Tapa Janicak arg fasc5.

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Estimado Doctor:
Desde hace más de 20 años GADOR ha ofrecido una amplia gama de moléculas, acompañando el
constante desarrollo de nuevos psicofármacos. Sin dudas, los mismos han sido uno de los avances
más significativos de la medicina del siglo XX, comparado incluso por algunos autores al
descubrimiento de los antibióticos y las vacunas.
La PSICOFARMACOTERAPIA que tuviera su década de oro a mediados del siglo pasado (1950-1960),
continuó expandiéndose rápida y profusamente, lo que ha creado tanto una oportunidad como un
desafío.
La DÉCADA DEL CEREBRO (1990 – 2000) permitió expandir a su vez el conocimiento sobre el
sistema nervioso tanto o más que en muchos años de investigación previa.
Finalizada también la DÉCADA DE LA CONDUCTA (2000 – 2010) se ha logrado entender en
profundidad acerca del comportamiento de los seres humanos, sus sociedades y sus complejas
relaciones con el contexto ambiental y social.
El arte de la aplicación de los psicofármacos en la práctica clínica ha sobrepasado los límites
de las disciplinas médicas especializadas y se torna cada vez más complejo.
A lo largo de esta obra se brinda un método para la toma de decisiones que incorpora crecientes
bases de datos para la utilización óptima de los psicofármacos y los tratamientos de
neuromodulación en la práctica clínica.
Los principales ejes conceptuales y organizadores de “PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE
PSICOFARMACOTERAPIA” se estructuran entre otros en función de:

• La continua evolución de la farmacogenética, que agrega cada vez más precisión y rigor en la
elección de la farmacoterapia para un paciente en particular.
• Las necesarias interacciones entre academia e industria respetando las áreas de incumbencia e
información ética y responsable que se asocian para desarrollar nuevas terapias.

GADOR le acerca la idea directriz de los autores de este magnífico material:

“…es adecuado tener un escepticismo saludable acerca del uso activo de fármacos y de la presión para
prescribir los agentes más nuevos. Las estrategias terapéuticas que intentan equilibrar “más nuevo y más
es mejor” versus “menos y probado en el tiempo es mejor” son, en última instancia, para el beneficio
propio de nuestros pacientes. (1)
Ud. recibirá en forma sucesiva y exclusiva esta serie de seis fascículos, a través de nuestros
representantes de Información Médica, obra a la que también se podrá acceder en formato digital en
nuestro sitio web: http://www.psyline.com.ar

(1)
Schiff GD, Galanter WL. Promoting more conservative prescribing. JAMA. 2009;310(8):865–867.
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Principios y práctica de
psicofarmacoterapia
QUINTA EDICIÓN

Philip G. Janicak, M.D.

Professor of Psychiatry
Medical Director, Psychiatric Clinical Research Center
Rush University
Chicago, Illinois

Stephen R. Marder, M.D.

Professor, Semel Institute for Neuroscience at UCLA
Director, Veterans Affairs Desert Pacific Mental Illness Research,
Education, and Clinical Center
Los Angeles, California

Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Psychiatry
Director of Brain Research and Intervention Center
University of Illinois at Chicago
Chicago, Illinois
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Editor de adquisiciones: Charles Mitchell

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Gerente de proveedores: Bridgett Dougherty
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© 2011 LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, una empresa WOLTERS KLUWER

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ducir de ninguna forma por ningún medio, incluyendo fotocopias, ni utilizar por ningún sistema de almacenamiento y recu-
peración de información sin el permiso escrito del propietario de los derechos de autor, excepto por citas breves incorpora-
das en artículos críticos y revisiones. Los materiales que aparecen en este libro preparados por individuos como parte de sus
tareas oficiales como empleados del gobierno de EEUU no están cubiertos por el derecho de autor antes mencionado.

Impreso en Argentina

Datos de catalogación en la publicación de la Biblioteca del Congreso de Norteamérica

Janicak, Philip G.
Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G. Janicak,
Stephen R. Marder, Mani N. Pavuluri.—5th ed.
p. ; cm.
Edición revisada de: Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G.Janicak . . . [et al.].
4th ed. c2006.
Incluye referencias bibliográficas e índice.
Resumen: “Esta quinta edición completamente actualizada de Principios y Práctica de Psicofarmacoterapia resume
los últimos datos sobre cientos de fármacos y terapias basadas en dispositivos y ofrece lineamientos prácticos basados
en evidencia y estrategias de tratamiento para virtualmente todas las alteraciones psiquiátricas. Las partes relevantes
de esta edición incluyen una cobertura ampliada de farmacogenómica, actualizaciones sobre el tratamiento de
pacientes mayores y debates sobre los mecanismos de acción de fármacos que se utilizan en afecciones del sueño,
especialmente narcolepsia” – Suministrado por el editor.
ISBN-13: 978-1-60547-565-3
ISBN-10: 1-60547-565-3
1. Enfermedades mentales—quimioterapia. 2. Psicofarmacología. I. Marder, Stephen R., 1945 –
II. Pavuluri, Mani N. III. Principio y práctica de psicofarmacología. IV. Título.
[DNLM: 1. Alteraciones mentales—tratamiento farmacológico. 2. Fármacos psicotrópicos—clasificación.
3. Fármacos psicotrópicos—uso terapéutico. WM 402]
RC483.P74 2011
616.89’18—dc22
2010028332

Los autores fueron cuidadosos en confirmar la exactitud de la información que se presenta y para describir las prácticas
generalmente aceptadas. Sin embargo, los autores, redactores y editores no son responsables de los errores u omisiones o
de ninguna consecuencia de la aplicación de la información que contiene este libro y no garantizan en forma expresa o
implícita la actualidad, integridad ni exactitud de los contenidos de la publicación. La aplicación de la información en
una situación particular permanece como responsabilidad del profesional actuante.
Los autores, redactores y editores hicieron el mayor esfuerzo posible para asegurar que la selección y dosis de fárma-
cos que se establecen en este texto están de acuerdo con las recomendaciones y práctica actual al momento de la publi-
cación. Sin embargo, en vista de la continua investigación, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo
constante de información en relación con el tratamiento farmacológico y reacciones a los fármacos, se urge al lector a
verificar el prospecto de cada fármaco para observar cualquier modificación en las indicaciones y dosis y agregados en las
advertencias y precauciones. Esto es particularmente importante cuando el agente que se recomienda es un fármaco
nuevo o de uso infrecuente.
Algunos fármacos y dispositivos médicos que se presentan en la publicación tienen la aceptación de la Food and Drug
Administration (FDA) de Norteamérica para un uso limitado en un escenario restringido a la investigación. Es responsa-
bilidad del prestador de servicios de salud asegurar el estado en la FDA de cada fármaco o dispositivo que se prevea uti-
lizar en la práctica clínica.
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Prefacio
Transcurrieron casi 20 años desde que se conci-
bió por primera vez la idea de este libro y llegara
a feliz término. Como muchos de tales proyec-
tos, el personal original de contribuyentes y edi-
tores se modificó y se unieron nuevos miembros.
Tristemente, desde la última edición, el Dr.
Frank J. Ayd, Jr. falleció y su pérdida nos deja un
vacío en un rol de influencia muy importante.
Afortunadamente, aprendí mucho de él en las
últimas dos décadas y creo que la sabiduría que
impartió continúa viviendo en este libro.
Brindando más apoyo, el Dr Stephen R. Marder y
el Dr Mani N. Pavuluri nuevamente contribuye-
ron generosamente en esta edición con su amplia
experiencia en investigación y asistencia clínica.
Aunque la cantidad de datos para revisar
continúa expandiéndose, también se considera-
ron varios temas nuevos de moderación. Estos
incluyen
• El reconocimiento creciente de la necesidad
de asistencia no solamente basada en evidencia
sino también basada en mediciones.
• El importante rol complementario de los estu-
dios de eficacia, que nos brindan perspectiva y
un mayor equilibrio en la interpretación de los
datos de estudios controlados aleatorizados.
• El creciente énfasis en trasladar los resultados
de los estudios de eficacia en agudo en estra-
tegias efectivas de mantenimiento, mejoría
del desempeño y en última instancia una
mejor calidad de vida para nuestros pacientes.
• El reconocimiento del cerebro como un órga-
no electroquímico, la nueva emergencia de la
neuromodulación terapéutica, como compañe-
ro crítico en las intervenciones fármaco-tera-
péuticas.
• La continua evolución de la farmacogenética,
que agrega cada vez más precisión y rigor en
nuestra elección de la farmacoterapia para un
paciente en particular.
• Las complicadas interacciones entre academia
e industria como en la medida en que se aso-
cian para desarrollar nuevas terapias.
Todos estos temas se incluyen en debates rele-
vantes a través del libro.
Por último, nos gustaría reconocer las contri-
buciones de Tom Gibbons de Lippincott
Williams & Wilkins por su paciente guía super-
visando esta edición hasta su finalización; la
invalorable asistencia editorial de Sandra Stugis
(con un poco de ayuda de Shirley Congenie
mientras Sandra se encontraba de licencia fami-
liar); Kiran Pullagurla, MD, y la claridad y suge-
rencias de Mary Kay Sheehan, MSN.
Philip G. Janicak, MD
Stephen R. Marder, MD
Mani N. Pavuluri, MD, PhD
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Contenidos
Prefacio ..................................................................................................................iv

