanto, los procesos embriológicos regulan el balance de la formación de
ROS, de la oxidación del DNA dañado y del ROS mediante transducción de señal, la
cual es importante para determinar el riesgo teratogénico. En un reporte, el peróxido de
hidrógeno, que es precursor de radicales hidroxilo, fue encontrado como causante de
malformación de cola en embriones. Las malformaciones pueden ser inducidas en
embriones de rata por ROS generado enzimáticamente. Este procedimiento hace que el
ROS desarrolle toxicidad. La inducción de ROS asociado con los contaminantes
ambientales juega un rol en la función defectuosa de los espermios y en la infertilidad
del hombre. El OS en relación con la función reproductiva del hombre ha sido resumida
en adición con el OS y AOs en la patología de cáncer prostático y en la prevención
química.
RADIACION
La radiación ionizante representa un posible factor teratogénico para el feto, pero el
riesgo dependerá de la implantación y la edad gestacional.
El gen p53 es indispensable para el umbral de efectividad en el riesgo de radiación a
bajas dosis en la apoptosis gen-dependiente. La radiación en el feto en un periodo tardío
de la organogénesis induce al incremento de marcadas malformaciones y en el cual la
apoptosis está involucrada.
Considerablemente existe evidencia que reafirma el rol de ROS en la apoptosis.
Los ciclos solares exhiben caóticas variaciones con una irregular liberación de hasta
300% de radiación ultravioleta (UV). Este ciclo crea un ambiente mutagénico para el
DNA el cual puede evitarse para mantener una integridad genética.
En radiaciones de gran energía como rayos X, rayos gamma y radiaciones de partículas
afectan importantemente produciendo un quiebre en las cadenas moleculares y
produciendo liberación de electrones (ionización). Cuando la radiación ionizante afecta
un ambiente las cadenas de O-H en la molécula de agua se quiebran para formar
reactivos (grupo OH). El OH daña primariamente al DNA a través de la abstracción del
hidrógeno de varios lugares de la hélice. Este proceso puede dejar lesiones radicales las
cuales pueden formar oxyl y peroxyl los cuales reaccionan con el O2 o SO; resultando
peróxidos los cuales pueden producir reacciones fentónicas. El principal producto es
una secuencia 8-hidroxi-2-dioxiguanosina. Desde el ácido nucleico proximal el
ambiente es acuoso y bajo en niveles promedio de radicales libres chatarra, el OH
induce el daño del DNA y esta es la principal causa. La radiación UV excita a los
electrones a sus estados más reactivos tales como el oxígeno simple, el cual puede
dividir al peróxido de hidrógeno en radicales hidroxilo. Los tipos comunes de mutación
fotoinducida las bases dímeros de DNA. AOs juega un rol en la protección frente a
radiaciones.

METALES PESADOS
Los miembros de esta clase pueden producir varias toxicidades, las sustancias de
metales pesados poseen potenciales de reducción bastante favorables para ET en vivo.
Las entidades tóxicas se caracterizan por la generación de ROS, peroxidación lipídica,
división de DNA y disminución de la concentración de AO. Los efectos negativos están
llevado por los distintos tipos de AOs.

Mercurio
Es un contaminante ambiental muy común, y puede ser transformado en metilmercurio
(MeHg) por el metabolismo. MeHg, está confirmado como un teratógeno en humanos,
el cual puede menoscabar las celulas germinales incluyendo las células del SNC, e
influirán el crecimiento, en el comportamiento y desarrollo de la descendencia. Los
resultados sugieren que el metilmercurio menoscaba la espermatogénesis a través de la
deleción de células germinales a través de las vías celulares de estas células y estados
específicos de apoptosis. Peces que han absorbido MeHg tienen descendencia que posee
menor capacidad de reproducirse efectivamente presentando rangos de reproducción
alterados. Una revisión muestra cambios en el comportamiento teratológico del
mercurio en ratones. En otra revisión señala que el efecto del Hg es sistemático,
inmunotóxico, genotóxico/carcinógeno, teratogénico, y además afecta a la salud. La
vitamina E es el tratamiento, la mejor protección contra la toxidad inducida por el
mercurio en la reproducción del hombre.

Cadmio
La exposición prenatal es teratogénica, en ciertas dosis induce en ratas severos efectos
en su desarrollo, y en adultos en el comportamiento sexual. El Cadmio es tóxico en
ganglios sensoriales en muchas especies animales. El metal perturba la adhesión de
células peridermales e induce la muerte celular en el mesodermo. El efecto clastogénico
del cloruro de cadmio es evidente. El cadmio es asociado con la toxicología del hombre
incluyendo posible inhibición en el crecimiento espermático, hipoactividad de
motilidad. Cuando se le administra a un ratón durante la gestación el metal pesado
induce varias malformaciones. Varias AOs naturales protegen contra la peroxidación
lipídica y mejorando los efectos adversos a través del estado de AO.

Arsénico
Varios grupos de estudio de genes ontológicos pueden ser implicados en el subyacente
mecanismo teratogénico del arsénico (As): morfogénesis, fosforilación oxidativa,
respuesta redox, regulación cascada.
El As con estado de oxidación +3 es más toxico que la especie que posee +5. el
peróxido de hidrógeno puede producir un efecto protector a través de la oxidación de As
+3 haciéndolo menos tóxico al estado +5. el arsénico genera ROS con el cual puede
causar daño oxidativo en el DNA y en las proteínas. Como pretratamiento con glutatión
(GSH) aumenta significativamente el rangote supervivencia en gusanos. El estado
intracelular del GSH juega un rol crítico en la protección de As inducido por OS. Los
AO selenometionina exhibe una más pronunciada inhibición del metabolito As
trivalente inducido daña oxidativo DNA que si tuviese vitamina C. El daño del DNA por
metabolitos metilados trivalentes pueden ser mediados a través de la mezcla de ROS y
RNS. El ácido DL-alpha-lipoico y el ácido meso 2,3 dimercaptosuccinico juegan un rol
sinergista en la disminución de As e inducción del daño oxidativo a través de AO.
Apoyando la conclusión del rol del arsénico incrementa el riesgo en fetos y en la
mortalidad infantil.
Por otro lado, resulta que el As indica que el daño oxidativo que produce no es el evento
más importante en la teratogenicidad que el produce. También el As orgánico
virtualmente no es peligroso para el embrión cuando la exposición materna ocurre por
otras vías (oral e inhalación) ya que las concentraciones son bajas para que lo
experimente.

