Vous êtes sur la page 1sur 26

errores en la medición e interpretación de pruebas de

la función tiroidea
Las pruebas de función tiroidea (TFT) se encuentran entre las investigaciones de laboratorio
más solicitadas en atención primaria y secundaria. Afortunadamente, la mayoría de los TFT
son sencillos de interpretar y confirmar la impresión clínica de eutiroidismo, hipotiroidismo
o hipertiroidismo. Sin embargo, en un subgrupo importante de pacientes, los resultados de
los TFT pueden parecer confusos, ya sea por ser discordantes con el cuadro clínico o porque
parecen incongruentes entre sí [por ejemplo, hormonas tiroideas elevadas (TH), pero con
tirotropina no suprimida ( TSH); TSH elevada, pero con TH normal]. En tales casos, es
importante revisar primero el contexto clínico y considerar posibles factores de confusión,
incluidas alteraciones en la fisiología normal (p. Ej., Embarazo), enfermedad intercurrente
(no tiroidea) y uso de medicamentos (p. Ej., Tiroxina, amiodarona, etc.). heparina). Una vez
que se han excluido, los artefactos de laboratorio en los inmunoensayos de TSH o TH
comúnmente utilizados deben ser examinados, evitando así investigaciones y / o tratamientos
innecesarios en los casos en que exista interferencia en el ensayo. En el resto, se debe
considerar la detección de trastornos genéticos y adquiridos raros del eje hipotálamo-
hipófisis-tiroides (HPT) [por ejemplo, resistencia a la hormona tiroidea (RTH), tirotropinoma
(TSHoma)]. Aquí, discutimos los principales escollos en la medición e interpretación de los
TFT, y proponemos un algoritmo estructurado para la investigación y el manejo de pacientes
con TFT anómalos / discordantes. evitando así una investigación y / o tratamiento adicional
innecesario en los casos en que exista interferencia en el ensayo. En el resto, se debe
considerar la detección de trastornos genéticos y adquiridos raros del eje hipotálamo-
hipófisis-tiroides (HPT) [por ejemplo, resistencia a la hormona tiroidea (RTH), tirotropinoma
(TSHoma)]. Aquí, discutimos los principales escollos en la medición e interpretación de los
TFT, y proponemos un algoritmo estructurado para la investigación y el manejo de pacientes
con TFT anómalos / discordantes. evitando así una investigación y / o tratamiento adicional
innecesario en los casos en que exista interferencia en el ensayo. En el resto, se debe
considerar la detección de trastornos genéticos y adquiridos raros del eje hipotálamo-
hipófisis-tiroides (HPT) [por ejemplo, resistencia a la hormona tiroidea (RTH), tirotropinoma
(TSHoma)]. Aquí, discutimos los principales escollos en la medición e interpretación de los
TFT, y proponemos un algoritmo estructurado para la investigación y el manejo de pacientes
con TFT anómalos / discordantes.
Palabras clave: pruebas anómalas / discordantes de la función tiroidea (TFT), interferencia
en el ensayo, trastornos adquiridos y genéticos del eje hipotalámico-pituitario-tiroides
INTRODUCCIÓN

Aunque la enfermedad tiroidea en sus formas más floridas es fácilmente reconocible, las
perturbaciones menores del estado de la tiroides pueden ser más difíciles de diagnosticar
clínicamente, manifestando síntomas y / o signos que no son específicos (por ejemplo, cansancio /
letargo; aumento / pérdida de peso; palpitaciones). y típicamente presentándose a clínicos distintos
a los endocrinólogos. Por lo tanto, la confirmación o exclusión de un trastorno tiroideo subyacente
requiere un alto índice clínico de sospecha, junto con una medición e interpretación precisas de las
concentraciones de hormona tiroidea (TH) y tirotropina (TSH). En la mayoría de los casos, los
resultados de las pruebas de función tiroidea (TFT, por sus siglas en inglés) son sencillos, y presentan
un patrón que se reconoce fácilmente y es consistente con la impresión clínica del estado de la
tiroides. Sin embargo, en un subgrupo pequeño, pero significativo de pacientes, la interpretación
de los TFT es más desafiante, ya sea porque los resultados parecen discordantes con el cuadro clínico
(p. ej., TSH normal en un paciente con sospecha de tirotoxicosis) o porque diferentes mediciones
parecen contradecirse entre sí (p. ej., concentraciones elevadas de TH, pero sin supresión). TSH). En
estos pacientes, se requiere un enfoque estructurado para una mayor investigación si no se
desperdician recursos y se recomienda un tratamiento inadecuado. En la mayoría de los casos, una
reevaluación clínica cuidadosa del estado de la tiroides, junto con considerar posibles factores de
confusión [p. Ej., Embarazo, enfermedad intercurrente (no tiroidea), terapia con medicamentos]
identifica fácilmente la causa de los TFT aparentemente anómalos / discordantes. Cuando este no
sea el caso, la interferencia en uno u otro de TH (T4, tiroxina; T3, Los ensayos de triyodotironina o
TSH deben analizarse sistemáticamente y pueden requerir un trabajo de laboratorio
especializado. A partir de entonces, se deben considerar los trastornos genéticos y adquiridos raros
de la función del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HPT), y se recomienda la derivación a una unidad
endocrina especializada. En este artículo, destacamos los diversos escollos que pueden surgir a un
médico cuando se enfrentan a TFT aparentemente anómalos o discordantes, y mostramos cómo un
enfoque clínico estructurado, combinado con el uso juicioso de investigaciones bioquímicas,
radiológicas y genéticas, permite la causa de TFT aparentemente confusas para Se resuelven
fácilmente en la mayoría de los casos. y se recomienda la derivación a una unidad endocrina
especializada. En este artículo, destacamos los diversos escollos que pueden surgir a un médico
cuando se enfrentan a TFT aparentemente anómalos o discordantes, y mostramos cómo un enfoque
clínico estructurado, combinado con el uso juicioso de investigaciones bioquímicas, radiológicas y
genéticas, permite la causa de TFT aparentemente confusas para Se resuelven fácilmente en la
mayoría de los casos. y se recomienda la derivación a una unidad endocrina especializada. En este
artículo, destacamos los diversos escollos que pueden surgir a un médico cuando se enfrentan a TFT
aparentemente anómalos o discordantes, y mostramos cómo un enfoque clínico estructurado,
combinado con el uso juicioso de investigaciones bioquímicas, radiológicas y genéticas, permite la
causa de TFT aparentemente confusas para Se resuelven fácilmente en la mayoría de los casos.
Consideraciones generales a la hora de interpretar TFTs.
Un conocimiento sólido de la fisiología del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y los factores
que gobiernan la acción de la TH a nivel tisular / celular, junto con una comprensión de la
diversidad de condiciones congénitas y adquiridas que pueden manifestarse con diferentes
patrones de TFT, es crucial para establecer el Diagnóstico correcto en pacientes con TFT
anómalos.

