IV Curso de Introducción a las Ciencias Básicas

SEÑALIZACIÓN CELULAR

Autor: Camilo Escobedo Fernández

1. Señalización celular:
Las células para realizar distintas funciones complejas, necesitan enviar señales o recibirlas de otras,
mediante distintos mecanismos, esta función es tan importante como el lenguaje en el hombre.
Para que se realice una señalización celular debe existir necesariamente un ligando y un receptor.

Se realiza en tres formas:

 Endocrina, cuando es enviada mediante la circulación y actúa en blancos lejanos, mediante
hormonas.
 Paracrina, cuando actúa en la célula vecina.
 Autocrina, cuando la estimulación es así misma (para que estas últimas realicen su función
su difusión debe ser limitada o restringida).

2. Elementos de la señalización:

2.1. Ligandos: Son las sustancias o moléculas que se unen a un receptor para efectuar un
mecanismo, pueden ser:
 Aminas: Adrenalina
 Péptidos y derivados de los aminoácidos: glutamato, angiotensina II, insulina, glicina,
acetilcolina, dopamina, etc.
 Esteroides: hormonas esteroides, aldosterona, ácido retinoico.
 Eicoisanoides
 Gases: NO y CO
 Otras sustancias; iones (Ca2+), nucleótidos, etc.

2.2. Receptores: Son moléculas intracelulares o extracelulares (proteínas de membrana) específicas

para cada ligando, cuya unión induce una respuesta celular, se clasifican según su mecanismo
de traducción de señales en:
 Canales iónicos regulados por ligando.
 Receptores acoplados a proteínas G.
 Receptores catalíticos.
 Receptores nucleares.
 Receptores que sufren escisión.

3. Eventos de la señalización:
1) Reconocimiento de la señal por su receptor.
2) Transducción del mensaje extracelular en una señal intracelular o segundo mensajero.
3) Transmisión de la señal del segundo mensajero a los efectores.
4) Modulación de los efectores por los segundos mensajeros.
5) Respuesta de la célula al estímulo inicial.
6) Finalización de la respuesta.
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4. Receptores acoplados a proteínas G (RAPG) y sus segundos mensajeros:

Una vez visto los puntos generales, procederemos a seguir con la familia más grande de receptores
de superficie como son los RAPG.
Su estructura consta de una única cadena polipeptídica con siete segmentos α-helicoidales
transmembrana, un extremo N-terminal extracelular que está glucosilado, aminoácidos hidrófilos y
un dominio hidrófilo, cada ligando se une a una parte diferente de la proteína G, según su estructura
y dimensión.
Estas proteínas se unen a GTP, hidrolizándolo, activando o inactivándolo.
Tienen tres subunidades: α, donde la GDP ocupa el sitio de unión al nucleótido de guanina de
la subunidad las combinaciones de estas subunidades permiten la unión de diversas uniones
entre Ligandos y receptores, causando mecanismos fisiológicos distintos por ejemplo los
adrenérgicos que poseen funciones contrarias respecto a la adenilato ciclasa.

4.1. Mecanismo de activación o inhibición mediado por proteína G heterotriméricas:

1. El ligando se enlaza al receptor alterando su conformación e incrementando su afinidad por
la proteína G a la cual se enlaza.
2. La subunidad G intercambia GDP por GTP.
3. La subunidad G, se disocia del complejo G.
4. La subunidad G se enlaza al efector (en este caso, la adenilil ciclasa) activando el efector.
El dímero Gtambién puede unirse con un efector, como un conducto iónico o una
enzima.
5. La adenilil ciclasa produce AMPc.
6. La actividad GTPasa de G hidroliza el GTP enlazado, desactivando a G, esta se vuelve a
asociar a G, reconstituyendo la proteína G trimérica, y el efector cesa su actividad.
7. El receptor ya se fosforiló por acción de una GRK.
8. El receptor fosforilado se unió con una molécula de arrestina (endositosis), lo cual inhibe al
receptor unido con ligando para que no active más proteína G.

