Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico

Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
12.1 Inhibidores de la síntesis de ácido fólico
Hablaremos de las características de grupos de drogas, de acuerdo a sus
características farmacocinéticas, y se hacen comentarios en la aplicación.

En el grupo de drogas antiinfecciosas generalmente se desarrollan los

antihelmínticos, antiamebianos, antimaláricos, antifúngicos, entre otros.

Este grupo de medicamentos fueron los primeros quimioterapéuticos con

los que contó la ciencia médica. Cuando Alexander Fleming descubrió la
penicilina, este grupo de medicamentos tenía
10 años.
En 1930 Dogmak ya estaba investigando
en Alemania sobre colorantes vitales, que tiñen
la célula de cualquier tipo sin alterarle su
función vital, es decir, la célula sigue viva.
Dentro de esos colorantes se menciona el azul
de metileno que es el colorante azoico. Gracias
a esto, Dogmak gana el premio nobel, porque
investigando sobre colorantes vitales en el
laboratorio se dio cuenta que esos colorantes
inhibían bacterias, sobre todo Cocos Gram
positivo(+). Él por el simple hecho de descubrir
eso, abrió el campo de la quimioterapia
antiinfecciosa. Por eso él y los que vinieron
detrás, recibieron el premio Nobel respectivo.
En el año 2000 la OMS hizo un estimado
donde se señala que “dentro de 20 años (2020)
la mayoría de los antimicrobianos que están
presentes, ya no van a hacer efectivos porque
las bacterias van a crear resistencia contra
estos antimicrobianos” sin embargo, apenas
estamos en el 2015 y esto ya está
sucendiendo, hay microorganismos multidroga-
resistentes (MDR).
Las investigaciones de 1932 realizadas en la
I.G. Farben industrie permitieron la patente
de PRONTOSIL y otros colorantes “azo” que
tienen un grupo sulfonamida. Impulsado
por la teoría de que los colorantes “azo“
sintéticos actuaban contra los
estreptococos, Dogmak probó los
compuestos nuevos y observó que los
ratones con infecciones estreptocócicas y
de otros tipos se protegían con PRONTOSIL.
En 1933, Foerster publicó la administración
de PRONTOSIL a un lactante de 10 meses
de edad con septicemia Estafilocócica
logrando una curación notable. Los
resultados clínicos favorables con
PRONTOSIL y su metabolito activo,
sulfanilamida, en la sepsis puerperal e
infecciones meningocócicas lo introdujo al
campo de la quimioterapia antibacteriana
en la medicina y pronto abundaron los
artículos tanto experimentales como
clínicos. A continuación se crearon los
diuréticos del tipo de los inhibidores de la
anhidrasa carbónica y el hipoglucemiante
sulfonilurea gracias a las observaciones
realizadas con las sulfonamidas. Dogmak
recibió el premio Nobel de Medicina en
1938 por descubrir el valor
quimioterapéutico del PRONTOSIL. (Lesch
2007)
Goodman y Gilman. 12° Edición. Pág. 1463

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
Estructura química
Las sulfonamidas contienen un anillo bencénico, con un grupo Azufre,
amino (NH2), es parecida al colorante azul de metileno. Cuando comenzaron a
ser usados como quimioterapéuticos se dieron cuenta que este grupo de
medicamentos aumentaba la diuresis. Entonces de allí analizaron la estructura, le
extrajeron radicales y de esa estructura sulfonamídica, salieron los diuréticos
(Hidroclorotiazida, Furosemida, Bumetanida, Acetazolamida-inhibe anhidrasa
carbónica y produce acidosis por desequilibrio acido-base-). Se evidenció que
administraba la diuresis, y de allí surgieron los diuréticos; con efectos
hipoglicemiantes (Sulfonilureas). La importancia de las Sulfonamidas en la
medicina radica en los fármacos que se han obtenido.

Este grupo de fármacos (sulfonamidas) está incluido dentro de los pocos

fármacos esenciales de la OMS. Esta organización se reúne cada cierto tiempo e
incorpora o permanece la misma lista de medicamentos esenciales. ¿Qué es un
medicamento esencial para esta organización? Hace referencia al hecho de que
ellos como organización garantizan la efectividad, estabilidad clínica de este
fármaco, medicamentos que no se degradan por la luz, temperatura, los que han
superado la prueba del tiempo (a pesar de que pasan los años pierden efectividad
contra algunas bacterias, pero mantienen la efectivdad contra otros gérmenes).
Dentro de ellos se menciona la Sulfonamida (siguen siendo efectivas para
bacterias, protozoarios y hongos), la veremos en caso de Protozoarios, drogas
antimalaricas, antifúngicas.