Fisiología del eje HPT y acción TH


La producción de TH está fuertemente regulada por la hormona liberadora de tirotropina
hipotalámica (TRH) y la TSH hipofisaria ( Fig. 1 ). En cualquier individuo dado, las
concentraciones de T4 y T3 permanecen relativamente constantes durante toda la vida, y
reflejan el "punto de ajuste" del eje hipotalámico-pituitario-tiroides (HPT) en ese
individuo [1] . En el estado eutiroideo, la glándula tiroides secreta 85–90% de T4 y 10–15%
de T3, ambas proteínas están fuertemente (> 99.5%) unidas a globulina fijadora de tiroxina
(TBG), albúmina y transtiretina (prealbumin). La entrada celular de TH en muchos tejidos
(por ejemplo, el cerebro) depende de proteínas de membrana específicas [por ejemplo,
transportador de monocarboxilato 8 (MCT8)] [2] ( Fig. 1). Estos transportadores también
parecen gobernar críticamente el flujo de TH desde la glándula tiroides (en particular el
equilibrio entre T4 secretada y T3) [3] . Un nivel adicional de regulación de la acción de la
TH se proporciona a un nivel de pre-receptor por una familia de deiodinasas intracelulares
(DIO): la DIO hepática tipo 1 media en la conversión de T4 a T3 periférica; DIO2 convierte
T4 en T3 en el hipotálamo y la hipófisis, desempeñando así un papel central en la regulación
de retroalimentación negativa del eje HPT; en contraste, DIO3 convierte T4 a T3 inverso
(rT3) y T3 a T2, limitando así la acción de TH [4] ( Fig. 1 ). T3 es la principal hormona
bioactiva y, aunque se reconocen los efectos no genómicos de la TH [5]Sus principales
acciones están mediadas por la unión a un receptor (TR) en el núcleo de las células diana
( Fig. 1 ). Existen dos genes receptores de hormonas tiroideas ( THRA , THRB ) en los
cromosomas 17 y 3, respectivamente. Cada gen experimenta un empalme alternativo para
generar isoformas TRα1, TRα2, TRβ1 y TRβ2, cada una con diferentes distribuciones
tisulares (por ejemplo, TRα1 es la isoforma predominante en el sistema nervioso central,
miocardio, colon y músculo esquelético; TRβ1 está altamente expresada en el hígado y el
riñón ; TRβ2 juega un papel importante en la regulación de retroalimentación negativa a nivel
del hipotálamo y la hipófisis) [6]. Curiosamente, TRα2 no es un enlace hormonal y su papel
en la fisiología normal no está claro, aunque puede servir como un antagonista natural de la
acción de TRα1. Los TR se unen a secuencias de reconocimiento específicas (elementos de
respuesta de la hormona tiroidea, TRE) en el promotor u otras regiones reguladoras de los
genes diana TH, y típicamente ejercen efectos opuestos dependiendo de si el receptor está
ocupado por el ligando (T3) o no [7]. Por ejemplo, en un gen diana regulado positivamente
(p. Ej., Globulina fijadora de hormona sexual hepática), la TR no ligada contrata a un
complejo de represión [que incluye corresupresores como NCoR (corsé central del receptor
nuclear) y SMRT (mediador silenciador del ácido retinoico y los receptores tiroideos)] que
suprime el gen transcripción. En contraste, después de la unión a T3, la TR experimenta un
cambio conformacional que favorece la liberación del complejo corepressor y el
reclutamiento de un complejo coactivador alternativo, mejorando así la transcripción del gen
diana ( Fig. 1 ). De esta manera, TR es capaz de funcionar como un interruptor
molecular. Curiosamente, la unión de T3 a TR tiene efectos opuestos sobre los genes diana
regulados negativamente (por ejemplo, los promotores de los genes TRH, TSHα y
TSHβ) [7] .

Figura 1
Representación esquemática del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y los diversos factores que
gobiernan el transporte, el metabolismo y la acción de la hormona tiroidea a nivel tisular /
celular. Clave : α1, TRα1; β1, TRβ1; β2, TRβ2; CoA, coactivador; ADN, ácido
desoxirribonucleico; MCT8, transportador de monocarboxilato 8; RXR, receptor retinoide X; SA,
somatostatina; T3, triyodotironina; T4, tiroxina; TR, receptor de tiroides; TRE, elemento de respuesta
tiroidea; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH, hormona estimulante de la tiroides
(tirotropina).

Los cambios en el estado de la tiroides normalmente se asocian con cambios concordantes en las
concentraciones de TH y TSH (p. Ej., T4 y T3 elevados con TSH suprimida en la tirotoxicosis; T4 y T3
bajos con TSH elevada en el hipotiroidismo). Sin embargo, los rangos de referencia de la población
para TH son relativamente amplios, en contraste con las estrechas variaciones individuales de TH en
suero observadas en sujetos normales [1]. Como resultado, los cambios en las concentraciones de
TH suficientes para hacer que un sujeto hipo o hipertiroideo no necesariamente se asocien con
concentraciones numéricamente anormales de T4 o T3 (como ocurre en el llamado hipo o
hipertiroidismo "subclínico"). En consecuencia, se ha recomendado la TSH como prueba de
detección de primera línea para la disfunción tiroidea, ya que los cambios relativamente modestos
en las concentraciones de TH están asociados con excursiones marcadas en la TSH. Sin embargo, la
detección exclusiva con TSH resultará en un diagnóstico erróneo de algunos casos, mientras que
otras condiciones pueden pasarse por alto (en virtud de devolver un resultado de TSH que se
encuentra dentro del rango de referencia a pesar de la disfunción hipotalámica-pituitaria-tiroidea)
( Tabla 1). En consecuencia, muchos laboratorios ahora ofrecen rutinariamente pruebas
combinadas con mediciones tanto de T4 como de TSH. También es importante tener en cuenta si se
mide el TH total (TT4, TT3) o libre (FT4, FT3), ya que los cambios en las proteínas de unión circulantes
(p. Ej., Un aumento de TBG en el embarazo) pueden confundir seriamente la interpretación de las
concentraciones de TT4 y TT3 (ver abajo).

tabla 1
Condiciones en las que la medición de la TSH sola puede ser engañosa.

 • Tratamiento reciente para la tirotoxicosis (la TSH puede permanecer suprimida incluso cuando las
concentraciones de TH se han normalizado)

 • Enfermedad no tiroidea

 • Interferencia en el ensayo de TSH

 • Hipotiroidismo central (p. Ej., Trastornos hipotalámicos / hipofisarios)

 • Adenoma hipofisario secretor de TSH (tirotropinoma / TSHoma)

 • Resistencia a la hormona tiroidea (RTH)

 • Trastornos del transporte o metabolismo de la hormona tiroidea.

Clave : TH, hormona tiroidea; TSH, hormona estimulante de la tiroides / tirotropina.


Dada la complejidad de las vías que gobiernan la acción de la TH a nivel tisular y celular, no
es sorprendente que algunos pacientes que reciben terapia de reemplazo de hormona tiroidea
exógena informen síntomas en curso a pesar de las pruebas de función tiroidea óptimas (p.
Ej., T4 normal y T3 con TSH <2 mU / L en el hipotiroidismo primario). En algunos de estos
es posible que la restauración del eutiroidismo en el eje HPT no sea equivalente a la
resolución del hipotiroidismo en otros tejidos diana. Para estos individuos, y para los
pacientes con hipotiroidismo central donde la TSH no es un indicador confiable, se requieren
mejores marcadores tisulares de la acción de la TH para ayudar a guiar las estrategias de
reemplazo de la TH.

Los patrones TFT y su etiología.