Cromo
Daño en el epitelio tubular, reducción en la formación de espermatozoides y aumento
en la prevalencia de teratospermia pueden ser causados por ciertas concentraciones de
cromo. Suplementación con vitamina C previene el desarrollo de OS inducido por el
cromo. Exposición crónica al cromo induce un reversible OS en el plasma seminal y
esperma a través de la creación de un desequilibrio entre el ROS y los sistemas AO,
llevando a la muerte de esperma y reduciendo la motilidad del esperma vivo. Acido
crómico ampliamente usado en diferentes industrias, a sido asociado con anormalidades
reproductivas en ratones. La exposición al cromo tiene algunos efectos en el esperma
humano, una correlación positiva fue observada entre los porcentajes de anormalidades
morfológicas espermáticas y los niveles sanguíneos de Cromo. El cromo interrumpe la
espermatogénesis por la toxicidad inducida por radicales libres, y la suplementación de
vitaminas pueden beneficiar a los sujetos afectados. La exposición oral materna del
cromo picolitane en suplementos nutricionales pueden causar defectos en el esqueleto
en la descendencia de ratones. Los componentes son asociados con el daño oxidativo al
DNA de la rata. Durante la reducción del Cromo, varios tipos de cromo con valencia
baja son formados, en adición al ROS, el cual causa división de la cadena del DNA y se
cree que son los responsables de la genotoxicidad. Mas atención en el área de la
toxicología del Cromo ha sido dedicada principalmente al ROS, al OS y a la oxidación
del DNA. El rol mutagénico del COMPLEJO Cromo-DNA ha sido revisado.

Niquel
El complejo de ni con la secuencia N terminal del DNA de la protamina humana p2
produce una aumento en la oxidación de la cadena de DNA y el daño de bases.
Resonancia de electrones y medición de electrones retenidos revelan generación de
SO y Radicales Hydroxil. El OS producido puede estar mecánicamente involucrado
en la toxicidad reproductiva y la carcinogenicidad.

Manganeso

Aunque el manganeso es un elemento esencial y uno de los metales mas usados


industrialmente, en exceso ha sido demostrado que es toxico para numerosos
sistemas de órganos. La exposición durante el desarrollo embriológico ha sido ligado
a anormalidades en el esqueleto, el cual puede reflejar su potencial teratogénico. En
células de mamíferos, el Manganeso causa el daño del DNA y
aberraciones cromosómicas. Afecta en gran cantidad la fertilidad en mamíferos y son
tóxicos para el embrión y el feto.

Plomo
El plomo es un toxico reproductivo. La exposición al plomo inorgánico es perjudicial
para la calidad del semen humano, con una asociación entre el plomo y la reducción de
fertilidad. Altos niveles de exposición de paterna parece reducir la fertilidad y puede
aumentar el riesgo espontáneo de aborto y reducir el crecimiento fetal. Aumento de los
niveles de plomo en la sangre materna ha sido relacionado con el aumento de riesgo de
aborto espontáneo, reducción del desarrollo neuro-conductual en los hijos, y
malformaciones congénitas. En ratones expuestos a plomo, dirigido a la
espermatogenesis testicular y al esperma dentro del epidídimo, causó toxicidad
reproductiva. Se ha encontrado que las catequinas del té protegen contra la formación de
ROS causado por el plomo.
Cobre
En la determinación de los efectos de la exposición ambiental en territorio minero de
cobre, varias respuestas toxicas fueron notadas en la placenta humana. Embriones de
camarones fueron mas susceptibles al cobre durante el periodo tardío de desarrollo. El
cloruro del cobre, como se relata, posee toxicidad reproductiva, como la reducción de
peso testicular y el impacto adverso sobre órganos sexuales accesorios. Ocurrió
supresión de la reproducción masculina. El ADN sufrió oxidación a 8-OHdG via OS.
Los iones metálicos catalizan la descomposición de peróxido a ROS, resultando en
consecuencia peroxidacion lipidica.

Vanadio
El estatus del vanadio como un toxico en la reproducción y como agente perjudicial de
los microtubulos ha sido establecido. El vanadio (IV) induce cambios estructurales y
apoptosis en celulas germinales masculinas.

Lata
Una revision de Hirose (et.al 2004) presenta la investigación de toxicidad surgida de ----
compuestos en vida acuatica y animales de laboratorio.

Selenio
El selenio (Se) es un potente contaminante ambiental que produce teratogenesis, y hay
preocupación por sus efectos reproductivos en el pez. Niveles elevados en el
ecosistema acuatico pueden afectar en la teratogenesis y en efectos reproductivos del
pez y aves acuáticas.
Hay datos que definen el umbral de toxicidad del selenio para aves. En aves acuaticas
salvajes, los efectos adversos incluyeron mortalidad, teratogenesis, crecimiento
reducido, lesiones histopatologicas y alteraciones en el metabolismo del GSH hepatico.
Esta revisión relata los efectos adersos del metabolismo alterado del GSH y OS.
La incidencia de malformaciones embrionarias por selenio disminuyeron con vitamina
C.
El estado redox en el ambiente embrionario y el Se son criticos en la teratogenesis. Hay
evidencia de generación de ROS por los compuestos del selenio.

Aluminio
El “aluminun trichloride” ejerce un significante efecto adverso en el funcionamiento
reproductivo de los conejos.
La concentración de sustancias reactivas al acido tiobarbiturico (TBARS) aumentó en el
plasma seminal. El acido ascórbico “countered” los afectos toxicos. Mecanismos
posibles por inducción de ROS han sido establecidos.

SOLVENTES ORGANICOS
Esta clase ha sido dirigida en revisiones y articulos previos.
Referencias pertinentes sobre solventes específicos son proporcionadas: Tetracloruro de
carbono, cloroformo, cloruro de metileno, tricloroetileno, y benceno.

Insecticidas
Esta categoría incluye varias clases, incluyendo organoclorados, organofosfatos,
piretroides y otros. Estudios recientes dan un tratamiento para estos insecticidas así
como para otros. Otros usan el enfoque ET-ROS-OS.
HERBICIDAS
Recientes revisiones contienen un resumen de los herbicidas a partir de la perspectiva
de ET-ROS-OS.

FUNGICIDAS
Efectos reproductivos fueron examinados anteriormente y algunos se discuten desde el
punto de vista de los ET-ROS-OS.

