Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
capítulo 73
N.R. Ortega Rodríguez, J. Quiralte Enríquez, J. Fraj Lázaro, L. Palacios Colom
INTRODUCCIÓN
Los salicilatos han sido usados para tratar enfermedades
desde hace más de 2000 años; Hipócrates ya recomendaba las
hojas de sauce (Salix alba) para aliviar el dolor. Otros clásicos
famosos, como Plinio el Viejo o Dioscórides, tampoco olvida-
ron hacer mención al preciado Salix alba en sus escritos. Sin
embargo, a partir de la Edad Media, la corteza del sauce quedó
olvidada como tratamiento analgésico cediendo el paso a los
derivados del opio introducidos desde el Medio y el Cercano
Oriente.
En 1763, el reverendo Edmund Stone redescubrió el uso
de la corteza del sauce, comunicando su efectividad como anti-
pirético. Sesenta y cinco años después, Henry Leroux, un farma-
céutico de origen francés, aisló el principio activo de la corteza
del sauce, un glucósido, al que denominó salicilina. Esta sustan-
cia también se encontraba en otros vegetales, como la Spiraea
ulmaria, que más tarde inspiraría el nombre universal de la aspi-
rina®.
De este glucósido, Hermann Kolbe obtuvo el ácido salicílico.
En 1853, el francés Charles Gerhardt comunicó el primer intento
de acetilación de la salicilina. Su método resultó excesivamente
complicado. Cuarenta y tres años más tarde, Arthur Eichengrün,
director del área de investigación de nuevos fármacos del grupo
farmacéutico alemán Bayer encargó al químico Félix Hoffman el
desarrollo de un método comercial para sintetizar el ácido ace-
tilsalicílico (AAS), a partir de los estudios de Gerhardt. El 6 de
marzo de 1899, se registraba el producto de Hoffman como
Aspirina. “A” provenía de la inicial de acetil; “Spir” de Spiraea
ulmaria y el sufijo “ina” era una terminación genérica frecuente
en muchos de los fármacos de aquella época.
Solamente 4 años después de su comercialización, se des-
cribió el primer caso de reacción adversa: un paciente que pre-
sentó una reacción que podríamos calificar de anafilactoide
(angioedemas facial y laríngeo, taquicardia e hipotensión) a los
15 minutos de la administración de aspirina(1). Entre 1905 y 1919,
se describen los primeros casos de reacciones de tipo respira-
torio inducidas por la aspirina(2-4) y se intuye la estrecha relación
que este tipo de reacciones tiene con la existencia de los póli-
pos nasales(5). Tres años más tarde, Widal, Abrami y Lermoyez
describieron la asociación entre las reacciones de tipo respirato-
rio, el asma bronquial y los pólipos nasales(6). Poco después, Lam-
son y cols.(7) y Dysart(8) describieron los primeros episodios de
asma con desenlace mortal tras la ingestión de una dosis habi-
tual de AAS. Pero, sin duda, fueron Samters y Beers en 1968,
los que acuñaron el término que más éxito ha tenido en la lite-
ratura médica para definir a este tipo de reacciones: la tríada de
la aspirina (the aspirin-ASA triad), constituida por los 3 elemen-
tos clásicos definidos por Widal cuarenta años antes: el asma
bronquial, de intensidad persistente moderado o grave, las reac-
ciones de tipo respiratorio (naso-oculares y asmáticas) inducidas
por los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y la poliposis naso-
sinusal(9).
Cuatro años antes de que el Dr. John Vane describiera que
el mecanismo de acción de AAS era la inhibición de la prosta-
glandina G/H sintetasa (o ciclooxigenasa, COX), que cataliza la
conversión del ácido araquidónico a prostaglandinas (PG)(10), Van-
selow y Smith(11) describieron la primera reacción cruzada entre
el AAS y la indometacina. Todos los AINE que inhiben la activi-
dad de la COX in vitro pueden presentar reactividad cruzada
entre sí en los pacientes con reacciones idiosincrásicas de tipos
respiratorio y cutáneo; el grado de inhibición de la actividad
de la COX in vitro del AAS y otros AINE, en cierta forma, se rela-
ciona in vivo con una mayor posibilidad de desarrollar una reac-
ción cruzada con AAS(12). Desde estas observaciones iniciales de
Szcezklik en 1975, esta teoría ha sido verificada repetidamente
en diferentes modelos de reacciones a AINE, bien durante estu-
dios de provocación oral controlada(13,14) o a través de modelos
de desensibilización cruzada(15,16), que sin duda apoyan el papel
esencial de inhibición de esta enzima en la génesis de este tipo
de reacciones.
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS AINE
Los AINE forman una clase heterogénea de fármacos perte-
necientes a diferentes grupos químicos (Tabla I). Como grupo,
estos fármacos tienen diferentes acciones antiinflamatorias, anal-
gésicas, antipiréticas y relacionadas con la inhibición de la fun-
ción plaquetaria.
1462 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
TABLA I. Clasificación química de algunos AINE
Ácidos carboxílicos Acetilados: ácido acetilsalicílico
No acetilados: diflunisal, salsalato
Ácidos acéticos Diclofenaco, indometacina, tolmetin,
sulindaco, ketorolaco
Ácidos propiónicos Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno,
fenbufeno, flurbiprofeno, carbrofeno y
suprofeno
Ácidos antranílicos Ácido flufenámico, ácido mefenámico,
ácido meclofenámico y ácido niflúmico
Oxicames Piroxicam, sudoxicam, tenoxicam e isoxicam
Pirazolonas Metamizol (dipirona), propifenazona y
fenilbutazona
No acídicos Nabumetona
El principal mecanismo de acción de los AINE es la inhibición
de la prostaglandina G/H sintetasa (o ciclooxigenasa, COX) que
cataliza la conversión del ácido araquidónico a PG(10). En gene-
ral, la inhibición de la síntesis de las PG in vitro inducida por un
AINE tiende a reflejar su potencia antiinflamatoria in vivo(17). Se
han caracterizado 2 isoformas de la COX, COX-1 y COX-2, codi-
ficadas por dos genes distintos(18). La COX-1 está presente en
todas las células en condiciones fisiológicas. La COX-2, la forma
inducible de la COX, está asociada con la inflamación y puede
ser inducida en células endoteliales, macrófagos, fibroblastos
sinoviales, células del músculo liso, células de la granulosa ová-
rica y neuronas por múltiples agentes tales como: citocinas, mitó-
genos y endotoxinas. El efecto inhibitorio de diferentes AINE
sobre la actividad de ambas isoformas de la COX es notable-
mente distinto(19). Recientemente, se ha establecido la existen-
cia de otra isoforma, la COX-3, con un papel aún desconocido
en la patogenia de este tipo de reacciones(20). En el momento
actual, podemos establecer una clasificación de los AINE de
acuerdo con la capacidad de inhibición de ambas isoformas de
la COX (Tabla II).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES
A LOS AINE
Las reacciones de intolerancia inducidas por los AINE son un
grupo heterogéneo de síndromes, desde el punto de vista clí-
nico y, posiblemente, patogénico. Este tipo de reacciones no pre-
sentan ningún marcador específico que permita confirmar su
diagnóstico, por lo que se deben clasificar, esencialmente, a par-
tir de sus diferentes rasgos clínicos y biológicos. En 1996, pro-
pusimos una clasificación de las reacciones a los AINE basada en
3 aspectos diferentes pero estrechamente relacionados, como
fueron la descripción clínica del síndrome, a través de la histo-
ria clínica o a través de la prueba de exposición controlada (PEC),
la existencia de enfermedades concomitantes asociadas y, por
último, según el patrón de reactividad entre los diferentes AINE,
durante la realización del test de exposición(14).
TABLA II. Clasificación de algunos AINE según la capacidad
de inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa
Inhibidores potentes de la Aspirina, piroxicam, diclofenaco,
COX-1 y COX-2 indometacina, tolmetin, sulindaco,
ketorolaco, naproxeno,
ibuprofeno, ácido mefenámico
Inhibidores débiles de la Paracetamol, salsalato
COX-1 y COX-2
Inhibidores de la COX-2 Meloxicam
parcialmente selectivos
(inhiben la COX-1 de forma
dependiente de la dosis)
Altamente selectivos de la Celecoxib, etoricoxib,
COX-2 valdecoxib
Las reacciones que aparecen en los pacientes susceptibles
durante la exposición oral controlada con AINE incluyen síndro-
mes clínicos muy definidos. Estas reacciones pueden ser de tipo
cutáneo, de tipo respiratorio y de tipo sistémico, estas últimas
indiferenciables de una reacción anafiláctica(14,21). Estas reac-
ciones, habitualmente, ocurren en pacientes con dos tipos de
enfermedades subyacentes: en enfermos con rinitis crónica, sinu-
sitis, pólipos nasales y asma bronquial(9,22); o en pacientes que
padecen urticaria y/o angioedema crónicos(23). El diagnóstico de
reacción de intolerancia a los AINE (cutánea o respiratoria) sólo
puede ser establecido si estos pacientes han padecido una reac-
ción adversa tras el consumo de estos fármacos; es más, excepto
por este antecedente, no pueden ser distinguidos de otros pacien-
tes con asma bronquial o urticaria/angioedema crónicos. Ade-
más, la enfermedad concomitante continúa su evolución, aun
en ausencia del consumo de AINE. La exposición a estos fárma-
cos parece exacerbar la enfermedad, determinando una reac-
ción clínica aparente.
En el año 2004, establecimos una propuesta de clasificación
de estos tipos de reacciones, reflejada en la Tabla III, y que va a
servir de base para el desarrollo de este capítulo(24).
Reacciones de tipo respiratorio
El paciente típico con asma inducida por AINE (AIA) suele ser
un adulto con episodios recurrentes de asma y rinosinusitis,
siendo excepcional el debut de la enfermedad en la infancia. La
progresión del proceso es típica. En primer lugar, se desarrolla
una rinitis persistente, con o sin pólipos nasales, que suele com-
plicarse con brotes de sinusitis bacteriana. En segundo lugar ,y
aunque el proceso inflamatorio puede quedar restringido a las
vías respiratorias altas, habitualmente va acompañado de infla-
mación de las vías respiratorias inferiores, apareciendo entonces
el asma bronquial que, además, suele progresar en intensidad y
suele requerir ciclos de esteroides sistémicos para su control. En
este sentido, debemos destacar un estudio transversal sobre el
pronóstico a largo plazo en 145 pacientes con asma de inten-
sidad grave, en el cual hasta una cuarta parte de los pacientes
 Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1463

TABLA III. Clasificación de las reacciones idiosincrásicas inducidas por AINE

Patrón de reactividad
Forma entre los AINE
Tipo clínica Denominación Enfermedad concomitante durante la EOSCCP

1 Asma bronquial con/sin reacción Rinitis y asma bronquial con/sin poliposis Múltiple
naso-ocular nasosinusal
2 Reacción naso-ocular Rinitis Múltiple
3 Urticaria y/o angioedema
3a Forma selectiva Selectivo
3b Forma múltiple Múltiple
3c Forma infantojuvenil: angioedema Enfermedad atópica (rinitis y/o asma Múltiple
periorbitario aislado bronquial) SRIA
3d Forma crónica Urticaria crónica Múltiple
4 Exantema no urticarial Múltiple
5 Reacción cutáneo-respiratoria Enfermedad atópica (rinitis y/o asma bronquial) Múltiple
6 Reacción anafilactoide
6a Forma selectiva Selectivo
6b Forma múltiple Múltiple
EOSCCP: exposición oral simple ciego, controlada con placebo.
SRIA: síndrome de reacción por ingestión de alimentos contaminados por ácaros.