Al interpretar los TFT, es útil tener en cuenta los siete patrones principales que se pueden
encontrar y las condiciones / circunstancias en que pueden surgir ( Fig. 2 ). Las decisiones
sobre si iniciar o no investigaciones adicionales o la elección de pruebas de laboratorio,
radiológicas y genéticas a seguir, pueden enfocarse con vistas a confirmar o excluir
diagnósticos específicos.
Figura 2
Diferentes patrones de pruebas de función tiroidea y sus causas. Clave : ATDs, fármacos
antitiroideos; HFD, hipertiroxinemia disalbuminémica familiar; FT4, tiroxina libre; FT3,
triyodotironina libre; NTI, enfermedad no tiroidea; TKIs, inhibidores de la tirosina quinasa; TSH,
hormona estimulante de la tiroides / tirotropina [* significa que la TSH puede estar completamente
suprimida (por ejemplo, como se ve en el hipertiroidismo primario clásico) o parcialmente suprimida
(es decir, medible, pero por debajo del límite inferior de lo normal)]. Reproducido con permiso de:
Koulouri O, Gurnell M. Cómo interpretar las pruebas de función tiroidea. Clin Med 2013; 13: 282–
6. Copyright © 2013 Royal College of Physicians.

Consideraciones específicas a la hora de interpretar TFTs.

Contexto clínico / estado de la tiroides


Como regla general, las pruebas de la función tiroidea solo se deben solicitar cuando existen
características clínicas específicas que requieren un trastorno primario de la función
hipotalámica-pituitaria-tiroidea para determinar. La medición de las concentraciones de TH
y / o TSH cuando existe un bajo índice de sospecha de disfunción de HPT, conlleva la
posibilidad de TFTs que confunden, y una serie de investigaciones y manejo inapropiados
(por ejemplo, en enfermedades no tiroideas). En consecuencia, cuando se producen TFT
aparentemente anómalos, el primer paso es reevaluar el estado clínico del paciente, ya que
esto ayudará a guiar el manejo posterior (ver más abajo). Es importante destacar que muchos
laboratorios clínicos proporcionan rangos de referencia genéricos para T4, T3 y TSH, a pesar
de la creciente evidencia de que esto puede no ser apropiado, por ejemplo, con el origen
étnico, la ingesta de yodo, el género, la edad,[8,9] , mientras que el embarazo se asocia con
cambios importantes en las concentraciones de TH y TSH [10] .

Enfermedad no tiroidea
Un error común en la interpretación de las pruebas de función tiroidea es pasar por alto los
efectos de confusión de la "enfermedad no tiroidea" (NTI). La NTI (o síndrome eutiroideo
enfermo) es un hallazgo relativamente común después de cualquier enfermedad aguda o
crónica, y se define por la ausencia de una anomalía intrínseca de la función de HPT, más
bien se considera un cambio adaptativo secundario. Se ha debatido mucho sobre si es una
respuesta beneficiosa (por ejemplo, para reducir la tasa metabólica) o una respuesta no
adaptativa (con un beneficio potencial de la terapia de reemplazo de TH), pero hay pruebas
convincentes de que el uso de terapia T3 o T4 en la mayoría de los pacientes con NTI es
Actualmente falta [11] .
Los cambios en la TH (especialmente T3) y la TSH se pueden observar tan pronto como 24
h después de la aparición de la enfermedad no tiroidea [12] , y se han observado en sujetos
con mala nutrición / inanición, sepsis, quemaduras, malignidad, infarto de miocardio,
Después de la cirugía, y con hepatopatía crónica y enfermedad renal [13,14] . La NTI se
puede caracterizar por una variedad de patrones TFT anormales, que pueden evolucionar /
cambiar con la progresión o resolución del trastorno primario subyacente ( Fig. 2 ). Muchos
ensayos comerciales de TH libre suelen devolver un FT4 y un FT3 bajo (o bajo-normal), con
TSH normal o bajo (pero rara vez completamente suprimido) [15,16]. Sin embargo, también
se puede encontrar FT4 elevado, y no es infrecuente que la misma muestra produzca
concentraciones de FT4 marcadamente discordantes cuando se ejecuta en diferentes
plataformas de ensayo, lo que refleja diferencias / limitaciones
metodológicas [14,16] . Cuando se miden las concentraciones totales de TH, las reducciones
en TT4, y en particular TT3, son comunes incluso en las NTI leves, y generalmente son más
marcadas que las correspondientes reducciones en las concentraciones de hormonas libres
(lo que probablemente refleja una capacidad reducida de unión a TH en suero en pacientes
agudos y crónicos). , secundaria a una caída en las concentraciones de proteínas de unión a
TH y / o deterioro de la unión de T4 / T3) [14] . Se ha informado que la magnitud de la
disminución de T4 se correlaciona con un resultado menos favorable [17]y la mortalidad
puede ser tan alta como 80% cuando la TT4 cae por debajo de 26 nmol / L [18] . Cuando se
mide, el T3 inverso (rT3) generalmente se eleva.
En sujetos con enfermedad psiquiátrica mayor y aguda, a veces se observa un aumento de T4
con TSH no suprimida, pero generalmente se resuelve espontáneamente en un período de
tiempo corto (<2 semanas); en otros, la TSH puede estar elevada o suprimida pero sin
anormalidades acompañantes de T4 o T3 [19] .
Sigue habiendo un considerable debate sobre los mecanismos precisos que sustentan la NTI,
con cambios observados en todos los niveles en la vía de la síntesis / secreción de TH, el
transporte, la captación celular y la acción [14] . Estos incluyen, pero no se limitan a:
reducción de la secreción hipotalámica de TRH de los núcleos
paraventriculares [20] ; alteración de la secreción hipofisaria de TSH disminución de la
capacidad de unión a TH en suero [21] ; Reducción de la absorción de tejido / celular de T4
y T3; actividad alterada de la desyodinasa con DIO1 reducido, pero el aumento de DIO2 y
DIO3 (aunque los hallazgos en los ratones knockout para DIO3 y knockout para DIO1 / DIO2
sugieren que la actividad alterada de deiodinase puede ser una consecuencia, más que una
causa, de los cambios que ocurren en T4 y T3) [22 , 23]; y expresión / señalización del
receptor de hormona tiroidea alterada (por ejemplo, reducción en el músculo
esquelético) [24] .
Los mediadores de tales cambios también son muy debatidos, pero las citoquinas
proinflamatorias (incluyendo IL-1, IL-6, TNF-α) han sido implicadas en NTI en una variedad
de estados infecciosos, inflamatorios y neoplásicos [14,25] . Además, la reducción de los
niveles de leptina que acompaña a la desnutrición puede perjudicar directamente la secreción
de TRH hipotalámica [14] . También se ha postulado un papel para el exceso de
glucocorticoides endógenos, mientras que el uso de la terapia con corticosteroides exógenos
y la dopamina (ver más adelante) en pacientes críticos puede suprimir aún más la liberación
de la TSH hipofisaria.
Durante la recuperación de la enfermedad intercurrente, las concentraciones de TH y TSH
vuelven a la normalidad, aunque en algunos pacientes la TSH puede elevarse abiertamente
durante un corto período de tiempo. Este aumento de la TSH suele preceder al aumento de
las concentraciones de T4 y T3, lo que sugiere que se requiere para la restauración del
eutiroidismo [26] . Es importante estar consciente de este fenómeno transitorio para evitar un
diagnóstico y tratamiento inapropiados.
El embarazo
El embarazo tiene un impacto significativo en la fisiología de la HPT y puede estar asociado
con cambios notables en las concentraciones séricas de hormona tiroidea y
tirotropina [27]. En circunstancias normales, aproximadamente dos tercios de la T4
circulante está vinculada a TBG. Durante el embarazo, los niveles de TBG aumentan como
consecuencia del aumento de la síntesis hepática inducida por los estrógenos, junto con una
degradación reducida. En consecuencia, las concentraciones séricas totales de T4 y T3
aumentan hasta aproximadamente el 150% de los valores no embarazados; esto ocurre
durante la primera mitad del embarazo y se mantiene hasta el parto. Las concentraciones de
T4 libre también cambian durante el embarazo: en el primer trimestre a menudo se observa
un aumento transitorio que se atribuye a los efectos estimulantes de los altos niveles
circulantes de gonadotropina coriónica humana (hCG) que actúa sobre el receptor de TSH
(las concentraciones de TSH se reducen correspondientemente, o incluso parcialmente
suprimido). En su forma más extrema (hiperemesis gravídica), las mujeres afectadas pueden
volverse abiertamente tirotóxicas con una TSH completamente suprimida. En este contexto,
es importante distinguir el hipertiroidismo gestacional de otras causas comunes de
tirotoxicosis (por ejemplo, la enfermedad de Graves) ya que el tratamiento de estas
afecciones difiere significativamente[28] . La medición de los títulos de anticuerpos anti-
receptor de TSH (TRAb) puede ser particularmente útil.
A medida que los niveles de hCG disminuyen, el FT4 disminuye y se ha demostrado que esto
es un efecto genuino en lugar del resultado de la interferencia analítica [29] . Las
concentraciones de FT4 a menudo son más bajas que las observadas en el estado de no
embarazadas, lo que puede generar preocupación con respecto a la posibilidad de disfunción
tiroidea central si los valores se comparan con los rangos de referencia de no
embarazadas. Los cambios en FT3 son ampliamente paralelos a los de FT4. Los niveles de
TSH se restauran a medida que los niveles de hCG caen en el segundo y tercer trimestre.
Además de los efectos de la fluctuación de los niveles de hCG y el aumento de la TBG, se
ha propuesto una serie de otros mecanismos para contribuir a las alteraciones en el estado de
la tiroides observadas en el embarazo, incluido un mayor volumen de plasma circulante, una
mayor actividad de DIO3 (origen placentario: aumento de T4 y Degradación de T3) y
aumento del aclaramiento urinario de yodo (que conduce a bocio en regiones deficientes de
yodo) [27] .