Pentaclorofenol
Las vias metabolicas del pentaclorofenol han sido bien trazadas. Un importante
producto inicial es la tetracloroquinona, formado por sustitución de halógenos, que está
implicado en la genotoxicidad y la mutagenicidad. Los radicales hidroxi, generados por
via reaccion de Fenton, podrian jugar un rol en las roturas de hilo observadas y en la
oxidación de bases.
Se cree que la tetracloroquinona juega un rol de llave. Estudios adicionales apoyan el
estrés oxidativo (OS) y el daño del ADN.
La p- y la o-quinona han sido identificados en higados de roedores después de la
administración de fenol por via parenteral.
Adducts estan formados por proteinas, aparentemente por los residuos de la via del tiol
de la cisteina. Las quinonas implicadas en el ciclo redox y en la formación de ROS,
podrian ser responsables de la producción de tumores. Es significante que el cloranil,
metabolito de la p-quinona, es una droga antifungica. Esta sufre reduccion a los +0,29V,
dentro del rango fisiológico, y es convertido al radical anion semiquinona.

Otros
No todas estas sustancias han sido investigadas por teratogenesis. La inclusión de
sustancias en este documento ilustran el alcance del principio de los mecanismos del
ET-ROS-OS (Transferencia de electrones, Especies Reactivas del oxigeno y Estrés
oxidativo). Un estudio electroquimico se llevo a cabo en fungicidas, principalmente en
la categoría de drogas, basado en el marco de ET-OS.
Generalmente los agentes poseen grupos funcionales que exhiben poteciales sobre
-0,5V, que esta dentro del rango fisiologico activo, y caen dentro de la categoría de ET
comunes. Por ejemplo en el grupo de la quinona, el podosporin A, un derivado de la p-
benzoquinona, dio un potencial de reduccion de -0,13 a-0,29 V, con indicaciones de la
reduccion de un electrón al SQ. Para varias especies Q, la correlacion fue demostrada
entre la toxicidad fungica y la habilidad de actuar como un mediador redox en la
reaccion de la peroxidasa, implicando el peroxido de hidrogeno.
Chloroneb, un precursor de la quinona, cuya actividad es moderada por limpiadores
radicales, estimula la peroxidacion de lipidos. Varias piridazinas dan potenciales de
reduccion cerca de los -0,5 V en solución acida. El grupo ET a pH bajo es posiblemente
a porcion conjugada imino.
Un numero de funguicidas parecen funcionar via complejos con iones metalicos,
capaces de ceder a, traves de ET con exigeno, aportando ROS.
Agentes en esta categorias incluyen tiosemicarbazonas y tiadiazolas.
Algunos peróxidos ciclicos exhiben actividad antifungica, presuntamente relacionados
con la formacion de radicales oxidados.

Fumigantes
Varios de los fumigantes mas usadas fueron examinados pero no en el contexto del ET-
ROS-OS: bromuro de metilo, oxido de etileno y el 1,2-dibromoetano.
MEDICINAS
Metotrexato
La teratogenesis del metotrexano ha sido asociada con varios defectos. La apoptosis
podria representar un camino en comun con otras toxinas en su embriopatia.
Los posibles modos de accion, incluyendo el rol del ET-OS, han sido discutido. Se esta
de acuerdo de las funciones del metotrexato por inactivacion de la hidrofolato reductasa.

Estudios han establecido la interaccion con la enzima. El vinculo ocurre como resultado
de la protonacion de N-1 por residuos acidos, llevando a un núcleo conjugado imino
(Fig1, compuesto1), un potente agente ET. Experimentos electroquimicos revelaron un
potencial de reduccion de 0,25 V, que podrian permitir la ET in vivo.

Analisis de rayos X indican que la Nicotiamida-Adenina Dinucleotido fosfato


(NADPH), un posible dador de electrones, estaba en las proximidades del complejo
droga-enzima. Otras observaciones relevantes en relacion a la accion del metotrexato,
incluyen daño cromosomal, inducción de la lipoperoxidacion y el alivio de la toxicidad
por el agente reductor ascorbato.

Cisplatin
Hay un riesgo considerable de infertilidad en hombres tratados con cisplatin.. Estudios
en animales revelaron un descenso en la fertilidad de ratas y embriotoxicidad. Otros
derivados del Platino (Pt) también exponen toxicidad al feto.
Los diversos modos de accion del cisplatin han sido analizados. Hay un amplio
concenso que la actividad resulta por las reticulaciones que doblan y desenrollan al
ADN, resultando en la interferencia con escisión, reparacion y otros procesos vitales del
DNA.
Desde que considerables evidencias indicaban que muchos otros metales operaban por
ET-OS, era razonable proponer un modo similar de accion en este caso. Apreciable
evidencia de soporte ha sido mostrada.

Agentes alquilantes
Fármacos examinados incluyen bisulfan, clorambucil, ciclofosfamida y mecloretamina,
y se ha demostrado que son teratogenicos en humanos. Fueron notados varios efectos
adversos en fetos. Hay otros datos en cuanto a la toxicidad de la reproducción por
etilnitrosourea y ciclofosfamida.
Los mecanismos de accion primarios implica el ataque de los sitios nucleofilicos del
DNA, llamados N y O, con ciertas preferencias. Hay evidencias de que estos agentes
usualmente generan ROS. Aunque el mecanismo no esta bien establecido, una propuesta
sugiere la formación de iminium conjugado especies de ET que pueden generar OS.

Mitomicina C
Fueron observados genotoxicidad y efectos adversos. La literatura centra la atención en
la alquilacion del DNA. Hay una excelente correlacion entre la muerte de celulas
tumorales y formación de ROS. Cuando se una covalentemente al ADN, la droga sigue
siendo activadora redox con generacion de radicales oxidados.
Para una serie de mitomicinas hay una correlacion entre el potencial de reduccion del
núcleo de la quinona y citotoxicidad.

Hidroxiurea
Es una droga anticancerigena, un inhibidor de enzima y mielosupresor., es un potente
teratogeno en los mamíferos que afecta la proliferación de las celulas embrionarias e
inhibe la síntesis del ADN. La ocurrencia de apoptosis podria tener un rol en la
ocurrencia tardia de anomalias morfologicas o funcionales.
La participación con OS es apoyada por la formación de peroxido de hidrogeno y
radicales hidroxilo.
El pretratamiento en conejos con AOs retrasa la muerte de celulas embrionarias y
disminuye las malformaciones. La interaccion con metales cede los complejos que
podrian iniciar el ciclo redox. Tambien, el metabolismo puede producir oxido nitrico
(NO), un generador de OS.

Antimetabolitos
Representados por aminopterina, azauridina, citarabina, 5 fluorouracil (5-FU), 6-
mercaptopurina (6-MP), y el metotrexato, son identificados con una variedad de efectos
adversos fetales. Las variadas influencias toxicas adversas del 5-FU han sido atribuidas
a OS, presuntamente como un reflejo del incremento de los niveles de metal. AOs son
beneficiosos. La toxicidad del 6-MP esta vinculada con OS. 6-MP es oxidado a purina
6-sulfinico y acido 6-sulfenico, que cuando fueron examinados electroquimicamente se
encontró que poseían potenciales de reduccion cercanos al rango fisiologico, sugiriendo
que podria generar ROS via ciclo redox. Además el radial tiol se puede combinar con
oxigeno para generar varios ROS.