01 Principios generales
02 Farmacodinamia y farmacocinética
03 Evaluación de la eficacia de los fármacos y cuestiones clínicas relevantes
04 Indicaciones de los antipsicóticos
05 Tratamiento con antipsicóticos
06 Indicaciones de los antidepresivos
07 Tratamiento con antidepresivos
08 Neuromodulación terapéutica
09 Indicaciones de los estabilizadores de humor
10 Tratamiento con los estabilizadores del humor
11 Indicaciones de los agentes para la ansiedad e hipnótico-sedantes ......................501
12 Tratamiento con agentes para la ansiedad e hipnótico-sedantes ..........................511
13 Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad ............569
14 Psicofarmacoterapia en edad temprana
15 Psicofarmacoterapia en la edad avanzada
16 Psicofarmacoterapia en poblaciones especiales
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Indicaciones de los agentes para la ansiedad
e hipnótico-sedantes
La ansiedad se caracteriza por el miedo y la apre-
hensión que pueden o no estar asociados con un
estímulo claramente identificable. Es una reac-
ción común a los estresores vitales significativos,
se observa junto con casi todos los trastornos psi-
quiátricos, y también es un componente común de
numerosos trastornos médicos (es decir, hiperti-
roidismo, hipoglucemia, feocromocitoma, convul-
siones parciales complejas, trastornos pulmonares,
infarto agudo del miocardio, intoxicación con
cafeína o diferentes sustancias de abuso). La ansie-
dad está casi invariablemente acompañada por
síntomas físicos tales como:
• Taquicardia, palpitaciones, tensión torácica,
diaforesis
• Dificultades respiratorias
• Náuseas, diarrea, calambres intestinales
• Boca seca
La ansiedad está asociada con un aumento del
riesgo de enfermedades médicas, tales como la
enfermedad coronaria y los trastornos funciona-
les gastrointestinales (1,2).
Además, el 20% al 25% de los pacientes con
cáncer también cumplen criterios diagnósticos
para un trastorno depresivo o un trastorno rela-
cionado con la ansiedad (3). El sistema suprarre-
nal, la predisposición genética y los factores
ambientales parecen mediar la interacción entre
la ansiedad y las comorbilidades médicas (4).
De acuerdo con el Epidemiologic Catchment
Area (ECA) Study (1990), los trastornos de
ansiedad son las entidades psiquiátricas más
prevalentes en los Estados Unidos (5–7). De las
11 categorías enumeradas en el Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed,
Text revision (DSM-IV-TR) (8), el trastorno de
CAPÍTULO 11
ansiedad generalizada (TAG) puede ser el diag-
nosticado con mayor frecuencia, aunque su inci-
dencia actualmente puede ser más baja que la de
los trastornos fóbicos y el trastorno obsesivo
compulsivo (TOC).
Antes de 1980, se utilizó el término de neuro-
sis de ansiedad para describir un síndrome que
incluía la ansiedad generalizada crónica y los ata-
ques de pánico. El TAG y el pánico eran los enu-
merados primero como diagnósticos discretos en
el DSM-III, en parte debido a las diferencias
observadas en su respuesta a los tratamientos far-
macológicos disponibles (es decir, el primero a
las benzodiazepinas y el último a los antidepresi-
vos; para una discusión más detallada del trastor-
no de pánico [TP], véase Capítulo 13).
La dilucidación de los neurocircuitos de los
trastornos de ansiedad con imágenes funcionales
implica el área paralímbica anterior (actividad
aumentada) y la corteza de asociación heteromo-
dal (actividad disminuida) (9). Los ejemplos
incluyen:
• Trastorno por estrés postraumático (TEPT):
función hiperactiva o alterada en las regiones
de “respuesta emocional” tales como la amíg-
dala y la ínsula; hipofunción de regiones de
“regulación de la emoción” tales como la cor-
teza frontal medial y la corteza cingulada ante-
rior (10).
• TOC: los circuitos orbitofrontal-tálamo-estria-
do-cortical, que están implicados en el proce-
samiento cognitivo y emocional (11)
• TP: la amígdala, los lóbulos temporales media-
les y sus conexiones funcionales con la corte-
za órbito-frontal y el tallo cerebral (12)
• TAG: aumento de la actividad en el “circuito
del miedo” y la corteza prefrontal (13,14)
501
capitulo 11 (pp501-510)_Maquetación 1 4/25/12 3:20 PM Página 502
502 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
En el contexto de los neurotransmisores, las evi-
dencias respaldan el compromiso de la serotoni-
na (por ej., receptor 5-HT1A) (15), el ácido g ami-
nobutírico (por ej., receptor GABAA), dopamina
(por ej., receptor D2), glutamato (por ej., receptor
N-metil-D-aspartato [NMDA]) y el sistema de los
µ-opioides en los procesos patológicos de los dife-
rentes trastornos de ansiedad.
Por último, todos estos hallazgos deben consi-
derarse en el contexto de los eventos ambientales
estresantes. Por ejemplo, Mathew et al. (16) pro-
ponen un abordaje abarcativo para revisar la evi-
dencia de los mecanismos neurobiológicos sub-
yacentes al trastorno de ansiedad social (TAS),
que incluye:
• Modelos de primates no humanos relevantes
• Temas del neurodesarrollo
• Genética
• Neurobiología clínica (por ej., sondas farmaco-
lógicas)
• Neuroimágenes
Trastorno de ansiedad generalizada
Para diferenciarlo de la ansiedad transitoria el
DSM-IV TR define al TAG como una ansiedad
persistente o temor excesivo que se produce la
mayoría de los días durante por lo menos 6 meses
acerca de una cantidad de eventos o actividades
(tales como el rendimiento escolar o laboral) (8).
Se añadió un requerimiento que es que la perso-
na debe encontrar su miedo como difícil de con-
trolar. Además, el criterio C tiene un grupo de 6
ítems que es más simple, más confiable y más
coherente que los del grupo de 18 ítems del
DSM-III-R. Ahora, el paciente debe tener por lo
menos tres o más de los siguientes síntomas:
• Inquietud
• Fatigabilidad fácil
• Dificultad de concentración
• Irritabilidad
• Tensión muscular
• Alteraciones del sueño
Los problemas asociados adicionales incluyen la
experiencia de un distrés o deterioro significativo,
síntomas que no se producen exclusivamente
durante otro trastorno (es decir, trastornos del
estado de ánimo, psicóticos), su aparición en
niños y una asociación independiente con el ries-
go de suicidio (17). El TAG puede diagnosticarse
junto con otros trastornos del eje I (que incluyen
otros trastornos de ansiedad) siempre que los sín-
tomas estén presentes por lo menos algunas veces
sin síntomas del otro trastorno y que la ansiedad
no sea central en el otro trastorno. La prevalencia
a lo largo de la vida del TAG es del 5% y parece ser
más elevada en las mujeres, los adultos (edad pro-
medio de comienzo 31 años), blancos no latinos,
en aquellos con bajos ingresos o que están solos
(por ej., viudos, separados, divorciados).
Se debe señalar que la validez de estos crite-
rios diagnósticos a menudo es discutida y conti-
núa evolucionando (13,17). Además, la super-
posición de síntomas y algunos elementos en
común en la neurobiología del TAG y del tras-
torno depresivo mayor (TDM) han conducido a
un aumento del interés en estudiar estos tras-
tornos en conjunto y discutir acerca de la cate-
gorización del TAG como un trastorno del esta-
do de ánimo (13,18). Las consideraciones
importantes de diagnóstico diferencial en psi-
quiatría incluyen:
• Trastornos inducidos por sustancias (por ej.,
intoxicación por cafeína)
• Trastorno adaptativo con ánimo ansioso (que
se caracteriza por la falta de criterios sintomá-
ticos completos para el TAG y la presencia de
un estresor psicosocial reconocido)
• Trastornos del estado de ánimo, psicóticos o ali-
mentarios, en los que la ansiedad está relacio-
nada con la entidad subyacente.
Lo que complica el diagnóstico, además, es la tasa
elevada de comorbilidad con diferentes trastornos
psiquiátricos e incrementa el riesgo de deterioro,
discapacidad y tendencia al suicidio (18).
Si bien existen pocos estudios de seguimiento
a largo plazo, la evidencia disponible indica que
el TAG puede durar muchos años con síntomas
que aumentan y disminuyen y, como se observó
antes, a menudo se complica por otros trastornos
físicos o psiquiátricos intercurrentes (19,20). Si
bien un diagnóstico derivado del DSM-IV-TR
requiere una duración de la ansiedad de por lo
menos seis meses, a menudo los médicos
encuentran pacientes muy sintomáticos que no
cumplen este criterio (21,22). En efecto, el juicio
clínico y la experiencia son críticas para decidir
cuándo la ansiedad es un trastorno discreto que
capitulo 11 (pp501-510)_Maquetación 1 4/25/12 3:20 PM Página 503
Capítulo 11 / Indicaciones para los agentes antiansiedad y los hipnóticos sedantes
requiere tratamiento primario y cuándo es una
manifestación de otro trastorno. Esta diferencia
crucial requiere que los médicos conozcan que el
TAG y otros trastornos de ansiedad pueden durar
toda la vida, tienen una base biológica, a menudo
discapacitante, causa sufrimiento moderado a
severo, puede perjudicar a una persona sana y
habitualmente se confirman a través de una his-
toria cuidadosa. Freud ponía énfasis en estos
hechos cuando escribía (23):
La expectativa de que muchos fenómenos neu-
róticos pueden curarse, sospecho, debido a la
creencia popular de que las neurosis son algo
bastante innecesario que no tiene, cualquiera
que sea, derecho a existir. Mientras que en
efecto ellas son severas, enfermedades consti-
tucionalmente determinadas, que raramente
se restringen a sí mismas a sólo unos pocos
ataques sino que persisten como una regla
durante la vida.
Trastornos fóbicos
Todos los trastornos fóbicos se caracterizan por
una ansiedad discapacitante (a veces también
asociada con ataques de pánico) y evitación que
provienen de la exposición a:
• Lugares o situaciones de las cuales uno no
puede escapar fácilmente
• Algunos tipos de situaciones sociales o de ren-
dimiento
• Un objeto o situación específicos temidos (por
ej., las alturas)
AGORAFOBIA
La agorafobia (literalmente, miedo de la plaza
del mercado) es el temor de estar en lugares o
situaciones de las cuales escapar pueda ser difí-
cil. Esta entidad incluye miedo acerca de que se
produzcan súbitamente síntomas de tipo pánico
incapacitantes o que produzcan vergüenza (por
ej., pérdida del control de la vejiga, mareos) para
el que no pueda disponerse de ayuda. Como
resultado, el paciente agorafóbico a menudo:
• Restringe los viajes
• Requiere de un acompañante cuando sale de su
casa
503
• Siente una ansiedad intensa cuando se ve con-
frontado con la situación temida
La agorafobia puede acompañar al TP, pero los
datos de ECA indican que la mayoría de los
pacientes no cumplen los criterios de por vida
del TP o no tienen antecedentes de síntomas de
pánico (5). Se han originado preguntas acerca de
la validez del diagnóstico, dado que muchos suje-
tos con agorafobia y sin antecedentes de TP even-
tualmente se encuentra que tienen trastornos
fóbicos específicos (24,25).
TRASTORNO DE ANSIEDAD
SOCIAL (TAS)
El TAS involucra ansiedad acerca de situaciones
sociales que es excesiva y altera el funciona-
miento (8). Al comienzo denominado fobia
social y uno de los menos estudiados de los tras-
tornos psiquiátricos mayores, el TAS es objeto de
investigación creciente. Como resultado, estamos
llenando las grietas previas en relación con la
definición, prevalencia, etiología, fisiopatología,
evaluación y tratamiento (26).
El TAS puede presentarse como un miedo per-
sistente que es juzgado por otros y/o por uno
mismo en público en situaciones embarazosas
(por ej., ser incapaz de responder preguntas en
situaciones sociales, de atragantarse cuando se
come en público). La exposición a las situaciones
temidas provoca una respuesta inmediata de
ansiedad. En efecto, las situaciones fobígenas son
preferiblemente evitadas o soportadas con ansie-
dad intensa. En segunda instancia, una conducta
anticipatoria evitativa puede interferir con el fun-
cionamiento ocupacional o social (pero requiere
no ser incapacitante), o existe un marcado distrés
acerca de tener miedo. Típicamente, la persona es
consciente de la naturaleza excesiva y/o no razo-
nable de estas preocupaciones. El diagnóstico no
se realiza si uno simplemente evita situaciones
sociales que normalmente provocan algún distrés,
tales como hablar en público. Si existen otros tras-
tornos en el eje l o III, el diagnóstico de TAS sólo
se realiza si el miedo no está relacionado con estas
entidades. Se reconocen dos subtipos:
• Generalizada (es decir, miedo a la mayoría de
las situaciones sociales)
• No generalizada (es decir, miedo a una canti-
dad limitada de situaciones específicas)
capitulo 11 (pp501-510)_Maquetación 1 4/25/12 3:20 PM Página 504
504 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
La prevalencia en el tiempo de vida en la
población de EE.UU. se estima en el 12% al 13%
sobre la base de la National Comorbidity Survey y
su replicación (27,28). Aquellos sujetos con el
subtipo generalizado típicamente muestran más
deterioro funcional y más comorbilidades (29).
Habitualmente este trastorno se produce en la
adolescencia, persiste en la edad adulta y puede
producir discapacidad durante la vida y aumento
del riesgo de otras comorbilidades psiquiátricas
(por ej., TDM, alcoholismo). El diagnóstico dife-
rencial incluye:
• Trastorno de ansiedad de separación
• Trastorno de personalidad evitativa, caracteri-
zado por una ansiedad marcada y de larga
duración, generalizada, habitual, y evitación
activa de las relaciones sociales (30)
• TAG
• Fobias específicas, caracterizadas por miedo a
un objeto o situación específicos diferentes del
miedo a la vergüenza social o a la humillación
• TP con agorafobia, caracterizado por la evita-
ción de algunas situaciones sociales debido al
temor de tener un ataque de pánico (véase
Capítulo 13)
• Ansiedad de rendimiento
Los avances en nuestra comprensión de la fisio-
patología de TAS incluyen la disregulación en:
• Neurotransmisión (por ej., NA, 5-HT, DA) (31)
• Neurocircuitos (por ej., cambios en la actividad
neural entre las estructuras límbicas y cortica-
les) (32,33)
• Genética (por ej., cromosoma 16) (34)
FOBIA ESPECÍFICA
Antes denominada fobia simple, la fobia especí-
fica es un miedo marcado, excesivo o no razona-
ble y persistente de un objeto o situación espe-
cíficos (por ej., serpientes, alturas, tormentas).
La exposición al estímulo fóbico provoca una
ansiedad intensa e inmediata que el individuo
reconoce como excesiva o no razonable. El grado
de deterioro a menudo depende de si el objeto o
situación temidos es comúnmente encontrado o
puede ser fácilmente evitado. El diagnóstico debe
realizarse sólo si la conducta evitativa interfiere
con la rutina normal de la persona, las activida-
des sociales o las relaciones, o si existe un marca-
do distrés acerca de tener miedo. El diagnóstico
diferencial puede incluir:
• Depresión mayor con retraimiento social
• TP con agorafobia
• Fobia social, caracterizada por miedo de ser
juzgado por otros o por uno mismo o estar en
una situación embarazosa en público (35)
• Psicosis, caracterizada por la conducta evitati-
va en respuesta a los delirios
• TEPT, caracterizado por evitación de los estí-
mulos asociados con el trauma
• TOC, caracterizado por la evitación de situa-
ciones asociadas con la suciedad o la contami-
nación
Factores psicológicos que afectan a
una condición médica
Los factores psicológicos que afectan a una con-
dición médica fueron antiguamente denomina-
dos como trastornos psicosomáticos (DSM-I) o
psicofisiológicos (DSM-II). El diagnóstico se rea-
liza cuando los estímulos ambientales psicoló-
gicamente significativos están relacionados en
forma temporal con la iniciación o la exacerba-
ción de una entidad física con patología orgáni-
ca demostrable (por ej., artritis reumatoide) o
un proceso fisiopatológico conocido (por ej.,
migraña) (8). Además, la entidad no debe cum-
plir criterios para los trastornos somatoformes
que están caracterizados por síntomas físicos que
sugieren una enfermedad médica, pero para los
cuales no hay una patología demostrable o se
pueden encontrar procesos fisiopatológicos
conocidos.
Trastornos del sueño
Los trastornos del sueño se categorizan en tras-
tornos primarios (es decir, disomnia y parasom-
nia), aquellos relacionados con otro trastorno
mental, aquellos relacionados con un trastorno
médico general, y aquellos que son inducidos
por sustancias. Del mismo modo que la ansie-
dad, las alteraciones del sueño afectan a casi
todos nosotros en un momento u otro. Al igual
que la ansiedad, las alteraciones del sueño se
pueden presentar como:
capitulo 11 (pp501-510)_Maquetación 1 4/25/12 3:20 PM Página 505
Capítulo 11 / Indicaciones para los agentes antiansiedad y los hipnóticos sedantes
• Un fenómeno transitorio que puede o no estar
relacionado con un estímulo identificable
• Secundario a numerosas entidades médicas y/o
psiquiátricas
• Un trastorno discreto primario
Existen varios procedimientos que pueden ayu-
dar en el diagnóstico de un trastorno de sueño
(36–39):
• Una polisomnografía nocturna (o estudio del
sueño) que registra diferentes funciones neu-
rofisiológicas y respiratorias, habitualmente
durante un período de sueño nocturno típico
• Múltiples pruebas de la latencia del sueño que
evalúan la somnolencia diurna y detectan los
períodos de comienzo del sueño de movi-
mientos oculares rápidos (REM) que ayudan a
confirmar episodios de narcolepsia
• Monitores portátiles que registran la cantidad
de alteraciones respiratorias por hora de
monitoreo y ayudan a calcular el índice de
alteración respiratoria
• Reglas de predicción clínica para determinar la
probabilidad de que una persona tenga apnea
del sueño. Estas se basan en la circunferencia
del cuello (cm) ajustada por factores que com-
plican tales como la hipertensión (añadir 4
cm), ronquido habitual (añadir 3 cm) o atra-
gantarse o jadear durante la noche (añadir 3
cm) e incluyen:
• <43 cm: probabilidad baja
• 43 a 48 cm: 4 a 8 veces más probable que
con un puntaje bajo
• >48 cm: 20 veces más probable que con un
puntaje bajo
La International Classification of Sleep
Disorders enumera 88 tipos, siendo el insom-
nio el síntoma más prominente de la mayoría
de ellos (40). El insomnio crónico es el proble-
ma del sueño más común por el cual los pacien-
tes consultan a los médicos y habitualmente
refleja alteraciones psicológicas/conductuales
(41,42). Las diferencias en las recomendaciones
terapéuticas respaldan la diferencia entre el
DSM-IV TR y la Classification for Sleep Disorders
(43). El DSM-IV-TR divide los trastornos prima-
rios en dos grupos principales: las disomnias (en
las que las alteraciones predominantes son la
cantidad, calidad o momento del sueño) y las
parasomnias (en las que la alteración predomi-
505
nante es un evento anormal que se produce
durante el sueño) (8).
DISOMNIAS
Insomnio primario
El insomnio primario se caracteriza por la difi-
cultad de iniciar el sueño, mantener el sueño,
despertares tempranos o no sentirse descansa-
do después de una cantidad aparentemente ade-
cuada de sueño durante por lo menos 1 mes.
Además, causa un estrés significativo o deterioro
en diferentes áreas de funcionamiento. Esta enti-
dad puede representar un patrón de pobres hábi-
tos de sueño a lo largo de la vida o puede desarro-
llarse como resultado de eventos estresantes,
pero que persiste después de que el estresor se
resuelve. Se caracteriza por una preocupación
excesiva durante el día de ser capaz de caer o
quedar dormido. La ansiedad tiende a perpetuar
un círculo vicioso de falta de sueño que a su vez
se agrava por el temor acerca de no dormir. Sin
embargo, los pacientes con insomnio primario
pueden quedarse dormidos cuando no están
intentando hacerlo y pueden experimentar poca
o ninguna dificultad para dormir fuera de su
ambiente habitual. El diagnóstico se hace sola-
mente si esta entidad no es un síntoma de otro
trastorno mental o a causa de un factor orgánico
conocido.
El insomnio secundario (o comórbido) relacio-
nado con un factor orgánico conocido puede pro-
ducirse junto con una enfermedad física (pero no
es una reacción emocional de la persona a la
enfermedad), abuso de sustancias psicoactivas o
algunas medicaciones (44). El insomnio secun-
dario también puede estar relacionado con otro
trastorno psiquiátrico. En este contexto, la dis-
rupción del sueño puede predecir un aumento de
la severidad y/o recurrencia de depresión mayor;
acompañar episodios maníacos o hipomaníacos;
y puede tener una relación bidireccional que
plantea un factor de riesgo en el comienzo de
diferentes trastornos psiquiátricos (45). Por
ejemplo, la relación entre el insomnio y la depre-
sión mayor sugiere una vía causal o una fisiopa-
tología común (46).
La prevalencia de insomnio crónico en los
Estados Unidos se estima que es del 9% al 18%,
o aproximadamente 30 a 60 millones de personas
(47). Es más común en las mujeres y en los
capitulo 11 (pp501-510)_Maquetación 1 4/25/12 3:20 PM Página 506
506 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
ancianos, a menudo es precursor de la depresión,
puede disminuir la calidad de vida, aumentar el
ausentismo e incrementar la utilización de los
sistemas de atención de la salud. En el año 2004,
los costos directos estimados del insomnio cróni-
co (principalmente relacionado con la atención
en instituciones geriátricas) fue de alrededor de
14 billones de dólares anuales (48).
Una cantidad de estresores personales e inter-
personales se pueden presentar como factores de
riesgo de insomnio. Éstos pueden incluir:
• La edad (más común en los ancianos) y el
género (especialmente las mujeres durante los
períodos peri y posmenopáusico)
• Estado civil (es decir, separado, divorciado o
viudo)
• Trastornos psiquiátricos comórbidos
• Uso de sustancias (es decir, nicotina, cafeí-
na, alcohol, agentes prescriptos)
• Trastornos médicos comórbidos
• Otros trastornos del sueño (es decir, síndro-
me de piernas inquietas, apnea del sueño)
La etiología puede ser bastante variada e incluye:
• Disrupciones situacionales
• Condicionamiento psicológico
• Predisposición genética
Hipersomnia primaria
La hipersomnia primaria se caracteriza por
somnolencia diurna excesiva (quedarse dormi-
do fácilmente y en forma no intencional) duran-
te por lo menos 1 mes que no se relaciona con
una cantidad inadecuada de sueño nocturno.
Además, debe estar presente casi cada día duran-
te por lo menos 1 mes o en forma episódica
durante períodos más largos, lo que produce
deterioro ocupacional o social.
Como con los trastornos del insomnio, las
hipersomnias pueden categorizarse como prima-
rias, secundarias a otro trastorno mental (por ej.,
trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia,
trastornos somatomorfos, trastornos de la perso-
nalidad borderline), o secundarias a un factor
orgánico conocido, tales como:
• Abuso de sustancias psicoactivas
• Utilización prolongada de medicaciones con
propiedades inductoras del sueño, tales como
sedantes o antihipertensivos
• Apnea del sueño
• Mioclonus del sueño (37)
• Síndrome de piernas inquietas (38,39)
• Narcolepsia
• Síndrome de Kleine–Levin (se ve exclusiva-
mente en hombres de 10 a 25 años y se mani-
fiesta por conductas de ingestas compulsivas
que alternan con períodos de hipersomnia)
(49).
• Epilepsia
• Hipotiroidismo
• Hipoglucemia
• Esclerosis múltiple
• Trastornos mentales orgánicos
El diagnóstico no se realiza si la hipersomnia se
produce solamente durante el curso de un tras-
torno del sueño del ritmo circadiano.
La narcolepsia es una entidad relativamente
poco común que puede ser idiopática o, más
raramente, secundaria a lesión cerebral orgánica.
Se caracteriza por ataques irresistibles de sueño
reparador que duran desde 30 segundos a 20
minutos y la aparición acelerada de sueño REM,
habitualmente dentro de los 10 minutos del
comienzo del sueño. Los síntomas adicionales
pueden incluir cataplexia (debilidad de grupos
musculares aislados o parálisis de casi todos los
músculos esqueléticos) desencadenada por una
emoción intensa, con un ataque de sueño conco-
mitante o sin este, parálisis del sueño y alucina-
ciones hipnagógicas e hipnopómpicas. Cerca del
30% de los pacientes narcolépticos tienen expe-
riencias alucinatorias vívidas y una tasa más alta
de lo esperado de trastornos psicóticos asociados.
Un diagnóstico polisomnográfico de narcolepsia
requiere latencias del sueño de menos de 10
minutos en múltiples pruebas de latencia del
sueño, así como la presencia de múltiples perío-
dos de comienzo del sueño REM en ausencia de
otras patologías del sueño (tales como la apnea
del sueño, el mioclonus nocturno, trastornos del
ritmo circadiano, o como abstinencia aguda de
drogas). Estos criterios son estables y son rasgos
altamente confiables de narcolepsia (50).
Las investigaciones recientes indican que la
causa más cercana es una deficiencia en el neuro-
péptido, hipocretina (51,52). Esto se relaciona con
un subtipo HLA específico en el que se pierden
células del hipotálamo posterior lateral. El meca-
nismo subyacente parece estar asociado con un
capitulo 11 (pp501-510)_Maquetación 1 4/25/12 3:20 PM Página 507
Capítulo 11 / Indicaciones para los agentes antiansiedad y los hipnóticos sedantes
proceso degenerativo o un trastorno autoinmune
relacionado (53). En relación con el último, una
mutación en el cromosoma 6 puede incrementar
la susceptibilidad de las neuronas que contienen
hipocretina al ataque inmune (51,54). Además,
las infecciones por estreptococos parecen ser un
desencadenante ambiental significativo para el
desarrollo de la narcolepsia (55).
El trastorno del sueño relacionado con la respira-
ción es una entidad respiratoria anormal y que
potencialmente amenaza la vida. Incluye la inte-
rrupción del flujo nasal u oral de aire (apnea), y en
algunos pacientes pueden durar hasta 2 minutos.
El signo más prominente es el ronquido sonoro.
Este trastorno también puede incluir hipopneas e
hipoventilación. Los factores de riesgo incluyen el
género masculino, edad de 40 a 70 años, agrega-
ción familiar, aumento de la circunferencia del
cuello, anormalidades craneofaciales, hipotiroidis-
mo y acromegalia (56). Existen tres formas de
trastorno del sueño relacionado con la respiración:
• Apnea obstructiva del sueño que involucra el
bloqueo de la orofaringe
• Apnea del sueño central que involucra la ausen-
cia de esfuerzo diafragmático
• Hipoventilación alveolar central que en la
mayoría de los casos ocurre en individuos con
mucho sobrepeso
Las complicaciones típicas incluyen insomnio y
excesiva somnolencia diurna debido a largos des-
pertares nocturnos frecuentes. El electroencefa-
lograma de sueño (EEG) revela ausencia o dismi-
nución de ondas lentas del sueño y, en algunos
pacientes, sueño REM de comienzo temprano. Si
no se trata, los efectos a largo plazo de la apnea
del sueño incluyen un aumento en la incidencia
de hipertensión, arritmias cardíacas, eventos vas-
culares (por ej., infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular), mal rendimiento para trabajar,
aumento del riesgo de accidentes de tránsito y
estrés en las relaciones personales (57,58,59).
Trastornos del sueño del ritmo
circadiano
Los trastornos del sueño del ritmo circadiano se
producen cuando existe un desajuste del esque-
ma reposo-actividad por el ambiente de la perso-
na y el patrón del ciclo vigilia-sueño circadiano
de la persona. Existen cuatro subtipos:
507
• Tipo de fase de sueño retrasada
• Tipo jet lag
• Tipo de cambio de horarios de trabajo
• No especificado
Las alteraciones transitorias se pueden producir
como resultado de cambios rápidos de la zona de
tiempo (por ej., vuelos transoceánicos) o levan-
tarse tarde por unos pocos días. El diagnóstico de
trastorno del ciclo vigilia-sueño, sin embargo,
sólo se hace si las quejas cumplen los criterios de
un trastorno de insomnio o hipersomnia. A
menudo, estos trastornos mejoran cuando la per-
sona es capaz de retomar el patrón normal de
vigilia-sueño.
PARASOMNIAS
Las parasomnias son un grupo de trastornos
caracterizados por la aparición de un evento
anormal durante el sueño, etapas específicas
del sueño, o el umbral entre el sueño y la vigi-
lia. Estas entidades habitualmente involucran
quejas centradas en la aparición anormal en sí
misma en lugar de en algún efecto que pueda
tener sobre el sueño. Las parasomnias incluyen
• Pesadillas
• Terrores nocturnos
• Sonambulismo
Pesadillas
Antiguamente conocido como trastorno de ansie-
dad del sueño, esta entidad involucra sueños vívi-
dos, a menudo caracterizados por temas recu-
rrentes de amenazas a la sobrevida, a la seguri-
dad o a la autoestima. Dado que los sueños en la
mayoría de los casos se producen durante el sueño
REM, la agitación autonómica es mínima durante
el sueño, pero puede producirse al despertar. Los
despertares repetidos se asocian con los sueños,
así como los sueños por sí mismos, están acompa-
ñados de una ansiedad significativa y dificultad
para volver a dormir. Sin embargo, después del
despertar la persona está alerta, completamente
orientada y capaz de dar un relato detallado del
sueño. El diagnóstico no se realiza si los sueños
son atribuibles a un factor orgánico conocido,
como una medicación o una entidad médica gene-
ral. Un ejemplo es la discontinuación abrupta de
los agentes supresores de REM (por ej., antidepre-
capitulo 11 (pp501-510)_Maquetación 1 4/25/12 3:20 PM Página 508