ocular aislada correspondería al tipo 2. Pleskow y cols.(27) reali-

TABLA IV. Tipos de reacción clínica inducidas durante la PEC
zaron exposiciones orales controladas (PEC) a 50 pacientes con-
en pacientes de tipo respiratorio
secutivos con historia de reacción al AAS. Treinta y seis desarro-
Tipo de reacción clínica llaron una reacción asmática típica con un descenso del volumen
espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) mayor del 20%
Clásica Descenso del VEMS > 20% del valor respecto al valor basal previo; en sólo 3 de ellos no se asociaron
basal previo, asociadas con reacción síntomas naso-oculares. Otros 6 pacientes presentaron rinitis y
naso-ocular los restantes no presentaron ningún tipo de respuesta. De estos
Asmática Descenso del VEMS > 20% del valor 50 pacientes, 28 fueron sometidos a una o más PEC. En el 61%
basal previo de ellos la respuesta a la segunda exposición oral fue idéntica
Rinítica Reacción naso-ocular exclusivamente a la previa, mientras que en el 39% restante la reacción obser-
Laringoespasmo Estridor laríngeo y/o disfonía vada fue diferente. Es posible, por tanto, que en un subgrupo
Sistémica Síntomas gastrointestinales, eritema, de los pacientes con reacciones de los tipos 1 y 2 exista la posi-
urticaria e hipotensión bilidad de que exhiban, en algún momento evolutivo de su enfer-
Negativa Ausencia de reacción y descensos en medad, uno o ambos tipos de reacciones.
el VEMS < 20% El laringoespasmo, la urticaria o la hipotensión, que pueden
aparecer durante un episodio asmático inducido por AINE en un
paciente de tipo respiratorio, ocurren en los pacientes del tipo
sometidos a ventilación mecánica en el curso de un ataque de 1 durante la exposición oral controlada(26) con un AINE, general-
asma tenía intolerantes a los AINE(25). mente de elevada potencia. Este comportamiento clínico es simi-
El cuadro clínico de la reacción de tipo respiratorio a los AINE lar al observado en el grupo de reacciones anafilactoides asocia-
se caracteriza por la aparición de rubor facial o generalizado, das con reactividad múltiple entre AINE (tipo 6b).
acompañado de congestión ocular o nasal e hidrorrea que, a su Por último, una ausencia de reacción durante la exposición
vez, se asocia al desarrollo de una crisis asmática, entre 30 minu- con, al menos, 650 mg de AAS (respuesta negativa) habitual-
tos y 4 horas después de la administración del fármaco. mente descarta la existencia de AIA. Sin embargo, puede exis-
Stevenson y Simon(26) clasificaron estas respuestas durante tir una respuesta negativa en un paciente con AIA que esté siendo
la exposición oral controlada en varios grupos: la reacción clá- tratado con dosis altas de esteroides orales(28) o montelukast(29).
sica, la asmática, la reacción naso-ocular, el laringoespasmo, la
reacción sistémica y la respuesta negativa (Tabla IV). Reacciones de tipo cutáneo
La reacción clásica y la asmática quedarían incluidas en el Los pacientes con reacciones de tipo cutáneo presentan una
tipo 1 de nuestra clasificación, mientras que la reacción naso- combinación variable de urticaria, angioedema o exantemas
1464 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
maculopapulosos entre 1 y 6 horas tras la administración del
AINE(14). Clínicamente, se clasifican en 2 grupos atendiendo a las
características morfológicas del exantema cutáneo: el tipo 3,
correspondiente a las reacciones de urticaria/angioedema, y el
tipo 4, correspondiente a las reacciones no urticariales(24).
Urticaria/angioedema inducidas por AINE o tipo 3
Clínicamente, los pacientes con urticaria y/o angioedema
inducidas por AINE son indistinguibles, excepto por la coinciden-
cia de una determinada enfermedad concomitante, el patrón de
reactividad cruzada entre los diferentes AINE y, en algunos casos,
por una implicación específica de un grupo (Tabla III).
Forma selectiva (forma 3a)
Un 15% de pacientes con urticaria inducida por AINE pre-
sentan un patrón selectivo de sensibilidad a los AINE, caracte-
rísticamente no asociados de forma significativa a ningún tipo
de enfermedad concomitante, y con un predominio de ciertos
grupos de AINE, como los derivados del grupo pirazol(24).
Aunque el paciente puede presentar este patrón de reacción
a lo largo de su vida, es posible que sucesivas exposiciones espe-
cíficas a este fármaco pueda determinar la existencia de reac-
ciones anafilácticas de tipo selectivo (tipo 6a). En un análisis pros-
pectivo sobre pacientes con anafilaxia por AINE, hasta un 20%
de los pacientes habían presentado una urticaria previa a la ana-
filaxia(21), e incluso en algunos de ellos, esta reacción sistémica
ocurrió durante la exposición oral controlada con el AINE espe-
cífico(14).
Forma múltiple (forma 3b)
Es la forma clínica predominante en el grupo de pacientes
adultos con reacciones de urticaria/angioedema y que no pre-
sentan una urticaria crónica como enfermedad concomitante.
Se caracteriza por presentar un patrón de reactividad múltiple
entre diferentes AINE, no relacionados estructuralmente ni invo-
lucrados en la reacción histórica(24). Excepcionalmente, al igual
que la forma clínica 3a, es posible la evolución a una forma de
reacción sistémica (tipo 6b), no relacionada con la especificidad
del AINE como en la forma 3a, sino con la potencia del AINE uti-
lizado durante la exposición oral controlada(14).
Forma infantojuvenil (forma 3c o angioedema
periorbitario aislado)
Aunque en la literatura médica existían casos documenta-
dos previamente por diversos autores(30,13), fue en la década de
1990 cuando se describió el primer grupo amplio de pacientes
con angioedema periorbitario inducido por AINE, habitualmente
bilateral y aislado(14,31). Este tipo de reacción presenta unos ras-
gos clínicos muy específicos: suele afectar a pacientes jóvenes,
con un comienzo en la primera o segunda década de la vida
en más del 80% de los casos y, sobre todo, porque en la tota-
lidad de los casos se detecta una alergia respiratoria asociada,
mayoritariamente causada por ácaros, lo que sugiere una estre-
cha relación patogénica con los tipos 1 y 2, con los que com-
parte, no sólo la enfermedad concomitante, sino también el
patrón de reactividad múltiple(24,31). El AAS ha sido el AINE más
frecuentemente implicado en este tipo de reacciones, seguido
de la dipirona y el ibuprofeno(32).
En 1997, dentro de este grupo de pacientes y en estrecha
relación con el fenómeno atópico, describimos y caracterizamos
un nuevo síndrome: la anafilaxia desencadenada por la inges-
tión de alimentos contaminados por ácaros (NSAIDs sensitivity
mite-ingestion reaction syndrome)(33). La mayoría de los pacien-
tes presentaban unas características clínicas comunes: tenían
alergia respiratoria a los ácaros, eran intolerantes a los AINE
(mayoritariamente con angioedema periorbitario) y presentaban
episodios anafilácticos de gravedad variable en relación con la
ingestión de alimentos confeccionados con harinas, sin evi-
denciarse durante el estudio clínico alergia alimentaria alguna.
Catorce de estos pacientes (el 87% del grupo de estudio) pre-
sentaban intolerancia a la aspirina, contrastando con la frecuen-
cia inferior al 2% que observábamos en la población de pacien-
tes alérgicos a los ácaros del polvo doméstico. Esto significaba
que un intolerante a la aspirina atópica tenía hasta 300 veces
más posibilidades de sufrir una reacción grave por la ingestión
de ácaros que un paciente tolerante(34). El análisis microscópico
de la harina reveló una contaminación extrema de la harina por
Dermatophagoides farinae y por otros ácaros de la familia Aca-
ridae (concretamente, Tyreophagus entomophagus). En el
momento actual, la causa de la asociación de la intolerancia a
aspirina con las reacciones sistémicas por ingestión de alimen-
tos contaminados por ácaros permanece desconocida.
En los pacientes que presentan reacciones exclusivamente
tras la administración del AINE, la enfermedad atópica puede
ser un factor de riesgo para el desarrollo de las reacciones de
tipo cutáneo(13,32). En una población de 38 pacientes con reac-
ciones inducidas por AINE (mayoritariamente de tipo cutáneo),
la enfermedad atópica fue significativamente más frecuente
en la población de intolerantes que en los sujetos controles(32).
Forma crónica (forma 3d o asociada con urticaria
crónica)
Usando métodos adecuados de exposición oral controlada
y criterios objetivos de valoración, se han podido documentar
reacciones a los AINE en pacientes con urticaria crónica(23). La
actividad de la enfermedad parece decisiva en estas fluctuacio-
nes de porcentajes. Lumry y cols.(35) determinaron que hasta
un 70% de pacientes con urticaria crónica activa en el momento
de la PEC presentarán una respuesta positiva a los AINE, con-
trastando con el 6,6% de pacientes con urticaria crónica, que
presentaban una respuesta positiva en los periodos estables.
Característicamente, presentan un patrón múltiple de reactivi-
dad y es excepcional su evolución a formas sistémicas durante
la exposición oral controlada(24).
Exantemas no urticariales o tipo 4
Constituyen el 3% de las reacciones de tipo cutáneo indu-
cidas por los AINE. Presentan un patrón de reactividad múlti-
ple entre AINE y no se asocian significativamente a ninguna enfer-
medad concomitante. Sin duda, éste es el grupo clínico que, en