Talidomida
Este fármaco teratogenico ha recibido mucha atención, en relacion con los tragicos
efectos de nacimiento. Más de un mecanismo han sido propuestos para la embriopatia.
En adicion a la evidencia de antes, ha habido un incremento en el apoyo en el rol de
implicación del ROS. Las alteraciones redox causadas por la producción de radicales
del fármaco, causan la expresión genica atenuada. N-acetilcisteina regula la expresión
genetica.

En la regulación del estado redox nuclear, GSH es preferentemente agotado. Las


propiedades antiangiogenicas surgen, aparentemente, de la generacion de radicales
hidroxilo toxicos, que perjudican el desarrollo embrionario.
Datos sugieren la implicancia del metabolismo oxidativo mediado por la enzima tipo
CYP450.
Propiedades espectroopticas de dos productos fueron constantes, con hidroxilacion en
las posiciones 3 y 4 del anillo aromatico. Estos dos metabolitos fueron teratogenicos y
produjeron malformaciones en pollos. Desde que los compuestos fenolicos sirven como
precursores de quinonas in vivo, el rol del ciclo redox que implica al O2 parece
pausible. De un estudio reciente, la oxidación metabolica del compuesto 2 (fig.1) y su
producto de hidrólisis, se cree que ceden componentes, e.g., al compuesto 3 (fig1),
responsable de los efectos teratogenicos. Con el conocimiento de que la quelacion de
cationes metales por metabolitos polares podria ocurrir, está la posibilidad del ciclo
redox de estos posibles complejos ET.

Daunorubicina
Hay propiedades teratogenicas y mutagenicas asociadas con este agente
anticancerígeno-antibiotico. Malformaciones fueron observadas cuando se induce esta
droga. Aunque el modo de accion es controversial por esta categoría de antraquinona,
algunos creen que la inducción de OS es responsable de la mayoria, si no es de toda, la
actividad biologica. Varias lineas de prueba refuerzan la discusión, como producción de
ROS, peroxidacion lipidica y proteccion por AOs. Las drogas metales de quelato, e.g.,
hierro y cobre, causan daño al ADN.

Tetraciclinas
Han sido documentadas malformaciones fetales por esta clase de antibioticos. Algunos
estudios notan menos malformaciones, mientras que otros reportes indican que no hay
efectos adversos.
En presencia de sales de hierro y cobre, muchas tetraciclinas generan ROS, las cuales
dañan a los carbohidratos y al ADN, e induce la peroxidacion de la membrana lipidica.
Un complejo droga-metal podria ser el agente activador.

Metronidazol
Este fármaco usado en el tratamiento de amebiasis, reporta efectos adveros. Sin
embargo, el riesgo teratogenico es minimo.
Existe buena evidencia de la participación de ET-OS en la accion del heterociclo del
nitrogeno aromatico. La voltametria clinica arrojó potenciales de reduccion que son
generalmente reversibles, y están en el rango favorable para una operación in vivo; una
correlación existe entre el potencial de reduccion y la toxicidad.
La participación de que procesos redox conducen a ROS está bien documentada. La
bioactividad puede ocurrir en un ambiente anaerobico, sugiriendo la interferencia con la
cadena de transporte de electrones.

Nitrofurantoina
Aunque algunos concluyen que este nitrofurano no presenta riesgo detectable en el feto,
hay evidencia de efectos adversos en la esperma. El metabolismo es análogo al del
metronidazol.

Cloranfenicol
Un derivado del nitrobenceno es un potente antibiótico. El colapso cardiovascular ha
sido detectado en fetos como efecto adverso.
Se recomienda evitarlo debido al riesgo teratogénico al feto.
Se especula que los efectos secundarios podrían deberse a la producción de metabolitos
tóxicos, los cuales son producto de reducción intermedia de grupos nitro. Los derivados
nitrosos de estos metabolitos muestran cito y genotoxicidad mayor que la del
compuesto original. Y poseen un potencial de reducción que se corresponde con la
transferencia de electrones in vivo. Cortes en el DNA pueden ser provocados por la
producción de ROS (especies radiactivas del oxígeno) que provienen de los ciclos
redox.

Azul de metileno
Los efectos tóxicos para el feto incluyen anemia hemolítica y hiperbilirrubinemia,
ictericia, obstrucción intestinal y atresia yeyunal. La exposición tranplacental inicia la
teratogénesis en el ratón.

AZT
La ingestión de AZT puede producir daño en el tejido fetal y cáncer post natal en
animales. Respecto al modo de acción las mitocondrias y el DNA parecen ser los
blancos. El estrés oxidativo también está involucrado incluyendo la generación de ROS
y aumento en 8 midroxidesoxiguanina, vitamina C y E protegen del stress oxidativo por
AZT. Otros hallazgos relevantes, incluyen la estimulación de la producción de NO
(óxido nítrico) y disfunción mitocondrial.

Amantadina
Malformaciones cardiovasculares fetales pueden ser inducidas por ADNH2. Nos
gustaría subrayar la ruta que exige N oxidación, cuyos productos son ( 1 ADNO y
ADNHOH). Estos compuestos son comúnmente observados como metabolitos de la
oxidación de priaminas aromáticas y la reducción de compuestos nitroaromáticos, los
cuales han sido investigados como drogas, carcinógenos y toxinas. Los grupos
nitroaromáticos e hidroxilamina pueden entrar al ciclo redox produciendo stress
oxidativo. Es importante mencionar que el 1 ADNHO media la formación de ROS.

Izoniazida
Varias malformaciones fetales ocurren con la exposición a la droga antitubercular.
Muchas formas de acción han sido propuestas la mayoría incluye la interferencia con
nicotinamida, adenina de nucleótido y con el sistema de transferencia de electrones. Un
extenso metabolismo que lleva a la formación de intermediarios de radicales libres, da
lugar a la peroxidación de lípidos y daño en el DNA. La droga oxidada una amplia
afinidad por los metales, particularmente el cobre lo que puede llevar a reacciones de
transferencia de electrones. Las manifestaciones tóxicas pueden ser aliviados con AOS.

Hidralozina
Los efectos en el feto producen arritmia y stress. Similar a las hidracinas la droga es
oxidada a ROS y RNS. La lipoperoxidación aumenta con esta clase. Estudios
metabólicos realizados con derivados monosustituidos reafirman secuencia de oxidación
a (AZO), formación de radical (AZO) y pérdida de nitrógeno para formar un radical de
carbono, lo que en combinación con el oxígeno genera ROS.