Relación Estructura-
actividad

Haciendo revisión de la
relación estructura-actividad
observamos radicales
adicionados como:

 El Azufre unido
al anillo bencénico, son
fundamentales para la actividad antimicrobiana.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 En la posición 4 se inserta el grupo amino, sustituido en uno o ambos
lados, dando origen a diferentes sulfonamidas que tienen diferentes
características farmacocinéticas, algunas con mayor vida media o menor
vida media; otros con patrón de absorción rápido o lento; absorción o no.
Se ha determinado que si se elimina el Azufre de la estructura de la
Sulfonamida se pierde la actividad antimicrobiana.

Ácido Paraaminobenzoico
La imagen mostrada es tomada de la última edición del Goodman & Gilman,
se observa una estructura del Ácido Paraaminobenzoico (PABA), es un sustrato
fundamental para la síntesis del ácido fólico en la actividad enzimática propia de
las células bacterianas (establece diferencia entre la membrana de las células
parasitarias y las células de los mamíferos, en estas últimas no se sintetiza el
ácido fólico, y esto es fundamental). La ruta metabólica de la síntesis del ácido
fólico es fundamental de células bacterianas y protozoarios, inclusive hay
diferentes enzimas, Dihidropteroato Sintetasa y Dihidrofolato reductasa, que son
inhibidas por las sulfonamidas. El humano también tiene esa síntesis de ácido
fólico pero en grado mínimo, para las bacterias y organismos inferiores es
fundamental la síntesis de ácido fólico (Es importante buscar metabolismo de
células fúngicas, células amebianas y de las células
del mamífero y establecer diferencias-recomendado
por el doctor-).

El PABA está en el citoplasma y por acción

enzimática sufre reacciones de síntesis y reducción.
En primer momento la enzima Dihidropteroato
sintetasa une al PABA con Pteridina y de ahí sigue la
ruta metabólica para dar finalmente la síntesis de
Ácido Fólico. La Dihidropteroato sintetasa tiene un
metabolito intermedio que es el Ácido Dihidropteroico,
luego pasa a Ácido Dihidrofólico por acción de una
segunda enzima, Dihidrofolato reductasa. Son
fundamentales para la síntesis de las purinas.

Todas las sulfonamidas, como se parecen al

PABA, actúan como sustrato, compite el PABA con las
sulfonamidas por la enzima la cual tiene mayor
afinidad bioquímica, lo que le da mayor capacidad de

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
incorporar a las sulfas a esta ruta metabólica, dejando por fuera al PABA y por lo
tanto se crea una falsa ruta metabólica, inhibiendo la síntesis de ácido folico.

Clasificación de las sulfonamidas

Para clasificar a las sulfonamidas la forma más fácil era en base a sus
características farmacológicas. Hay sulfas que no se absorben y se usan para
tratar problemas intraluminares, su absorción no es buena, es casi nula. Entonces
tenemos:

 Las que no se absorben.

 Las que se absorben rápidamente y se excretan rápidamente (acción rápida
o corta).
 Las que se absorben y se excretan lentamente (acción intermedia).
 Las que se absorben y se excretan muy lentamente (acción lenta)
 Las de acción tópica

Entonces están clasificadas en 5 grupos -que es una clasificación deducida

de la farmacocinética de la sulfonamida-. A continuación se nombrarán las
principales representantes:

1) Las que no se absorben (o de pobre absorción):

 Sulfasalazina: (Nombre comercial: Azulfidine®). La pregunta lógica
es que, si no se absorbe ¿Para qué sirve? Efectivamente se usa
para pocas entidades, pero existe la indicación formal para la “Colitis
Ulcerativa”, que es una inflamación del colon en la que éste se llena
de úlceras. Es de causa desconocida y aparentemente es una
entidad autoinmune donde la persona, por “crisis o épocas” sufre de
colitis, empieza a tener diarreas descomunales y cuando se le hace
la endoscopia se observa que el colon -sobre todo el transverso y
descendente- están llenos de estas úlceras. Se piensa, entonces,
que es problema de autoinmunidad potenciado con infección local,
cuyo tratamiento es esteroides, o -previo al esteroide- la
Sulfasalazina (que es el tratamiento de elección, entonces, en esta
patología).