el futuro, puede y debe propiciar el reconocimiento de nuevas
entidades que nos permitan abordar este auténtico cajón de sas-
tre de las reacciones no urticariales. Las reacciones que presen-
tan los pacientes son exantemas maculopapulosos, indiferencia-
dos, pero reproducibles en los casos en que estos pacientes han
sido sometidos a una segunda exposición oral(14,24). Si denomi-
namos esta forma indiferenciada como subtipo 4a, es evidente
que en este grupo podríamos incluir otras reacciones induci-
das por mecanismos inmunopatológicos, como son el exantema
fijo por AINE como forma 4b(36,37), y la dermatitis de contacto,
como forma 4c(38,39).
Reacciones cutáneo-respiratorias o tipo 5
Las reacciones urticariales y respiratorias conjuntas son raras
en los pacientes con AIA, pero su detección determina un pro-
nóstico y una intervención terapéutica diferenciada. El tipo 5 de
reacciones estaría constituido por reacciones combinadas de tipo
cutáneo (urticaria y/o angioedema) y respiratorio. Desde prime-
ros de los años 1980, se ha sugerido que este grupo de reaccio-
nes de tipo mixto suponían algo menos del 2% de la totalidad
de los pacientes encuadrados en los tipo 1 y 2(40) y, más recien-
temente, hasta el 12% de los pacientes con la forma infantoju-
venil pueden asociarse con síntomas nasales y/o bronquiales
durante la exposición oral(41). Este tipo clínico parece correspon-
derse con un síndrome de superposición que comparte rasgos
clínicos comunes a diversos tipos de reacciones, especialmente
de los tipos 1 y 2 (como es el patrón de reactividad múltiple entre
AINE), de una parte, y a la forma clínica 3c (por su asociación
con enfermedad atópica), de otra. Los pacientes con reacciones
del tipo 5 pueden desarrollar durante la PEC reacciones anafi-
lactoides (tipo 6b)(24). Recientemente, hemos evaluado a dos
pacientes atópicos que desarrollaron síntomas de prurito orofa-
ríngeo y ótico a los 20 y 40 minutos de la administración de ibu-
profeno (síndrome oral-like), seguidos del desarrollo de urtica-
ria generalizada. Los dos casos presentaron una sensibilidad
selectiva, con provocación positiva con 100 y 400 mg del ibu-
profeno y con tolerancia al AAS (observación personal). Es posi-
ble, por tanto, la existencia de formas de afectación mucocutá-
nea de tipo selectivo, que no evolucionan a formas 6a durante
exposición y que pueden ser debidas a un AINE específico.
Reacciones de tipo sistémico
La reacción anafiláctica o tipo 6
La existencia de urticaria/angiodema y de rinosinusitis y/o
asma bronquial como enfermedades subyacentes es un hecho
relativamente habitual en pacientes con reacciones de intoleran-
cia de tipos cutáneo y respiratorio inducidas por AINE. Sin
embargo, existe otro subgrupo de pacientes, aparentemente
normales (es decir, sin enfermedad concomitante) que experi-
mentan reacciones inmediatas de tipo sistémico tras la adminis-
tración del AINE (tipo 6 a)(21,41).
En un estudio prospectivo de seguimiento de 21 pacientes
con reacciones anafilácticas por AINE analizamos las principales
características clínicas de estos sujetos(21) que presentaban una
combinación variable de síntomas cutáneos (fundamentalmente,
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1465
Reacciones con patrón Reacciones con patrón
de reactividad selectivo de reactividad múltiple
Tipo 1
Tipo 3b
Tipo 3a Tipo 5
Exposición oral controlada
AINE específico AINE potente inhibidor
COX-1/COX-2
Tipo 6a Tipo 6b
Tipo 1. Asma bronquial con/sin reacción naso-ocular.
Tipo 3a. Urticaria/angioedema (forma selectiva).
Tipo 3b. Urticaria/angioedema (forma múltiple).
Tipo 5. Reacción cutáneo-respiratoria.
Tipo 6a. Anafilaxia selectiva por AINE.
Tipo 6b. Reacción anafilactoide (forma asociada con reactividad múltiple).
FIGURA 1. La respuesta sistémica durante la exposición oral
controlada en algunas formas clínicas de reacciones induci-
das por AINE.
urticaria), de signos sugestivos de edema laríngeo (estridor y dis-
fonía) en el 70% de los casos, e hipotensión en aproximada-
mente un 30% de casos. En esta serie, los AINE del grupo pira-
zol y los derivados acéticos fueron, por orden de frecuencia,
las principales causas de reacción anafilactoide, aunque cual-
quier AINE puede estar implicado en el desarrollo de estos cua-
dros(21,42). Recientemente, se han evaluado los diferentes riesgos
para el desarrollo de una anafilaxia por AINE en una población
holandesa. Las reacciones anafilácticas por naproxeno, ibupro-
feno y diclofenaco se presentaron en una proporción despro-
porcionadamente elevada con respecto a otros AINE(44).
Aunque la forma selectiva del tipo 6 (tipo 6a) constituye la
forma más frecuente de anafilaxia por AINE (96%), un pequeño
subgrupo de pacientes con un patrón de reactividad múltiple
frente a diferentes AINE inhibidores potentes de la COX-1/COX-
2 pueden presentar una reacción sistémica durante el procedi-
miento de PEC, constituyendo una variante de reacción anafi-
lactoide asociada a reactividad cruzada entre AINE, el tipo 6b(14).
Los pacientes habitualmente pertenecen al tipo 1, la forma múl-
tiple del tipo 3 y el tipo 5. La detección, a través de la historia
clínica, de estos tipos específicos de reacciones a los AINE, posi-
blemente determine un factor de riesgo adicional para la reali-
zación de la PEC (Figura 1) con AINE de elevada potencia de inhi-
bición de COX-1/COX-2(24).
REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE AINE
Todos los AINE que inhiben la actividad de la COX in vitro pue-
den presentar reactividad cruzada entre sí en los pacientes con
reacciones de intolerancia de tipos respiratorio y cutáneo(12-16). El
1466 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
grado de inhibición de la actividad de la COX in vitro por el AAS
y otros AINE, en cierta forma, se relaciona in vivo con una mayor
posibilidad de desarrollar una reacción cruzada con el AAS(12).
En relación con este modelo general, sin embargo, se deben
hacer varias consideraciones. Por un parte, teniendo en cuenta
aquellos grupos de pacientes con una respuesta selectiva que
sugiere una reacción de tipo inmediato mediada por IgE y, por
otro lado, aquellos grupos de pacientes con una respuesta múl-
tiple sugestiva de una intolerancia:
1. En 1981, Czerniawska-Mysik y Szczeklik(45), en un estudio
de 68 pacientes con reacciones de intolerancia a AINE del
grupo pirazol, observaron diferentes hechos: primero, 36
pacientes presentaron manifestaciones de tipo respiratorio
y 32 desarrollaron una reacción de tipo anafilactoide (8 de
ellos, exclusivamente urticaria); segundo, el asma bronquial
se asoció sistemáticamente a los pacientes con manifesta-
ciones respiratorias, mientras que sólo apareció en un 25%
del resto de los pacientes; tercero, las pruebas cutáneas con
pirazolonas (por escarificación) presentaron un elevado valor
predictivo positivo en el grupo de pacientes con reacciones
de tipo sistémico; y cuarto, los pacientes con manifestacio-
nes respiratorias presentaron reacción cruzada con otros
AINE, mientras que los pacientes con reacciones anafilactoi-
des los toleraban.
En 1996, realizamos una observación complementaria en
este sentido, en la que demostrábamos la existencia de este
patrón selectivo de sensibilidad en subgrupos muy determi-
nados de pacientes como: el tipo 3a (urticaria/angioedema)(14),
algunas formas mucocutáneas del tipo 5 y el tipo 6a (ana-
filaxia)(14,21).
La mayoría de los pacientes refieren la existencia de expo-
siciones previas asintomáticas al AINE, así como la toleran-
cia a otros AINE de diferente estructura al que desencadenó
la reacción previa. Una hipótesis probable es que, al menos
algunas de estas reacciones, puedan ser mediadas por la IgE.
Recientemente, Himly y cols. han evaluado la rentabilidad
diagnóstica de la utilización de las pruebas cutáneas con pira-
zolonas y han validado una prueba serológica (ELISA) para
la detección de IgE específica frente a la propifenazona en
un grupo de pacientes con reacciones anafilácticas por este
fármaco(46). Con ambos métodos, hasta en el 96% de los
pacientes se pudo documentar definitivamente la existencia
de una respuesta específica mediada por IgE.
La implicación terapéutica en un paciente con un patrón
selectivo es importante. Todos los pacientes toleran poten-
tes inhibidores de la COX-1/COX-2, que pueden ser intro-
ducidos a través del procedimiento de exposición oral con-
trolada y tolerados sin problemas(21,47).
2. El término desensibilización, en sentido amplio, en los pacien-
tes con reacciones de tipo respiratorio al AAS, se refiere a la
reducción de la intensidad de la reacción clínica, adminis-
trando repetidas veces AAS e incrementando progresiva-
mente la cantidad hasta llegar a una dosis terapéutica. Bási-
camente, la técnica de desensibilización consiste en la
aplicación reiterada de exposiciones orales controladas. La
reintroducción de AAS en la siguiente exposición se realiza
con la dosis que ha determinado una reacción previa. Las
exposiciones se efectúan a diario, suspendiendo la adminis-
tración de AAS una vez que se ha producido una reacción.
El proceso de desensibilización culmina tras la instauración
de una dosis de 650 mg sin reacción.
En 1976, Zeiss y Lockey(48) describieron la existencia de un
periodo refractario para la administración de AAS tras una
reacción inducida por indometacina en un paciente asmá-
tico con reacciones previas al AAS. En 1980, Stevenson y
cols.(49) describieron a 2 pacientes asmáticos con reacciones
previas al AAS que presentaron este periodo refractario des-
pués de sendas exposiciones orales controladas positivas.
Ambos pacientes refirieron una mejoría notable de los sínto-
mas respiratorios al ser tratados con dosis diarias de AAS tras
lograr la desensibilización. Otro grupo independiente(50),
empleando la provocación por vía inhalatoria con acetilsali-
cilato de lisina, demostró unos hallazgos similares, aunque
no tipificaron el periodo refractario. Todos los pacientes con
asma inducida por AAS son susceptibles de desensibilización;
este estado, en ausencia de exposiciones adicionales al AAS,
remite entre 2 y 5 días, retornando la sensibilidad total a
los 7 días. La desensibilización cruzada entre AINE ocurre ruti-
nariamente, aun con los que presentan una débil capacidad
de inhibición de la actividad de la COX(15,16).
En un reciente artículo, Grzelewska-Rzymowska y cols.(51)
describieron a un grupo de 22 pacientes con una historia de
urticaria, angioedema o ambos, por AAS, pero que no cum-
plían criterios de cronicidad. Dichos pacientes fueron desen-
sibilizados con AAS. En este momento, fueron sometidos a
una exposición con 50 mg de indometacina, la cual fue tole-
rada por todos los pacientes. Este dato indica la posibilidad
de desensibilización cruzada en este subgrupo de pacientes
con reacciones de tipo cutáneo.
PREVALENCIA DE INTOLERANCIA A LOS AINE
EN PACIENTES CON ASMA Y URTICARIA
A día de hoy siguen existiendo datos sumamente controver-
tidos en lo referente a los resultados sobre la prevalencia de la
intolerancia a los AINE en los pacientes asmáticos. Estos datos
muestran cifras de prevalencia tan dispares que pueden oscilar
desde el 4 al 44%. Estas diferencias pueden ser consecuencia
de la falta de uniformidad en la definición de una reacción res-
piratoria de intolerancia a los AINE, de las distintas metodolo-
gías utilizadas o de la selección de poblaciones asmáticas(52). Sin
embargo, se hace necesario tener un conocimiento, lo más pró-
ximo posible a la realidad, de la prevalencia de este síndrome,
por dos razones fundamentales: 1) el incremento en la auto-
administración de AINE y, 2) la falta de asociación, por parte
de muchos pacientes, de las crisis de broncoespasmo sufridas
con la administración de estos fármacos.
Jenkins y cols.(53), haciendo una revisión sistemática de la lite-
ratura médica sobre el tema, encuentran una prevalencia de