Drogas antiepilépticas
Se ha recomendado evitar el uso de drogas antiepilépticas, ya que todas parecen
poseer potencial embriotóxico y teratogénico. Se puede pensar que existen mecanismos
similares para la toxicidad fetal, producido por distintos anticonvulsantes que
involucran transporte de electrones, ROS y stress oxidativo.

Phenytoin
Es un teratógeno hacia el humano asociado al síndrome fetal. PHT es
bioactivada por la prostaglandina H sintasa embriónica pasando a convertirse en un
intermediario de radical libre que inicia la oxidación del DNA, que puede constituir un
mecanismo molecular común para la teratogénesis.
Las ROS producidas por la droga pueden iniciar cascadas de señalización
relacionadas con embriopatías. Las proteínas RAS pueden jugar un rol importante en la
teratogenicidad tal vez a través de ROS. El óxido nítrico (NO) presente en el embrión
puede reaccionar con el SO para formar peroxinitrito que puede contribuir al daño
embriónico. Varios reportes se refieren a los efectos beneficiosos del uso de agentes
oxidativos, incluyendo GSH y catalasas.
El metabolismo de los PHT incluye la conversión a productos de fenol y catecol
vía oxidación catalítica por CP450. Subsecuentes oxidaciones ocurren para formar o-
quinona y semiquinonas seguido por la unión covalente a macromoléculas. Daño
oxidativo se le produce al DNA y las proteínas presumiblemente por los ROS
generados. De manera alternativa un metabolito epóxido ha sido sugerido como el
agente responsable de formación de sustancias precursoras de fenol.

Fenobarbital
Un gran número de efectos tóxicos fetales se le reconocen al fenobarbital por
ejemplo hemorragia, efectos al sistema nervioso central, anomalías digitales, paladar
mal cerrado y retardo en el crecimiento.
Los barbitúricos bloquean los canales iónicos y afectan los potenciales de
membrana y la transmisión sináptica. Un posible mecanismo de acción de los
anticonvulsivos está basado en la actividad de sus metabolitos, en la transferencia de
electrones. Ya que el fenómenos eléctrico que involucra al sistema nervioso central
parece ser parte del mecanismo. La premisa anterior parece ser probable. Los estudios
metabólicos revelan hidroxilación aromática como una importante vía para esta
categoría, lo que lleva a la formación de fenoles y catecoles.

Ácido valproico
El uso de AVP es complicado ya que éste puede causar defectos de nacimiento,
daño al tubo neural. El AVP induce la expresión de genes relacionados con la
generación de ROS. El aumento de ROS puede dañar la doble hebra de ADN producir
daños genéticos, esto además de la peroxidación de los lípidos.
Hay varios modos posibles en que el AVP puede actuar afectando el transporte
de electrones y eventualmente produciendo ROS y stress oxidativo. Algunos de los
metabolitos tóxicos tienen más poder para generar stress oxidativo así como otros para
la alquilación del DNA acompañada de la formación de ROS.

Nifedipina
Aunque no hay muchos reportes acerca de la toxicidad fetal de éste fármaco, se
han encontrado evidencias de que en algunos casos ha producido hiperbilirrubinemia. El
mecanismo de acción parece estar relacionado con eventos electroquímicos.

Benzodiazepinas
En estudios anteriores se reportó que el efecto teratogénico de las BDZ es muy
pequeño o no existentes. Un trabajo del año 99 recomienda que se deben evitar las dosis
altas o la administración prolongada durante el embarazo. Se han encontrado resultados
conflictivos al tratar de relacionar el uso de BDZ durante el embarazo y las
deformaciones congénitas. En todo caso el potencial de reducción de la droga
protonada podría explicar su participación en la alteración del transporte de electrones.

Aspirina
Investigaciones sobre sus efectos tóxicos han revelado hemorragia, retardo del
crecimiento o abortos. La aspirina produce anomalías en el desarrollo al ser
administrada a ratos en días de gestación. De todas maneras la aspirina no produce daño
teratogénico. Un trabajo del año 2000 indica que los efectos del salicilato podrían
involucrar radicales libres de oxígeno a través de la producción de sustancias altamente
teratogénicas. La producción amentada de estos metabolitos en los tejidos del embrión
podría ser relacionada con la presencia de malformaciones congénitas.
Autonomifen
Varios estudios revelan un gran número de efectos adversos en el feto
incluyendo daño hepático, clubfoot, dislocación de la cadera y muerte. El mecanismo
molecular es el siguiente: la sustancia sirve como sustrato para un proceso de oxidación
mediada por CP450 dando como resultado una iminoquinona la cual se une a los grupos
tiol de las proteínas. Una sobredosis puede provocar una gran depleción de GHS lo que
por otra parte lleva a un aumento en las ROS. La toxicidad también puede incluir
aumento en el calcio y en los niveles de NO.

Fenotiazinas
El daño se manifiesta en el SNC, las extremidades y el sistema gastrointestinal.
La clorpromazina produce ictericia y anormalidades en el SNC. También se ha notado
daño por otros derivados, el uso de fenotiazinas de bajo poder durante el primer
trimestre puede aumentar el riesgo de enfermedades congénitas en una alta medida. En
todo caso no parece haber efecto terátogenico.
Este compuesto interfiere con la producción energética, y produce daño celular
autoxidativo. La clorfonacina parece generar neurotoxicidad por stress oxidativo.

Penicilamina
Existen reportes conflictivos respecto a la toxicidad de esta sustancia; algunos
alegan que tienen alto efecto teratogénico mientras otros alegan que no lo tiene. Se han
encontrado varias malformaciones relacionadas a la droga que involucran al SNC,
esqueleto, extremidades y el sistema gastrointestinal, además de producir retardo y
aborto.
La sustancia es un buen quelador de metales lo que eventualmente puede
favorecer la formación de ROS al intercambiar electrones con el oxígeno molecular.

Tamoxifem
Esta droga es ampliamente usada en el cáncer de mamas y presenta efectos
genotóxicos incluyendo toxicidad al desarrollo, al sistema reproductor, además de
toxicidad citogénica. Se ha reportado efectos mutagénicos.
El metabolismo de TAM lo lleva a la formación de un alcohol que puede
participar en la alquilación del DNA o por otro lado se puede convertir en una o-
quinona con gran potencial para la formación de ROS.

Tiabendazona
Esta sustancia es teratogénica, nefrotóxica y hepatotóxica.