Terapia de levotiroxina
Aunque el eutiroidismo clínico y bioquímico se restaura fácilmente en la mayoría de los
pacientes tratados con levotiroxina (L-T4), un subgrupo importante manifiesta TFT
aparentemente anómalos, que pueden ser una fuente de frustración y confusión considerables
tanto para el paciente como para el clínico. [30] La Tabla 2 resume las causas comunes y los
enfoques sugeridos para la investigación de TFT anómalos en pacientes que reciben terapia
con L-T4.
abla 2
Causas de TFT anómalos en pacientes que reciben tratamiento con
levotiroxina [30,63] .

Patrones TFT /
requisitos de Porque Explicación
dosificación LT4

A. TSH normal, Para eliminar los síntomas y normalizar las


ligeramente ↑ FT4; (± concentraciones de TSH, algunos individuos
Variante
más alto que los exhiben FT4 levemente elevado (posiblemente
fisiológica normal.
requisitos L-T4 reflejando una desyodación menos eficiente de
predichos a ) T4 a T3); FT3 es típicamente normal

Se debe recomendar a los pacientes que tomen


L-T4 con el estómago vacío; Algunos alimentos
(por ejemplo, fibra, café expreso) y algunos
(i) mala
medicamentos (por ejemplo, hierro, calcio, IBP,
administración
sucralfato, hidróxido de aluminio, colestiramina,
colestipol) pueden perjudicar la absorción de L-
T4

La malabsorción de L-T4 ocurre con la


(ii) Síndromes de enfermedad celíaca, aclorhidria, intolerancia a
malabsorción la lactosa (la lactosa es un componente de
algunas preparaciones de L-T4)
B. ↑ TSH, bajo normal o
↓ FT4; (Requisito para La fenitoína, la carbamazepina, la
que las dosis altas de L- fenobarbitona, la rifampicina y algunos
T4 normalicen la TSH a ) inhibidores de la tirosina quinasa (por ejemplo,
(iii) Aumento del
Imatinib) aumentan los requisitos de L-T4 al
metabolismo de la
aumentar el metabolismo hepático de la
TH o excreción.
TH; También se han notificado casos ocasionales
de aumento de la pérdida de TH urinaria que
complica el síndrome nefrótico.

La terapia oral con estrógeno o el aumento en


(iv) Mayor las concentraciones de estrógeno inducido por
capacidad de gonadotropinas (p. Ej., El tratamiento con FIV)
enlace de TH da como resultado un aumento notable en la
TBG y, por lo tanto, en la capacidad de unión a
TH, lo que requiere un aumento en la terapia
Patrones TFT /
requisitos de Porque Explicación
dosificación LT4

con L-T4; Se observan efectos similares con los


SERM y el mitotano.

C. Cambio inesperado en
No todas las preparaciones de L-T4 tienen una
los requisitos de
Cambio en la potencia / biodisponibilidad comparable; los
dosificación de L-T4 para
preparación de cambios en la preparación generalmente se
mantener el
LT4. evitan mejor pero, si es necesario, deberían
eutiroidismo clínico y
incitar un monitoreo TFT más frecuente b
bioquímico

La interferencia de anticuerpos heterófilos en el


Interferencia en el
D. ↑ TSH, FT4 normal ensayo de TSH puede producir resultados
ensayo de TSH
falsamente elevados; FT3 es normal

E. Persistente ↑ TSH, Debido a sus vidas medias diferentes, la ingesta


con ↓, ↑ o FT4 normal, Cumplimiento intermitente de tiroxina puede dar lugar a
a pesar del tratamiento deficiente concentraciones normales o incluso elevadas de
con dosis altas de L-T4 TH, pero no logra normalizar la TSH.

F. Suprafisiológica L-T4 Habitualmente, se observa después de una


requerida para ablación tiroidea inapropiada o hipotiroidismo
Resistencia a la
normalizar la TSH, pero primario concomitante en un paciente que
hormona tiroidea
con ↑ FT4 resultante (y alberga una mutación en el gen del receptor de
↑ FT3) hormona tiroidea humana ( THRB )

Clave : FT4, tiroxina libre; FT3, triyodotironina libre; L-T4, levotiroxina; PPI, inhibidor de la bomba de
protones; SERMs, moduladores selectivos del receptor de estrógeno; TFTs, pruebas de función tiroidea; TH,
hormona tiroidea; TSH, hormona estimulante de la tiroides / tirotropina.

a
En individuos atiróticos, los requerimientos diarios totales de levotiroxina se pueden estimar según el peso
corporal y, por lo general, se encuentran en el rango de 1.6 a 2.0 mcg / kg (NB: los ancianos generalmente
requieren dosis más bajas y se debe tener precaución al comenzar el tratamiento en pacientes con
confirmación de sospecha de cardiopatía isquémica o arritmias).
b
La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA, por sus siglas en
inglés) ha suspendido recientemente una preparación de levotiroxina luego de descubrir que produjo un
control variable [64] .
Incluso después de una cuidadosa consideración de todos estos factores, la discriminación entre
una causa aún no identificada de malabsorción de tiroxina verdadera y un cumplimiento deficiente
de L-T4 puede resultar difícil. En estas circunstancias, una prueba formal de absorción de tiroxina
puede ayudar a resolver el problema [31] . En la Fig. 3 se muestra un protocolo sugerido que
combina la administración supervisada aguda (6 h) y a largo plazo (6 semanas) .