asma asociada con intolerancia a AINE del 21% en los adultos
y del 5% en los niños. No obstante, estos resultados pueden
estar condicionados por la naturaleza retrospectiva del estu-
dio, la heterogeneidad de las poblaciones de asmáticos, la falta
de uniformidad metodológica en las pruebas de exposición y
el pequeño número de pacientes incluidos en algunos estudios.
Sin embargo, estos autores intentan superar estas limitaciones
analizando separadamente las diversas poblaciones, diferen-
ciando los adultos de los niños y separando las distintas prue-
bas implicadas (exposición oral, inhalada, cuestionario, anam-
nesis). La mayoría de los autores coinciden en que la valoración
exclusiva de la historia clínica supone una estimación a la baja
del asma asociada con intolerancia a AINE, si se la compara con
la prueba de exposición oral(54). Teniendo en cuenta que ésta no
se hace de rutina, podemos afirmar que el síndrome de intole-
rancia a los AINE está infradiagnosticado.
El trabajo de Kasper y cols.(55), mediante entrevista y basado
en una población polaca adulta de 12.970 personas, muestra
una prevalencia de intolerancia respiratoria a los AINE del 0,6%
en la población general. De 703 asmáticos, extraídos de la pobla-
ción total de 12.970, un 4,3% manifestaron síntomas suma-
mente sugestivos de intolerancia respiratoria a los AINE. Una vez
más, a la vista de estos resultados, podría parecer que el asma
asociada con intolerancia a los AINE es una patología infradiag-
nosticada. De hecho, el 15% de asmáticos con intolerancia a los
AINE desconoce, por completo, su hipersensibilidad(56) y sólo la
prueba de exposición la descubre. La causa de este infradiagnós-
tico podría deberse al desconocimiento del síndrome por parte
de la clase médica y al hecho de no recurrir, sistemáticamente,
a la prueba de exposición con AAS, al menos en los pacientes
asmáticos con poliposis nasal. Esta ausencia de diagnóstico llega
a ser peligrosa en el asma grave, tal y como demostraron Mar-
quette y cols.(25) en asmáticos que precisaron ventilación mecá-
nica en alguna ocasión, entre los que la prevalencia de intole-
rancia a los AINE fue del 24%, es decir, uno de cada cuatro.
Probablemente, unos de los mayores estudios epidemioló-
gicos sobre el tema es el de Vally y cols. A través de un cues-
tionario previamente validado, estos autores estudiaron la pre-
valencia y características de la intolerancia respiratoria a los AINE
en tres poblaciones de asmáticos adultos australianos(57). La pri-
mera encuesta se entregó a una población de 150 asmáticos,
diagnosticados y seguidos en un centro hospitalario; 115 de ellos
habían participado en algún ensayo clínico previo y, el resto,
habían sido asistidos en urgencias o ingresados por agudización
de su enfermedad asmática. La segunda encuesta se envió por
correo a 1.500 asmáticos miembros de la Asthma Foundation
of Western Australia. De ellos respondieron correctamente 366.
Por último, una tercera población de 1.298 asmáticos del medio
rural australiano rellenaron la encuesta. Aplicando la defini-
ción preestablecida de “asma inducida por aspirina” en el cues-
tionario (haber sufrido, al menos, dos episodios previos de “asma
inducida por aspirina u otros AINE”, como requisito básico), la
prevalencia de este síndrome fue del 10,7 y 10,4% en la pobla-
ción hospitalaria y en el Asthma Foundation of Western Austra-
lia, respectivamente. Las crisis de asma aparecieron, por lo gene-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1467
TABLA V. Prevalencia de asma asociada con intolerancia
respiratoria a los AINE
Autor Año Prevalencia
Jenkins y cols.(53) 2004 21%
Kasper y cols.(55) 2003 4,3%
Vally y cols.(57) 2002 10-11%
Prieto (58) 1987 15%
Alergológica (59) 1992 2%
ral, en la primera hora tras la ingestión del AINE y muchos indi-
viduos sufrieron crisis intensas o muy intensas. La prevalencia de
intolerancia respiratoria a los AINE entre la población asmática
rural fue del 10,9%. Por lo tanto, en las tres poblaciones encues-
tadas, la prevalencia de este síndrome varió mínimamente entre
el 10 y 11%, cifras muy próximas al 9% puesta al descubierto
por Hedman recientemente(22).
Los estudios sobre la prevalencia del asma asociada con into-
lerancia respiratoria a los AINE en España son muy limitados.
Prieto, utilizando una prueba de provocación oral con AAS,
encuentra una prevalencia del 15% en asmáticos intrínsecos(58).
En el estudio Alergológica de 1992, un 12% de individuos asmá-
ticos intrínsecos presentaban, también, poliposis nasosinusal y
el 7% mostraban, además, intolerancia a los AINE. No obstante,
esta cifra queda reducida al 2% cuando se incluyen la totalidad
de los asmáticos, seguramente por el amplio predominio de asma
atópica que figura en la muestra de Alergológica(59). La Tabla V
refleja las cifras de prevalencia de asma asociada con intole-
rancia a los AINE comentadas.
Poco después de la introducción del AAS en la farmacopea
analgésica, antipirética y antiinflamatoria de hace más de un
siglo, se empezaron a comunicar las primeras reacciones cutá-
neas relacionadas con su administración. Estas reacciones varían
desde el simple angioedema palpebral hasta reacciones anafi-
lactoides, pasando por urticarias agudas o la exacerbación de
urticarias crónicas preexistentes. Este problema fue haciéndose
más evidente conforme fueron introduciéndose en el mercado
farmacéutico nuevos AINE con una estructura química total-
mente distinta pero con un mismo mecanismo de acción farma-
cológica: la inhibición de la COX. Sin embargo, las causas ínti-
mas por las que algunos individuos reaccionan de forma adversa
a los AINE no son conocidas. Pese a todo, hoy en día está ple-
namente reconocido el llamado síndrome de intolerancia cutá-
nea a los AINE, caracterizado por la aparición de brotes agu-
dos de urticaria y/o angioedema, más o menos intensos, o una
exacerbación urticarial en pacientes con urticaria crónica idio-
pática. Algunos autores estiman que la prevalencia de este sín-
drome en la población general es del 0,1-0,3%(60). Se han iden-
tificado algunos factores de riesgo en su aparición, entre los que
cabe citar el sexo femenino, la existencia previa de urticaria cró-
nica no física y el consumo frecuente de AINE.
Alrededor del 30% de los pacientes con urticaria crónica
idiopática pueden sufrir una exacerbación de su dermatosis des-
1468 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
pués de la exposición a distintos AINE(26). Por el contrario, la pre-
valencia de aparición de urticaria aguda en sujetos normales des-
pués de la exposición a dos o más AINE no relacionados estruc-
turalmente es desconocida. No obstante, en un reciente estudio
de Asero(61), en el que se incluyeron 261 pacientes adultos sanos,
94 de ellos (36%) mostraron algún tipo de reacción adversa cutá-
nea a algún AINE. En un trabajo prospectivo de este mismo autor
se demuestra que más de un tercio de individuos con intoleran-
cia cutánea a múltiples AINE muestran, al final del seguimiento,
la aparición de urticaria crónica. Concluye el autor que la into-
lerancia cutánea a los AINE puede preceder, en años, al inicio de
la urticaria crónica(62). Este hallazgo no resulta sorprendente por
cuanto, en la práctica clínica diaria, la asociación entre el sín-
drome de intolerancia cutánea a múltiples AINE y la urticaria cró-
nica idiopática viene observándose desde hace muchos años(63).
El estudio retrospectivo de Vázquez-Nava y cols.(64), en una pobla-
ción mejicana de 4.000 personas de 18-50 años, selecciona-
dos al azar, demuestra una prevalencia de urticaria y angioe-
dema del 4,8% en la población general, de acuerdo con los
resultados de los cuestionarios entregados. Del total de pacien-
tes con brotes de urticaria y/o angioedema, el 71,4% fueron
mujeres, el 57,7% presentaron sólo urticaria, el 10,8% mani-
festaron sólo angioedema y el 37,4% refirieron ambas derma-
tosis. Además, en el 40,1% los síntomas causaron incomodidad
e interfirieron en la calidad de vida de los pacientes. Los autores
consideran que, a la luz de estos resultados, la urticaria cró-
nica y el angioedema son importantes problemas de salud.
LA REACTIVIDAD CRUZADA DE LOS AINE INHIBIDORES
DE LA COX-1 CON LOS INHIBIDORES SELECTIVOS
DE LA COX-2, PARACETAMOL, SALSALATO, ADITIVOS
E HIDROCORTISONA
La lista de aditivos utilizados por las industrias farmacéu-
tica y alimentaria es enorme e incluye conservantes, acidulan-
tes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, mejorantes, etc.
En principio, todos son inocuos para la salud de los seres huma-
nos. Sin embargo, algunos de ellos, como los sulfitos, presentes
en muchos fármacos, bebidas y alimentos, pueden ser causa de
crisis asmáticas en un pequeño número de individuos suscepti-
bles. En un estudio con control espirométrico en el que se uti-
lizó la prueba de ingestión de una solución ácida que contenía
sales de metabisulfitos, se demostró que las crisis de broncoes-
pasmo fueron más frecuentes en los asmáticos intolerantes al
AAS que en los tolerantes(65), aunque no hubo diferencias en
cuanto a la intensidad de las crisis. Estudios a doble ciego, con-
trolados con placebo, realizados en la década de 1980 con tar-
trazina y otros aditivos distintos a los sulfitos, demostraron la
inocuidad de estas sustancias en los asmáticos, incluso en la sub-
población de intolerantes a los AINE(66,67). La misma afirmación
puede hacerse para los pacientes con urticaria crónica(68).
La sensibilidad cruzada entre el AAS y el paracetamol ha que-
dado demostrada en pacientes asmáticos con intolerancia a
los AINE sólo tras la administración de dosis altas de este último
fármaco. Settipane y Stevenson provocaron caídas del FEV1 >
20% en tres asmáticos intolerantes al AAS tras la exposición a
1.000 mg de paracetamol(16). Dos de estos pacientes fueron
desensibilizados al AAS y expuestos de nuevo con 1.000 mg de
paracetamol, tolerándolo perfectamente. Esta refractariedad fue
extensiva a las dosis de 1.500 y 2.000 mg. La desensibilización
cruzada permite sospechar unos mismos mecanismos de acción
para los AINE y el paracetamol, considerándose éste como un
inhibidor débil de la COX-1. La prevalencia de sensibilidad cru-
zada con el paracetamol en los individuos asmáticos intoleran-
tes a los AINE es del 34%, cuando se administran dosis de 1.000
y 1.500 mg(69). En esta comunicación, diecisiete asmáticos into-
lerantes al AAS, de un grupo de 50, reaccionaron a 1.000 y 1.500
mg de paracetamol. En general, el broncoespasmo fue más leve
que con el AAS y revirtió rápidamente. Por el contrario, todos
toleraron dosis de 600 mg. Ninguno de los asmáticos controles,
tolerantes al AAS, presentó broncoespasmo tras la administra-
ción de dosis altas de paracetamol. Por lo tanto, todos los pacien-
tes con el síndrome de la tríada de la aspirina deberían evitar
la administración de dosis altas de paracetamol (≥ 1.000 mg)
para evitar crisis asmáticas, si bien, en general, van a tolerar dosis
convencionales de 500-600 mg en toma única.
Otro débil inhibidor de la COX-1, el salsalato, muestra tam-
bién sensibilidad cruzada con el AAS, presentando un compor-
tamiento similar al paracetamol. Diez pacientes asmáticos con
intolerancia a los AINE, confirmada mediante prueba de expo-
sición oral al AAS, fueron expuestos al salsalato en un estudio a
doble ciego controlado con placebo(15). Sólo dos de ellos mos-
traron reacciones respiratorias con dosis altas (2 g), siendo leves
y fácilmente reversibles con β2-agonistas inhalados. La desensi-
bilización de estos dos pacientes con AAS fue cruzada con el sal-
salato en las mismas dosis.
Aunque durante muchos años se ha creído en la posibilidad
de la inducción de broncoespasmo tras el tratamiento intrave-
noso con hidrocortisona en algunos pacientes con asma e into-
lerancia a los AINE, lo cierto es que no se ha demostrado que
este subgrupo de asmáticos sean especialmente sensible a este
corticoide y, por lo tanto, podemos afirmar que el succinato
sódico de hidrocortisona no muestra sensibilidad cruzada con el
AAS ni con el resto de los AINE. En un estudio, cuarenta y cua-
tro de 45 individuos con síndrome de la tríada de la aspirina tole-
raron 100 mg de hidrocortisona intravenosa(70). Uno de ellos
mostró broncoespasmo leve y síntomas naso-oculares tras la
administración de hidrocortisona y metilprednisolona, aunque
por otra vía distinta a la de la inhibición de la COX-1, puesto que
la exposición, de nuevo, a estos glucocorticoides tras la desen-
sibilización con AAS en este paciente reprodujo, nuevamente,
el broncoespasmo y los síntomas naso-oculares.
Es bien sabido que los asmáticos con intolerancia a los AINE
experimentan reacciones cruzadas con todos los AINE inhibido-
res de la COX-1. Con la introducción en la farmacopea de nue-
vos medicamentos antirreumáticos, inhibidores selectivos de la
isoforma inducida COX-2, surgió la cuestión de si estos nuevos
fármacos fuesen bien tolerados por los pacientes con intoleran-
cia, respiratoria o cutánea, a los AINE convencionales. Uno de

los primeros inhibidores selectivos de la COX-2 que se estudió
fue el rofecoxib. Para comprobar si este fármaco mostraba algún
grado de sensibilidad cruzada con el AAS en los asmáticos con
intolerancia a los AINE, Stevenson y Simon(71) reclutaron a 60
pacientes con el síndrome de la tríada de la aspirina, compro-
bado mediante prueba de exposición oral con AAS, a los que se
les administró 12,5 y 25 mg de rofecoxib, en doble ciego con-
trolado con placebo. Todos toleraron el nuevo fármaco, sin que
se detectaran, en ninguno de ellos, descensos en el FEV1, sínto-
mas respiratorios ni naso-oculares. Estos mismos autores demos-
traron que el rofecoxib seguía siendo bien tolerado por estos
pacientes, incluso cuando se les administraban dosis de 50 mg(72).
Puesto que este antiinflamatorio es un inhibidor selectivo de la
COX-2, su buena tolerancia nos muestra, indirectamente, a la
COX-1 constitutiva como capital en las reacciones idiosincrási-
cas a AINE, a través de la inhibición selectiva de la misma. Estos
resultados han sido confirmados por otros autores, quienes han
demostrando una excelente tolerancia, no sólo a rofecoxib, sino
también al celecoxib en los asmáticos con intolerancia a los
AINE(73,74).
La seguridad de estos nuevos antiinflamatorios, inhibidores
selectivos de la COX-2, fue poco después comprobada en indi-
viduos con urticaria y/o angioedema inducidos o agravados por
los AINE convencionales. Ciento diez pacientes con estas carac-
terísticas fueron expuestos, mediante prueba de exposición oral
simple ciego controlada con placebo, a dosis convencionales de
nimesulida, meloxicam, celecoxib y rofecoxib(75). Veintiocho
(25,4%) toleraron los cuatro fármacos. Sin embargo, el resto
(74,6%) reaccionó a uno o más de los inhibidores selectivos de
la COX-2 en la siguiente proporción: 21,3% al nimesulida, 17,3%
al meloxicam, 33,3% al celecoxib y 3% al rofecoxib. Bavbek y
cols.(76) encuentran una tolerancia significativamente mejor:
14,3% de reacciones al nimesulida, 8,1% al meloxicam y 2% al
rofecoxib. Según estos estudios, la administración de inhibido-
res selectivos de la COX-2 a sujetos con intolerancia a los AINE
convencionales es relativamente segura, variando el perfil de
tolerancia en función del fármaco que, a su vez, podría estar
relacionado con la selectividad diferencial de cada uno de los
medicamentos hacia COX-1 o COX-2. Mejores índices de tole-
rancia al meloxicam y nimesulida encuentran Senna y cols.(77) en
una serie heterogénea de 381 sujetos con intolerancia a los AINE.
El 98,4 y 95,4% de los pacientes mostraron buena tolerancia
a dosis terapéuticas de nimesulida y meloxicam, respectivamente.
La buena tolerancia al rofecoxib fue también demostrada en un
grupo diverso de 216 individuos que habían experimentado algún
tipo de reacción adversa (urticaria/angioedema, síntomas respi-
ratorios o reacciones anafilactoides) a un único AINE o a dos o
más AINE. Sólo un paciente (0,46%) con urticaria crónica aso-
ciada con intolerancia a los AINE experimentó una reacción urti-
cariforme durante la prueba de exposición al fármaco(78). En la
misma línea, Pacor y cols.(79) comprobaron la seguridad del rofe-
coxib en pacientes con intolerancia cutánea a los AINE, mediante
prueba de exposición a doble ciego y controlada con placebo.
Para ello, 104 individuos fueron expuestos al rofecoxib a dosis
de 6,25 mg, 6,25 mg y 12,5 mg a intervalos de 1 hora, hasta
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1469
alcanzar una dosis acumulativa de 25 mg. Todos toleraron el fár-
maco, llegándose a la conclusión de que el rofecoxib carece de
sensibilidad cruzada con los AINE tradicionales y, por lo tanto,
puede considerarse una alternativa segura en los sujetos con
urticaria y/o angioedema asociados con intolerancia a los AINE(80).
En el año 1999 comenzaron a describirse los primeros casos
de hepatotoxicidad tras la toma de nimesulida; posteriormente
se observó que este fármaco asociaba un mayor riesgo de indu-
cir lesiones hepáticas (en términos de frecuencia y gravedad)
si se comparaba con otros AINE, el 3 mayo 2002, en una nota
informativa, la Agencia Española del Medicamento recomendó
la suspensión cautelar de las especialidades farmacéuticas que
incluían en su composición la nimesulida. Esta actitud se ha man-
tenido hasta el momento actual. Posteriormente, en septiem-
bre de 2004, a través de una nota informativa, la Agencia Espa-
ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios suspendió la
comercialización del rofecoxib ya que, en estudios realizados
si se comparaba con el placebo, su administración durante tra-
tamientos prolongados (mas de un año) producía un incremento
de accidentes cardiovasculares (infarto agudo de miocardio,
ictus). Por el momento, esta actitud no se ha generalizado con
el resto de los inhibidores selectivos de la COX-2 disponibles en
el mercado (celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, lumi-
racoxib).
Como colofón a este apartado(81) podemos afirmar que todos
los AINE inhibidores de la COX-1 inducen crisis de broncoes-
pasmo y brotes urticariales en los individuos con intolerancia res-
piratoria y cutánea a ellos, respectivamente. Los inhibidores débi-
les de la COX-1, tales como el paracetamol y el salsalato,
muestran sensibilidad cruzada con el AAS y el resto de los AINE
clásicos pero, generalmente, a dosis elevadas. El nimesulida y el
meloxicam, considerados preferentemente como inhibidores de
la COX-2, pero manteniendo cierta capacidad parcial de inhi-
bición sobre la COX-1, también muestran sensibilidad cruzada
a dosis elevadas, principalmente en los sujetos con urticaria y
angioedema(82). Los inhibidores selectivos de la COX-2, coxibs,
no parecen mostrar sensibilidad cruzada con los AINE clásicos
en pacientes con asma asociada con intolerancia a los AINE, aun-
que sí pueden inducir reacciones en una minoría de pacientes
con urticaria y/o angioedema, sobre todo cuando se usan a dosis
elevadas.
PATOGÉNESIS DE LAS REACCIONES DE INTOLERANCIA
A LOS AINE
El asma y la urticaria / angioedema asociados con intoleran-
cia al AAS y al resto de AINE son entidades clínicas con perso-
nalidad propia. La aparición de crisis de broncoespasmo y bro-
tes urticariales tras la administración de diversos AINE son el sello
distintivo de ambos síndromes. El bloqueo de la COX y, más con-
cretamente, de su isoforma constitutiva COX-1, en los indivi-
duos susceptibles, parece ser clave en la patogénesis de las reac-
ciones idiosincrásicas a los AINE(83). La observación original(84) de
que la intolerancia a un determinado AINE podía ser predicha
en función de su capacidad de inhibición in vitro de la COX
1470 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia

Fosfolípidos de membrana

Fosfolipasa A2

Lipooxigenasa
Ácido araquidónico Leucotrienos

Regulación fisiológica Inhibición no selectiva Respuesta inflamatoria

por COX-1 de COX expresada por COX-2
Inhibición
selectiva de
la COX-2

PGE2 PGEI2 TXA2 PGE2, PGI2, TXA2

• Protección gastrointestinal• Protección gastrointestinal • Función plaquetaria Otros mediadores químicos
• Función plaquetaria • Regulación del flujo sanguíneo • Inflamación
• Regulación del flujo sanguíneo • Dolor
• Función renal • Fiebre
FIGURA 2. Síntesis de prostaglandinas (COX-1 constitutiva, encargada de funciones homeostáticas. COX-2 inducida, pre-
sente en situaciones patológicas y de inflamación).

fue sistemáticamente ratificada durante los siguientes años. La
mayoría de los estudios al respecto provienen de individuos asmá-
ticos con intolerancia a los AINE por lo que nos centraremos,
preferentemente, en este terreno. Los hechos que a continua-
ción se recalcan prueban el protagonismo esencial de la COX-
1 en la patogénesis de las reacciones de intolerancia a los AINE:
• Todos los AINE con actividad anti-COX-1 precipitan, invaria-
blemente, crisis de broncoespasmo o brotes de urticaria
y/o angioedema en individuos afectos de asma o urticaria
asociados con intolerancia a los AINE.
• Los AINE que no afectan la actividad de la COX-1 (colchi-
cina, cloroquina, etc.) no provocan broncoespasmo ni urti-
caria.
• Existe una correlación positiva entre la potencia inhibitoria
in vitro de la COX-1 por un determinado AINE y su poten-
cial para inducir crisis de asma en pacientes susceptibles.
• Después de la desensibilización al AAS aparece, sistemática-
mente, una desensibilización cruzada y universal al resto
de AINE inhibidores de la COX-1.
Desde hace más de 10 años sabemos que existen, al menos,
dos isoformas de la COX, COX-1 y COX-2, codificadas por dis-
tintos genes(85). La isoforma constitutiva, COX-1, expresada en
muchos tejidos y órganos, tiene funciones claramente fisioló-
gicas y de homeostasis, mientras que la isoforma inducible, COX-
2, es inducida por numerosos estímulos pro-inflamatorios (Figura
2). Ambas isoformas están igualmente expresadas en la mucosa
de los pacientes asmáticos, independientemente de si son o
no son intolerantes a los AINE(86). Todos los AINE convenciona-
les bloquean, tanto la COX-1, como la COX-2. Sin embargo, el
grado de selectividad por una u otra isoforma enzimática varía
ampliamente entre ellos. Algunos AINE clásicos, tales como la
indometacina, piroxicam o AAS, considerados como muy gas-
troerosivos y causantes de crisis de broncoespasmo, en peque-
ñas dosis, en asmáticos con intolerancia, son inhibidores mucho
más potentes de la COX-1 que de la COX-2.
En el asma asociada con intolerancia a los AINE, la inhibición
de la COX se asocia, automáticamente, con un incremento en la
síntesis y liberación de leucotrienos cisteinílicos. Los efectos bio-
lógicos de estos eicosanoides reproducen muchos de los aspec-
tos clínicos, anatomopatológicos y patogénicos del asma. Tanto
el eosinófilo como el mastocito, involucrados de lleno en la pato-
génesis de este síndrome, son capaces de sintetizar y liberar gran-
des cantidades de leucotrienos cisteinílicos en presencia de estí-
mulos adecuados. Algunos pacientes con asma e intolerancia a
los AINE excretan, basalmente, entre 2-10 veces más LTE4 por
orina que los asmáticos tolerantes al AAS(87). Indudablemente, la
exposición oral al AAS, en los asmáticos intolerantes a AINE, deriva
en un incremento muy significativo, aunque temporal, de la excre-
ción urinaria de LTE4(88), reflejo de la sobreproducción global de
leucotrienos cisteinílicos. Estos eicosanoides se detectan también,
en cantidades significativas, en la mucosa nasosinusal, siguiendo
la provocación nasal con AAS(89) y en la mucosa bronquial tras la
exposición por vía inhalada al acetilsalicilato de lisina(90). Estos
eventos van acompañados, automáticamente, de la inhibición en
la síntesis de prostaglandinas y TXB2(91) (Figura 3).
Se han identificado y cuantificado las principales enzimas de
la vía metabólica de la 5-lipooxigenasa (5-LO) en diversas estir-
pes celulares presentes en la mucosa bronquial de pacientes con
el síndrome de la tríada de la aspirina, asmáticos tolerantes a los
AINE e individuos normales. La inmunotinción para 5-LO, su pro-
teína activadora (FLAP o five lipooxigenase activating protein)
y LTA4 hidrolasa fueron similares en los tres grupos. Sin embargo,
existe un claro incremento, tanto cuantitativo como funcional,
de LTC4 sintasa únicamente en las células de la mucosa bron-