Mecanismo de acción: Por esto vale la pena acotarla siempre dentro de las
Sulfas de baja absorción, que, dicho sea de paso, el mecanismo por el cual la
Sulfasalazina mejora o hace el efecto de reversión de las úlceras de la colitis
ulcerativa, no es por actividad antimicrobiana, sino porque las bacterias
intestinales desdoblan a la Sulfasalazina (que tiene 2 anillos bencenos), volviendo

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
a sus anillos muy parecidos estructuralmente al Ácido Acetilsalicílico (que nos
recuerda a la aspirina, que es un medicamento que está emparentado con las
Sulfas, porque la Sulfasalazina al ser desdoblada por acción de las bacterias
intestinales da origen a 2 moléculas saliciladas, 2 Ácidos Salicílicos) que tienen
potente actividad anti-inflamatoria. Los Ácidos Salicílicos que son extraídos de
sauce, tienen una potente actividad antiinflamatoria pero es un ácido (lesiona
mucho la pared del estómago -es bastante lesivo-). Entonces, el mecanismo de
acción NO es antimicrobiano, sino que es por el desdoblamiento se forman 2
moléculas saliciladas que hacen una actividad antiinflamatoria local.

2) De acción corta (rápida) – intermedia: vida media de 6-10 horas en

promedio.
 Sulfisoxazol (Sulfisoxazol Corto*)
 Sulfametoxazol
 Sulfadiazina (Sulfadiazina Intermedia*)

*Algunos textos las discriminan de esa forma.

3) De acción prolongada (lenta): con una excreción tan lenta que su vida
media puede llegar a los 4 días (96 horas).
 Sulfadoxina: VM= 96-120 hrs.

4) Sulfas tópicas:
 Sulfacetamida (cuya única presentación que existe en el mercado
es en forma de gotas para aplicación en ojos, como antibiótico para
infecciones oftálmicas).
 Sulfadiazina de Plata (que se llama así porque en su única
presentación comercial está en un vehículo argéntico) que por estar
mezclada con sales de plata se absorbe muy lentamente, pero funge
excelentemente como antibacteriano. Es la presentación de Sulfas
tópicas más popular y cuando se aplica por una vía no estipulada
produce toxicidad por plata.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
Sinergismo entre Sulfonamidas y Diaminopirimidinas
En la década de los 50 se realizó un estudio donde se demostró que la
inhibición secuencial de las dos enzimas potenciaba un efecto inhibitorio sobre el
ácido fólico. Se potencia la inhibición por un mecanismo de potenciación de
drogas, entonces hay un sinergismo por potenciación. Hoy en día la mayoría de
las sulfonamidas del mercado vienen mezcladas con Diaminopirimidinas.

Entonces cuando se mezclan estas Sulfas a una Diaminopirimidina, se

potencia el efecto. Ferone creó en el laboratorio un sistema de células
bacterianas, un sistema de protozoarios y un sistema mamífero (2 placas de Petri
–uno para bacterias y otro para protozoarios- y un animal –mamífero-), donde iba
a comprobar la actividad de la Dihidrofolato Reductasa en un mamífero
(equivalente a las células humanas), las células del protozoario (Plasmodium que
infecta a las aves), y otra placa con Escherichia coli (que sería el sistema
bacteriano). A cada uno de ellos los sometió a concentraciones crecientes de
Fosfato de Trimetroprim y de Pirimetamina.

Entonces Ferone ideó estos 3 sistemas

NOTA IMPORTANTE: Hay una nueva y los fue exponiendo a concentraciones
Diaminopirimidina (a parte de
Trimetroprim y Pirimetamina) que está
crecientes de cada una de esas drogas, y el
por salir al mercado, pero que aun no lo determinó la mínima concentración de cada
ha hecho porque está en fase 3 de uno de esos fármacos que inhibía el 50% de la
experimentación, que es el “Iclaprim”
que tiene una acción selectiva por la
actividad enzimática de la Dihidrofolato
Dihidrofolato Reductasa, y que es una Reductasa, es decir, determinó la
droga de perfecta farmacocinética y va concentración inhibitoria mínima (CIM) que se
a ser incorporada como tratamiento
antibacteriano para el Staphylococcus
usa para las bacterias. La concentración
aureus Meticilino-Resistente o MRSA. mínima que inhibía al 50%, medida en
El Iclaprim es entonces una nueva nanomoles. (nmol)
Diaminopirimidina que va a estar
prontamente en el mercado
*Ferone demostró que el Trimetroprim y
internacional disponible para usarse en
el caso ya dicho. Pirimetamina inhibían a una concentración de
50% de la ruta metabólica del ácido fólico, a
una concentración como de 50000 nanomoles* (Esto lo dijo el doctor así
literalmente).