Protocolo para la prueba de absorción de tiroxina supervisada, seguido de la administración


semanal supervisada de tiroxina. Clave : ECG, electrocardiograma; FT4, tiroxina libre; FT3,
triyodotironina libre; TSH, tirotropina (hormona estimulante de la tiroides).

terapia de drogas
Un conjunto de medicamentos recetados comúnmente puede provocar una alteración de la
función / estado de la tiroides, ya sea modulando el propio eje HPT, o mediante efectos
posteriores en el transporte o el metabolismo de la hormona tiroidea [32,33] .
Eje de HPT
Los medicamentos comúnmente recetados que son capaces de alterar la hipófisis de TSH o
la síntesis / secreción de T4 y T3 tiroidales se muestran en la Tabla 3 .

abla 3
Ejemplos de medicamentos que afectan directamente a la hipófisis de TSH o la secreción
tiroidea de T4 y T3 en sujetos previamente eutiroideos.

Patrones TFT Comentarios

Medicamentos Yoduro 1. ↑ TSH, ↓ El yoduro inorgánico (dietético / suplementos),


que afectan la FT4 así como los compuestos orgánicos que
secreción de contienen yodo (por ejemplo, agentes de
hormona tiroidea contraste radiológicos) pueden causar un
trastorno transitorio de la función tiroidea; los
pacientes con disminución de la reserva
tiroidea (p. ej., tiroiditis autoinmune crónica)
tienen riesgo de desarrollar hipotiroidismo
persistente.

2. ↓ TSH, ↑ Las personas con autonomía tiroidea latente /


FT4 baja (por ejemplo, en un MNG preexistente)
pueden desarrollar un hipertiroidismo
manifiesto después de la exposición a
compuestos que contienen yodo (efecto Jod-
Basedow), que pueden persistir durante meses
Patrones TFT Comentarios

Amiodarona 1. Transitoria Los aumentos de corta duración en la TSH son


↑ TSH; ↑ FT4, comunes durante los primeros meses de
FT3 normal tratamiento con amiodarona; la inhibición de
DIO tipo 1 conduce a una elevación persistente
de FT4, pero FT3 normal

2. ↓ TSH, ↑ Se reconocen dos tipos principales de


FT4 tirotoxicosis: tipo 1 (gran carga de yodo que
precipita la autonomía de la tiroides
latente); tipo 2 (tiroiditis destructiva); La
amiodarona inhibe la conversión de T4 → T3,
de modo que T4 suele estar más
marcadamente elevado que T3.

3. ↑ TSH, ↓ El hipotiroidismo se presenta en hasta el 15%


FT4 de los pacientes (en particular las mujeres y
aquellos con anticuerpos antitiroideos
positivos); puede reflejar una falla en escapar
del efecto Wolff-Chaikoff a

Litio 1. ↑ TSH, ↓ o Hipotiroidismo manifiesto o subclínico.


FT4 normal
Patrones TFT Comentarios

2. ↓ TSH, ↑ La tiroiditis se presenta en un pequeño número


FT4 de pacientes y suele ser autolimitada.

TKIs 1. ↑ TSH, ↓ Se ha observado hipotiroidismo primario


FT4 (posiblemente debido a un efecto tóxico
directo en la glándula tiroides) con algunos TKI,
por ejemplo, Sunitinib, Sorafenib

2. ↓ TSH, ↑ En ocasiones, se observa una fase tirotóxica


FT4 prodrómica en pacientes que reciben Sunitinib

Moduladores 1. ↓ TSH, ↑ La enfermedad de Graves se ha notificado en


inmunes FT4 pacientes que recibieron: (i) Alemtuzumab (un
anticuerpo monoclonal humanizado dirigido
contra CD52) para la esclerosis múltiple; (ii)
TARGA para la infección por VIH; (iii) INFα para
la hepatitis C crónica

2. ↑ TSH, ↓ La tiroiditis de Hashimoto puede complicar la


FT4 terapia con INFα (± fase tirotóxica prodrómica)

Agonistas de la ↓ TSH (a La infusión intravenosa de dopamina o la


dopamina menudo terapia oral con agonistas de dopamina puede
suprimir la secreción de TSH a través de la
Patrones TFT Comentarios

transitoria), → activación de los receptores D2 en los tirótrofos


Drogas que (o leve ↓) FT4 pituitarios; sin embargo, el hipotiroidismo
afectan la central clínicamente relevante no suele ocurrir,
secreción de TSH aunque algunos estudios han sugerido que la
infusión de dopamina en un sujeto
críticamente enfermo con NTI concomitante
puede resultar en un verdadero hipotiroidismo

Glucocorticoides ↓ TSH (a La inhibición mediada por glucocorticoides de


menudo la síntesis / liberación de TRH hipotalámica
transitoria), → (que actúa a través de los receptores de
(o leve ↓) FT4 glucocorticoides en el núcleo paraventricular)
da como resultado una reducción de la
secreción de TSH hipofisaria; sin embargo, el
hipercortisolismo crónico (endógeno o
exógeno) generalmente no se asocia con
hipotiroidismo central clínicamente
significativo

Análogos de la ↓ TSH (a menudo Tanto octreotide como lanreotide suprimen la secreción de TSH
somatostatina transitoria), → (o hipofisaria a través de una acción inhibitoria directa sobre los
leve ↓) FT4 tirotrofos hipofisarios; sin embargo, este efecto suele ser
transitorio y no está asociado con hipotiroidismo central
clínicamente significativo

Los retinoides ↓ TSH, ↓ FT4 El bexaroteno (Targretin ® ) se ha relacionado con el desarrollo


de hipotiroidismo clínico bioquímico y, en una proporción
Patrones TFT Comentarios

significativa de pacientes, cuando se utiliza para tratar pacientes


con linfoma cutáneo de células T; la inhibición de la transcripción
de TSHβ conduce a una disminución de la producción de
TSH; También se han informado efectos adicionales sobre el
metabolismo de la TH (desyodación, sulfatación).

Metformina ↓ TSH, → FT4 Varios estudios observacionales han informado un efecto


aparente de disminución de la TSH en la terapia con metformina
en pacientes con diabetes; sin embargo, si este efecto se limita a
aquellos con trastornos preexistentes del eje HPT, aún no está
claro, especialmente los sujetos con un aumento de TSH (que
refleja la activación central del eje), y se requieren estudios
adicionales

Clave : D2, receptores de dopamina D2; DIO, deiodinase; FT4, tiroxina libre; FT3, triyodotironina
libre; TARGA, terapia antirretroviral altamente activa; INFα, interferón alfa; NTI, enfermedad no tiroidea; T4,
tiroxina; T3, triyodotironina; TFTs, pruebas de función tiroidea; TKIs, inhibidores de la tirosina quinasa; TSH,
hormona estimulante de la tiroides / tirotropina; TSHβ, subunidad beta de TSH. Adaptado con permiso de:
Koulouri O, Gurnell M. Cómo interpretar las pruebas de función tiroidea. Clin Med 2013; 13: 282–6. Copyright
© 2013 Royal College of Physicians.
a
Efecto Wolff-Chaikoff = deterioro de la síntesis de T4 y T3 por altas concentraciones intratiroideas de yodo.

oncentraciones de TBG alteradas


En sujetos con un eje de HPT intacto, los fármacos que afectan la síntesis de TBG
generalmente producen cambios en las concentraciones séricas de hormona tiroidea total pero
no libre, aunque ocasionalmente se han observado alteraciones transitorias en FT4 y
FT3 [34] . Además, los cambios extremos en las concentraciones de TBG pueden afectar
potencialmente a algunos ensayos FT4 (Moran, Gurnell, Halsall y Chatterjee, observación
no publicada). Es importante tener en cuenta que en pacientes con terapia de dosis fija de L-
T4, un aumento o disminución en el número total de sitios de unión a T4 y T3 en suero
requiere un ajuste en la dosis de levotiroxina para mantener el eutiroidismo.
Los medicamentos que se reconoce que aumentan las concentraciones séricas de TBG
incluyen el estrógeno, raloxifeno, tamoxifeno, mitotano, fluorouracilo, metadona y heroína
orales (pero no transdérmicos). En contraste, se ha demostrado que los andrógenos, la terapia
crónica con glucocorticoides y el ácido nicotínico inhiben la síntesis de TBG.