Membrana celular
Inhibida Fosfolipasa
por corticoides A2
Ácido araquidónico
Inhibida Cliclooxigenasa Lipooxigenasa
por AINE
Endoperóxidos Leucotrienos y
(PGG2, PGH2) compuestos
relacionados
Tromboxano A2 PGE2 Prostaciclina
PGF2 (PG12)
PGD2
FIGURA 3. En pacientes con asma o urticaria crónica asocia-
das con intolerancia a los AINE, la inhibición de la COX por
un AINE induce una liberación masiva de leucotrienos cistei-
nílicos.
quial de los pacientes con el síndrome de la tríada de la aspirina,
la enzima clave en la síntesis de leucotrienos cisteinílicos, si se
compara con las significativamente pocas células que expresan
la enzima en la mucosa bronquial de los asmáticos tolerantes
a los AINE y de los individuos normales(92). Las células LTC4 sin-
tasa+ son, predominantemente, eosinófilos activados (EG2+)
y, en menor número, mastocitos. El gen que codifica la LTC4 sin-
tasa existe en dos alelos comunes, uno de los cuales podría estar
asociado con un tipo de asma grave, corticodependiente(93). Se
ha localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q), cercano
a otros genes que tutelan el asma y la atopia(94).
Otro elemento clave en la patogénesis del asma asociada
con intolerancia a los AINE es la PGE2. Esta prostaglandina ejerce
un poderoso efecto de retroalimentación negativa sobre 5-LO
al inhibir la expresión de FLAP(95) en numerosos elementos celu-
lares. Cuando la síntesis de PGE2, en las células epiteliales e infla-
matorias de las vías aéreas, queda suprimida por la inhibición de
COX-1, el efecto de retroalimentación negativa sobre la 5-LO
desaparece y, consecuentemente, se sintetizan y liberan una gran
cantidad de leucotrienos cisteinílicos. Paralelamente, se incre-
menta la densidad de receptores de los leucotrienos cisteinílicos
(cysLT-R) sobre el músculo liso bronquial, las células endoteliales
vasculares, los eosinófilos y las células epiteliales nasosinusales
y bronquiales, ampliando los efectos farmacológicos y pro-infla-
matorios de estos eicosanoides(96). Por lo tanto, una reducción
brusca en la síntesis de PGE2 parece ser el acontecimiento ini-
ciador principal en la sobreproducción de leucotrienos, con la
consiguiente reacción en el tracto respiratorio. El hecho de que
la inhalación previa de PGE2 anule completamente, tanto el bron-
coespasmo inducido por el AAS, como la oleada acompañante
de LTE4 excretado por la orina, refuerza esta hipótesis(97).
El síndrome de la tríada de la aspirina se caracteriza, entre
otros, por un intenso y homogéneo infiltrado eosinofílico a lo
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1471
largo de toda la mucosa de la vía respiratoria: pólipos nasales,
mucosas nasosinusal y bronquial. Es bien sabido que algunas
quimiocinas CC, tales como RANTES (regulated on activation,
normal T-cell expressed) y eotaxina, atraen y activan eosinófi-
los al foco de inflamación. Pods y cols.(98) cuantificaron la expre-
sión de mRNA para estas quimiocinas CC en biopsias de muco-
sas nasal y bronquial de individuos con rinosinusitis crónica y
poliposis nasal, asma intrínseca tolerante a los AINE y síndrome
de la tríada de la aspirina. La expresión de mRNA para RANTES
no varió significativamente en los tres grupos de pacientes. Sin
embargo, la expresión de mRNA para eotaxina fue significativa-
mente superior en el grupo de pacientes con el síndrome de la
tríada de la aspirina, lo cual podría respaldar un especial y más
potente protagonismo de esta citocina en los asmáticos con into-
lerancia a los AINE.
Las nuevas investigaciones en biología molecular de los eico-
sanoides, ejemplificadas en la clonación de dos receptores para
leucotrienos cisteinílicos, prometen nuevos conocimientos futu-
ros sobre los mecanismos patogénicos que maniobran en el asma
asociada con intolerancia a los AINE(99). Como ya se ha señalado,
los leucotrienos cisteinílicos desempeñan un importante prota-
gonismo regulador de la enfermedad en la rinosinusitis y el asma,
en general, y en el síndrome de la tríada de la aspirina, en par-
ticular. Actúan a través de una proteína G2 acoplada a los recep-
tores de los leucotrienos cisteinílicos, denominados receptor del
tipo 1 (cysLT-R1) y receptor del tipo 2 (cysLT-R2). Podría pensarse
que la intensidad del broncoespasmo causado por los leucotrie-
nos cisteinílicos y que aparece durante las reacciones de intole-
rancia a los AINE fuera la consecuencia de la combinación de
una síntesis excesiva de estos eicosanoides y una respuesta exce-
siva del receptor a sus ligandos. En un trabajo muy reciente,
Corrigan y cols.(100) contrastan la expresión de cysLT-R1 y cysLT-
R2 en leucocitos, glándulas mucosas y células epiteliales de
pacientes con rinosinusitis crónica hiperplásica y poliposis nasal,
con y sin intolerancia a los AINE, y en controles sanos. El número
de leucocitos CD45+ con expresión de cysLT-R1 en su superficie
celular fue significativamente superior en los individuos con into-
lerancia a los AINE, respecto a los tolerantes al AAS y los con-
troles. El número de leucocitos con expresión de cysLT-R2 no
se diferenció significativamente en los tres grupos. En las célu-
las epiteliales y glandulares, la expresión de cysLT-R2 superó la
de cysLT-R1 en los tres grupos. Por consiguiente, aunque la expre-
sión de cysLT-R1 predomina en los leucocitos de la mucosa naso-
sinusal y en el tejido polipoideo de los pacientes con intoleran-
cia a los AINE, los efectos de los leucotrienos cisteinílicos sobre
las glándulas y el epitelio pueden estar mediados, predomi-
nantemente, a través del receptor cysLT-R2. Potencialmente, de
confirmarse estos resultados, los hallazgos descritos podrían
tener importantes implicaciones terapéuticas en el futuro.
Fármacos antagonistas de los receptores de los
leucotrienos cisteinílicos e inhibidores de su síntesis
Si tenemos en cuenta que los leucotrienos sulfidopeptídicos
son mediadores fundamentales en las reacciones naso-oculares
y bronquiales inducidas por los AINE, podemos alegar que los
1472 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
fármacos antagonistas de sus receptores o inhibidores de su sín-
tesis pueden ser capaces de mitigar o prevenir este tipo de reac-
ciones. Los primeros estudios al respecto apuntaron en la direc-
ción de que los antagonistas del receptor cysLT1 podrían prevenir
las reacciones respiratorias adversas inducidas por el AAS oral o
el acetilsalicilato de lisina inhalado(101,102). Igualmente, el trata-
miento previo con el inhibidor de la 5-LO ZD2138 previno tam-
bién el broncoespasmo y la reacción naso-ocular tras la provo-
cación oral con AAS en pacientes con asma e intolerancia a los
AINE(103). En otro trabajo, el pretratamiento con el inhibidor de
la 5-LO, zileuton, previno las reacciones nasales al AAS y el incre-
mento de la triptasa y el LTC4 en el exudado nasal(104). Sin
embargo, estudios más recientes no han confirmado estos resul-
tados iniciales. Por el contrario, se ha demostrado que el zileu-
ton es incapaz de inhibir la respuesta asmática al AAS en pacien-
tes con el síndrome de la tríada de la aspirina(105,106) y que el
montelukast sólo inhibe la respuesta respiratoria al AAS cuando
este AINE se administra a dosis bajas (60 mg). Cuando las dosis
de exposición oral al AAS son superiores, prácticamente todos
los pacientes experimentan síntomas naso-oculares y cerca de
la mitad sufren broncoespasmo, que puede llegar a ser intenso(29).
Por lo tanto, cabría pensar que los fármacos antagonistas de los
receptores de los leucotrienos cisteinílicos bloquean, sólo par-
cialmente, los receptores cysLT1 o, más probablemente, que
otros receptores, tales como el cysLT2 o incluso un tercer recep-
tor, no son antagonizados por los fármacos disponibles actual-
mente.
Los receptores cysLT2 no han llegado a ser identificados en
el músculo liso bronquial(107) y, por lo tanto, los antagonistas
actuales de los receptores cysLT1 deberían, al menos teórica-
mente, prevenir el componente broncoespástico de la reacción
respiratoria inducida por los AINE y, sin embargo, no lo hacen o
lo hacen sólo parcialmente, tal y como hemos visto. La explica-
ción a esto podría estar en que otros mediadores pro-inflama-
torios, alternativos a los leucotrienos cisteinílicos, son también
activos en la inducción de reacciones respiratorias de intole-
rancia a los AINE. Es bien conocido que la histamina participa
en las reacciones de la vía respiratoria superior al AAS, aunque
su protagonismo es poco significativo en las reacciones de la vía
respiratoria inferior. El incremento de la histamina y la triptasa
séricas durante las reacciones naso-oculares y broncoespásti-
cas inducidas por el AAS demuestra que los mastocitos son direc-
tamente activados por los AINE a través de mecanismos actual-
mente desconocidos, seguramente no inmunológicos(108). El
pretratamiento con antihistamínicos inhibe, total o parcialmente,
los síntomas naso-oculares de rinorrea y epifora, así como el
rubor facial(109). Por lo tanto, la inhibición de la COX-1 es, pro-
bablemente, sólo una de las variadas consecuencias de los AINE
en la patogénesis de las reacciones respiratorias.
La nariz y los senos paranasales en los pacientes
con asma e intolerancia a los AINE
La asociación de rinosinusitis crónica hiperplásica con poli-
posis nasosinusal, asma e intolerancia a los AINE, constituye
un intrigante síndrome conocido como el síndrome de la tría-
da de la aspirina. La relación entre estas tres diferentes entida-
des sigue siendo un enigma no resuelto. No obstante, un gran
número de datos sugiere que se trata de dos caras de la misma
enfermedad, una afectando a la nariz y los senos paranasales
y otra, a los bronquios, pero compartiendo mecanismos pato-
genéticos comunes en pacientes con un denominador común:
una sobreexpresión genética de LTC4 sintasa. Los pacientes con
asma e intolerancia a los AINE desarrollan un patrón caracte-
rístico de inflamación crónica tisular, con un marcado engrosa-
miento de la mucosa sinusal y la presencia de poliposis nasal. Si
utilizamos las modernas técnicas de exploración de la nariz y los
senos paranasales, tales como la endoscopia nasal, la TAC o la
RMN, podremos detectar sinupatía o pansinupatía en práctica-
mente todos los pacientes con asma asociada con intolerancia
a los AINE. A pesar de las investigaciones sobre la patogénesis
de los pólipos nasales, el origen de los mismos sigue siendo des-
conocido. La enfermedad más comúnmente asociada con la poli-
posis nasal es el asma, con o sin intolerancia a los AINE. Otras
enfermedades, tales como la fibrosis quística o la discinesia ciliar
primaria, también presentan una alta frecuencia de poliposis
nasal, aunque con un infiltrado celular no eosinofílico. La infla-
mación subyacente, la obstrucción al drenaje sinusal y la infec-
ción secundaria, son factores que contribuyen al desarrollo y
mantenimiento de la rinosinusitis crónica, aunque los estudios
histopatológicos revelan cambios inflamatorios similares, tanto
en el tejido sinusal como en los pólipos nasales.
Macroscópicamente, los pólipos nasales de la tríada de la
aspirina son indistinguibles de los pólipos comunes. Se trata
de masas de color blanco nacarado, similares a granos de uvas
blancas, múltiples y bilaterales, unidas a la mucosa a través de
su pedículo, surgiendo de los senos etmoidales, maxilares o de
los cornetes medios. Sin embargo, los pólipos de la tríada mues-
tran un comportamiento más agresivo(110) que los pólipos comu-
nes, invadiendo las cavidades nasales y sinusales, sobresaliendo
por los vestíbulos nasales y proyectándose, en el plano poste-
rior, hacia la nasofaringe. Antiguamente, podían verse deforma-
ciones faciales como consecuencia de la presión ejercida por los
pólipos en crecimiento sobre las estructuras óseas. Microscópi-
camente, la apariencia histológica de los pólipos nasales y la rino-
sinusitis crónica de los pacientes con la tríada de la aspirina com-
parten muchas similitudes con el asma. Al igual que en ésta, los
eosinófilos son las células inflamatorias más abundantes, siendo
la mayoría de ellos EG2+, indicando su estado de activación.
Tampoco hay diferencias histológicas claras entre los pólipos y
la rinosinusitis de pacientes tolerantes y no tolerantes a los AINE,
aunque, en estos últimos, la infiltración eosinofílica se hace más
prominente(111).
Desde el punto de vista inmunoquímico, el metabolismo del
ácido araquidónico en los pólipos nasales de los pacientes con
la tríada de la aspirina muestra las mismas anormalidades que
en las mucosas bronquial y nasosinusal: una escasa produc-
ción de PGE2, junto con un notable incremento en la síntesis y
liberación de leucotrienos cisteinílicos. Además, la COX-2 está
marcadamente infraexpresada en los pólipos nasales de los indi-
viduos con asma e intolerancia a los AINE(112), hecho que se acom-