508 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

sivos tricíclicos) que pueden producir un rebote complejas que inicialmente incluyen levantar-
de REM y pesadillas asociadas. El trastorno de se y realizar movimientos perseverantes (por
conducta del sueño REM tiene una presentación ej., agarrarse de la sábana así como salir de la
similar pero puede estar asociado con un proceso cama y moverse alrededor). Del mismo modo
neurodegenerativo temprano (60). que el terror durante el sueño, habitualmente
este trastorno se produce durante el sueño no
Terrores nocturnos REM en asociación con una actividad de ondas
delta en el EEG. Este trastorno a menudo pre-
El trastorno de terrores durante el sueño (tam- cede a actividades tales como dejar la cama,
bién conocido como terrores nocturnos) se caminar, vestirse y abrir o cerrar ventanas y
caracteriza por episodios recurrentes de desper- puertas. Durante un episodio, la persona habi-
tares abruptos del sueño en el primer tercio del tualmente tiene la vista en blanco, no responde
principal episodio de sueño, habitualmente a los demás y es muy difícil de despertar. Con
durante períodos no REM (N-REM) caracteriza- la excepción de un período breve de confusión
dos por una actividad de ondas delta en el EEG. o desorientación, no se produce el deterioro de
El episodio puede ser dramático y es probable la actividad mental o de la conducta luego del
que comience con un grito de pánico. La persona despertar, aunque es típica la amnesia del epi-
a menudo se levanta en la cama y muestra signos sodio. Este diagnóstico no se hace si existe un
de ansiedad intensa y activación autonómica (es factor físico, como la epilepsia, que es respon-
decir, taquicardia, respiración y pulso rápidos, sable de la alteración. El diagnóstico diferencial
pupilas dilatadas, sudoración) y puede estar con- incluye la fuga psicógena y la ebriedad del
fuso, desorientado y no responder a gestos de sueño.
tranquilización. Los pacientes pueden describir
una sensación de terror e imágenes fragmenta-
rias, pero habitualmente son incapaces de contar Conclusión
el sueño completo. Lo que es interesante es que,
a menudo se produce una amnesia a la mañana La ansiedad y los trastornos del sueño disminu-
siguiente del episodio. Un factor físico (por ej., yen de manera sustancial la calidad de vida y la
tumor cerebral, convulsiones epilépticas durante capacidad de funcionamiento (61). En el intento
el sueño) responsable de estas alteraciones impi- de manejarlos, se han utilizado diferentes trata-
de el diagnóstico de trastorno de terror durante el mientos (tanto farmacológicos como no farmaco-
sueño. lógicos) durante el curso de la historia. En la
actualidad, nuestra comprensión de la base de
Sonambulismo estas entidades se está refinando, lo que permite
(caminar dormido) la identificación de las cualidades que las diferen-
cian y que finalmente podrán determinar trata-
El trastorno de sonambulismo (o sonambulis- mientos más específicos y eficaces, como se dis-
mo) se caracteriza por episodios de conductas cute en los capítulos 12 y 13.

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510 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

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Tratamiento con agentes para la
ansiedad e hipnótico-sedantes
Desde tiempo inmemorial, los seres humanos han
buscado maneras de alcanzar alivio para los facto-
res subjetivos productores de distrés y de ansiedad
discapacitante, así como para contrarrestar el
insomnio que debilita. Existen documentos regis-
trados tempranamente sobre los efectos ansiolíti-
cos y soporíferos del alcohol que fueron descu-
biertos hace siglos, e incluso desde que la gente
comenzó a beber para disminuir los estados de
ansiedad, tensión y agitación, y calmarse a sí mis-
mos con un estado de somnolencia. Sin embargo,
no fue sino hasta el siglo XIX en que los químicos
sintetizaron los bromuros y los barbitúricos, inau-
gurando de ese modo una era de intentos inexo-
rables para elaborar alternativas más eficaces y
más seguras. Sin embargo, cada una de estas com-
parte desventajas que limitan el tratamiento y que
potencialmente amenazan la vida, e incluyen
• Rápido desarrollo de tolerancia de sus efectos
terapéuticos
• Alto riesgo de dependencia
• Efectos de abstinencia significativos
• Efectos adversos graves
• Letalidad en sobredosis
El meprobamato (un éster bi-carbamato), comer-
cializado por primera vez a comienzos de 1950,
originalmente fue considerado una mejoría por
sobre los barbitúricos, pero rápidamente se reco-
noció que tenía en esencia las mismas desventa-
jas que sus predecesores (1).
Las benzodiazepinas (BZD) fueron introduci-
das hace 50 años. En ese momento, fueron acla-
madas como un descubrimiento dado que tenían
menos inconvenientes en comparación con los
ansiolíticos y los hipnótico-sedantes previos
(HSs). Las mismas también son eficaces para una
serie de trastornos; son seguras en combinación
con la mayoría de las drogas (excepto otros
sedantes), así como solas en sobredosis; y gene-
CAPÍTULO 12
ralmente leves en términos de efectos adversos.
Por estas razones, las BZD rápidamente se vol-
vieron, y lo siguen siendo, las drogas más
ampliamente prescriptas a nivel mundial.
En forma subsiguiente, la buspirona; los HSs no
BZD no barbitúricos (por ej., zolpidem, zaleplon,
eszopiclona, ramelteon); antidepresivos (por ej.,
inhibidores selectivos de la recaptación de seroto-
nina[ISRS] venlafaxina, duloxetina y otros); anti-
convulsivos (por ej., valproato, gabapentin, prega-
balina, tiagabina); antipsicóticos(por ej., quetiapi-
na); antihistamínicos y diferentes agentes en inves-
tigación representan diferentes intentos de alcan-
zar los mismos beneficios observados con las BZD
al mismo tiempo que de evitar sus propiedades no
deseadas (2–4; Tabla 12-1). Lamentablemente, el
uso de estos compuestos no ha eliminado com-
pletamente los riesgos de efectos adversos, tole-
rancia, dependencia y síndromes de abstinencia,
aunque muchos de estos compuestos tienen un
potencial de abuso menor que sus predecesores.
Sin embargo, las ventajas potenciales sobre las
BZD no justifican dispensar estos agentes alterna-
tivos que también deben ser prescriptos en forma
juiciosa. La falla en el control de su uso puede
poner en riesgo al paciente, solicitar restricciones
gubernamentales y ser posiblemente la base de
una demanda por mala praxis o la revocación de
una licencia médica. Por estos motivos, es obliga-
torio que los médicos conozcan la farmacología
básica de estas drogas así como su dosis y la dura-
ción de utilización. Lo más importante, las indi-
caciones clínicas y limitaciones adecuadas deben
recibir tanta o más atención que los beneficios.
En este contexto, las BZD continúan siendo
sujeto de debate que se centra sobre los temas rela-
cionados con el exceso de uso, el mal uso y el
abuso. En efecto, muchos pacientes tratados con
BZD, sus familias y sus médicos actualmente dese-
an saber si una persona debe ser considerada un
abusador después de tomar estas drogas por un
511
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 512

512 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 12-1 AGENTES PARA LA ANSIEDAD 5–10). Hace una década un grupo de expertos
Posología
internacionales consideró la dosis terapéutica, el
C l a s e / M a r ca habitual diaria potencial para la dependencia y la posibilidad de
registrada N o m b re g e n é r i c o (mg/d) abuso de las BZD en el tratamiento a largo plazo de
Benzodiazepinas los trastornos de ansiedad. Los autores concluye-
Librium, otros Clordiazepóxido 10–100 ron que aunque las BZD plantean un riesgo más
Valium, otros Diazepam 2–40 elevado de dependencia que la mayoría de sus sus-
Serax, otros Oxazepam 30–120 titutos potenciales, estas plantean un menor ries-
Tranxene, otros Clorazepato 15–60 go de dependencia que los tranquilizantes más
Ativan Lorazepam 1–10 viejos y que las drogas de abuso reconocidas (11).
Centrax Prazepam 20–60 Además, parece existir una distinción clara
Paxipam Halazepam 60–160 entre los abusadores de BZD y los usuarios de
Xanax Alprazolam 0,5–4
dosis terapéuticas. Casi exclusivamente, los pri-
A g e n t e s s e ro t o n i n é rgicos meros también abusan de otras drogas de pres-
Sertralina, otros ISRS 25–250
cripción o drogas de la calle o alcohol; la ingesta
BuSpar Buspirona 15–60
de BZD en grandes dosis para buscar efectos eufo-
Desyrel Trazodonea 50–100
rizantes o para potenciar otras drogas (habitual-
A g e n t e s n o r a d re n é rgicos
Inderal Propranolola 30–120
mente drogas ilícitas) y prefieren otras drogas
Catapres Clonidinaa 0,1–0,5
cuando están disponibles. Por el contrario, los
A g e n t e s s e ro t o n i n é rg i c o s / n o r a d re n é rg i c o s
pacientes que toman BZD en forma continua por
Effexor XR Venlafaxina XR 75–375 más de 4 a 6 semanas pueden tornarse dependien-
Cymbalta Duloxetina 20–60 tes, pero la gran mayoría:
Antihistamínicos
Benadryl Difenhidraminaa 25–50 • No beben más que las cantidades sociales de
Atarax Hidroxizinaa 25–50 alcohol
Sinequan Doxepinaa 1–6 • No tienen antecedentes de dependencia de otras
Anticonvulsivos drogas
Neurontin Gabapentinaa 300–5.000 • No abusan de las BZD
Lyrica Pregabalinaa 150–600 • No toman más de la dosis prescripta
Gabitril Tiagabinaa 4–16 • Habitualmente intentan reducir la dosis
Depakote, otros Valproatoa 250–2.000 para evitar la adicción
Remedios naturales • Son capaces de discontinuar de manera exitosa
Kavatrol Kavaa 210–240 las BZD sin pasar a otra droga inductora de
mg/kL dependencia (Tabla 12-2)
Antipsicóticos de segunda generación
Seroquel Quetiapinaa 50–150 Estas diferencias son importantes debido a que
Tr a t a m i e n t o s e n i n v e s t i g a c i ó n las ventajas y desventajas del uso terapéutico de
Agonistas parciales de BZD (por ej., abecarnil)a las BZD no debe ser confundido con su abuso.
Neurosteroidesa
Antagonistas de CRFa
Antagonistas de la sustancia Pa
Antagonistas del receptor NMDA
Farmacodinamia
a
No aprobado por la FDA para la ansiedad o los trastornos del La Tabla 12-3 enumera el mecanismo de acción
sueño.
propuesto de la mayor parte de clases de drogas
ASG, antipsicóticos de segunda generación; BZD,
actualmente utilizadas para tratar los trastornos
benzodiazepinas; CRF, factor liberador de corticotrofina; NMDA,
N-metil-D-aspartato; TAG, trastorno de ansiedad generalizada.
de ansiedad.