Disruptores endocrinos
Estos compuestos interfieren con la actividad hormonal normal, se han
presentado varios modelos de acción.

Fenoles alquilados
Entre los miembros más conocidos de este grupo se encuentran los químicos
industriales como el octil y el nonil fenol. Además del bisfenol A que tiene serios
efectos reproductivos. Otro de estos fenoles puede alterar la espermatogénesis y sus
metabolitos son capaces de aumentar la producción de ROS.
El BPA (bisfenol A) afecta al desarrollo del embrión incluyendo daño a la
estructura y función del saco vitelino en ratas lo que puede ser parte de un mecanismo
teratogénico.
Dietil etil bestrol (DES)
Esta sustancia ya no es recomendada para su uso clínico luego de que fueran
publicados efectos adversos en la descendencia femenina. En el caso de los hombres
ocurren varias anormalidades incluyendo una disminución en la espermatogénesis.
Los metabolitos del DES son capaces de unirse al DNA y producir ROS lo que
está evidentemente asociado a su toxicidad.
Estrógenos (estradiol)
Esta sustancia estimula la proliferación celular, que se postula podría aumentar
el daño al DNA. Los metabolitos del estrógeno podrían ser genotóxicos y producir daño
y mutaciones al DNA.
La mutagénesis podría producirse por el ciclo redox entre los derivados de
quinona y semiquinonas lo que también puede llevar a la formación de ROS.
Fitoestrógenos
Muchas comidas contienen químicos naturales con propiedades estrogénicas o
anti-estrogénicas. Pueden afectar al útero y al óvulo recién fecundado. Al proceso de
ovulación y a la viabilidad de los óvulos.
El grupo de los fitoestrógenos está constituido por una amplia variedad de
moléculas con distintos motivos estructurales; entre ellos la clase de los flavonoides los
cuales a pesar de ser conocidos como antioxidantes pueden mostrar propiedades pro-
oxidantes bajo determinadas condiciones.

Agentes antiinfectivos
Las quinolonas
Para estas sustancias se ha reportado potencial riesgo teratogénico en sujetos
animales y humanos. Varios miembros son capaces de producir ROS especialmente el
peróxido de hidrógeno. El ácido nalidíxico produce cortes en el DNA.
Aminoglucósidos
Existen evidencias de que éstas sustancias podrían participar en la formación de
ROS o en procesos de stress oxidativo. Así por ejemplo la gentamicina podría unirse al
Fe 2+ formando un complejo catalítico que puede producir peroxidación de lípidos. Así
agentes quelantes podrían disminuir la toxicidad y por otro lado la administración Fe2+
la aumentaría.
Drogas de abuso
Debe reconocerse que algunas drogas de uso médico también son abusadas. El
mecanismo de acción general de éstas drogas estaría relacionado con la producción de
ROS y stress oxidativo.
Etanol
Este parece ser la droga de abuso más destructiva. Los efectos adversos a nivel
reproductivo incluyen el FAS, retardo mental, microcefalia, hipotonía, hiperactividad y
microftalmia. El alcohol también puede generar daños fetales, involucrando al SNC
como anormalidades en el aprendizaje y la conducta.
La actividad del etanol se debe a sus metabolitos los que son generados a través
de distintas vías, la mayoría de las cuales involucran al acetaldehído. La ruta principal
incluye la D-hidrogenación por ADH para generar acetaldehído el que se transforma en
acetato, que eventualmente puede generar intermediarios de ROS.
Los efectos fetotóxicos estarían dados por alteraciones en la estructura de la
membrana y su función. Uno de los factores que aumenta la susceptibilidad al daño
oxidativo son las bajas defensas antioxidativas del feto, la acumulación de productos
tóxicos de los procesos de lipoperoxidación.
Gran cantidad de evidencia apunta por lo tanto a que el stress oxidativo es u
factor importante en la toxicidad del etanol, lo que involucra a varios mecanismos, la
mayoría de los cuales implica la formación de ROS.
Estudios indican que hay varios efectos en la circulación cerebral y que podrían
llevar a una hemorragia.
Un enfoque diferente postula la participación de un metabolito menos conocido
como biacetil, un producto secundario del acetaldehído. Un trabajo del año 2005 mostró
los múltiples mecanismos a través de los cuales el alcohol puede dañar al cerebro, los
cuales incluyen el stress oxidativo y la actividad de la catalasa.
Tabaco
Está asociado con aborto espontáneo, bajo peso en el recién nacido, mortalidad
perinatal, nacimientos prematuros y malformación congénita. El humo del cigarrillo es
una mezcla compleja de materiales tóxicos incluyendo radicales aldehídos,
hidrocarburos aromáticos polinucleares, nitroaminas, aminas aromáticas, alcaloides y
óxidos de nitrógeno. Sus efectos tóxicos pueden ocurrir por múltiples mecanismos
incluyendo el stress oxidativo.
Se produce peroxidación de lípidos, formación de ROS, activación de
macrófagos y depleción de antioxidantes. Recientemente se ha reconocido la toxicidad
de la nicotina relacionada con ROS y stress oxidativo.
Metilendióxidometaanfetaminas (MDMA) o éxtasis
Se asocia con un alto riesgo de defectos congénitos, cambios en la conducta y
deficiencias en el aprendizaje y memoria. Los ROS parece estar involucrados en la
neurotoxicidad. Uno de los metabolitos conocidos como alfa –metildopamina puede
generar ROS a través de ciclos redox.
Cocaína
Varios efectos fetales tóxicos se le ha reconocido, como por ejemplo retardo en
el crecimiento, microcefalia, nacimiento prematuro, aborto espontáneo y infarto
cerebral. Su uso se ha asociado con aumento en la tasa de daño placentario,
malformaciones genitourinarias y trastornos en el comportamiento del neonato.
También se han asociado propiedades teratogénicas en humanos y animales, mientras
que la cocaína en si misma es a lo mucho un clastógeno débil, sus metabolitos son
grandes inductores de la clastogénesis y la mutagénesis.
Feneciclidina
Esta sustancia ha producido en algunos infantes anormalidades físicas y en el
comportamiento, así como en otros se han detectado repentinos golpes de agitación y
rápidos cambios en su estado de conciencia.