4.2. Segundos mensajeros de proteínas G:

4.2.1. AMPc (nucleótidos cíclicos):

La activación de estos receptores estimula la activación de la adenilato ciclasa,
aumentando el AMPc, controlado después por la AMPc fosfodiesterasa.
Esta activación normalmente ejerce un efecto al incrementar la PKA dependiente de
AMPc, que es catalizadora del fosfato terminal de ATP a residuos serina o treonina, el
aumento de la PKA es regulado por las subunidades reguladoras que la inhiben.
Un ejemplo de este segundo mensajero es estimulando la movilización de glucosa
mediante la activación de una proteína cinasa que agrega un grupo fosfato a un residuo
específico de serina del polipéptido glucógeno fosforilasa.

4.2.2. Diacilglicerol, inositol trisfosfato y Ca2+:

Los receptores de proteínas G asociados también actúan a través de una fosfolipasa C
de la membrana plasmática que rompe el PIP2 en diacilglicerol e IP3. El IP3 aumenta la
concentración de Ca2+ en el citosol gracias a la apertura de canales de Ca2+ en el RE, el
calcio junto con el DAG activa la PKC que fosforila y cambia la actividad de proteínas
celulares, la concentración de calcio celular también regula otras enzimas y proteínas
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mediante la calmodulina, intervieniendo en la secreción, reordenamiento o contracción

del citoesqueleto.

4.2.3. Otros como derivados del ácido araquidónico, leucotrienos, HETE, tromboxanos,
prostaglandinas, etc

5. Receptores catalíticos:
 Receptores guanilato ciclasa.
 Receptores serina/ treonina-cinasa.
 Receptores tirosina-cinasa (RTK).
 Receptores asociados a tirosina-cinasa no unidos a membrana.
 Receptores tirosina-fosfatasa.

5.1. Receptores guanilato ciclasa:

Entre ellos tenemos al Factor natriurético auricular, guanilina, NO (de vida corta), que actúan a
través de receptores enzimáticos con actividad guanilato ciclasa, el GMPc activa a la proteína
cinasa dependiente de GMPc (PKG), esta enzima altera el metabolismo al fosforilar enzimas
diana específicas, el NO estimula una guanilato ciclasa soluble, aumentando el GMPc y
estimulando la PKG.

5.2. Receptores serina/ treonina- cinasa:

Entre ellos tenemos al Factor de crecimiento transformante TGFdonde incluye a la
hormona antimulleriana, inhibinas y activinas, proteínas de diferenciación celular, etc. Están
relacionados con proteínas de membrana con un segmento de actividad serina/ treonina-
cinasa, formando un complejo que se transloca al núcleo, donde participa en la transcripción de
genes diana.