Entonces la primera conclusión a la que llegó fue que ambos medicamentos

tienen una tremenda actividad selectiva porque inhiben a concentraciones
pequeñas (inclusive 0.5 - 1 de concentración en nanomoles) en comparación a
50000 -de 1 a 50000 hay un gran trecho-, entonces la primera conclusión es que
había una capacidad inhibitoria de la Dihidrofolato Reductasa tanto parasitaria
como bacteriana extremadamente grande, es decir, que había una gran toxicidad

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
selectiva. Entonces, Trimetoprim inhibía a mas pequeña concentración el sistema
de Dihidrofolato Reductasa bacteriano y Pirimetamina a pequeñitas dosis hacía lo
mismo pero en protozoarios.

Partiendo de este hallazgo de Ferone, es que el Sufisoxazol y la

Sulfametoxazol están mezcladas en las diferentes presentaciones con Trimetoprim
(Sulfisoxazol + Trimetroprim= Trimetoprim Sulfa). Y las Sulfas de acción
prolongada están mezcladas a la Pirimetamina. El Sulfisoxazol y Sulfametoxazol
se utilizan muchísimo ahorita para infecciones bacterianas porque son Sulfas de
acción rápida (se dan cada 12 horas).

Entonces como Ferone demostró por allá hace 30 años que el Trimetroprim
disminuía –en concentraciones menores- la acción de la Dihidrofolato Reductasa
bacteriana es por eso que las Sulfas de acción corta (Sulfisoxazol y
Sulfametoxazol) se mezclan con este Trimetroprim.

Entonces el Bactron y Bactrimel, que son presentaciones comerciales no

son más que Trimetropim + Sulfas = Trimetroprim Sulfa.

Y la Pirimetamina que vimos que inhibía a menos concentración a la

Dihidrofolato Reductasa de protozoarios viene mezclada en una tableta que es el
Fansidar® donde 25mg de pirimetamina mas 250mg de Sulfadoxina.

Este es el ejemplo clásico de un sinergismo de potenciación.

La diaminopirimidina inhibe más a la Dihidrofolato reductasa de protozoos y

es por eso que está mezclado en el Fansidar® y el Trimetroprin inhibe más la
Dihidrofolato Reductasa bacteriana y es por eso que viene asociado a las
diferentes presentaciones contra infecciones bacterianas.

Entonces es por la selectividad hacia esas enzimas Dihidrofolato Reductasa de

protozoos o bacterias que ellas vienen mezcladas por ejemplo:

 Sulfadiazina/trimetroprima
 Sulfametoxazol/ trimetroprima
 Sulfadoxina/ Pirimetamina.
Otra punto importante es que la asociación sinergistica ideal son 25mg de
Pirimetamina/250mg de Sulfadoxina. Esa es una proporción de 1 a 10, entonces
las diferentes sulfas están asociadas con la diaminopirimidina no en condiciones
equimoleculares si no en múltiplos de 5, de 10, dependiendo de la presentación y
eso se debe a que la pirimetamina es más potente,

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
Farmacocinética:

 Es más liposoluble
 Se absorbe en mayor proporción
 El efecto es más potente
La Pirimetamina puede venir mezclada a la sulfadoxina o sola y cuando se da
como tratamiento para las infecciones bacterianas siempre se asocia con ácido
folínico ya que la pirimetamina tiene un efecto mielotóxico (inhibe el sistema del
ácido fólico en la medula ósea que puede inducir una anemia, frena la producción
de la serie roja y la serie blanca), entonces el ácido folínico se le da es para
prevenir el efecto mielotóxico que tiene este fármaco.

 Absorción y excreción rápida (Sulfadiazina, Sulfametoxazol y Sulfadoxina).

Vida media entre 5 y 10 horas. También se encuentran las que se absorben
y actúan poco, prácticamente el efecto neto es que no se absorben como la
sulfasalazina, las que se utilizan por vía tópica (la sulfadiazina que sigue
siendo la misma pero mezclada con una sal de plata) y las de acción
prolongada, 96 horas.

Mecanismo de acción

Las sulfonamidas inhiben a la enzima dihidroteroato sintetasa la cual se

encarga de unir el PABA (Ácido Paraaminobenzoico) con el anillo de piridina.