período más largo de unas pocas semanas. Sin
embargo, existen varias revisiones que, en general,
respaldan la conclusión de que aún el uso terapéu-
tico a largo plazo raramente se acompaña de la
toma inadecuada de la droga o de conductas de
búsqueda de droga (por ej., aumento de la dosis
sostenido e importante, intentar obtener la droga a
partir de diferentes médicos o en forma ilícita;
FARMACOLOGÍA DE LAS
BENZODIAZEPINAS
En 1977, se identificaron los receptores de BZD
cuando fue posible mapear su ubicación dentro
del sistema nervioso central (SNC). El sitio de
unión para las BZD se produce a nivel de la inter-
fase de las subunidades α y γ del receptor del
ácido γ-aminobutírico (GABA). En efecto, se
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes 513

TABLA 12-2 USUARIOS MÉDICOS VERSUS NO MÉDICOS Y/O ABUSADORES DE BENZODIAZEPINAS

Usuarios médicos
Es más probable que sean mujeres mayores
de 50 años
Toman una BZD prescripta y supervisada por un
médico para una indicación médica reconocida
Generalmente, toman la dosis prescripta o menos
Toman sólo la BZD
Generalmente no desarrollan tolerancia ni
necesidad de aumentar la dosis en forma
progresiva
No les gustan los efectos sedativos
Prefieren placebo a una BZD
Raras veces toman más de 40 mg/día de
diazepam o su equivalente
Casi nunca tienen alto riesgo de una reacción
de abstinencia severa
No constituye un problema médico o social grave
Generalmente no obtienen la BZD a partir de un
“médico prescriptor” que vende la prescripción
por un pago
BZD, benzodiazepina.
U s u a r i o s n o m é d i c o s y / o a b u s a d o re s
Es más probable que sean hombres entre los 20 y 35 años
Toman una BZD que puede o no haber sido obtenida a partir de un
médico, pero no para una indicación médica reconocida;
autoadministración de la droga sin supervisión médica para “kicks”
o para “estar arriba”
Generalmente toman dosis en exceso de las dosis terapéuticas
establecidas
Generalmente abusan de una serie de drogas; el abuso de BZD es
infrecuente en comparación con otras drogas; a menudo se abusa
de las BZD con una amplia variedad de otras drogas, tales como
alcohol, drogas ilegales (marihuana, cocaína) y drogas de
prescripción controlada (metadona)
A menudo rápidamente desarrollan tolerancia y tienen que aumentar
la dosis para obtener el efecto deseado
Les gustan y buscan los efectos sedativos
Prefieren BZD al placebo
A menudo toman diazepam, 80-120+ mg/d o su equivalente
A menudo tienen alto riesgo de una reacción de abstinencia severa
Constituye un problema médico y/o social grave
Generalmente obtienen la BDZ a partir de un “médico prescriptor”
o alguna otra fuente ilegal

TABLA 12-3 USUARIOS MÉDICOS VERSUS NO MÉDICOS Y/O ABUSADORES DE BENZODIAZEPINAS

Clase de dro g a Mecanismo de acción
Benzodiazepinas El sitio de unión específico se asocia con el canal de cloro del receptor GABAA
A g e n t e s s e ro t o n i n é rgicos
ISRS (por ej., paroxetina) Inhibe la recaptación del transportador de serotonina
Azapironas (por ej., buspirona) Agonista parcial 5-HT1A
A g e n t e s n o r a d re n é rgicos
(por ej., propranolol) Bloqueo de los receptores β centrales y periféricos, postsinápticos
(por ej., clonidina) Agonista de los receptores α2 centrales presinápticos
A g e n t e s s e ro t o n i n é rg i c o s / n o r a d re n é rg i c o s
(por ej., venlafaxina XR) Inhibe la recaptación de los transportadores de serotonina y noradrenalina
Antihistamínicos
(por ej., hidroxizina) Bloquea los receptores histaminérgicos H1
Anticonvulsivos
(por ej., pregabalina) Incrementa la síntesis y liberación del GABA; modula el influjo de Ca++
(por ej., tiagabina) Inhibe la recaptación del transportador del GABA
(por ej., valproato) Incrementa la inhibición mediada por el GABA; posiblemente a través de la
modulación de los canales voltaje-dependientes de Na+
Remedios naturales
(por ej., Kava) Activa el ingrediente de kavapironas y puede reducir la excitabilidad del
sistema límbico en forma similar a las BZD
BZD, benzodiazepinas; GABA, ácido γ-aminobutírico.

encontró que estaban íntimamente relacionados • Interneuronas inhibitorias estrelladas en la corteza

con el GABA, el sistema neurotransmisor inhibi- • Aferentes del estriado hacia el globo pálido y la
torio más prevalente en el cerebro, que actúa en sustancia nigra
las siguientes ubicaciones: • Células de Purkinje en el cerebelo
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514 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
Habitualmente el GABA actúa para equilibrar los
efectos del glutamato, el principal neurotransmi-
sor excitatorio. En forma conjunta, modulan la
actividad y la activación del SNC. Además, el
reconocimiento de los sitios de los receptores
GABA se encontró que estaba asociado con cana-
les de cloro. Cuando el GABA se une a sus recep-
tores, estos canales se abren y permiten la entrada
de iones de cloro hacia la neurona haciéndola más
resistente a la excitación. El GABA ejerce sus
acciones en tres clases de receptores diferentes
fisiológica y farmacológicamente, que son
GABAA, GABAB y GABAC (12). Las BZD, los bar-
bitúricos y el alcohol se unen a los sitios donde
existen receptores GABAA que están unidos a,
pero son distintos del sitio de reconocimiento
del GABA. Las BZD potencian la afinidad del sitio
de reconocimiento para el GABA, potenciando
por último su acción inhibitoria a través de
aumentar la frecuencia de las aperturas de los
canales (13). En efecto, las BZD facilitan la trans-
misión mediada por el GABA actuando como ago-
nistas indirectos GABAA.
El receptor GABAA contiene cinco subunida-
des proteicas. El sitio de unión para el GABA se
produce en la interfase de las subunidades α y β.
Los subtipos de receptor GABAA están basados en
variaciones de las subunidades proteicas (por ej.,
α1–5, β1–3, γ1–3). Estos subtipos a su vez median
efectos específicos de las BZD tales como la seda-
ción y la reducción de la ansiedad (14). Por ejem-
plo, la subunidad α1 se une con el zolpidem que
media sus efectos sedativos. Por el contrario,
Low et al.(15) comunicaron que la subunidad α2
puede mediar los efectos ansiolíticos de las BZD.
En un modelo de ratón knock in con una muta-
ción puntual para las subunidades α2 versus α3,
vuelven ineficaz para el diazepam y sus efectos
ansiolíticos sólo cuando la subunidad α2 del
receptor GABAA estaba ausente.
Aparentemente, los barbitúricos interactúan
con sitios relacionados directamente con el canal
del ion cloro, prolongando la duración de su
apertura 4 a 5 veces más. Las evidencias indican
que los efectos del alcohol también están debidos
en parte a la intensificación de la función del
receptor GABAA(16).
Existen dos subtipos de receptores de las BZD
en el cerebro: BZ1 (tipo 1 o ω1) y BZ2 (tipo 2 o
ω2). Un tercer receptor de las BZD (BZ3 o ω3) es
muy abundante en los tejidos periféricos.
También existen tres tipos de ligandos:
• Parciales o agonistas completos (por ej., diaze-
pam), que son ansiolíticos y anticonvulsivos
• Parciales o agonistas inversos completos (por
ej., FG 7142), que son ansiogénicos y procon-
vulsivos
• Antagonistas (por ej., flumazenil), que son
neutros
La alta densidad de los receptores de BZD den-
tro de la amígdala sugiere que es un sitio impor-
tante para las acciones de las drogas ansiolíti-
cas. Esto está respaldado por los estudios de imá-
genes de resonancia magnética funcional (RMf),
que encontraron que el lorazepam atenúa la acti-
vación de la amígdala y estructuras relacionadas
durante el procesamiento emocional (17).
Cuando se administran agonistas inversos a los
seres humanos, estos pueden producir ansiedad,
terror, sudoración fría, temblores, agitación,
miedo de muerte inminente y una “tensión inter-
na intensa” (18). Los antagonistas de las BZD apa-
rentemente no tienen actividad intrínseca, pero
pueden tener efectos agonistas y agonistas inver-
sos (19). Por ejemplo, se ha comunicado que
revierten el aumento de ansiedad que se puede
producir después de la interrupción del uso cró-
nico de BZD o del uso de alcohol y revertir los
efectos amnésicos causados por las BZD (20–22).
Principales subgrupos de
benzodiazepinas
Las BZD pertenecen a uno de los tres principales
subgrupos:
• 1,4-BZD—contienen átomos de nitrógeno en
posiciones 1 y 4 del anillo diazepina; este agru-
pamiento da cuenta de los agentes terapéuti-
camente más importantes (por ej., bromaze-
pam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepa-
to, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lora-
zepam, lormetazepam, midazolam, nitraze-
pam, oxazepam, prazepam, quazepam, tema-
zepam)
• 1,5-BZD—contiene átomos de nitrógeno en
posiciones 1 y 5 en el anillo diazepina (por ej.,
clobazam)
• BZD tricíclicas—a menudo consiste en un
núcleo de 1,4-BZD con un anillo adicional
fusionado en posiciones 1 y 2 (por ej., alprazo-
lam, adinazolam, loprazolam, triazolam)
Además, otro grupo de características de las diaze-
pinas es el reemplazo del anillo del benceno unido
con otros sistemas heteroaromáticos tales como
tieno o pirazolo. La mayoría de los compuestos de
este tipo están en investigación (por ej., brotizo-
lam, una tienodiazepina). Debido a los efectos far-
macológicos de estas moléculas que son compara-
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes 515