Desplazamiento de T4 y T3 de proteínas de unión a TH


En contraste con la situación descrita anteriormente, cuando los cambios cuantitativos en las
proteínas de unión provocan cambios en las concentraciones de TH total pero no libre, la
presencia de agentes en el suero que son capaces de desplazar T4 y T3 de sus sitios de unión
puede alterar la administración y eliminación de hormonas y Pruebas de diagnóstico de
distorsión para FT4 y FT3. Se ha demostrado que varios medicamentos recetados
comúnmente generan competencia para los sitios de unión a TH en TBG, albúmina y
transtiretina, incluida la furosemida (especialmente con dosis> 80 mg / día y cuando se
administra por vía intravenosa) [35]aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroides ,
fenitoína y heparina [36] .
El efecto de la heparina en las mediciones de TH sin suero merece una consideración
particular dado el uso cada vez más generalizado de la tromboprofilaxis con heparina de bajo
peso molecular en la práctica médica y quirúrgica moderna. Schatz y sus colegas notaron por
primera vez la posibilidad de que la heparina aumentara las concentraciones de TH en 12
pacientes sometidos a hemodiálisis [37] . Para investigar más a fondo, administraron
heparina por vía intravenosa a nueve controles sanos y cinco sujetos con hipotiroidismo, y
pudieron mostrar un aumento rápido (hasta de 2 a 15 minutos) (hasta cinco veces) en las
concentraciones de FT4, que no pudieron replicarse. añadiendo una concentración similar de
heparina a la muestra in vitro , confirmando así que este fenómeno se inicia in vivo [37] .
Estudios posteriores han demostrado que, en sujetos tratados con heparina, las
concentraciones séricas de ácido graso no esterificado (NEFA) pueden aumentar
notablemente como consecuencia de la activación inducida por heparina de la lipoproteína
lipasa endotelial in vivo , lo que lleva a un aumento de la generación de NEFA in
vitro durante el almacenamiento de la muestra o incubación. En presencia de concentraciones
de albúmina sérica normales, las concentraciones de NEFA> 2–3 mmol / L exceden la
capacidad de unión del suero normal, lo que resulta en una competencia directa para los sitios
de unión T4 y T3 en TBG, ya sea por los propios NEFA o como resultado del desplazamiento
de otros ligandos de los sitios de albúmina que normalmente limitan su concentración
libre [38,39]. No es sorprendente que este artefacto sea más pronunciado cuando las
concentraciones séricas de triglicéridos están elevadas, en presencia de hipoalbuminemia y
con métodos de laboratorio que requieren largos períodos de incubación [40] . De hecho, en
presencia de suficiente sustrato de triglicéridos, incluso la heparina intravenosa de dosis muy
baja (equivalente a la utilizada para mantener la permeabilidad de una cánula permanente),
y la profilaxis de heparina de bajo peso molecular (HBPM) subcutánea puede llevar a una
elevación de FT4 (y FT3) . Además, el efecto de la heparina se ha observado con una variedad
de plataformas de ensayo que incluyen diálisis en equilibrio, ultracentrifugación e
inmunoensayo directo [41] .
Por lo tanto, lo ideal es evitar la medición de FT4 y FT3 en pacientes que reciben tratamiento
con heparina. Sin embargo, cuando esté indicado, tomar una muestra de sangre más de 10 h
después de la última inyección de heparina y analizarla sin demora puede ayudar a reducir el
riesgo de hipertiroxinemia artificial, aunque los médicos deben tener en cuenta que los
pequeños aumentos de TH libre pueden ser inevitables. En individuos
predispuestos [41] . Alternativamente, la medición de los niveles totales de TH, junto con
TSH y TBG [36] , puede ayudar a confirmar el estado eutiroideo del paciente cuando se
sospecha un desplazamiento [42] .

Interferencia de ensayo

Medición de TSH
La mayoría de los ensayos de TSH disponibles en el mercado se basan en un formato
inmunométrico de dos sitios (o "sándwich") con anticuerpos de detección de captura y
(etiquetados) dirigidos contra diferentes epítopos en la TSH, y el analito actúa esencialmente
como un puente entre los dos ( Fig. 4).una). El anticuerpo de captura suele estar inmovilizado
en una fase sólida para garantizar una buena separación entre la etiqueta unida y no unida, lo
que aumenta la sensibilidad; a menudo, se emplean varios anticuerpos de detección
diferentes para mejorar aún más la sensibilidad del ensayo. La presencia de anticuerpos anti-
animales humanos (HAA) en el suero de un paciente puede interferir con la medición de la
TSH si se dirige contra la misma especie que los anticuerpos de ensayo: por lo tanto, una
HAA que es capaz de reticular los anticuerpos de captura y detección puede causar "
interferencia positiva ', que conduce a una TSH falsamente alta ( Fig. 4 b); a la inversa, una
HAA que bloquea la unión de la TSH a los anticuerpos de captura o detección dará como
resultado una "interferencia negativa", lo que provocará una lectura de TSH falsamente baja
( Fig. 4do). Muchos fabricantes ahora incluyen paneles de antígenos o suero preinmune de
animales de origen en un intento de "limpiar" los HAA. Sin embargo, los anticuerpos
heterófilos (que son débiles, los anticuerpos poliespecíficos que son igualmente capaces de
causar interferencia negativa o positiva) pueden resultar más difíciles de eliminar. Dicha
interferencia en el ensayo de TSH puede observarse en casos de enfermedad de Graves y en
pacientes con factor reumatoide positivo (RhF), aunque la evidencia emergente sugiere que
el hallazgo de un título elevado de RhF en este contexto puede reflejar en sí mismo la
interferencia de anticuerpos heterófilos en el Ensayo RhF (Chatterjee, Halsall & Gurnell,
datos no publicados). Los anticuerpos interferentes también pueden unirse al analito (TSH)
en lugar de a los anticuerpos de ensayo. Un ejemplo extremo de este tipo de interferencia es
el complejo 'macro hormona', en el que una inmunoglobulina anti-TSH específica se une a la
TSH y neutraliza su actividad biológica, pero deja los epítopos expuestos para la interacción
con los anticuerpos del ensayo. La consecuencia es análoga a las concentraciones de
prolactina elevadas artificialmente observadas en pacientes con macroprolactinemia. Si se
sospecha de una interferencia, es mejor buscar el consejo del laboratorio, ya que hay varias
formas de confirmarlo, por ejemplo, demostrando:

 • los resultados variables de TSH en ensayos que utilizan diferentes pares de anticuerpos o
tiempos de incubación,
 • un resultado de TSH diferente después de las maniobras [utilizando polietilenglicol (PEG) o
proteína G / A en el tratamiento de la muestra] que elimina el anticuerpo interferente,
 • medición de TSH no lineal después de la dilución de la muestra: si la TSH o los reactivos del
ensayo están débilmente unidos por anticuerpos interferentes, esta interacción puede
interrumpirse por la dilución y se producirá una serie de diluciones no lineales.