paña de una escasa actividad del factor de trascripción nuclear
NF-kB(113). Esta anormalidad metabólica podría explicar la escasa
producción de PGE2 en los pólipos nasales y la especial sus-
ceptibilidad a los efectos inhibitorios de los AINE. A semejanza
de lo que acontece en la mucosa bronquial, la exposición de la
mucosa nasosinusal al AAS oral o instilado induce una reacción
inflamatoria local en prácticamente todos los pacientes con el
síndrome de la tríada de la aspirina. Esta reacción se acom-
paña de una importante afluencia de eosinófilos y de un conco-
mitante incremento de los leucotrienos cisteinílicos, la triptasa
mastocitaria y las proteínas básicas del eosinófilo. Las similitu-
des de las reacciones inflamatorias entre la nariz y las vías respi-
ratorias bajas de los pacientes con intolerancia a los AINE apor-
tan pruebas convincentes de un mecanismo patogénico común
para el asma, la rinosinusitis crónica y los pólipos nasales(114).
Las células estructurales e inflamatorias de los pólipos nasa-
les son una importante fuente de citocinas(115). Los eosinófilos
activados producen una variedad de ellas, que incluyen IL-3, GM-
CSF y, fundamentalmente, IL-5. Estas tres citocinas ejercen una
continuada retroalimentación positiva sobre estos leucocitos,
inducen una constante autoactivación, retrasan su apoptosis y
las estimulan para la síntesis de cantidades importantes de leu-
cotrienos cisteinílicos. Los fibroblastos y las células epiteliales
derivados del tejido polipoideo nasal liberan IL-2, IL-6, RAN-
TES, IL-8, TNFα y GM-CSF(116). De esta forma, las células epite-
liales de los pólipos nasales y de la mucosa nasosinusal optimi-
zan la supervivencia de los eosinófilos, contribuyendo al acopio
de estas células inflamatorias en la nariz. Por lo tanto, no hay
ninguna duda de que las células epiteliales derivadas de los póli-
pos nasales son muy representativas de un tejido muy inflamado
e inmunológicamente muy activo. Los linfocitos están también
presentes en los pólipos nasosinusales y en la rinosinusitis. Es
bien conocido que los linfocitos Th2, presentes en cualquier
mucosa en donde se haya producido una inflamación alérgica,
sintetizan un perfil característico de citocinas que incluye IL-4,
IL-13, IL-5, GM-CSF e IL-3. Todas ellas contribuyen al acúmulo
local de eosinófilos. En los pacientes atópicos con rinitis o rino-
sinusitis, la eosinofilia tisular se asocia con un infiltrado de lin-
focitos T y la producción de estas citocinas. Sin embargo, en los
individuos no atópicos con poliposis nasal, incluidos aquellos con
la tríada de la aspirina, la presencia de IL-4 e IL-13 brilla por su
ausencia(117).
PRUEBAS DE EXPOSICIÓN CONTROLADA CON AINE
Indicaciones para la prueba de exposición controlada
El AAS y otros AINE, como ya se ha comentado en la primera
parte del capítulo, han sido asociados a 6 tipos de reacciones. Las
manifestaciones clínicas producidas por la alteración del meta-
bolismo del ácido araquidónico son, principalmente, de tipos res-
piratorio y cutáneo, mostrando una reactividad cruzada entre los
diferentes AINE. Estos cuadros tras la toma de AAS son poco habi-
tuales en la población infantil y todavía lo son aún más si valora-
mos los producidos en edades inferiores a los 10 años. Esta baja
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1473
incidencia está probablemente motivada, entre otros factores,
por su uso poco frecuente durante esta época de la vida. Por lo
que, entonces, cuando hablemos de las exposiciones controla-
das, si no se especifica lo contrario, nos estaremos refiriendo a
una población adulta, generalmente mayor de 18 años.
La prueba de exposición controlada (PEC) se efectúa gene-
ralmente en pacientes con historia previa de reacciones idio-
sincrásicas al AAS o en aquellos que presentan un tipo de enfer-
medad de base como, por ejemplo: asma bronquial asociada a
pansinusitis y pólipos nasales o en pacientes con urticaria cró-
nica. Estos cuadros confieren un elevado riesgo de desarrollar
este tipo de reacciones. A veces es posible que no se precise el
uso de AINE durante largos periodos de tiempo, por lo que la
actitud más conservadora es evitar la exposición a AINE y susti-
tuir estos fármacos por otros analgésicos, antiinflamatorios o
inhibidores plaquetarios que no reaccionen de forma cruzada
con el AAS.
En la actualidad, no existe ninguna prueba in vitro de tipo
bioquímico o inmunológico, totalmente validada, que permita
la identificación de los pacientes con reacciones idiosincrásicas
a AINE. Por lo que actualmente el único método de diagnóstico
es la PEC con AINE.
Las indicaciones fundamentales para la realización de un PEC
son:
1. Uso del fármaco o fármacos para el tratamiento de una enfer-
medad específica.
2. Confirmación del diagnóstico de sospecha: en caso de his-
toria clínica sugestiva, presentar reacciones con fármacos de
2 grupos distintos de AINE y si ha habido una reacción, rea-
lización de una prueba de exposición con un AINE de otros
grupos, siempre que la situación clínica del paciente lo per-
mita.
3. Necesidad de realizar una desensibilización al AAS.
Otras indicaciones adicionales serían:
1. Determinar la prevalencia real de sensibilización al AAS.
2. La recogida durante las reacciones de algún tipo de mues-
tras ya sea: sangre, orina, secreciones respiratorias, etc.
3. Analizar las reacciones poco frecuentes, tales como el angio-
edema periorbitario aislado.
4. El estudio de los mecanismos patogénicos básicos que sub-
yacen en este tipo de reacciones.
5. Determinar si otros fármacos presentan reactividad cruzada
con los AINE.
Contraindicaciones para la prueba de exposición controlada:
1. Pacientes que presentan una enfermedad respiratoria obs-
tructiva grave en los que los valores del FEV1 son < 1,5 L o
en aquellos que durante las exposiciones con placebo pre-
sentan unos valores del FEV1 que manifiesten una variabili-
dad > 20% debido, por ejemplo, a la existencia de una hiper-
reactividad bronquial.
2. Pacientes que rechazan el estudio.
3. Pacientes con una enfermedad infecciosa como pudiera ser:
una sinusitis purulenta, asma reagudizada por una infección,
o en aquellos que en ese momento tengan una exacerba-
ción del cuadro respiratorio(118,119).
1474 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
4. Pacientes con trastornos psiquiátricos que interfieren la rea-
lización de la PEC.
5. Pacientes que no puedan tolerar los AINE por la aparición de
efectos secundarios, colaterales, etc.
La existencia de antecedentes documentados de reacción
anafilactoide previa a un AINE puede ser una contraindicación
para la realización de una PEC con el fármaco implicado.
Metodología de la prueba de exposición controlada
El diagnóstico de certeza puede ser establecido mediante la
exposición oral controlada utilizando dosis crecientes de AAS
u otros AINE(120,121). Existen 4 tipos de pruebas de exposición con-
trolada dependiendo de la ruta de administración: oral, bron-
quial, nasal e intravenosa (esta última utilizada sobre todo en
Japón)(57). La metodología de la PEC con AINE no está estanda-
rizada pero sin duda la más utilizada es la exposición oral con-
trolada.
La prueba de exposición bronquial (PEB) se realiza mediante
la administración de una solución aerosolizada, generalmente
de acetilsalicilato de lisina (ASL). Una de las limitaciones de esta
técnica es que sólo puede ser realizada en pacientes cuyas ma-
nifestaciones clínicas estén localizadas en el tracto respiratorio
inferior. La exposición oral y la PEB presentan una especificidad
similar, pero la prueba de exposición oral tiene una mayor sen-
sibilidad(120).
La prueba de exposición nasal (PEN) es un modelo muy atrac-
tivo de exposición a los fármacos, pero su utilización es algo limi-
tada debido, principalmente, a su reducida sensibilidad en com-
paración con la prueba de exposición oral o la PEB(122,123).
Como norma general, previamente a la realización de estas
exposiciones controladas a fármacos, se debería administrar,
como mínimo, una dosis inicial utilizando un placebo. En el
supuesto caso de las reacciones de tipo respiratorio, nos sería
de gran utilidad para poder excluir la existencia de una gran
variabilidad en la respuesta bronquial, en cuyo caso pudiéramos
obtener una respuesta falsamente positiva.
Antes de comenzar una PEC hay que tener en consideración
la medicación que habitualmente utiliza el paciente. Las reac-
ciones a los AINE se producen incluso cuando se están adminis-
trando teofilinas o esteroides (locales o sistémicos) y, por tanto,
estos fármacos no tienen que ser interrumpidos durante la rea-
lización de la PEC. Existen autores que piensan que los corticos-
teroides administrados por vía sistémica pueden reducir el grado
de broncoespasmo en los pacientes con síntomas respirato-
rios, pudiendo ser responsable de falsos negativos(28). No obs-
tante, si se decide retirar los corticoides orales antes de iniciar
un estudio, hay que valorar minuciosamente el estado del
paciente ya que, a veces, al suprimirlos del tratamiento, se puede
favorecer un aumento de la inestabilidad del árbol bronquial, lo
cual impediría realizar de una forma segura la PEC. Por otra parte,
en los casos en que el resultado de la PEC no sea concluyente,
se ha obtenido un resultado aparentemente negativo con la
exposición frente al AAS y, a su vez, el paciente sigue un trata-
miento con dosis superiores a 10 mg de prednisona al día o fár-
macos que modifiquen los leucotrienos; si no estamos seguros
de los resultados obtenidos, una opción válida sería la de consi-
derar la repetición del estudio cuando el paciente presente una
mayor estabilidad de los síntomas respiratorios, por lo que pre-
cise un menor uso de medicación.
Los anticolinérgicos, los antihistamínicos y los β2-agonistas
inhalados, deben ser retirados al menos 24 horas antes de ini-
ciar la exposición oral controlada.
Existen estudios en donde las exposiciones orales controla-
das se llevan a cabo mediante un pretratamiento con antihis-
tamínicos. En general, se acepta que dicha terapia puede pre-
venir la aparición de síntomas naso-oculares o cutáneos, pero
parece que tienen un escaso efecto sobre el broncoespasmo
inducido por AINE(124).
El cromoglicato presenta un mínimo efecto sobre la reacción
respiratoria inducida por los AINE, aunque puede llegar a retra-
sar el comienzo de la misma(125).
Los fármacos que modifican los leucotrienos pueden atenuar
y, en ocasiones, incluso inhibir, la respuesta bronquial frente al
AAS, pero parece que no influyen en la aparición de síntomas
en las vías respiratorias superiores(29,105).
La valoración de la respuesta clínica es diferente según la enfer-
medad subyacente que presente el paciente. Por ejemplo, en los
casos de reacciones de tipo cutáneo asociadas a una urticaria cró-
nica, se precisa la aplicación de detallados sistemas de puntuación
cutánea, mientras que, en los pacientes con rinosinusitis/asma
bronquial, se utilizan preferentemente parámetros que miden la
obstrucción bronquial (VEMS, SGaw), que definen el tipo e inten-
sidad de la reacción. En los pacientes con asma, la intensidad de
los síntomas modifica la actitud para la realización del estudio,
bien utilizando otros métodos específicos de administración del
AINE, tales como la vía inhalatoria o, si se utiliza la vía oral, dismi-
nuyendo la dosis inicial de provocación y fraccionando aún más
las dosis que se le administra hasta llegar a la dosis total.
La PEC debe ser realizada bajo estrictas normas de seguri-
dad, puesto que pueden inducir reacciones asmáticas graves
e, incluso, reacciones anafilactoides, por lo que deben ser rea-
lizadas por médicos con una elevada experiencia en este tipo de
técnicas y en un hospital, donde un equipo de resucitación de
emergencia y una unidad de reanimación estén fácilmente dis-
ponibles. Si el paciente presentara una enfermedad de base, ésta
debería encontrase en situación estable. Se debe intentar iniciar
el estudio por la mañana a los intervalos predeterminados, ase-
gurando así el tiempo oportuno y el personal facultativo nece-
sario para la recuperación de una eventual reacción.
La exposición controlada en las reacciones de tipo
respiratorio
No existe un protocolo unánimemente aceptado para la rea-
lización de las mismas; además, cada paciente suele presentar
unas características particulares que hacen que un mismo inves-
tigador pueda variar su forma de actuar entre pacientes.
Un requisito indispensable antes de iniciar el estudio es la
necesidad de realizar una valoración de la labilidad bronquial del
paciente, ya que la estabilidad del asma es inversamente pro-
porcional a la gravedad de la reacción, por ello es recomenda-

TABLA VI. Ejemplo de protocolo de exposición simple ciego,
controlado con placebo con ácido acetilsalicílico (AAS)
8 am 11 am 2 pm
Primer día Placebo Placebo Placebo
Segundo día AAS, 30 mg AAS, 60 mg AAS, 100 mg
Tercer día AAS, 150 mg AAS, 325 mg AAS, 650 mg
ble que la enfermedad de base se encuentre en una situación
estable. Para lograr este propósito, en ocasiones, en el caso de
que queramos realizar una exposición oral controlada o una PEB,
es necesario administrar esteroides sistémicos antes del inicio
del estudio para lograr un VEMS > 70% y, en términos absolu-
tos, superior a 1,5 L. Otro aspecto que se ha tener en cuenta es
que, una vez que haya aparecido la reacción, se va a producir
un periodo refractario que oscila entre 2 y 5 días, durante el cual
el paciente va a ser tolerante a otros AINE.
La exposición oral controlada en las reacciones de tipo
respiratorio
El protocolo más utilizado en la mayoría de los hospitales es el
que emplea la Scripps Clinic and Research Foundation de La Jolla,
California (Tabla VI), que precisa de 3 días para su realización.
En el primer día del estudio, el paciente recibe 3 cápsulas de
placebo a intervalos de 3 horas. Las mediciones del VEMS se rea-
lizan de forma horaria y no deben presentar una variabilidad
superior al 10%. Estos registros, posteriormente, van a servir
como valores basales. A continuación, en el segundo día, se admi-
nistra AAS. Dependiendo de la historia clínica del paciente, se
comienza con una mayor o menor dosis de AAS. Por ejemplo: si
es un asma leve o moderada, podría iniciarse el estudio con una
dosis de 30 mg y, a continuación, administrar 60 y 100 mg de
AAS, con un intervalo de 3 horas entre cada dosis. Posterior-
mente, durante el tercer día, 150, 325 y 650 mg de AAS. En
un asma bronquial con historia previa de reacción al AAS o que
presente una intensidad grave, tras el día de placebo, se admi-
nistrarán las dosis de AAS en dos días consecutivos y a interva-
los de 3 horas. El primer día, entre 3 y 30 mg como primera dosis,
seguida de 45 y 60 mg. En el segundo día se administrarán 100,
150 y 650 mg. Si se llega a una dosis de 650 mg de AAS, y el
paciente no presenta síntomas, la PEC se considera negativa.
El comienzo de la reacción asmática suele producirse entre
los 30 y los 180 minutos después de la administración oral de
AAS, con un tiempo medio de 50 minutos(126). Cuando los resul-
tados no sean concluyentes o se piensa realizar alguna investi-
gación clínica, se puede utilizar el método del doble ciego, ya
que sus resultados son más exactos. Los placebos deben ser inter-
calados de forma aleatorizada entre las dosis crecientes de los
fármacos (Figura 4).
La exposición bronquial controlada en las reacciones
de tipo respiratorio
Esta técnica consiste en la inhalación seriada, doblando la
dosis, de una solución aerosolizada generalmente de ASL. Esta
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1475
ESCCP
Positiva Negativa
1er día
Placebo Fin del estudio
Negativa Positiva
Aleatorización Interrupción del estudio
2º día
Cápsula nº 1
3er día
Cápsula nº 2
FIGURA 4. Representación gráfica de la metodología emple-
ada en la exposición oral controlada en doble ciego (ESCCP:
exposición simple ciego controlada con placebo).
sustancia tiene una presentación en forma de polvo, de forma
que 1.800 mg de ASL equivale, aproximadamente, a 1.000 mg
de AAS. La gran mayoría de los trabajos publicados al respecto
son de origen Europeo, ya que el ASL no se encuentra actual-
mente comercializado en los Estados Unidos.
Es una alternativa a las exposiciones orales en aquellos pacien-
tes que presenten asma bronquial inducida por AINE. Los suje-
tos que tengan manifestaciones clínicas limitadas exclusivamente
al tracto respiratorio alto no son candidatos para la realización
de esta técnica.
Al igual que en la exposición oral, tras la realización de una
PEB positiva existe un aumento de la excreción urinaria del LTE4,
aunque, en este caso, no llega a valores tan elevados como los
que se obtienen mediante la exposición oral controlada.
La sensibilidad de la PEB ronda alrededor de un 62% y la
especificidad llega al 100%. La PEB es una técnica generalmente
más rápida y segura que la exposición oral controlada. Las prin-
cipales ventajas de la PEB con respecto a la exposición oral son:
a) El estudio puede estar terminado en menos de 5 horas, mien-
tras que la exposición oral controlada tiene una duración de 3
días. b) La broncoconstricción y, en ocasiones, la sintomatología
extrabronquial, generalmente se manifiestan más rápidamente,
en alrededor de entre 15-40 minutos tras la inhalación de la solu-
ción con ASL. c) Las reacciones son menos intensas y revierten
en menor tiempo; además, en la gran mayoría de los casos, pode-
mos tratar el broncoespasmo exclusivamente mediante la inha-
lación de un b2-agonista inhalado(127).
En 1977 se publicó el primer estudio sobre el TEB en un tra-
bajo publicado por Bianco y cols.(50). Se realizaron nebulizacio-
nes seriadas con ASL y, posteriormente, se confirmó la toleran-
cia frente al AAS. Además, también se logró demostrar la
existencia de una tolerancia cruzada frente a la indometacina.
Actualmente, la técnica más utilizada por la mayoría de los
autores para la realización del TEB es el método de Phillips y
cols.(128), con pequeñas variaciones del mismo.
Antes de iniciar el estudio, se debe confirmar la estabilidad
clínica y la espirométrica del paciente, comprobar que su FEV1
1476 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
es ≥ al 80% al teórico, y que no existen variaciones superiores
al 5%. Posteriormente, se administran 5 inhalaciones de suero
salino 0,9% como diluyente control y, transcurridos unos 15
minutos, se realiza de nuevo una espirometría (el FEV1 debe tener
una variación < 10% del basal); a continuación, se comienza
con las exposiciones, a dosis crecientes, del fármaco propiamente
dicho. Aproximadamente a los 10, 20, 30 minutos tras las inha-
laciones de la correspondiente dosis, se realizan controles espi-
rométricos y de la sintomatología del paciente. Si no existen
variaciones con respecto a las mediciones previas, se administra
la siguiente dosis, y así se prosigue sucesivamente hasta llegar
a la dosis total. Aunque en la mayoría de los trabajos se va
doblando la dosis de forma progresiva, la concentración inicial
de la que parten y el número de inhalaciones realizadas suelen
ser diferentes en cada uno de ellos(120,129,130).
Existen autores que en ocasiones, tras la realización de la
PEB, han objetivado la aparición de una respuesta asmática tar-
día entre las 4 y las 7 horas(131). Por ello, se recomienda adiestrar
al paciente en el manejo del medidor de pico flujo, para que así
pueda realizar controles horarios durante las 24 horas siguien-
tes al estudio, respetando las horas de sueño.
Los resultados obtenidos en la PEB se pueden trasladar a una
curva dosis-respuesta donde, en el eje de ordenadas, se anotan
los descensos del FEV1 con respecto a los valores del diluyente
control y, en el eje de abscisas, las dosis acumuladas de ASL en
escala logarítmica.
La exposición nasal controlada en las reacciones de tipo
respiratorio
Esta técnica se realiza en pacientes que presentan manifes-
taciones clínicas en el tracto respiratorio alto. Aquellos con reac-
ciones limitadas exclusivamente al árbol bronquial no son sub-
sidiarios para la realización de este tipo de estudio. La principal
ventaja de la PEN con respecto a las dos técnicas de exposición
comentadas en los apartados anteriores consiste en el que la
PEN puede ser utilizada en pacientes que presenten una obs-
trucción bronquial grave, ya que se puede realizar con un FEV1
≥ 65% del predicho. La PEN, generalmente, tiene menos riesgo
que el TEB y la exposición oral controlada, la complicación más
grave recogida hasta el momento es el broncoespasmo, que ocu-
rre en contadas ocasiones y es fácilmente reversible.
La PEN se puede realizar utilizando dos técnicas diferentes,
la rinomanometría anterior activa (RAA) y la rinometría acústica
(RA).
Quizás sea la RAA la técnica más empleada en la práctica
clínica habitual. Patriarca y cols.(132) fueron pioneros en utilizar
la PEN con fines diagnósticos. Este método mide la resistencia
de la vía respiratoria nasal, pero tiene el inconveniente de que,
si el paciente presenta pólipos nasales o una obstrucción nasal
por otros motivos, es difícil conseguir un flujo nasal óptimo que
permita medir las variaciones del mismo durante la provoca-
ción. La RAA tampoco se puede realizar en el caso de que exista
una hiperreactividad nasal inespecífica, es decir, si el aumento
de la resistencia nasal es ≥ 50% tras la administración del dilu-
yente.
Se considera una PEN positiva, utilizando la RAA, cuando
el aumento de la resistencia nasal es superior al 100%, o existe
una disminución del FEV1 > 20%. Es criterio de positividad tar-
día una variabilidad en el control del pico de flujo espiratorio
(PFE) > 20% o una disminución del pico de flujo inspiratorio
nasal (PFIN) > 50%.
En la RAA se utilizan diluciones seriadas con ASL. Se comienza
de menor a mayor concentración haciendo controles de rino-
manometría a los 10 minutos y espirométricos a los 20 minutos
de la administración del fármaco. Si no existe una respuesta posi-
tiva se continúa con la siguiente dilución. Al igual que en la expo-
sición oral controlada y la PEB, en la PEN, al concluir la prueba,
el paciente debe realizar controles de PFE y del PFIN durante
las siguientes 24 horas (respetando las horas de sueño), por la
posible aparición de reacciones tardías(130).
La sensibilidad de la RAA ronda alrededor del 80% y la espe-
cificidad en un 92%(120,128). Por ello es conveniente, ante una
PEN con resultado negativo, realizar una PEB o una exposición
oral controlada para confirmar o descartar la intolerancia al AAS.
El otro método para realizar una PEN es mediante la RA. Esta
técnica está basada en la reflexión acústica y, para su realización
no requiere la producción de flujo nasal. Por lo tanto, se puede
llevar a cabo en aquellos pacientes que presenten una incapa-
cidad para producir un flujo nasal óptimo. Casadevall y cols.(133)
comienzan valorando el volumen nasal y los síntomas del paciente
cada 10 minutos durante 30 minutos y realizan una curva de
rinometría. Posteriormente, aplican una instilación de 80 μL de
ClNa 0,9% en el cornete inferior, y 30 minutos después se admi-
nistra, mediante una pipeta eppendorf, una única dosis de 25
mg ASL. Se valoran los síntomas nasales cada 10 minutos durante
aproximadamente 2 horas. Se considera una respuesta posi-
tiva la existencia de un descenso en el volumen nasal > 25%.
Con este punto de corte estiman una especificidad del 94% y
una sensibilidad del 73%.
La exposición controlada en las reacciones de tipo
cutáneo
En este tipo de pacientes, las pruebas de exposición contro-
lada se pueden realizar de forma ambulatoria. El único método
válido de diagnóstico es la exposición oral controlada, ya que
actualmente no existe ninguna prueba cutánea o in vitro que
permita identificar a los pacientes con urticaria o angioedema
inducido por AINE.
Una gran parte de los pacientes con urticaria crónica tienen
una susceptibilidad especial frente al AAS o frente al resto de
los AINE y el grado de actividad de la urticaria determina, en
gran medida, la susceptibilidad a los AINE. Este tipo de PEC pue-
den ser realizado por el método de simple ciego, notificando
previamente al paciente de que al menos una de las cápsulas
opacas contiene un AINE. El tratamiento con antihistamínicos
debe ser continuado hasta que se estabilice la situación clínica
y, cuando sea posible, retirarlos e iniciar el estudio. En ocasio-
nes, la interrupción del tratamiento 24-48 horas antes de la expo-
sición oral puede traer como consecuencia la aparición de habo-
nes de forma espontánea y determinar la aparición de una