bles con los de las BZD, ambos grupos son consi- a las variaciones en la estructura química y a la
derados BZD desde un punto de vista clínico. farmacocinética que influyen profundamente
Estos y otros hallazgos relacionados con la
manipulación del complejo receptor GABA/BZD • Potencia
indican que es un sustrato importante en la regu- • Comienzo y duración de la actividad clínica
lación neurobiológica de la ansiedad. • Tipo y frecuencia de efectos adversos después
de dosis únicas y múltiples
FARMACOLOGÍA DE • Fenómeno de abstinencia
OTROS AGENTES
Estas diferencias a menudo hacen posible selec-
Los agentes que actúan a través de la vía de la cionar la droga específica que más probablemen-
serotonina (por ej., ISRS, buspirona) o de la te beneficie a un paciente individual, al mismo
noradrenalina (por ej., clonidina, propranolol) tiempo que minimice el riesgo (Tabla 12-4).
también demostraron efectos ansiolíticos. Del
mismo modo que los agentes GABAérgicos, la 5- Solubilidad en lípidos
HT y la NA regulan los neurocircuitos que
median síntomas de ansiedad (por ej., amígdala; Cuanto más liposoluble es la BZD, más rápida-
23). En este contexto, los agentes que actúan a mente pasa desde el plasma a través de la barre-
través de dos mecanismos diferentes pueden ra hematoencefálica lipofílica y más rápido es
intensificar el beneficio (24). su comienzo de acción. Las BZD pueden subdi-
El estrés puede producir ansiedad, disrupción a vidirse sobre la base de su lipofilia-un factor que
largo plazo en la función del SNC, y quizás incluso juega un papel importante en la absorción. El
en la estructura del SNC. Los dos neurocircuitos midazolam, quazepam y diazepam están entre los
críticos siguientes regulan la respuesta al estrés: más lipofílicos de las BZD. Dado que el incre-
mento de la lipofilia también incrementa la tasa
• Sistema nervioso autónomo (SNA) de redistribución desde la sangre y el cerebro
• Eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA)
TABLA 12-4 DIFERENCIAS DE LAS
Por ejemplo, la actividad excesiva del eje HPA BENZODIAZEPINAS
puede culminar en hipercortisolemia. A su vez, esto BDZ de acción BDZ de acción
puede producir estrés agudo y crónico patológicos, F a c t o re s c o rt a l a rg a
miedo y ansiedad. Estas observaciones también Potencia Alta Baja
conducen a la exploración de los antagonistas del Frecuencia posológica 4–6 h q.d.–b.i.d.
factor liberador de corticotrofina (CRF) para reducir diaria
el estrés asociado con la ansiedad y depresión. Ansiedad interdosis Frecuente Rara
Los agentes que bloquean el receptor de la his- Acumulación Poca o ninguna Común
tamina1 producen sedación y comúnmente son Efectos hipnóticos de Ninguno o Leve a
empleados como ansiolíticos. hangover leve moderado
Diferentes anticonvulsivos también demostra- Ansiedad de rebote Frecuente Infrecuente
ron efectos ansiolíticos. Aunque sus mecanismos Riesgo de Alto Bajo
de acción difieren, se consideran relevantes la dependencia
modulación de la actividad del GABA y el gluta- Comienzo de los 1–3 días 4–7 días
síntomas de
mato y la estabilización de membrana vía accio-
abstinencia
nes en los canales ionóforos (por ej., Ca++, Na++).
Duración de los 2–5 días 5–8 días
Por último, algunos remedios naturales se síntomas de
emplean con frecuencia para reducir la ansiedad abstinencia
por ejemplo las kavopironas pueden reducir la Severidad de la Severa Leve a
excitabilidad del sistema límbico. abstinencia moderada
Efectos paradojales Frecuentes Infrecuentes
Farmacocinética Amnesia anterógrada
Administración IM
Frecuente
Absorción
Infrecuente
Absorción
BENZODIAZEPINAS rápida lenta
Metabolitos activos Ninguno o Numerosos
Algunas veces se ha dicho que las BZD son esen- pocos
cialmente las mismas, sin mayores diferencias b.i.d., dos veces por día; BZD, benzodiazepinas; IM,
entre ellas. Sin embargo, esto es un error debido intramuscular; IV, intravenosa; q.d., una vez por día.
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516 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
hacia el tejido adiposo, las BZD que son menos
lipofílicas pueden tener concentraciones en el
cerebro más persistentes debido a la reducción de
la redistribución periférica (25).
Absorción
Las BZD con absorción rápida producen un
comienzo de actividad clínica más rápido que
aquellas con absorción más lenta. Las BZD que
se administran por vía oral difieren en su veloci-
dad de absorción a partir del tracto gastrointesti-
nal. Por ejemplo, el tiempo de absorción es de 0.5
horas para el clorazepato, 1 hora para el diaze-
pam, 1.3 horas para el triazolam, 2 horas para el
alprazolam y lorazepam, 2 a 3 horas para el oxa-
zepam y 3.6 horas para el flurazepam. Sin embar-
go, la absorción puede estar influenciada por la
presencia o ausencia de alimentos en el tracto gas-
trointestinal. En efecto, los pacientes que toman
BZD HSs con una colación a la hora de acostarse
pueden experimentar un comienzo de acción más
lento de la actividad hipnótica que si la misma
droga se toma varias horas después de la comida.
Unión a proteínas
Las BZD también difieren en su capacidad de
unión a las proteínas plasmáticas. Por ejemplo, el
porcentaje de droga no unida varía desde el 0,2%
al 0,3% para el oxazepam; 0% a 2% para el diaze-
pam; 3% a 8% para el clordiazepóxido y 7% a
12% para el lorazepam.
Metabolismo y eliminación
Las BZD que son biotransformadas por oxidación
hepática tienen vidas medias relativamente largas
y habitualmente tienen metabolitos activos
(Tabla 12-5). Aquellas que son biotransformadas
por conjugación con glucurónidos tienen vidas
TABLA 12-5 METABOLISMO DE LAS BENZODIAZEPINAS ANSIOLÍTCAS
G e n é r i c o / m a r ca Vida media, incluye
registrada Metabolismo los metabolitos (h)
Alprazolam (Xanax) Oxidación
Bromazepama Oxidación
Clordiazepóxido (Librium) Oxidación
Clobazama Oxidación
Clorazepato (Tranxene) Oxidación
Diazepam (Valium) Oxidación
Halazepam (Paxipam) Oxidación
Lorazepam (Ativan) Conjugación
Oxazepam (Serax) Conjugación
Prazepam (Centrax) Oxidación
a
No disponible en los Estados Unidos.
Página 516
medias relativamente cortas y no tienen metabo-
litos activos. Sólo unas pocas BZD (por ej., clona-
zepam) son biotransformadas por nitrorreduc-
ción. Si bien las BZD oxidadas y sus metabolitos
puede ser más probable que se acumulen debido
a la edad, enfermedad hepática o utilización con-
comitante de estrógenos o cimetidina, los datos
clínicos que sustentan esto son incompletos.
Biotransformación
Sobre la base del perfil metabólico, las BZD pue-
den ser divididas en tres grupos:
• Aquellas que se biotransforman por metabolis-
mo oxidativo en el hígado, principalmente N-
desmetilación o hidroxilación (por ej., adina-
zolam, clordiazepóxido, clobazam, diazepam),
a menudo alcanzan metabolitos farmacológi-
camente activos que deben someterse a pasos
metabólicos adicionales antes de su excreción
• A diferencia de las BZD oxidadas, las BZD con-
jugadas (por ej., lorazepam, lormetazepam,
oxazepam) no tienen metabolitos activos y
solamente los compuestos madre dan cuenta
de la actividad clínica
• Las BZD HSs que sufren un efecto del primer
paso elevado antes de alcanzar la circulación sis-
témica (por ej., midazolam y triazolam) pueden
tener una vida corta pero metabolitos activos
La primera categoría de BZD es más probable que
esté influida por factores tales como la edad avan-
zada, enfermedad hepática y la administración
simultánea de otras drogas que pueden estimular
o deteriorar la capacidad de oxidación hepática.
Otra diferencia es que estas BZD tienden a tener
vida media de eliminación más larga que los agen-
tes que son conjugados directamente. Sobre la
base de la vida media de eliminación, las BZD
pueden nuevamente dividirse en tres grupos:
Metabolitos
Liposolubilidad activos
8–15 Moderada No
20–30 Baja No
10–20 Moderada Sí
20–30 Moderada Sí
40–100 — Sí
20–70 Alta Sí
40–100 Baja Sí
10–20 Moderada No
5–15 Moderada No
40–100 Baja Sí
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
• Acción ultra corta (menos de 5 horas), tales
como el midazolam y triazolam
• Acción corta a intermedia (6 a 12 horas), tales
como el oxazepam, bromazepam, lorazepam,
loprazolam, temazepam, estazolam, lormeta-
zepam y alprazolam
• Acción larga (más de 12 horas), tales como el
flunitrazepam, clobazam, flurazepam, cloraze-
pato, ketazolam, clordiazepóxido y diazepam
El comienzo y la duración de la actividad clínica
de las BZD no necesariamente están relacionados
con la vida media de eliminación. Cuando se
administran en dosis únicas, las BZD con vida
media larga pueden tener una duración de acción
más corta que las BZD con vidas medias más cor-
tas debido a la distribución extensa. Sin embargo,
durante la administración con dosis múltiples,
las BZD con vidas medias más largas se acumulan
lentamente y después de la terminación del trata-
miento desaparecen lentamente, mientras que las
BZD con vidas medias cortas tienen una acumu-
lación mínima y desaparecen rápidamente cuan-
do se interrumpe el tratamiento.
Potencia
Las BZD difieren considerablemente en la
potencia, que se refiere a la dosis en miligramos
requerida para producir un efecto clínico deter-
minado. Esto se debe en parte a las diferencias en
la afinidad por el sitio receptor. Si se administran
en la dosis adecuada, cualquier BZD puede ejer-
cer efectos ansiolíticos, hipnóticos o anticonvul-
sivos. Por ejemplo, los ansiolíticos tales como el
lorazepam y el diazepam a menudo se utilizan
como HSs cuando la ansiedad es un síntoma pro-
minente que se asocia con el insomnio.
OTROS AGENTES
Con la buspirona, existen algunos temas farmaco-
cinéticos importantes para considerar. Su corta
vida media de eliminación (es decir, 2 a 3 horas)
requiere un esquema posológico más frecuente.
También es un sustrato del CYP 3A4 y la pres-
cripción simultánea de drogas que inducen o
inhiben esta isoenzima puede requerir un ajuste
de dosis de la buspirona para compensarlo. Este
agente también tiene un comienzo de acción más
lento, y del mismo modo que los antidepresivos
toma semanas en producir su efecto completo.
En los Capítulos 5, 7 y 10 respectivamente, se
trata la farmacocinética de los antipsicóticos, anti-
depresivos y anticonvulsivos utilizados para tratar
los trastornos de ansiedad.
517
Tratamiento del trastorno de
ansiedad generalizada
BENZODIAZEPINAS
Si bien otras drogas ejercen efectos ansiolíticos,
las BZD todavía son comúnmente utilizadas para
el tratamiento del trastorno por ansiedad genera-
lizada (TAG). También se discuten aquí las estra-
tegias terapéuticas alternativas, así como los tras-
tornos en los que las BZD demuestran poca o
ninguna eficacia.
Tratamiento agudo
Un metaanálisis de varios estudios bien controla-
dos encontró que las BZD y las azapironas fueron
superiores al placebo y comparables entre sí en el
tratamiento a largo plazo del TAG (26). Casi
todos los estudios indicaron que las BZD reducen
rápidamente los síntomas en numerosos pacientes,
ocurriendo la mayor parte de la mejoría en la pri-
mera semana de tratamiento. De manera global,
Rickels (27) comunicó que alrededor del 35% de
los pacientes muestra una mejoría marcada, el 40%
muestra una mejoría moderada y el 25% se mantie-
ne sin cambios con las BZD. Habitualmente, los
pacientes que con mayor probabilidad responden
tienen las siguientes características:
• Ansiedad severa, aguda
• Estresores precipitantes
• Bajo nivel de depresión o de problemas inter-
personales
• Ningún tratamiento previo o una buena res-
puesta al tratamiento anterior
• Expectativa de recuperación
• Deseo de utilizar medicación
• Conciencia de que los síntomas son psicológicos
• Alguna mejoría en la primera semana de trata-
miento
Muchos de estos pacientes obtienen beneficio
solamente del tratamiento a corto plazo con las
BZD. En un estudio, el 50% de aquellos sujetos
tratados con diazepam (15 a 40 mg/día) durante
seis semanas mantuvieron su mejoría durante el
tratamiento con placebo subsiguiente por un perí-
odo adicional de 18 semanas (28). En otro estu-
dio, el 70% de los sujetos tratados durante cuatro
semanas ya sea con lorazepam o clorazepato man-
tuvieron la mejoría durante dos semanas con pla-
cebo (29). Incluso los sujetos crónicamente ansio-
sos pueden beneficiarse de un tratamiento breve
(4 a 6 semanas) (30). En muchos casos, aunque la
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518 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
interrupción de la medicación puede eventual-
mente conducir a la reaparición de la ansiedad, los
síntomas pueden no siempre ser continuos, fun-
cionalmente significativos o causar que los pacien-
tes busquen tratamiento adicional (31).
De manera ideal, el tratamiento con BZD de la
ansiedad aguda, el TAG y otros trastornos rela-
cionados debe implicar la dosis más baja posible
por el tiempo más corto posible (32). Las dosis
deben ser flexibles y administradas en forma inter-
mitente en el momento de incremento de los sín-
tomas en lugar de un esquema fijo diario. En gene-
ral, se recomienda un tratamiento de uno a siete
días para una reacción a un estrés situacional
agudo, aunque puede ser necesario un tratamien-
to de una a seis semanas para la ansiedad a corto
plazo debida a eventos vitales específicos. Las BZD
también pueden combinarse con antidepresivos
para reducir los síntomas y/o los efectos adversos
en forma inicial, mientras se espera el efecto com-
pleto del antidepresivo principal.
Tratamiento a largo plazo
A menudo los trastornos de ansiedad son de por
vida, tienen una base biológica, son trastornos
invalidantes que causan un sufrimiento modera-
do a severo y pueden perjudicar a una persona
sana. Debido a que estos trastornos son crónicos,
a menudo se requiere un tratamiento a largo
plazo para alcanzar el beneficio óptimo. Sin
embargo, incluso cuando es adecuado realizar un
tratamiento a largo plazo con BZD, es de buena
práctica médica realizar una reevaluación perió-
dica de su eficacia, seguridad y necesidad. En
este contexto, los datos existentes indican que:
• Los usuarios a largo plazo dan cuenta de la
gran cantidad de ansiolíticos e hipnóticos BZD
que se venden en los Estados Unidos
• Cerca del 80% de los HSs vendidos son consu-
midos por individuos que informan una utili-
zación diaria de cuatro meses o más
• La cantidad de usuarios a largo plazo de agen-
tes ansiolíticos e hipnóticos se ha incrementa-
do, aun cuando no están establecidos sus
beneficios (33)
Si bien son frecuentemente requeridos, eficaces y
razonablemente seguros, el tratamiento a largo
plazo con BZD para los trastornos de ansiedad
tiene varios problemas, especialmente en el
anciano. Estos incluyen:
• Somnolencia diurna excesiva
• Deterioro cognitivo y confusión
• Deterioro psicomotor y riesgo de caídas
• Reacciones paradojales y depresión
• Intoxicación, incluso con dosis terapéuticas
• Síndromes amnésicos
• Problemas respiratorios
• Abuso y dependencia
• Reacciones de abstinencia
En efecto, el juicio clínico tiene un papel impor-
tante en la decisión de continuar el tratamiento
más allá de las cuatro a seis semanas. Si bien la
administración a largo plazo puede mantener la
mejoría inicial, son improbables las mejorías adi-
cionales (34). Para disminuir la probabilidad de
efectos adversos y el fenómeno de abstinencia,
numerosos investigadores en los Estados Unidos
recomiendan limitar la utilización de las BZD a
cuatro meses o menos.
Sin embargo, la naturaleza crónica de los tras-
tornos de ansiedad y la frecuencia de recaídas
eventuales después de la interrupción del trata-
miento sugiere que algunos pacientes requieren
un tratamiento a largo plazo (28,31). En este
contexto, sólo existen datos controlados limita-
dos sobre la eficacia de la administración cróni-
ca de BZD. En un estudio en doble ciego, se eva-
luó la eficacia del tratamiento continuo con dia-
zepam (15 a 40 mg/día) por un período de hasta
22 semanas en sujetos crónicamente ansiosos
(35). La mitad de todos los pacientes que cam-
biaron a placebo experimentaron un lento retor-
no de sus síntomas originales, lo que indica que
el diazepam continúa siendo eficaz durante por
lo menos 22 semanas. Además, dado que la utili-
zación terapéutica a largo plazo raramente se
acompaña de aumento de la dosis, esto sugiere
que la eficacia ansiolítica es mantenida incluso
después del uso prolongado. Sin embargo, la evi-
dencia indica que una cantidad desconocida de
pacientes son usuarios a largo plazo de BZD no
debido a la eficacia terapéutica de la droga sino a
causa de que se han vuelto dependientes y toman
la droga para evitar la aparición de síntomas de
abstinencia que subjetivamente causan distrés.
Como observó Griffiths (33) de manera persua-
siva: “si bien es cierto que la mayoría de las perso-
nas que utilizan BZD lo hacen por períodos relati-
vamente cortos (un mes), la mayoría de la droga
vendida es consumida por usuarios crónicos a
largo plazo en condiciones en las que no se ha esta-
blecido la eficacia y no hay recomendaciones médi-
cas y generalmente aceptadas para su utilización”.
En respaldo de esta posición, Griffiths revisa una
encuesta rigurosa realizada en 1990 de la población
general en los Estados Unidos que muestra que el
25% de los usuarios de ansiolíticos (principalmen-
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 519
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
te de BZD) del último año comunicaron un uso
diario de 12 meses o mayor (36). Además, muchos
de los usuarios a largo plazo continúan comuni-
cando altos niveles de ansiedad basal o “distrés psí-
quico” (5,37–40). Esto puede representar:
• Subtratamiento
• Respuesta parcial que podría empeorar sin tra-
tamiento
• Presencia de síntomas más respondedores a una
clase diferente de drogas (por ej., un antidepre-
sivo)
• Desarrollo de cierto grado de tolerancia al efec-
to ansiolítico
• Desarrollo de un estado crónico de abstinencia
En dos estudios, Rickels et al. (39) y Schweizer et
al. (40) encontraron que las mediciones basales
tomadas antes de la interrupción de las BZD mos-
traron sintomatología ansiosa y depresiva signifi-
cativa a pesar del tratamiento farmacológico a
largo plazo. Además, los pacientes que completa-
ron en forma exitosa la discontinuación abrupta o
gradual de la droga alcanzaron niveles más bajos
de ansiedad y depresión que los que tenían mien-
tras estaban recibiendo la medicación. Este hallaz-
go no es inesperado debido a que este proceso
selecciona los pacientes con un buen pronóstico.