Polímeros industriales tóxicos


Epiclorohidrina
La exposición a esta sustancia ha producido aberraciones cromosomales en
vivos e in vitro. Animales han exhibido anormalidades en los espermios y baja en la
fertilidad. Un derivado epóxido puede unirse al DNA y a la hemoglobina lo que ha sido
detectada en ratas, produciendo cortes en las hebras de DNA.
Styrene
Los metabolitos de esta sustancia pueden alquilar al DNA, particularmente en la
adenina. Se ha demostrado que existe un efecto dependiente de la dosis y la influencia
de esta sustancia sobre el polimorfismo genético de las enzimas asociadas a reparación
del DNA.
Otro de los metabolitos que se obtienen en bajas cantidades ha demostrado una
potente toxicidad hepática y pulmonar.
Acrilonitrilo
En relación al aspecto reproductivo, el acrilonitrilo tiene un impacto negativo en el
esperma (Kovacic y Jacintho, 2001b). Un estudio fue realizado sobre las anormalidades
congénitas y las mutaciones germinales que involucran a los residentes cerca de una
fábrica de acrilonitrilo en Hungría (Czeizel et al.,1999). El monómero es un conocido
teratógeno en animales de laboratorio ( Léonard et al., 1999).

Este ciano alqueno sufre un metabolismo similar al del butadieno. El metabolito


oxidado es un sospechoso teratógeno, mutagénico, y carcinógeno. Además de la
alquilación por medio de epóxido (vea a Agentes de la alquilación) otros factores están
implicados en los efectos adversos, e.g., la generación de ROS, tal como el hidroxilo
radical, lípidos peróxidos, Malondialdehído, y 8-OhdG. Efectos mortíferos en GSH,
SOD, y CAT han sido informados. Existen otras rutas con un impacto en la toxicidad
(Kovacic y Somanathan, con resultados inéditos). Uno trae consigo unión de GSH, por
consiguiente reduce una importante defensa AO. El segundo comprende formación de
cianuro que inhibe el SOD y se une a la generación de ROS.

1,3 butadieno
Hay alguna evidencia de malformaciones congénitas de 1,3-butadieno (BD). El
monómero produce aberraciones cromosomicas y aumenta la frecuencia de mutación
(Anderson, 2001). BD actúa a través de los intermedios metabólicos para formar aducto
de ADN que son altamente lesiones mutagénicas (Fernández 2006). La oxidación
ocurre al mono y diepóxido (DEB) metabolitos (Koviacic y Jacintho, 2001b). La
toxicidad para el DEB se observo en la embriogenesis del erizo de mar, incluyendo
genotoxicidad y desarrollo de efectos de adversos. Aunque es un metabolito menor, la
evidencia sugiere que es el responsable de muchos de los efectos adversos. El diepóxido
es 50 a 100 veces más genotóxico y mutagénico que el análogo del monoepoxido. ROS
son generados acompañado por el vaciamiento de AO. OS parece contribuir a las
manifestaciones tóxicas (Koviacic y Jacintho, 2001b).

Fenol
En los animales, los efectos reproductivos de Fenol consistieron en la reducción del
peso fetal y daño del cromosoma en la esperma (Koviacic y Jacintho, 2001b). La
reacción adversa más común en los humanos era la ictericia infantil.

El metabolismo de la oxidación del fenol que conduce al ET y ROS es discutida en la


sección de solventes orgánicos (Benceno).

Ftalatos
Ftalatos son los químicos artificiales más abundantes en el ambiente, sirviendo
principalmente como el plastificante para polímeros (Koviacic y Jacintho, 2001b).. Los
estudios en animales muestran reducción en la fertilidad y peso de los testículos, además
de los efectos adversos en los ovarios. La toxicidad fetal es observada. En los recientes
años, ha habido abundante actividad. Las muertes por malformaciones y la toxicidad
reproductiva se exhiben en los animales (Shea. 2003), Existen efectos embriotoxicos y
teratogenicos ( Gao et al., 2003) , así como la participación del tracto reproductor
masculino (Saillenfait et al., 2006; Foster, 2005). Los compuestos pueden alterar la
homeostasis placental y potencialmente resultar un desarrollo fetal anormal (Xu et al.,
2005). Hubo influencias significantes en los embriones de la rana (Lee et al., 2005). La
exposición durante las fases de la organogenesis puede alterar la expresión de genes
importantes (Lee et al., 2004). La Teratogenesis puede causar paladar hendido y
malformación esqueletica (Koizumi et al., 2000). Otros resultados de efectos
antiandrogenicos (Andrade et al., 2006) y acción a través de un receptor mediante una
senda de señalización para suprimir la producción del estradiol (Lovekamp-
Swant,2003).

La mayoría de los estudios metabólicos tratan la hidrólisis enzimática del Ester con una
pequeña atención a la participación nuclear. Una investigación realmente está
asombrando, tratando con la hidrólisis y la hidroxilación aromatica por oxidasas
(Koviacic y Jacintho, 2001b). De estos procesos, varios productos resultaron,
incluyendo 3, 4 y 4,5 ácidos dihydroxyphtalic, además de 3, 4 ácido dihydroxybenzoic
por descarboxilacion. Todos incorporaron la formación de una mitad del catecol que
posee el potencial para la siguiente oxidación al o-quinona ET, una función familiar
para la reducción cíclica de ROS. Note que hay similitud íntima a los productos
hidrolíticos observados en el metabolismo de la talisomida (vea la sección medicinal).
Mucha de la atención mecanicista se ha centrado en influenciar la cadena lateral del
ester.

MISCELANIOS

Compuestos nitrados aromáticos


El tratamiento comprensivo de la mutagenicidad de los compuestos nitrados aromáticos
está disponible en una revisión que incluye las sustancias siguientes: 4-
nitroquinoline.1.oxide, nitropolynuclear aromatics, 2-nitrofluerene, 4-nitrobifenil,
nitrobenzeno, y nitrogeno aromatico heterocíclico. La Mutagenesis en los sistemas
mamíferos es dirigido, así como el mecanismo, en las relaciones de actividad-estructura
y metabolismo.

2,4,6 Trinitrotolueno

Un informe de un estudio de invertebrado terrestres revela 2,4,6 trinitrotolueno (TNT)


cumple el papel de una toxina reproductiva, se sabe que disminuyó la reproducción y
aumentó la mortalidad (Kovacic and Jacinto, 2001b).

Se han delineado sendas metabólicas para el compuesto del nitro aromático.