respuesta falsamente positiva. Los criterios utilizados para valo-
rar la respuesta a la exposición oral pueden ser muy sencillos si
el paciente está en remisión, ya que la aparición de las lesiones
cutáneas características dentro de las primeras 24 horas de la
administración del AINE induce a pensar en una respuesta posi-
tiva. Si las circunstancias lo requieren, aunque no es recomen-
dable, se puede realizar el estudio en pacientes con las manifes-
taciones cutáneas presentes. En estos casos, el sistema de
valoración de la respuesta se complica. Se suele utilizar un sis-
tema de evaluación cuantitativo. Se divide la superficie corporal
en 11 zonas, asignando una puntuación a cada una de ellas.
Si el paciente presentara un angioedema, una respuesta posi-
tiva sería el aumento del tamaño de la inflamación en más del
50% de la zona afectada. Si, por el contrario, al inicio del estu-
dio presentara lesiones urticariales, se considera positivo si éstas
han aumentado un 300% con respecto a la puntuación basal o
un aumento de 9 puntos en la puntuación total(134).
La mayoría de los pacientes presentan manifestaciones clí-
nicas con dosis que oscilan entre 150 y 650 mg de ASA, por lo
que la secuencia de exposición oral más común consiste en
iniciar el estudio a primera hora de la mañana mediante la admi-
nistración del placebo seguido de 150 mg de AAS, con un inter-
valo de 2 horas. En el segundo día se continúa con 300 y 650
mg de AAS, manteniendo el mismo intervalo entre dosis. Las
lesiones cutáneas suelen aparecer entre las 2 y las 6 horas de
la administración del fármaco. En ocasiones, se puede interca-
lar una cápsula de placebo entre las dosis crecientes. En los
pacientes con urticaria crónica, es conveniente una posterior
evaluación a las 22 horas de la última dosis antes de pasar al
2º día de PEC.
Existen otras reacciones de tipo cutáneo, que aparecen de
forma exclusiva cuando el paciente se ve expuesto a los AINE. La
clínica consiste en un cuadro de urticaria y/o angioedema, pre-
sentando una reactividad cruzada con los diferentes AINE(14). En
este apartado se puede incluir también la forma infanto-juvenil
que se manifiesta con el angioedema aislado periorbitario, aso-
ciado con la atopia y a reacciones que con frecuencia son ana-
filácticas, tras la toma de alimentos contaminados por ácaros(33).
El método de exposición utilizado es la vía oral simple ciego con-
trolada con placebo. En todas las exposiciones orales se alcanza
una dosis terapéutica en un mismo día, excepto en el caso de
la aspirina, la dipirona y el ibuprofeno, que se realizan en dos
días. Los intervalos de administración entre las diferentes dosis
van aumentando en relación directa con la potencia del AINE
(Tabla VII). El orden de administración de los AINE se realiza según
la potencia teórica de inhibición de las ciclooxigenasas(135) (COX-
1 y COX-2) (Tabla II). De tal forma que, en primer lugar, se admi-
nistra el inhibidor selectivo de la COX-2: el celecoxib. Posterior-
mente, si no existe respuesta clínica, se administraban los AINE
inhibidores preferenciales de la isoenzima COX-2, como el melo-
xicam. En tercer lugar, si no se documentaba una respuesta clí-
nica durante la exposición, los AINE débiles inhibidores de ambas
isoformas (por ejemplo, el paracetamol y la isonixina) para con-
tinuar, por último, con otros AINE de mayor capacidad de inhibi-
ción de ambas isoformas, COX-1 y COX-2.
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1477
TABLA VII. Fármacos empleados, en la prueba de exposición
oral en pacientes con manifestaciones cutáneas
Lactosa
Celecoxib 100, 200 mg*
Paracetamol 100, 250, 500, 1.000 mg*
Isonixina 200, 400 mg*
Piroxicam 10, 20 mg**
Diclofenaco 25, 50 mg**
Dipirona 1er día: 50, 100, 250 mg**
2º día: 575 mg***
Ibuprofeno 1er día: 50, 100, 200, 400 mg**
2º día: 600 mg***
Ácido acetilsalicílico 1er día: 50, 100 mg***
2º día: 250, 500 mg***
Todos los fármacos son administrados en cápsulas opacas con un
intervalo de *60 minutos, **120 minutos o ***180 minutos entre
cada dosis.
Hasta la fase final del estudio se intenta evitar el fármaco
implicado en la historia clínica, ya que, de esta manera, se puede
confirmar o no la existencia de la reacción y, además, se constata
la presencia o no de reactividad cruzada entre los mismos. Si todas
las exposiciones a los diferentes AINE son toleradas, se adminis-
tra el AINE implicado, siempre y cuando el paciente no presente
una historia previa compatible con un cuadro anafilactoide.
Si algún paciente presentara un resultado no concluyente en
la exposición oral a simple ciego, se debe someter a una expo-
sición oral a doble ciego controlada con placebo. En general,
son preferibles las PEC doble ciego, pero requieren más tiempo
y medios.
La exposición controlada en las reacciones de tipo
anafiláctico
Desde nuestro punto de vista, la existencia de una anafila-
xia contraindica una nueva exposición a ese AINE u otro estruc-
turalmente relacionado, evidentemente debido a que la nueva
exposición al fármaco implicado conlleva la posibilidad de que
aparezca, de nuevo, una respuesta clínica potencialmente grave.
Existen pocos casos en los que el AINE implicado en una reac-
ción sugestiva de corresponder a una reacción de tipo inmediato
no pueda ser sustituido por otro fármaco con similares caracterís-
ticas terapéuticas por lo que, generalmente, la actitud que se ha
de tomar es, por tanto, la selección y posterior exposición oral
controlada con un AINE no estructuralmente relacionado con el
que desencadenó la reacción(21). En los pacientes con una reac-
ción de tipo anafiláctico frente al AAS y que necesiten este fár-
maco para la prevención de la enfermedad trombótica, porque el
resto de los inhibidores plaquetarios disponibles en el mercado no
sean efectivos, puede estar indicada la realización de una desen-
sibilización. La metodología de la desensibilización se encuentra
más ampliamente comentada en el capítulo realizado al respecto.
1478 Reacciones adversas a los AINE: alergia, intolerancia
Las reacciones sugestivas de corresponder a una reacción de
tipo inmediato mediada por IgE, de tipo anafiláctico, presentan
unas características clínicas diferentes de los cuadros clínicos
anteriormente citados. En la mayoría de los casos, alrededor del
90% de los pacientes presentan un patrón selectivo de sensi-
bilidad frente a ese AINE, o al grupo farmacológico al que per-
tenece, de tal forma que pueden tomar otros AINE, incluso aque-
llos con una elevada potencia de inhibición de la COX-1, sin que
por ello aparezca de nuevo una reacción. La necesidad de con-
firmar que el proceso relatado por el paciente corresponde a este
tipo de cuadro de patrón selectivo justifica la conveniencia de
realizar pruebas de exposición controlada con fármacos de otros
grupos farmacológicos; la existencia de buena tolerancia con
ellos confirma el diagnóstico y descarta la presencia de intole-
rancia. En este tipo de procesos es conveniente valorar la posi-
bilidad de realizar pruebas cutáneas con los fármacos supuesta-
mente implicados en la reacción.
Es conveniente reseñar el hecho de la existencia de un sub-
grupo de pacientes pertenecientes al tipo 1, tipo 5, y a la forma
múltiple del tipo 3, que pueden presentar una reacción anafilac-
toide tras la toma, generalmente de potentes inhibidores de la
COX-1. La realización de una detallada historia clínica es funda-
mental para detectar a este tipo de pacientes aunque, en ocasio-
nes, no es suficiente y pueden aparecer respuestas clínicas graves.
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