En un estudio de 50 pacientes consecutivos que
intentaron discontinuar las BZD tomadas durante
un período de 1 a 22 años, Ashton (38) comunicó
que todos tenían una variedad de síntomas de
ansiedad y/o depresión, que gradualmente se incre-
mentaron durante varios años a pesar del uso con-
tinuo de BZD. Varios sujetos (cantidad no brinda-
da) también recibieron terapia conductual no exi-
tosa y 10 se tornaron agorafóbicos. Doce pacientes
fueron sometidos a investigaciones gastroenteroló-
gicas o neurológicas extensas para las cuales los
diferentes tratamientos fueron ineficaces. Ashton
señala que es discutible si estos pacientes hubieran
podido desarrollar sus síntomas sin el tratamiento
con BZD; sin embargo, estos
• No estaban presentes antes de la iniciación de
las BZD
• No eran adjudicables a otros tratamientos
durante el uso de BZD
• Desaparecieron en gran medida cuando se inte-
rrumpieron las BZD
Un estudio subsiguiente del alcance y adecuación
de la utilización de BZD en una comunidad de
ancianos confirmó que la prevalencia e inciden-
cia del uso de HSs está fuertemente asociada con
el aumento de la edad. Este estudio mostró una
519
elevada proporción de usuarios a largo plazo
(61% al 70%) así como un uso continuo elevado
(52%) entre los usuarios nuevos. Muchos de los
usuarios a largo plazo estaban deprimidos en
forma concurrente. Los hallazgos de este estudio
condujeron a la conclusión de que muchas per-
sonas ancianas utilizan BZD en forma contraria a
las pautas oficiales en relación con su salud men-
tal. Estos hallazgos también añaden al peso de la
opinión de que el uso persistente y a largo plazo
de las BZD debe ser desestimulado (41).
Conclusión
El manejo agudo a corto plazo del TAG con BZD
es una estrategia efictiva y relativamente segura.
El diagnóstico de todos los pacientes que reciben
tratamiento a largo plazo con BZD debe ser reeva-
luado en una forma regular e intermitente. La alta
tasa de comorbilidad del TAG con otros trastor-
nos psiquiátricos sugiere que puede ser más ade-
cuado en algunos pacientes un abordaje alternati-
vo (como por ejemplo un antidepresivo o la inte-
rrupción de las BZD). Además, los siguientes ele-
mentos ofrecen los mejores medios para evitar la
dependencia o los síntomas de abstinencia que se
asocian con el uso a largo plazo de BZD:
• Monitoreo regular del tratamiento
• Utilización de las dosis más bajas posibles compa-
tibles con alcanzar el efecto terapéutico deseado
• Uso de esquemas posológicos intermitentes y fle-
xibles en vez de un esquema fijo
• Reducción gradual de la dosis
Sin embargo, la calidad de vida de algunos pacien-
tes puede depender en el largo plazo del uso tera-
péutico de una BZD (42). Si bien los intentos
periódicos de discontinuar la medicación se deben
realizar para determinar si el retorno de la ansiedad
representa una reacción de abstinencia o la reapari-
ción del trastorno original, el impedimento categó-
rico del uso de las BZD puede ser más peligroso
que bueno. Por ejemplo, algunos pueden utilizar
drogas más peligrosas en un esfuerzo para obtener
alivio, mientras que otros pueden buscar una solu-
ción más permanente a través del suicidio.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
ALTERNATIVAS
En algunos pacientes, la escucha cuidadosa, la
anamnesis astuta y el consejo adecuado pueden
ser la mejor forma de intervención. Esto contri-
buye en gran forma a la relación médico-pacien-
te que es una herramienta terapéutica poderosa.
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 520
520 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
La ansiedad aguda y el insomnio inducidos por el
duelo no deben ser considerados un trastorno
que requiere tratamiento farmacológico, aunque
algunos pueden beneficiarse del counseling y/o el
uso muy breve de una BZD si el disturbio es seve-
ro. Diferentes tipos de psicoterapia (por ej., tera-
pia cognitivo conductual [TCC], terapia de pro-
cesos interpersonales/emocionales integrados;
terapia psicodinámica a corto plazo) han sido
reportados ser eficaces para enseñar técnicas para
adaptarse a la ansiedad y reducirla (43–46). Si
está indicado el tratamiento con fármacos, las
alternativas adecuadas pueden ser no BZD (por
ej., un antidepresivo o buspirona).
Antidepresivos
Los inhibidores de la recaptación de serotoni-
na/noradrenalina (IRSN) y los ISRS se reco-
miendan cada vez más como tratamiento de pri-
mera línea del TAG en lugar de las BZD (47,48)
debido a que estos
• Pueden aliviar tanto la ansiedad y la depresión
que habitualmente co-ocurren en forma
simultánea (49)
• Plantean riesgos mínimos de síntomas de
dependencia y abstinencia en comparación con
las BZD, especialmente con el tratamiento a
largo plazo
• Tienen un perfil de efectos adversos diferentes
que las BZD, que puede ser más tolerable para
algunos pacientes
Sin embargo, se debe señalar que existe una
ausencia virtual de estudios bien controlados que
comparen estos antidepresivos más nuevos con
las BZD para evaluar su eficacia relativa (50).
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina y noradrenalina
Venlafaxina XR. Al comienzo, en los años 1990 se
acumuló evidencia que indica que esta generación
más nueva de antidepresivos fue eficaz en una
serie de trastornos de ansiedad, que incluyen el
TAG. Por ejemplo, la venlafaxina con una formula-
ción de liberación extendida (XR) fue eficaz en
pacientes ambulatorios con TAG que no estaba aso-
ciado con depresión mayor. Estos datos provienen
de estudios clínicos llevados a cabo por psicofar-
macólogos clínicos expertos con amplia experien-
cia en la evaluación de medicaciones psicotrópicas
para los trastornos de ansiedad. El primero de estos
estudios (51) comparó la eficacia de la venlafaxina
XR con la buspirona. El segundo estudio (52) tam-
bién respaldó la eficacia de la venlafaxina XR en
pacientes ambulatorios no deprimidos con TAG y
un tercer estudio replicó estos hallazgos en un
ámbito de atención primaria (53). Dos estudios
controlados más recientes también respaldaron la
eficacia de este agente para el tratamiento del TAG
en niños y adolescentes (54; véase Capítulo 14).
Luego de la confirmación del beneficio agudo,
los investigadores entonces determinaron la efica-
cia a largo plazo de la venlafaxina XR. Por ejemplo,
un estudio controlado, aleatorizado, de seis meses
de duración encontró que este agente era seguro y
eficaz en una población de 251 pacientes con TAG
(55). Este estudio fue llevado a cabo en el marco de
14 pacientes ambulatorios, con asignación al azar
para recibir 75 a 225 mg por día de venlafaxina XR
o placebo titulado clínicamente durante 28 sema-
nas. Hacia la conclusión, el 67% de los pacientes
que recibieron venlafaxina XR versus solamente el
33% de los pacientes que recibieron placebo habí-
an calificado haber mejorado mucho o mucho más.
Las mediciones de calificación demostraron dife-
rencias estadísticamente significativas (p <0,001)
desde la semana 1 ó 2 hasta la semana 28 en favor
de la venlafaxina XR. Los eventos adversos comu-
nicados por los pacientes más comúnmente fueron
náuseas, somnolencia y boca seca. Este estudio fue
la primera demostración controlada con placebo de
la eficacia a largo plazo de otras clases de drogas
para tratar pacientes ambulatorios con un diagnós-
tico de TAG de acuerdo con el Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., Text
Revision (DSM-IV-TR).
Un segundo estudio a largo plazo aleatorizó a
544 pacientes con TAG para recibir una de tres
dosis fijas de venlafaxina XR (37,5; 75 ó 150
mg/día) o placebo (56). En el análisis de la última
observación llevada a cabo (LOCF) las tres dosis
de venlafaxina XR fueron estadísticamente supe-
riores al placebo para reducir los puntajes de la
escala de evaluación de la ansiedad de Hamilton
(Hamilton Rating Scale for Anxiety) (HAM-A), el
puntaje del factor de ansiedad psíquica de HAM-
A y el puntaje de impresión clínica global
(Clinical Global Impression) (CGI). Los efectos
adversos con la droga activa que habitualmente
condujeron a la discontinuación fueron náuseas,
cefaleas, mareos, sudoración e insomnio.
Un tercer estudio también involucró dosis de
37,5; 75 ó 150 mg por día durante 24 semanas.
Una vez más, las tres dosis se diferenciaron del
placebo en un grado significativo (57).
Estos resultados respaldan a la venlafaxina
XR como un tratamiento eficaz, rápidamente
activo y seguro, con una dosis de una vez por día
para el tratamiento a largo plazo del TAG y con-
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 521
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
dujo a su aprobación por la U.S. Food and Drug
Administration (FDA) para esta indicación.
Duloxetina. Los estudios controlados a corto y
largo plazo también consideraron a la duloxetina
para el tratamiento del TAG en pacientes adultos y
ancianos (58–60). Si bien fue eficaz en ambos gru-
pos de edad, hubo una tasa de discontinuación más
alta en los pacientes más ancianos debido a los
efectos adversos (61). Sobre la base de los resulta-
dos de estos estudios, este agente se convirtió en el
segundo ISRSN aprobado por la FDA para el trata-
miento del TAG. A menudo el dolor es un síntoma
comórbido debilitante en los trastornos de ansie-
dad. Es de interés que un análisis post hoc de dos
estudios controlados en doble ciego evaluó el bene-
ficio de la duloxetina (60 ó 120 mg/día) en compa-
ración con el placebo para el manejo de los sínto-
mas físicos de dolor y del funcionamiento en 840
pacientes con TAG (62). Ambas dosis se diferencia-
ron de manera significativa del placebo para redu-
cir las evaluaciones en diferentes ítems de dolor así
como la mejoría en el funcionamiento y la calidad
de vida. Por último, los estudios de comparación
con venlafaxina XR demostraron eficacia y tolera-
bilidad comparables con la duloxetina (63,64).
Inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina
Paroxetina. Pollack et al. (65) comunicaron los
resultados de un estudio controlado con placebo
de paroxetina (en dosis flexibles) para el TAG. Se
estudiaron pacientes ambulatorios con intención
de tratar (n = 324) durante un período de ocho
semanas, con 163 que recibieron placebo y 161
que recibieron paroxetina (20 a 50 mg/día).Todos
los sujetos tuvieron un puntaje basal en la HAM-
A de por lo menos 20. Hacia la semana 8, el
grupo tratado con paroxetina tuvo una reducción
significativamente mayor de sus puntajes versus
los del placebo (p <0,01). Además, hacia la sema-
na 4, el grupo de droga activa también demostró
una mejoría significativamente mayor en el ítem
de la “vida social” de la Sheehan Disability Scale
(SDS; p <0,001).
En un segundo estudio, Rickels et al. (66) pre-
sentaron sus datos sobre un estudio controlado
con placebo, en doble ciego, de ocho semanas de
duración de paroxetina (20 a 40 mg/día) en 566
sujetos. Hacia la semana 8, ambas dosis del ISRS
produjeron una reducción significativamente
mayor en los puntajes de HAM-A y SDS basales
en comparación con el placebo.
En un tercer estudio, Stocchi et al. (67) evalua-
ron la eficacia a largo plazo y la tolerabilidad de la
paroxetina para el TAG. Después de ocho semanas
521
de tratamiento con paroxetina (20 a 50 mg/día),
aquellos sujetos con puntajes de CGI–Severity of
Illness (CGI-S) tuvieron una disminución de por
lo menos 2 puntos a ≤3 y luego fueron aleatoriza-
dos para continuar con la droga activa (n = 278) o
cambiar por el placebo (n= 288) en condiciones a
doble ciego. Significativamente menos sujetos con
paroxetina recayeron (sobre la base del puntaje de
CGI-S de ≥4) en comparación con el placebo (es
decir, 10,9% vs. 39,9%; p <0,001) durante un perí-
odo de 24 semanas. Además, durante este período
por lo menos el doble de los sujetos que recibieron
paroxetina alcanzaron la remisión en comparación
con aquellos que recibieron placebo.
En los tres estudios, en general la paroxetina
fue bien tolerada, con un perfil de efectos adversos
similar al observado en otros estudios que involu-
cran otros trastornos relacionados con la ansiedad
o depresión. Sobre la base de estos resultados, la
formulación de paroxetina de liberación inmedia-
ta recibió la aprobación de la FDA para el TAG.
Sertralina. Un estudio en doble ciego, aleatoriza-
do, de 12 semanas de duración incluyó a 188
sujetos (51% de género femenino) que recibieron
placebo y 182 sujetos (59% de género femenino)
que recibieron dosis flexibles de sertralina (50 a
150 mg/día; 68). Las mediciones de resultados
incluyeron el HAM-A y la Clinical Global
Impression–Improvement (CGI-I). La presentación
clínica del TAG fue similar en los hombres y en
las mujeres. Los pacientes tratados con sertralina
tuvieron tasas de respuesta más elevadas en la
CGI-I en comparación con los pacientes que reci-
bieron placebo hacia la semana 4 (hombres 39%
vs. 18%, p <0,003; mujeres 33% vs. 21%, p =
0,054) en el objetivo de LOCF en la semana 12
(hombres 64% vs. 40%, p <0,003; mujeres 62%
vs. 34%, p <0,001). Los autores concluyeron que
la sertralina fue un tratamiento eficaz y bien tole-
rado para el TAG. Brawman-Mintzer et al. luego
comunicaron la eficacia de la sertralina en un
segundo estudio controlado con placebo (69).
Escitalopram. Varios estudios controlados con pla-
cebo en doble ciego de escitalopram (10 a 20
mg/día) comunicaron superioridad con respecto al
placebo para reducir los síntomas de TAG durante
un período de hasta 24 semanas (70–72). Uno de
estos estudios incluyó a la paroxetina como compa-
rador activo y encontraron que ambos eran superio-
res al placebo y equivalentes en eficacia entre sí
(73). En un estudio subsiguiente en doble ciego, de
10 semanas de duración de escitalopram, la adición
de eszopiclona fue superior al placebo para mejorar
el sueño y el funcionamiento diurno (74). Un estu-
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522 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
dio controlado con placebo, de 10 semanas de dura-
ción, realizado en un ámbito de atención primaria
evaluó el papel del escitalopram (10 a 20 mg/día) en
177 pacientes con TAG que tenían 60 años o más
(75). En general, los resultados favorecieron al ISRS
por sobre el placebo, pero un análisis de ITT con-
servador no fue significativo. Los autores sugirieron
que los temas de adherencia fueron un factor con-
tribuyente a la modesta eficacia global demostrada.
En general, este agente fue bien tolerado.
Por último, Ball et al. (76) comunicaron los
resultados de un estudio en doble ciego, con dosis
flexibles de comparación entre la paroxetina y la
sertralina en 53 sujetos con TAG. Ambos agentes
produjeron disminuciones significativas en los
puntajes basales de HAM-A (paroxetina 57% [±28]
y sertralina 56% [±28]). Además, no hubo diferen-
cias entre estos dos ISRS en términos de tasas de
respuesta, tasas de remisión o tolerabilidad.
Otros antidepresivos. Dos estudios indicaron
que la imipramina puede ser tan eficaz como las
BZD en el tratamiento del TAG (77,78). Sin
embargo, no existen estudios de duración más
larga que 8 semanas, y el comienzo de la acción
ansiolítica de la imipramina puede incluso ser
más lento que el de la buspirona. Si bien los efec-
tos adversos también limitan la utilidad de la imi-
pramina, su falta de dependencia la hace una
alternativa potencial en los pacientes crónica-
mente ansiosos que también sufren de pánico y
depresión. La amitriptilina es otro antidepresivo
tricíclico terciario (ATC) con efectos duales sero-
tonérgicos noradrenérgicos, que pueden ser efi-
caces en los trastornos de ansiedad (79).
Hay datos más limitados sobre la mirtazapina
y nefazodona que indican que también benefician
diferentes trastornos de ansiedad (80–82).
Buspirona
La buspirona es un ansiolítico azapirona que
actúa como un agonista parcial de la 5-HT1A. En
contraste con las BZD, este agente no tiene un
efecto inmediato sobre la ansiedad que se ve en
los pacientes que son sometidos a procedimien-
tos médicos (por ej., endoscopía, cardioversión).
TABLA 12-6 BUSPIRONA VERSUS PLACEBO O BENZODIAZEPINAS PARA EL TRASTORNO DE
ANSIEDAD GENERALIZADA
n R e s p o n d e d o res (%) n R e s p o n d e d o res (%)
106 Buspirona 75 111
531 Buspirona 31 290
χ = 58; df = 1; p < 10-13
a 2
χ = 2.3; df = 1; p = NS.
b 2
Página 522
Además no está disponible en una formulación
parenteral. A diferencia de las BZD, la buspirona
puede ser más eficaz para aliviar los síntomas
cognitivos; no produce euforia o desinhibición e,
incluso en altas dosis, no causa dependencia.
Sus principales ventajas son la ausencia de
efectos adversos del tipo de las BZD y su falta
de potencial de abuso. La ausencia de propieda-
des sedativas puede ser muy importante porque a
muchos les desagrada esta sensación y encuen-
tran que interfiere con diferentes actividades,
tales como la solución de problemas, manejar y el
funcionamiento laboral global.
Aunque la buspirona no interactúa con los
receptores BZD del SNC hay estudios que indican
que es superior al placebo y tan eficaz como las
BZD para el TAG (83-86; Tabla 12-6). En un estu-
dio de seguimiento a largo plazo de pacientes con
TAG crónico que participaron en un ensayo de seis
meses de duración que comparó clorazepato y
buspirona, Rickels y Schweizer (35) no encontra-
ron una tendencia significativa para los pacientes
tratados primero con buspirona que comunicaron
menos ansiedad que los pacientes tratados prime-
ro con clorazepato. Además, mientras que el 65%
del grupo de los pacientes tratados en primera ins-
tancia con clorazepato todavía estaban tomando
medicación ansiolítica en el seguimiento a los 40
meses, ningún paciente tratado primero con bus-
pirona estaba recibiendo un psicotrópico.
La buspirona difiere clínicamente de las BZD
en varias vías importantes (Tabla 12-7):
• Sólo es útil cuando se la toma en forma regular
durante varias semanas debido a que no tiene un
efecto inmediato después de un único comprimi-
do y no es útil para tratar un episodio agudo;
muchos pacientes que han tomado BZD espe-
ran alivio después de un único comprimido,
pero la buspirona no puede ser utilizada con
un esquema según necesidad
• Puede haber disminución de la eficacia en el
tratamiento a largo plazo de la ansiedad
• No fue eficaz para los ataques de pánico en
varios estudios clínicos pequeños
• No bloquea los síntomas de abstinencia de las
BZD; a menudo una consideración crítica
D i f e rencia (%)
Placebo 23 52a
Benzodiazepinas 29 02b
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes 523