Lo normal es que el PABA pase a ácido dihidrofólico por acción de la

dihidroteroato sintetasa y luego el ácido dihidrofólico pasa a ácido tetrahidrofólico
por la acción de la enzima dihidrofolato reductasa. Las sulfas actúan a nivel de la
primera enzima, mientras que el trimetroprin y la pirimetamina actúan a nivel de la
segunda enzima, al administrarse juntos se produce un sinergismo de
potenciación que ya se mencionó.

Se realizó un experimento donde se calculó la concentración para la

inhibición del 50% de la dihidrofolato reductasa de diferentes organismos y se
obtuvieron los siguientes resultados:

Inhibidor Mamífero (hígado Bacteria (E. coli) Protozoario (P.

de rata) berghei)
Pirimetamina 700 2.500 +-0,5
Trimetroprima 250.000 7 70
 Con solo 0,5nM (nano-osmolar) de Pirimetamina se inhibe el 50% de la
enzima en los protozoarios, 2500nM para las bacterias, y 700nM para las
células mamíferas.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Con Trimetroprima se necesitó 70nM para inhibir al protozoario, 7nM para
las bacterias y 250.000 para la enzima de las células de mamíferos.

La conclusión fue que hay una diferencia importante en la inhibición de la

enzima en las células de mamíferos en comparación con las de las bacterias y los
protozoarios, por lo cual hay cierta especificidad de la Pirimetamina al actuar
contra los protozoarios, y hay cierta especificidad del trimetroprima para la enzima
del sistema bacteriano, por eso su acción combinada con las sulfonamidas.

Farmacocinética:

 Se absorben en intestino delgado.

 La unión a proteínas es variable, entre 20 a 90%
 Difunden a todos los líquidos biológicos en un 80% de los niveles séricos.
Atraviesa la placenta.
 Contraindicada en la lactancia.
 La biotransformación es hepática y en algunas personas que tienen
reacción idiosincrática puede haber producción de hepatitis toxica
fulminante.
 La excreción es renal por filtración glomerular, esa droga puede
cristalizarse en la orina y formar cálculos. Por eso a las personas que se le
administran sulfas hay que tenerlos bien hidratados porque si se
deshidratan y se concentra la orina pueden producir cálculos.
 La orina tiene por lo general un pH acido a menos que la persona sea
vegetariana, el pka de las sulfas es alcalino por lo tanto tienen tendencia a
precipitar y mucho más si la orina se concentra.
 Pueden llegar al líquido cefalorraquídeo de hecho el trimetroprima/sulfas es
una alternativa para las infecciones leves por Staphylococcus Meticilino-
Resistentes.
 Pneumocystis jirovecii que actualmente es considerado un hongo se trata
con trimetroprima/sulfas
 Se demostró que Shigella y Salmonella tienen un alto porcentaje de
resistencia a Trimetroprima por lo tanto no se usa para estos organismos
Gram negativos (-).
 Entonces sirve para bacterias y protozoarios como Toxoplasma, Chlamydia
y Nocardia que es una bacteria oportunista.
Respuesta a una pregunta: para Shigella pueden usar cefalosporinas de tercera
generación y quinolona.

Interacciones medicamentosas:

Potencian la acción de los hipoglucemiantes orales.

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
 Inhibidores de la Síntesis de Ácido Fólico
Sulfonamida + Diaminopirimidina
http://medicinaudobolivar.blogspot.com/
Efectos colaterales:

 Las sulfonamidas y diaminopirimidina ya se mencionó que pueden inducir

lipotimia, trombocitopenia.
 El efecto colateral más frecuente es la erupción en la piel que se puede ver
hasta en un 5% de las personas que son expuestos a las sulfas. Esta
afección de la piel es muy variable, abarca desde una simple reacción
fototóxica (es decir cuando el paciente se expone al sol le aparece el rash
cutáneo, no es exclusiva de las sulfas) hasta un extremo grave de eritema
puntiforme.
 Los pacientes VIH tienen una frecuencia mayor que la población general a
desarrollar rash cutáneo por exposición a las sulfas.
 Los pacientes que hacen hipersensibilidad en piel por las sulfas pueden ser
sometidos a un protocolo de desensibilización oral.
 Cristaluria.
 Mielo-toxicidad: anemia hemolítica aguda.
Las sulfonamidas pueden provocar hipersensibilidad con otros compuestos que
contienen una función amino primaria (NH2) en la posición para del anillo
bencénico (protectores solares, sustancias aromatizantes y otras sustancias
químicas que no son necesariamente medicamentos).

http://medicinaudobolivar.blogspot.com/