Representación esquemática de un ensayo inmunoradiométrico para la medición de la TSH


sérica. una . La TSH está unida por los anticuerpos de captura (inmovilizados) y de detección
(marcados). b . La presencia de un anticuerpo humano anti-animal (HAA) o heterófilo que es capaz
de reticular los anticuerpos de captura y detección incluso en ausencia de analito (TSH), da como
resultado una interferencia positiva en el ensayo. c . En contraste, un HAA o un anticuerpo
heterófilo que se une al anticuerpo de captura o detección para evitar la reticulación (incluso en
presencia de TSH) produce una interferencia negativa en el ensayo.
Medida libre de T4 / T3
La determinación de FT4 (y FT3) es particularmente difícil ya que el ensayo debe detectar
concentraciones muy bajas de hormona "libre" en relación con un gran exceso de analito
unido a proteínas (> 99.5%). El tamaño relativamente pequeño de T4 (y T3) impide el uso
de un formato de ensayo de dos sitios, por lo que se utilizan "ensayos de competición"; aquí,
T4 en el suero compite con el análogo de T4 marcado por un número fijo de sitios de unión
de anticuerpo anti-T4 o con un análogo de T4 inmovilizado para un anticuerpo anti-T4
marcado [43]. Los ensayos de hormonas libres se diseñan de tal manera que el equilibrio
entre T4 y sus proteínas de unión se conserve durante la medición, de modo que la cantidad
de trazador desplazado refleje la concentración de hormona "libre" en lugar de
"total". Claramente, la presencia de factores en el suero que afectan este equilibrio confundirá
la medición de la hormona. Ejemplos incluyen:

 • heparina fraccionada o no fraccionada y otros agentes desplazantes (ver arriba)


 • Anticuerpos anti-yodotironina, que pueden unirse al marcador.
 • HAAs o anticuerpos heterófilos que bloquean el anticuerpo de ensayo.
 • proteínas de unión a la hormona tiroidea variante [p. Ej., Albúmina en la hipertiroxinemia
disalbuminémica familiar (FDH)] con afinidad alterada por T4

El uso de un método de ensayo de "dos pasos" ("titulación por retroceso"), con un paso de
lavado antes de la adición del marcador, puede reducir pero no eliminar completamente la
interferencia. Si se sospechan resultados erróneos de TH con un ensayo de "un paso",
entonces la nueva medición con un ensayo de "dos pasos" es un primer paso lógico. Si el
problema persiste, la medición hormonal después de la diálisis de equilibrio (DE) sigue
siendo el estándar de referencia para eliminar la interferencia del ensayo FT4, con la
advertencia de que este método no detectará agentes desplazantes, como se explicó
anteriormente.

esistencia distintiva a la hormona tiroidea (TRβ RTH) de un tumor


hipofisario secretor de TSH (TSHoma)
Entre los diversos patrones de TFT discordantes que se muestran en la Fig. 2 , una de las
distinciones más difíciles de hacer es entre la resistencia a la hormona tiroidea debido a una
mutación de pérdida de función en el gen THRB humano (TRβ RTH) [6] y una TSH secretor
del adenoma hipofisario (TSHoma / tirotropinoma) [44] .

Incidencia / prevalencia
TRβ La RTH tiene una incidencia estimada de 1 en 40 a 50,000 nacidos vivos [6] . Se
considera que los tirotropinomas son los más raros de los tumores hipofisarios clásicos, que
representan menos del 2% de todos los adenomas y con una prevalencia estimada de 1 caso
por millón de habitantes [44-46] . Sin embargo, un informe reciente sugiere que esta cifra
histórica puede estar cambiando (aumentando 2–3 veces), como consecuencia del aumento
de la conciencia entre los clínicos, junto con la selección de mayor combinación con los
ensayos de T4 (T3) y TSH ultrasensible, y la mayor disponibilidad de Imagen pituitaria de
alta resolución [47] .

Características clínicas
El fenotipo clínico de ambos trastornos se superpone significativamente, desde individuos
aparentemente asintomáticos hasta aquellos con manifestaciones más manifiestas de
tirotoxicosis (en particular arritmias) y bocio. En TRβ RTH, un subgrupo de pacientes con
resistencia central / pituitaria predominante son particularmente propensos a desarrollar
síntomas y signos tirotóxicos [6] . En ambos contextos, un hallazgo relativamente frecuente
es una historia previa de intentos inapropiados de ablación de la tiroides (sobre la base de
hipertiroidismo primario diagnosticado erróneamente). En consecuencia, generalmente no es
posible distinguir entre las dos condiciones basándose solo en los hallazgos clínicos.

Concentraciones de T4, T3 y TSH.


El grado de hipertiroxinemia es comparable en ambas condiciones [46] , aunque puede haber
una tendencia a concentraciones más altas (aunque superpuestas) de TSH en TSHomas
(Koulouri, Moran, Halsall, Chatterjee y Gurnell, observación no publicada). La disfunción
tiroidea común concomitante puede modular el grado de hipertiroxinemia en ambos
trastornos; por lo tanto, se han informado varios casos de TRβ RTH o TSHoma con tiroiditis
de Hashimoto coexistente, con concentraciones de FT4 y FT3 más bajas de lo esperado (a
veces incluso dentro del rango de referencia), y se sospecha el diagnóstico central subyacente
sobre la base de la incapacidad para suprimir la TSH a pesar de Tratamiento con levotiroxina
en dosis suprafisiológicas [48,49] .

Otras pruebas bioquímicas y dinámicas.


Las concentraciones séricas elevadas de la subunidad α de la hormona glicoproteína
hipofisaria (ASU) se asocian con los TSHomas [44,46] , pero también se registran en tumores
hipofisarios no funcionales y que secretan GH. Además, las concentraciones normales de
ASU, pero una relación molar ASU / TSH elevada (> 1,0), son un hallazgo reconocido en los
microadenomas secretores de TSH; sin embargo, este último necesita una interpretación
cuidadosa en el contexto clínico; también se observan proporciones molares elevadas en
algunos sujetos normales, especialmente en mujeres posmenopáusicas.
Se ha propuesto una serie de marcadores en los tejidos periféricos de la acción de la hormona
tiroidea para ayudar a la discriminación entre TRβ RTH y TSHoma, y la SHBG sérica
(analizada utilizando rangos de referencia específicos de edad y género) es la más
discriminatoria [44] . Sin embargo, la utilidad de tales marcadores está limitada por su falta
de especificidad, especialmente cuando se mide en el estado basal. Por ejemplo, se sabe que
las concentraciones de SHBG se ven afectadas por varios factores, incluida la terapia con
estrógenos exógenos, la disfunción hepática, la resistencia a la insulina, la obesidad y el
aumento de la hormona del crecimiento (que se secreta en aproximadamente el 18% de los
TSHomas [44]). Las pruebas dinámicas con la medición de los biomarcadores tisulares y la
capacidad de respuesta de la TSH a la TRH, antes y después de la administración de
liothyronine (la 'prueba de supresión T3') pueden ser más discriminatorias [44-46] , aunque
existe una escasez relativa de datos de referencia generalizables para ambos Controles
normales y sujetos con RTH y TSHoma. Además, la necesidad de limitar su uso a pacientes
más jóvenes sin enfermedad cardíaca coexistente limita aún más su utilidad.
En contraste, la evaluación de la respuesta de la TSH a la TRH intravenosa (200 μg), con un
muestreo a los 20 y 60 minutos después de la inyección, es una prueba relativamente fácil y
segura de realizar, y puede ofrecer un buen poder discriminatorio para distinguir la TRTH
RTH de la TSHoma. Un aumento de menos de 1.5 veces en la TSH sugiere mucho la
presencia de TSHoma [44] y ocurre en la mayoría (80-90%) de macroTSHomas. Aunque se
puede observar un aumento mayor de la TSH en algunos microsTomas, la respuesta todavía
está atenuada y se distingue fácilmente de la respuesta más exuberante de la TSH de los
pacientes con TRβ RTH (generalmente mayor de 5 veces, Koulouri, Moran, Halsall,
Chatterjee y Gurnell, observación no publicada) ).