5.3. Receptores tirosina-cinasa (RTK):

Entre ellos tenemos a la insulina (INSR), cuando se une la insulina al INRS, cada subunidad de
INRS fosforila la subunidad de su pareja, activando la actividad tirosina-cinasa del receptor
mediante la vía MAPK que es una vía común para los RTK, es dependiente de Ras, sigue los
siguientes pasos: (Tomados textualmente del libro de Borón, donde es muy explícito).
1. Un ligando se une al dominio extracelular de un RTK específico, lo que provoca la
dimerización del receptor.
2. El RTK activado se fosforila a sí mismo en residuos tirosina en el dominio
citoplásmico (autofosforilación).
3. GRB2, una proteína que contiene SH2, reconoce los residuos pY en el receptor
activado.
4. Dado que GRB2 se asocia constitutivamente con el factor de intercambio de
nucleótido de guanina SOS (son of sevenless), a través de una interacción SH3-
prolina, el reclutamiento de GRB2 provoca automáticamente también el
reclutamiento de SOS.
5. El factor SOS activa la proteína G pequeña Ras catalizando la sustitución del GDP
por GTP.
6. El complejo GTP-Ras activado activa otras proteínas reclutándolas físicamente a la
membrana plasmática. En particular, el GTP-Ras activo interactúa con la porción N-
terminal de la serina/treonina-cinasa citosólica Raf-1 (también denominada MAP
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cinasa cinasa cinasa, MAPKKK o MAP3K), que es la primera de una serie de proteína-
cinasas activadas secuencialmente que al final transmiten la señal de activación.
7. Raf-1 fosforila y activa una proteína cinasa denominada MEK (también denominada
MAP cinasa cinasa o MAPKK). MEK es una proteína-cinasa multifuncional que
fosforila sustratos en residuos tanto tirosina como serina/treonina.
8. MEK fosforila unas MAPK, unas serina/treonina-cinasas citosólicas, concretamente
las denominadas cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1 y ERK2). La
activación de las MAPK requiere la fosforilación dual en residuos serina y tirosina
contiguos. Raf, MEK y MAPK suelen ensamblarse sobre una proteína de andamiaje
situada en la cara interna de la membrana celular para facilitar la
interacción/fosforilación durante el proceso de activación.
9. Estas MAPK son unas moléculas efectoras importantes en la señalización de Ras al
citoesqueleto. Las MAPK fosforilan varias proteínas implicadas en el ensamblaje del
citoesqueleto de actina y en las interacciones célula-matriz; esta fosforilación da
lugar a cambios dependientes de Ras en la morfología y la migración celulares.
10. Una vez activadas, las MAPK se disocian del complejo de la cara interna de la
membrana y se translocan principalmente al núcleo donde fosforilan varias
proteínas nucleares que son factores de transcripción. Esto estimula o reprime la
unión al ADN y la actividad transcripcional de estas proteínas nucleares

5.4. Receptores asociados a tirosina-cinasa citosólicos como Src y JAK:

Entre ellos tenemos a varias citosinas, como IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, factor inhibidor de
leucemia, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos,
receptores de GH, prolactina, leptina, CNTF y oncostatina M, también IFN , IFN y IFN .
A diferencia de las que son de membrana no presentan porción citoplasmática con acción
cinasa, por lo que son asociadas, estos receptores se han encontrado en células con mutaciones
cancerosas, la familia JAK actúan controlando en el daño celular, inflamación, atenuando la
cascada de señalización de citosinas inflamatorias.

5.5. Receptores tirosina-fosfatasa:

Entre ellos tenemos a la proteína CD45, que es una proteína de superficie de los linfocitos B y T,
la cual desempeña un papel fundamental en la transducción de señales de los linfocitos, estos
receptores se encuentran asociados a distintos tipos integrando la señalización, como sucede
en la maduración linfocitaria.

6. Receptores nucleares:
Como las hormonas tiroides y esteroides, que se unen a los miembros de la superfamilia de
receptores nucleares en el núcleo, estos receptores unidos a sus Ligandos son factores de
transcripción activados que regulan la expresión de algunos genes diana, uniéndose a secuencias
cortas de ADN, llamados elementos de respuesta a hormonas.

La señalización y su traducción de señales es un tema muy importante en la medicina, debido a que

todos los mecanismos que conocemos se llevan a cabo por una señalización, por más simple que
sea la acción, desde temas como la visión, gusto, de neurofisiología, hasta temas de endocrinología
y biología del cáncer, éxitos en esta hermosa carrera de la medicina, siempre humildes y dispuestos
a servir, les dejo los nombres de los libros que utilicé para que ahonden en este tema súper
importante.
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Referencias bibliográficas:

 Boron W, Boulpaep E. Fisiología médica. 3ra edición. España: Elseiver; 2017.

 Karp G. Biología celular y molecular. Conceptos y experimentos. 6ta edición. México:
McGraw Hill; 2010.
 Nelson D, Cox M. Lehninger. Principios de bioquímica. 6ta edición. Madrid: Omega; 2015.