TABLA 12-7 DIFERENCIAS CLÍNICAS ENTRE LA BZD (91). En estos casos, puede ayudar a evitar el
BUSPIRONA Y LAS BENZODIAZEPINAS retorno de la ansiedad, un período de utilización
B u s p i ro n a B e n z o d i a z e p i n a s
concurrente de 2 a 4 semanas antes de la dismi-
nución gradual de la BZD.
Efecto agudo sobre la ansiedad –a +b
Efecto agudo sobre la agitación 0 +
La buspirona puede ser una elección alterna-
psicótica tiva adecuada para muchos pacientes con TAG
Efectos anticonvulsivos 0 + que no han tomado BZD previamente (92). La
Efecto crónico sobre la +/– + buspirona también puede tener ventajas en los
ansiedad pacientes que experimentan problemas con los
Efectos sobre la depresión + 0 síntomas de abstinencia a las BZD. En algunos
Efecto sobre el ataque de 0 + pacientes tratados en forma concurrente con
pánico agudo
bajas dosis de buspirona y una BZD se ha obser-
Incremento de ISRS en el TOC + 0
Sedación 0 + vado un incremento de los efectos antiansiedad.
Se potencian con el alcohol 0 + Además, la buspirona puede estar indicada en
Desinhibición euforia 0 + individuos con TAG y antecedentes de depen-
Potencial para el abuso 0 + dencia química que han fracasado o que no han
Alivian el síndrome de 0 + podido tolerar los antidepresivos (93).
abstinencia de las BDZ
Disponible por vía IV o IM 0 +
Antihistamínicos
a
No estudiado.
b
+, presente; 0, ausente. Los antihistamínicos son sedantes, tienen un
BZD, benzodiazepinas; IM, intramuscular; ISRS, inhibidores
potencial de dependencia pequeño y en general
selectivos de la recaptación de serotonina; IV, intravenoso; TOC,
trastorno obsesivo compulsivo.
son seguros en términos de otras complicaciones,
con la excepción de los efectos anticolinérgicos.
debido a que muchos pacientes habían toma- Numerosos estudios clínicos dan prueba de la
do previamente o estaban tomando en el eficacia ansiolítica de la hidroxizina. Los estudios
momento una BZD controlados confirmaron su eficacia y seguridad
con una dosis fija de 50 mg en el TAG (94). En un
Los estudios clínicos también encontraron que estudio a doble ciego, multicéntrico, en grupos
los pacientes ansiosos tratados por un período de paralelos, realizado en Francia y Gran Bretaña, un
hasta 12 meses son capaces de interrumpir el tra- total de 244 pacientes con TAG fueron asignados
tamiento con buspirona en forma abrupta sin sínto- al azar al tratamiento con hidroxizina (12,5 mg 3
mas de abstinencia (87,88). veces/día), buspirona (5 mg por la mañana y al
La buspirona tiene un comienzo más lento de mediodía y 10 mg por la noche) o placebo. La
la acción ansiolítica (1 a 2 semanas) que las BZD hidroxizina y la buspirona fueron más eficaces
y requiere un esquema posológico de múltiples que el placebo, lo que indica que la hidroxizina es
dosis. Se ha observado un incremento de los efec- un tratamiento útil para el TAG (95). Un estudio
tos antiansiedad en algunos pacientes tratados en de 3 meses de duración también encontró que la
forma concurrente con dosis bajas de buspirona y hidroxizina fue superior al placebo (96).
una BZD (89). Aunque este agente puede no ser Nosotros queremos destacar que los informes de
tan eficaz en los pacientes que previamente han abuso de la difenhidramina deben conducir a una
utilizado una BZD, algunos pacientes pueden ser prescripción juiciosa de este antihistamínico con
cambiados en forma exitosa (90). Por ejemplo, control estrecho de los signos de uso incorrecto.
una evaluación del impacto del uso previo de BZD
sobre la respuesta a la buspirona mostró que el Agentes noradrenérgicos
desgano del paciente era significativamente más
elevado en el grupo de tratamiento reciente con A pesar de los datos muy limitados de su eficacia,
BZD que en los grupos de tratamiento remoto o los β-bloqueantes noradrenérgicos pueden ser úti-
de ausencia de tratamiento previo con BZD. La les para los individuos altamente somáticos, tales
razón principal para el abandono por parte de los como los que tienen ansiedad de rendimiento (97).
pacientes que estaban recibiendo buspirona fue la
falta de eficacia. También en el grupo buspirona, Anticonvulsivos
los eventos adversos se produjeron más común-
mente en el grupo de tratamiento reciente con Pregabalina. Este agente es un modulador de los
BZD que en el grupo de tratamiento remoto con canales CA++ α2 delta que impacta sobre varios neu-
BZD o en el grupo sin tratamiento previo con rotransmisores excitatorios a nivel presináptico.
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524 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
Actualmente está aprobado por la FDA para el tra-
tamiento de los trastornos convulsivos y dolor neu-
ropático. Numerosos estudios controlados con pla-
cebo, en doble ciego también encontraron que este
agente es superior al placebo para el tratamiento del
TAG (98–103). El primer estudio aleatorizó a 276
sujetos con TAG que recibieron pregabalina (150
mg o 600 mg/día), lorazepam (6 mg/día) o placebo
(98). Al final de las 4 semanas, los 3 tratamientos
activos fueron superiores al placebo en los puntajes
de cambio totales promedio en la escala HAM-A (-
9,2; -10,3; -12,0 y -6,8, respectivamente). No se
comunicaron efectos adversos graves y no se obser-
vó un síndrome de abstinencia con la pregabalina.
El segundo estudio aleatorizó 271 sujetos con
TAG que recibieron pregabalina (50 mg, 3
veces/día, n = 70), pregabalina (200 mg, 3
veces/día, n = 66), lorazepam (2 mg, 3 veces/día,
n = 68) o placebo (n = 67; 99). Los puntajes de
cambio promedio ajustados sobre el puntaje total
de la HAM-A fueron significativamente mejores
para la dosis de pregabalina de 600 mg (p =
0,001) y para la dosis de lorazepam de 6 mg de
lorazepam (p = 0,048) que para el placebo des-
pués de las 4 semanas. Los efectos adversos más
comunes con la pregabalina fueron la sedación y
los mareos, pero en general fue bien tolerada.
El tercer estudio aleatorizó 341 sujetos con
TAG que recibieron pregabalina (200 mg, 2
veces/día, n = 78), pregabalina (400 mg, 2
veces/día, n = 89), pregabalina (450 mg, 3
veces/día, n = 88) o placebo (n = 86; 100). El
cambio promedio en el puntaje total de la HAM-
A, LOCF fue superior para los grupos de las 3
drogas activas versus el placebo (p = 0,006; p =
0,001, p = 0,005, respectivamente). En general, la
pregabalina fue bien tolerada. Es de notar que los
esquemas de dosis de 2 veces por día y de 3 veces
por día fueron comparables en eficacia y tolerabi-
lidad. El cuarto estudio encontró que las 3 dosis
diferentes de pregabalina (es decir, 300, 450 y
600 mg/día) así como el alprazolam (1,5 mg/día)
fueron superiores al placebo para reducir los
puntajes totales de la HAM-A (LOCF) (101).
Un quinto estudio comparó pregabalina con
placebo y se incluyó a la venlafaxina XR como un
comparador activo (102). 421 pacientes con TAG
fueron asignados para recibir pregabalina (400 ó
600 mg/día), venlafaxina (75 mg/día) o placebo en
un estudio en doble ciego de 6 semanas de dura-
ción. Ambos tratamientos activos fueron superio-
res al placebo sobre la base de los cambios en el
puntaje total de la HAM-A. La interrupción debida
a efectos adversos fue del 20,4% para la venlafaxi-
na; 6,2% y 13,6% para la pregabalina (400 y 600
mg, respectivamente) y del 9,9% para el placebo.
Un sexto estudio evaluó la eficacia de la prega-
balina en 273 pacientes ancianos con TAG (103).
Las dosis de pregabalina tienen un rango que va
desde 150 a 600 mg y fueron eficaces y superiores
al placebo, mientras que las tasas de interrupción
debida a efectos adversos fueron similares (es decir,
10,7% para la pregabalina; 9,4% para el placebo).
Otros anticonvulsivos. La tiagabina, un inhibidor
selectivo de la recaptación del GABA (ISRG), tam-
bién puede ser eficaz para el tratamiento del TAG.
En un estudio abierto, aleatorizado, de 10 sema-
nas de duración, 20 pacientes con TAG recibieron
2 mg 2 veces por día de tiagabina hasta un máxi-
mo de 8 mg 2 veces por día, y 20 sujetos recibie-
ron paroxetina (20 a 60 mg/día), que funcionó
como control positivo (104). Los sujetos fueron
evaluados utilizando la escala de evaluación de la
depresión de la Hamilton (Hamilton Depression
Rating Scale) (HDRS) y la escala de depresión y
ansiedad del hospital (Hospital Anxiety and
Depression Scale) (HADS), el índice de calidad
del sueño de Pittsburgh (Pittsburgh Sleep Quality
Index) (PSQI) y la SDS. La dosis de tiagabina pro-
medio fue aproximadamente de 10 mg por día
(rango, 4 a 16 mg/día) y la dosis promedio de
paroxetina fue de 27 mg por día (rango, 20 a 40
mg/día). Se observó con ambos agentes una mejo-
ría significativa en la ansiedad y los síntomas
depresivos comórbidos. La calidad del sueño y el
funcionamiento diurno también mejoraron.
Antipsicóticos de segunda
generación
Se estudiaron la quetiapina XR, risperidona, olan-
zapina, aripiprazol y ziprasidona en diseños
abiertos o controlados ya sea como monoterapia o
como estrategias aditivas para el TAG (105–111).
Los resultados en general demostraron una efica-
cia superior de estos ASG versus placebo. Dentro
de este grupo, la quetiapina XR es la mejor estu-
diada con dosis de 50 a 150 mg/día que se encon-
traron eficaces. Sin embargo, una preocupación
importante son los temas de seguridad y tolerabi-
lidad que se asocian con los agentes antipsicóticos
(por ej., aumento de peso, cambios metabólicos)
y si la relación riesgo/beneficio es aceptable en
esta población. Hasta ahora ningún agente de esta
clase ha recibido la aprobación de la FDA para el
tratamiento del TAG en la actualidad.
Remedios naturales
El Kava (Piper methysticum) es un miembro de la
familia del árbol de la pimienta y durante siglos
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 525
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
ha sido parte de las tradiciones culturales en las
islas del pacífico sur, donde se lo utiliza para
inducir una sensación de tranquilidad e incre-
mentar la sociabilidad. El kava también es una
hierba popular en Europa, donde es utilizada en
forma medicinal como un tratamiento para el
estrés leve y la ansiedad, y en barras de kava en
forma recreativa. Los hallazgos de pruebas
amplias en animales sugieren que el kava tiene
las características siguientes (112):
• Puede ser un ansiolítico
• El desarrollo de tolerancia y abstinencia sería
poco probable en dosis terapéuticas
• Puede actuar a través de la inhibición de los
canales de sodio o de calcio, teniendo un efec-
to antiglutamatérgico
El kava también puede potenciar los agonistas 5-
HT1A, sugiriendo de ese modo un mecanismo de
acción serotoninérgico directo o indirecto. Los
efectos sobre los receptores del GABAA y del N-
metil-D-aspartato (NMDA) no están claros.
Los estudios controlados sobre el kava respal-
dan la probabilidad de que pueda producir un
beneficio en los trastornos de ansiedad
(113–118). El rápido comienzo de acción se
observó en 2 de 3 estudios controlados con place-
bo, y se ha observado eficacia sobre diferentes
escalas. Un análisis conjunto de 3 estudios peque-
ños, sin embargo, encontró que este agente no se
diferencia del placebo (119). El kava en general es
bien tolerado en dosis de 210 a 240 mg/kl (kava-
lactonas) por día, sin el acompañamiento de seda-
ción o de otros efectos adversos. El tratamiento
durante hasta 6 meses fue examinado en un estu-
dio con el hallazgo de que la droga no pierde su
eficacia con el tiempo en relación con el placebo;
sin embargo, se requieren estudios de la seguridad
y eficacia a largo plazo del uso del kava.
Dado el uso recreativo de esta hierba, los
médicos deben ser conscientes de que el consu-
mo puede producir un estado de intoxicación del
tipo de la del alcohol en dosis más elevadas que
las recomendadas. Como con otras medicaciones
y hierbas, el uso en el embarazo y durante el
amamantamiento no se recomienda. Se han
comunicado con kava varios casos de toxicidad
hepática severa (por ej., hepatitis, cirrosis e
insuficiencia hepática). Si bien el rol exacto de
este agente no fue determinado, estos informes
condujeron a restricciones de su utilización a
nivel mundial.
Los resultados preliminares también informan
del beneficio potencial del ginko biloba y galphimia
glauca para los síntomas de ansiedad (120,121).
525
Tratamientos en investigación
Agomelatina. Este agente tiene un mecanismo
novedoso que impacta tanto los receptores de la
melatonina (MT1, MT2) y el receptor de la seroto-
nina 5-HT2c. Sobre la base de los efectos ansiolíti-
cos en los modelos preclínicos y en la depresión
mayor, un estudio amplio (n = 121) controlado con
placebo evaluó a la agomelatina (25 a 50 mg/día)
para el tratamiento del TAG (122). Los resultados
positivos en relación con la eficacia, tolerabilidad y
ausencia de síntomas de discontinuación impulsa-
ron a los autores a recomendar estudios ulteriores.
Abecarnil. Los estudios controlados también
indican que este agonista parcial de las BZD
puede ser seguro y eficaz como tratamiento a
corto plazo para el TAG (123–125).
Riluzol. En un estudio piloto, abierto, este inhi-
bidor de la liberación presináptica del glutamato
benefició a 12 de 18 pacientes con TAG (126).
RECAÍDA Y REMISIÓN
Una vez que los síntomas agudos están controlados
adecuadamente, el foco cambia hacia la prevención
de la recaída y el mantenimiento de la remisión.
Los factores que pueden contribuir a un curso a
largo plazo más difícil incluyen los problemas psi-
cosociales, en particular la insatisfacción con la vida
y las malas relaciones familiares (127). La comorbi-
lidad, especialmente con la depresión mayor, es una
complicación frecuente que puede comprometer
sustancialmente el alcance y mantenimiento de la
remisión. Además, la discontinuación abrupta del
tratamiento farmacológico típicamente incrementa
el riesgo del fenómeno de abstinencia (por ej., BZD,
AD) y la recaída o recurrencia.
Si bien existen no demasiadas evidencias para
orientar las estrategias de tratamiento, los estudios
clínicos existentes respaldan la continuación de los
tratamientos en agudo eficaces durante 6 a 12
meses para reducir el riesgo de recaídas. En los
pacientes con una clara historia de recaída después
de la interrupción de la medicación, puede justifi-
carse el tratamiento de mantenimiento indefinido.
En este contexto, la paroxetina ha recibido la apro-
bación por la FDA para el tratamiento de manteni-
miento del TAG. Sin embargo, se debe balancear la
exposición a largo plazo con el potencial de efectos
adversos, tales como la dependencia con las BZD y
los problemas metabólicos y neurológicos con los
ASG. Para el tratamiento a largo plazo las alternati-
vas de la farmacoterapia pueden incluir los aborda-
jes psicoterapéuticos, tales como la TCC, la terapia
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 526
526 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
de bienestar o su combinación (128–130). En este
contexto, el uso juicioso a corto plazo (por ej., 3 a
4 semanas) de BZD en forma intermitente en com-
binación con psicoterapia puede impedir la recaída
y/o preservar la remisión.
CONCLUSIÓN
Si bien existe un amplio apoyo para la farmacote-
rapia en agudo, no queda claro cuán útil o cuán
perjudicial puede ser la exposición crónica a la
medicación para los pacientes con TAG. Siempre
que sea posible, se debe intentar la interrupción
(utilizando un esquema de disminución gradual)
para clarificar la persistencia de la ansiedad o la
existencia de efectos adversos inducidos por las
drogas que estén enmascarados. Las estrategias
alternativas a las BZD incluyen:
• Intervenciones no farmacológicas (es decir,
diferentes psicoterapias)
• Antidepresivos
• Azapironas (por ej., buspirona)
• β-bloqueantes o antihistamínicos en casos selec-
cionados
• Anticonvulsivos (por ej., pregabalina)
• Antipsicóticos de segunda generación (por ej.,
quetiapina XR)
• Nutracéuticos (por ej., kava)
La Figura 12-1 resume la estrategia que nosotros
recomendamos para el manejo de la ansiedad
generalizada aguda y crónica.
Tratamiento de los trastornos fóbicos
Todos estos trastornos se caracterizan por una
ansiedad discapacitante (que a veces también se
asocia con ataques de pánico) y conductas de evita-
ción que resultan del miedo a la exposición a
• Lugares o situaciones de las que uno no puede
escapar fácilmente
• Una situación u objeto temido específico (por
ej., alturas)
• Ciertos tipos de situaciones sociales o de rendi-
miento
AGORAFOBIA
En vista de que, la mayoría de los estudios de tra-
tamiento farmacológico involucran pacientes
agorafóbicos con trastorno de pánico, existe rela-
tivamente poca evidencia para sugerir que algún
agente es más que mínimamente eficaz para la
agorafobia sola. Sin embargo, la terapia de exposi-
ción in vivo puede ser muy útil en aquellos suje-
tos que desean tolerar el estrés asociado con la
confrontación con la situación temida (131).
TRASTORNO DE ANSIEDAD SOCIAL
Este trastorno (también mencionado como una
fobia social) habitualmente comienza en la
adolescencia y sigue un curso persistente a lo
largo de la vida adulta (132). Se reconocen 2
subgrupos:
• Generalizada (es decir, miedo a la mayoría de
las situaciones sociales) que representa alrede-
dor del 67% de aquellos sujetos afectados y
está asociado con un mayor deterioro, cronici-
dad y comorbilidad
• No generalizada (es decir, miedo de una canti-
dad limitada de situaciones específicas, como
una cita)
Las características centrales subrayadas en el
DSM-IV TR incluyen:
• Miedo marcado y persistente de una o más
situaciones sociales o de rendimiento
• Miedo de sentirse avergonzado o humillado
• Tales situaciones son evitadas o resistidas con
distrés o ansiedad
• Los síntomas interfieren con actividades acadé-
micas y/o sociales u ocupacionales
• El reconocimiento de que el miedo es excesivo
o no razonable
Los estudios epidemiológicos indican que la
prevalencia de por vida de este trastorno en los
Estados Unidos tiene un rango que va desde el
12% al 13% (133). Además, esta entidad causa
un deterioro sustancial y reducción en la cali-
dad de vida (134). Las entidades comórbidas
tales como la depresión y el alcoholismo a
menudo complican el trastorno de ansiedad
social (TAS) (135). Los correlatos biológicos
pueden incluir:
• Hiperactividad de la amígdala (136)
• Modulación de los neurotransmisores vía
dopamina y serotonina (137)
• Una disminución de la ventaja del hemisferio
izquierdo para el procesamiento de las palabras
o de las sílabas (138)
Si bien los tratamientos conductuales para el TAS
están bien estudiados, los datos existentes también
respaldan diferentes abordajes farmacológicos.
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes 527