Reductasas participan en el bioproceso que normalmente sigue la secuencia: nitro
(ArNO2) a nitroso (ArNO) a hidroxilamina (ArNHOH) a priamine (ArNH2). Varios
caminos de ET para las generaciones de ROS son posibles. En el caso de TNT, el ciclo
del reducción cíclica se catalizó por reductasas que involucra altos rendimientos de nitro
el anión radical. Para varios nitro aromaticos, la reacción fue reforzada por un aumento
en el potencial de la reducción. Así, estas sustancias pudiesen participar en las
reacciones de ET en la biosfera. El metabolito hidroximelamina fue identificado
agregando aminas primarias. Se establece bien que los ArNHOH pueden en la
reducción cíclica con ArNO da lugar a OS. Otras entidades de ET son el azo y azoxy
metabolitos, el que probablemente más reacciones forma es el de la condensación que
traen consigo ArNO, ArNHOh y ArNH2. El azo aromático y el compuesto azoxy
generalmente despliegan los potenciales reductivos en el rango razonable de ET en
vivo. Por el uso del precedente sepa que la encuadernación observada podría atribuirse
a ataques del electrofilos en bionucleophiles por el ion del nitrenium formado de
ArNHOH. Varios fragmentos de metabolitos urinarios de mutagenicidad exhibida en
ratas, el cual es normalmente asociado a ROS. El daño oxidativo al ADN parece jugar
un papel en los testículos de animales con participación metabolica. La catalasa inhibe
el daño de ADN,indicando participación de peróxido de hidrógeno y un catalizador
metal.

Nitrobenceno

En un estudio del mecanismo de toxicidad reproductora, el metabólico nitroso indujo


la abertura de ADN (Ohkuma y Kawanishi, 1999). OS fue indicado por la formación de
de 8- OHdG. La espectroscopia de ESR reveló la presencia del radical de nitroxido
formó nitroso reducido.

Bifeniles Policlorados

Las propiedades teratogenicas de bifeniles policlorados (PCBs), incluyendo nacimientos


muertos, se observaron en grupos envenenados por el alto consumo de aceite de arroz
contaminado. La evidencia para la crucial implicación de toxicidad de ET-OS ha sido
revisada. Se sabe que el metabolismo juega un papel importante, trae consigo la
hidroxilacion como un camino importante. En las extracciones de hígado de rata el
PCBs se liga a los receptores nucleares. Las estructuras más lineales o rectangulares
muestran una mejor afinidad para el objetivo. La relatividad no-polar y liposoluble de
los PBCs hacen que se pegan con apreciable menos fuerza que los derivados del
oxigeno. Por ejemplo, 3´,3´,5´,5´ los tetrachlorodiphenoquinone (figura 1; compuesto
10) exhibió una notoria actividad, notablemente mayor que constituye evidencia para
nuestra posición. La presencia de un sistema π extendido en una configuración rígida-
planar puede ser un factor dominante. Además, los sustitutos del m-cloro parecen jugar
un rol importante. Recientemente, la evidencia se presentó para la conversión
metabólica de PBC a quinona.

El escenario se aclara mejor por los informes en la influencia de grado de coplanares


conformacionales de PBCs en ligamiento y toxicidad. Las moléculas más complanadas
(menos sustitución orto) rapidamente atan al receptor y son bastante tóxico, incluso en
la promoción del tumor. En contraste, menos coplanar PBCs (más sustitución orto)
tiene baja afinidad con el receptor, es menos tóxico y eran los promotores más débiles.
Los resultados de las tesis ponen en correlación muy bien con el alivio de la conversión
del producto diphenoquinone que incorpora coplanidad obligatoria y puede ser el agente
activo. Podría ser significativo que los rasgos de las estructuras que constituyen el
máximo ligamiento pueda fomentar ET. Respecto a las características electroquímicas,
dejaron positivas reducciones potenciales de + 0.26 V y +0.39 V las cuales fueron
informadas en el reporte para compuesto 10. (figura 1). El acercamiento mecánico se
apoya por una más reciente investigación. Los resultados indican un papel directo de
apoptosis celular mediante toxicidad de PBC que involucra una relación directa entre
planaridad congenere y toxicidad (Pocar et al; 2005).
Nuestra armazón teórica está en el acuerdo con otra senda metabólica, aplicable a un
número significante de PBCs, que consiste inicialmente en hidroxilacion de fenoles,
seguido por la conversión a catecol. A su vez, éstos pueden transformarse más allá a
quinonas y semi-quinonas, con el ciclo de reduccion resultante y ligando a los
componentes celulares vía el nitrógeno y nucleofilos de azufre en 1,4 reacciones de
suma. PCBs es metabolizado primero a los óxidos arene, que son oxidados aún más a
metabólicos de dihidroxi que sirve como precursores de quinonas (Zhao et al., 2004).
Electrofilos componen 10 (figura 1) es capaz de reaccionar con ADN para formar
adducts.

Hay literatura considerable de OS que surge sobre PCBs (Kovacic and Jacintho,2001b).
La peroxidacion de lipidos se observó en los varios animales.

Dioxinas

El tetracloro derivado de la dioxina (TCDD) produce hidronecrosis y paladar hendido


en los ratones. Las respuestas se correlacionan con la ruptura de expresión del factor de
crecimiento epidérmico. Existen numerosos efectos tóxicos publicados en el informe de
(Kovacic and Jacinto, 2001b).

En comparación con el PCBs se sabe menos del metabolismo del TCDD. A mayor
oxidación se forma mono y didroxilos. 4,5 dicloro catecol, un producto de la
degradación que fue identificado. Los derivados del dihidróxilo pueden sufrir
reducción cíclica con la correspondiente quinina, resultando un producto ROS. También
la reducción de enzimas produce activación de las especies de oxigeno las cuales
pueden contribuir a la toxicidad. El OS (estrés oxidativo) permite la estimulación de la
peroxidación de los lípidos. Especies reductivas de oxigeno (ROS) y la disminución en
los niveles AO se pueden ver con más detalle en los estudios de Kovacic and Jacinto.

Otros

Debido a las limitaciones de espacios, nosotros mencionamos varios compuestos ,


acompañadas de las referencias de toxicidad y mecanismos reproductivos, pero sin la
discusión: vitamina A congénere (Kovacic and Jacintho, 2001b), compuesto N-nitroso
(Kovacic and Jacintho, 2001b; Prater et al; 2006), hexaclorobenzeno (Ezendam et al.,
2003), 1,3 dicloropropeno (Kovacic and Becvar, 2000: Eder et al., 2006), etoxyetanol
(Kovacic and Jacintho, 2001b, Jonson, 2002), hidrocarbonos polinucleados aromaticos
(Kovacic and Jacintho, 2001a; Parman and Wella, 2002; Kasapinovic et al; 2004; Park
et al., 2006), formaldehído (Halliwell and Gutteridge, 1999, pp. 548.553; Thrasher and
Kilburn, 2001), monóxido de carbono (Alexander and Tuan, 2003; Kovacic and
Somanathan, 2005), bromato (Murata et al., 2001; Chipman et al., 2006) y toxinas de
plantas (Knight y Walter, 2004; Kovacic and Somanathan, 2005).