Imagen pituitaria
La presencia de una lesión obvia en la imagen hipofisaria (especialmente en un
macroadenoma) favorece el diagnóstico de TSHoma, aunque se debe tener en cuenta la
posibilidad de que la RTH con un incidentaloma concomitante. Además, se está
reconociendo una proporción cada vez mayor de microTSHomas, algunos de los cuales no
se visualizan fácilmente en la RMN convencional, y es posible que se requiera una RMN
dinámica y / o una imagen funcional para visualizar estos [44,45] . Un factor de confusión
adicional es que las concentraciones de TSH elevadas de manera persistente, ya sea en el
contexto del incumplimiento crónico en el hipotiroidismo primario o después de la ablación
tiroidea en TRβ RTH, producen hiperplasia tirotropa y agrandamiento de la hipófisis que es
reversible. [50]

Prueba de terapia de ligando del receptor de somatostatina (SRL)


La mayoría de los TSHomas (90%) responden bien al tratamiento con SRL de acción
prolongada, con reducciones significativas y, con frecuencia, normalización de las
concentraciones de FT4 y FT3 después de un ensayo de dos meses [51] . En contraste, los
sujetos con TRβ RTH no muestran ningún cambio significativo en FT4 y FT3 en respuesta a
SRL de depósito.

Genética de THRB RTH


Aproximadamente el 80% de los casos de TRβ RTH se heredan predominantemente, y el
resto ocurre esporádicamente debido a mutaciones 'de novo' [52] . Por lo tanto, TFT
anormalmente similares en familiares de primer grado sugiere fuertemente RTH. La
secuenciación del gen THRB confirma el diagnóstico en el 85% de los casos, pero el 15% no
está asociado con mutaciones identificables de THRB , de modo que la ausencia de una
anomalía en este gen no excluye el diagnóstico [52] . Además, la identificación reciente de
una variante de secuencia no patológica en THRB en una parentela con enfermedad tiroidea
autoinmune primaria sirve como un recordatorio oportuno de que es obligatoria la estrecha
correlación de hallazgos clínicos y genéticos en todos los casos de sospecha de RTH [53].
Ir:
Otros trastornos genéticos del transporte, metabolismo o acción de
la TH.

Mutaciones de MCT8
Un trastorno ligado al cromosoma X (síndrome de Allan-Herndon-Dudley) de inicio en la
infancia, con retraso psicomotor que incluye retraso en el habla y el desarrollo y cuadriplejia
espástica, está causado por defectos en el gen MCT8 ( SLC16A2 ), que codifica un
transportador de membrana. Además de las anomalías neurológicas, los pacientes masculinos
muestran un patrón característico de TFT anormales con concentraciones elevadas de FT3,
FT4 y TSH normales [6,54,55] .

Deficiencia funcional de deiodinasa.


Las enzimas deiodinasa forman parte de una familia más grande de 25 proteínas humanas
que contienen selenocisteína. Recientemente, se ha descrito un trastorno por deficiencia de
selenoproteína multisistémico, que se manifiesta con retraso del crecimiento en la infancia u
otras características (infertilidad masculina, miopatía esquelética, fotosensibilidad, pérdida
auditiva) y se asocia con una característica característica de la hormona tiroidea (FT4
elevada, FT3 normal / baja). concentraciones normales de TSH), debido a deficiencias
funcionales de DIO [6,56,57] .

TRα RTH
En contraste con TRβ RTH, las mutaciones en el TRα1 humano median en la RTH con
características de hipotiroidismo en un subconjunto diferente de tejidos (p. Ej., SNC, tracto
gastrointestinal, miocardio, músculo esquelético, esqueleto), pero no están asociadas con un
eje hipofisario-tiroideo marcadamente desregulado. Hasta la fecha solo se han informado
cuatro individuos que albergan tales mutaciones. Las características clínicas incluyen
crecimiento y retraso del desarrollo, displasia esquelética y estreñimiento asociado con
concentraciones T4 bajas normales y T3 altas normales (que dan como resultado una relación
T4: T3 baja), junto con T3 inversa subnormal; La TSH es normal [58-60] .
Ir:

Resumen
Aunque la mayoría de los patrones de prueba de función tiroidea son fáciles de interpretar y
concordantes con la evaluación clínica del estado de la tiroides, un subconjunto pequeño pero
importante de pacientes muestra resultados que son discordantes con el cuadro clínico o no
son congruentes entre sí. En tales casos, un enfoque estructurado para una evaluación
adicional es esencial para evitar la investigación y el tratamiento innecesarios /
inapropiados. Una vez que se han excluido las influencias de confusión [por ejemplo,
cambios fisiológicos de la edad, el embarazo, la enfermedad intercurrente (no tiroidea) o el
uso concomitante de medicación], se requiere una estrecha relación con el laboratorio de
bioquímica clínica para excluir sistemáticamente la interferencia de la hormona tiroidea y el
análisis de TSH. Solo entonces se debe considerar la investigación adicional para las causas
raras adquiridas y genéticas de TFT anómalos / discordantes.Fig. 5 .
Puntos de practica

 • El conocimiento de la fisiología del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, los factores que


gobiernan la acción de la TH a nivel tisular / celular, y los diferentes patrones de TFT que se
pueden encontrar en la práctica clínica, es fundamental para establecer el diagnóstico correcto
cuando las características clínicas y los resultados de TFT Aparecen discordantes /
incongruentes.
 • La reevaluación del contexto clínico, en particular la exclusión de la confusión de
enfermedades intercurrentes o el uso de medicamentos, junto con la reevaluación del estado
de la tiroides, debe ser el primer paso para resolver tales casos.
 • La investigación dirigida para excluir definitivamente la interferencia en el ensayo puede
requerir la participación de un especialista.
 • Los trastornos genéticos y adquiridos del eje HPT son raros, pero se deben considerar si todos
los otros pasos no han podido identificar una causa de TFT anómalos / discordantes.

Agenda de investigación

 • Se requieren con urgencia los rangos de referencia específicos de edad, género y embarazo
para las plataformas de inmunoensayo T4, T3 y TSH de uso común. Además, la armonización de
los ensayos TFT en la práctica clínica de rutina simplificará la interpretación de los datos. [61]
 • El desarrollo y la validación de los ensayos de espectrometría de masas para la medición
gratuita de TH deberían proporcionar una herramienta de laboratorio útil adicional para excluir
la interferencia del inmunoensayo. [62]
 • La identificación de mejores marcadores de la acción de la TH en diferentes tejidos es
necesaria para permitir el diagnóstico de trastornos con disfunción sutil del eje HPT y para guiar
el tratamiento, especialmente en el contexto del hipo o hipertiroidismo central.
 • El aumento de la disponibilidad de la secuenciación de la próxima generación probablemente
ampliará el repertorio de causas genéticas de anomalías del eje HPT y trastornos del transporte,
metabolismo y acción de TH.