PRESENTACIÓN CLÍNICA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Ansiedad aguda (leve) (puede comenzar) Psicoterapia: (por ej., de apoyo, TCC )
u orientada al esclarecimiento

(respuesta insuficiente)
(se puede añadir)

Ansiedad aguda a corto plazo (más severa) (comenzar) BZD/pregabalina*/QTP* más psicoterapia

(respuesta insuficiente)
(se puede intentar)

Ansiedad crónica (no antes del (puede comenzar) Venlafaxina XR/ISRS (hasta 8 semanas)
tratamiento con BZD) más psicoterapia

(respuesta insuficiente)

Buspirona (hasta 90 mg/día hasta por 8 semanas)

más psicoterapia

(respuesta insuficiente)

Ansiedad crónica (antes del (puede comenzar) Buspirona, pregabalina* o AD (más BZD
tratamiento con BZD)
inicialmente luego disminuir BZD) más psicoterapia

(respuesta insuficiente)

Ansiedad crónica con síntomas (puede comenzar) Buspirona o AD más BZD por un período más largo
de pánico o depresivos más psicoterapia

*No aprobada por la FDA

Figura 12-1 Manejo de la ansiedad generalizada aguda y crónica.

Antidepresivos ción, depresión y funcionamiento social que

Inhibidores selectivos de la recaptación de sero-
tonina (ISRS). Varios estudios controlados con
placebo encontraron que la sertralina es eficaz y
en general bien tolerada (139–143). En un estu-
dio, el 80% de los pacientes respondieron con
todas las mediciones de ansiedad social y evita-
muestra un cambio estadísticamente significativo
desde los valores basales hasta el objetivo del tra-
tamiento (143).
Luego, los resultados de 4 estudios aleatoriza-
dos controlados con placebo a corto plazo, con-
dujeron a la aprobación de la paroxetina para el
tratamiento del TAS por parte de la FDA
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528 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
(144–147). Además, un estudio controlado con-
tra placebo, en doble ciego, de prevención de las
recaídas en 257 sujetos encontró a la paroxetina
superior al placebo en términos de la cantidad de
recaídas (14% vs. 39%; OR = 0,24; p <0,001; 148).
En otro estudio controlado, sin embargo, el
aumento con pindolol de la paroxetina no incre-
mentó la eficacia global de este ISRS (149).
Otro ISRS también demostró beneficios. Por
ejemplo, la fluoxetina (10 a 60 mg/día), el trata-
miento cognitivo conductual amplio en grupo
(TCCG) o su combinación fueron superiores al
placebo, pero la estrategia de combinación no fue
más eficaz que uno u otro tratamiento activo sola-
mente (150). Los resultados de los estudios de la
formulación de fluvoxamina de liberación extendi-
da también justificaron la aprobación por la FDA
para el tratamiento del TAS generalizado (151).
En resumen, 2 metaanálisis afirmaron la efi-
cacia de los ISRS para el TAS sin detectar ningu-
na diferencia significativa entre ellos (152,153).
Inhibidores selectivos de la recaptación de sero-
tonina y noradrenalina (ISRSN). Varios estudios
controlados con placebo comunicaron que la
venlafaxina XR es superior al placebo en las
poblaciones de adultos y poblaciones pediátricas
(154–159). En 2 de estos estudios, la venlafaxina
XR también fue similar a la paroxetina en térmi-
nos de eficacia y tolerabilidad.
Inhibidores de la monoamino-oxidasa. Varios
estudios abiertos y controlados consideraron a
los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO).
En general estos demostraron un beneficio por
sobre el placebo, pero están relegados a una
opción más tardía dado su potencial de interac-
ciones graves entre drogas y alimentos y entre
otras drogas (véase Capítulo 7) (160–164).
Dado el curso crónico, recurrente que se aso-
cia con el TAS, el beneficio del mantenimiento
agudo así como la prevención de la recurrencia
son cuestiones importantes para considerar.
Existen datos limitados que respaldan el uso con-
tinuo del tratamiento agudo eficaz con agentes
tales como la paroxetina y el citalopram (148).
Además, dado que el TAS comienza típicamente
en forma temprana en la vida, el papel del trata-
miento con antidepresivos en este grupo de edad
es un tema importante. Si bien existen estudios
que demuestran el beneficio de la paroxetina y la
venlafaxina XR, el problema de la tendencia al
suicidio justifica un abordaje más conservador
para la prescripción y, cuando se los utiliza, un
control muy cuidadoso de esta potencial compli-
cación (159,165) (véanse Capítulos 7 y 14).
Otros abordajes
El papel potencial del gabapentin para el TAS
también está respaldado en el metaanálisis de
los tratamientos farmacológicos realizado por
Blanco et al. (153). Por ejemplo, en un estudio de
gabapentina (dosificado flexiblemente entre 900 y
3600 mg/día) fue superior al placebo (p <0,05)
para reducir los síntomas de TAS en 69 sujetos.
En el grupo de tratamiento activo se produjeron
con mayor frecuencia mareos, boca seca, somno-
lencia y disminución de la libido (166). Los auto-
res concluyeron que, dado el perfil favorable de
seguridad y tolerabilidad de la gabapentina, este
agente debería compararse con otros tratamientos
que se sabe son eficaces (por ej., ISRS, clonaze-
pam) para evaluar su beneficio relativo.
Existen resultados preliminares positivos de
los estudios abiertos y controlados de otros anti-
convulsivos que incluyen pregabalina, tiagabina,
levetiracetam, topiramato, valproato y clonaze-
pam (167–172).
Estudios controlados pequeños, preliminares,
también demostraron beneficios para la quetiapi-
na y la D-cicloserina (173,174).
Si bien existen informes que describen eficacia
con el alprazolam y la clonidina, faltan datos siste-
máticos (175,176). Además, aunque las BZD pue-
den producir un alivio rápido de algunos síntomas,
su utilización en una población con alta comorbili-
dad con el abuso de sustancias se debe minimizar.
Si bien los β-bloqueantes (por ej., propranolol,
atenolol) a menudo son prescriptos, la evidencia
disponible limita su utilización para la ansiedad de
rendimiento (177). De manera similar, un estudio
controlado con placebo pequeño no pudo encon-
trar beneficio con la hierba de San Juan (178).
La terapia cognitivo conductual (TCC) demos-
tró un beneficio sustancialmente mayor que dife-
rentes condiciones de “placebo” en 2 meta-análi-
sis (179,180). Además, si bien parece tener efica-
cia comparable a los ISRS, se requieren estudios
diseñados adecuadamente, más amplios para
resolver esta cuestión. Los resultados por lejos no
demuestran un beneficio para el tratamiento
combinado de TCC más medicación (181).
FOBIAS ESPECÍFICAS
La desensibilización sistemática y la exposición in
vivo son los métodos de tratamiento más efica-
ces disponibles para la fobias específicas. El tra-
tamiento farmacológico no está bien investigado,
pero los estudios que involucran antidepresivos
sugieren que los ATC y los IMAO son ineficaces
(182,183). Además, los estudios sugieren que los
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
HSs ansiolíticos pueden debilitar paulatinamente
el tratamiento conductual de la fobias específicas
(184–186). En un estudio, se expuso a volunta-
rios con fobias a animales a su objeto fobígeno
1.5 horas después de la administración de tola-
molol, diazepam o placebo en un diseño cruzado
en doble ciego. Aunque el tolamolol abolió la
taquicardia inducida por el estrés, no tuvo efec-
tos beneficiosos subjetivos o conductuales (187).
Un estudio abierto encontró que el gabapentin
(400-800 mg/día) fue útil para los síntomas fisio-
lógicos y subjetivos que se asocian con hablar en
público (188).
CONCLUSIÓN
Los ISRS, la venlafaxina XR, los IMAO, algunos
anticonvulsivos (por ej., gabapentin) y la TCC o
la terapia de exposición parecen ser beneficiosos
para el TAS generalizado.
Existen datos limitados que respaldan el
manejo farmacológico en los trastornos por
fobias específicas para los cuales las técnicas con-
ductuales actualmente constituyen el tratamien-
to de elección. La Figura 12-2 resume la estrate-
gia terapéutica que nosotros recomendamos.
Tratamiento de los trastornos del sueño
El DSM-IV-TR (189) define al insomnio como la
“dificultad para iniciar o mantener el sueño no
restaurador, que causa distrés o deterioro en el
funcionamiento”. Este divide al insomnio en 3
categorías:
• Trastornos primarios del sueño
• Disomnias
• Parasomnias
• Trastornos del sueño relacionado con otro tras-
torno mental
• Otros trastornos del sueño
Las disomnias consisten en problemas que se aso-
cian con la cantidad, calidad o momento del
sueño, mientras que las parasomnias involucran
eventos patológicos, conductuales o psicológicos
que se producen con el sueño, estados específi-
cos del sueño o transiciones sueño-vigilia (véase
Capítulo 11). Habitualmente las otras 2 categorí-
as requieren tratamiento de la condición mental
o física que ha creado el trastorno del sueño. Para
todas las categorías, la utilización de HSs a corto
plazo puede tener un rol.
El diagnóstico de un trastorno del sueño se
basa principalmente en una queja subjetiva del
529
paciente en lugar de hacerlo a través del uso de la
polisomnografía. El insomnio es un problema
común para una proporción sustancial de la
población y se estima que (190,191):
• El 25% al 35% de los adultos experimentan
insomnio transitorio o intermitente
• El 10% al 15% de los adultos tienen insomnio
crónico
• El 57% de los ancianos experimentan insom-
nio crónico
A pesar de estas cifras, Benca (192) señala que a
menudo hay una ausencia del reconocimiento,
diagnóstico y tratamiento adecuados del insom-
nio. Los factores identificados que contribuyen
en su revisión incluyen:
• Falta de informe por parte de los pacientes
• Entrenamiento limitado de los médicos acerca
de este problema
• Restricciones de tiempo en la práctica ambula-
toria
• Subapreciación de su gravedad y los riesgos y
beneficios del tratamiento
Además, un metaanálisis de los datos existentes
indica que tanto los tratamientos farmacológi-
cos como conductuales son comparables en efi-
cacia (193). Además, existe poca evidencia sobre
cómo tratar los trastornos del sueño difíciles, y se
requiere mayor información sobre los efectos a
largo plazo de los tratamientos actuales (193a).
Dado el foco de este texto, nosotros comenzare-
mos con una discusión de los tratamientos far-
macológicos y luego consideraremos los aborda-
jes conductuales.
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO
HIPNÓTICO-SEDANTE
Los hipnótico-sedantes (HSs) pueden brindar ali-
vio sintomático temporario para el insomnio tran-
sitorio y de corto plazo a través de la mejoría del
comienzo del sueño, del mantenimiento y de la
calidad, así como del funcionamiento diurno. En
general no se recomiendan como principal trata-
miento a largo plazo para el insomnio crónico o
en los pacientes con apnea del sueño.
Actualmente se comercializan varios agentes en
los Estados Unidos o en otros países (Tabla 12-8).
Para administrar algún HSs en forma racional,
eficaz y segura, los médicos deben familiarizarse
con los principios de prescripción adecuados
(Tabla 12-9), así como con la farmacología del
agente específico.
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530 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

PRESENTACIÓN CLÍNICA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Trastorno por ansiedad social, (puede comenzar) Terapia cognitivo conductual (TCC)
generalizado
(o) (respuesta insuficiente)

ISRS (por ej., paroxetina)

(respuesta insuficiente)

TCC más ISRS

(respuesta insuficiente)

Venlafaxina XR con TCC o sin esta

(respuesta insuficiente)

Gabapentina con TCC o sin esta

(respuesta insuficiente)

IMAO [debe esperar por lo menos 2 semanas

después de la interrupción de un ISRS
(más tiempo para la fluoxetina) antes de
comenzar con un IMAO] con TCC o sin esta

Fobia específica (comenzar) Desensibilización sistemática/exposición in vivo

Agorafobia

(respuesta insuficiente)

β-bloqueante (por ej., ansiedad de rendimiento)

(respuesta insuficiente)

Gabapentin
Figura 12-2 Manejo de los trastornos fóbicos.

BENZODIAZEPINAS mente llama la atención sobre la relación postulada

HIPNÓTICO-SEDANTES
Del mismo modo que las BZD ansiolíticas, las
BZD HSs se pueden clasificar por su vida media
de eliminación en aquellas que tienen una acción
prolongada, las que tienen una acción intermedia
y aquellas de acción corta (Tabla 12-8). El
Physician’s Desk Reference (PDR; 194) acertada-
entre la tasa de eliminación de los HSs y su perfil
de efectos adversos comunes. Se señala que el tipo
y duración de los efectos hipnóticos y el perfil de
los efectos no deseables durante su administración
pueden estar influenciados por su vida media bio-
lógica y por la formación de algún metabolito acti-
vo. Cuando las vidas medias son prolongadas, el
compuesto madre o los metabolitos se pueden acu-
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes 531

TABLA 12-8 HIPNÓTICO-SEDANTES Las vidas medias prolongadas del flurazepam y

C l a s e / M a r ca Posología quemazepam se deben a su metabolito desalquil-
registrada N o m b re g e n é r i c o diaria (mg/d) flurazepam.
Benzodiazepinas Las BZD HSs de acción corta a intermedia pue-
D e a c c i ó n l a rg a den tener algunos efectos residuales al día siguien-
Dalmane Flurazepam 15–45 te debidos a la acumulación con la ingestión diaria.
Doral Quazepam 7,5–15 Estas, con su vida media de eliminación incluyen:
D e a c c i ó n i n t e rm e d i a
ProSom Estazolam 0,5–2 • Estazolam (15 a 18 horas)
Restoril Temazepam 15–45 • Lormetazepam (10 a 12 horas)
De acción cort a • Temazepam (8 a 12 horas)
Halcion Triazolam 0,125–0,25
No benzodiazepinas Las BZD HSs de acción ultra corta tienen una
Imidazopiridina caída rápida del nivel plasmático debido a una
Ambien Zolpidem 5–20 fase de distribución sostenida o a una elimina-
Ambien CR Zolpidem ER 6,25–12,5
ción rápida. Son las más útiles en el tratamiento
Pirazolopirimidina
Sonata Zaleplon 5–20 de los insomnios de comienzo temprano (retraso
Pirrolopirazina en el comienzo del sueño). Las diferentes drogas
Lunesta Eszopiclona 2–3 dentro de este grupo tienen diferentes tasas de
— Indiplona 10–20 declinación de los niveles plasmáticos y, por lo
A g o n i s t a s d e l o s re c e p t o re s d e m e l a t o n i n a tanto, pueden mantener el sueño en diferentes
Rozerem Ramelteon 8–16 grados. En general, debido a su corta duración de
A n t i d e p re s i v o s s e d a t i v o s acción, los agentes rápidamente eliminados no
Desyrel Trazodone 25–100 producen efectos residuales al día siguiente, ya
Sinequan Doxepina 1–6 que no se acumulan con el uso diario. Estos, con
Agentes tipo barbitúricos sus vidas medias de eliminación incluyen:
Notec Hidrato de cloral 500–1.500
Remedios naturales • Midazolam (1.5 a 3.5 horas)
— Melatonina 0,3–2 • Triazolam (1.5 a 5 horas)
— Valeriana 400–900 • Brotizolam (3 a 6 horas)
a
No aprobado todavía por la FDA.
El midazolam y el triazolam se eliminan en forma
mular durante los períodos de administración noc- ultrarrápida y su efecto sobre la duración del sueño
turna y alterar el rendimiento cognitivo y/o motor puede ser tan corto que los pacientes rápidamente
durante las horas de vigilia. La posibilidad de una pueden despertarse antes de lo que ellos desean.
interacción con otras drogas psicoactivas o el alco- Por el contrario, el brotizolam, tiene una vida media
hol también se incrementa (195). Por el contrario, de alrededor de 5 horas que lo ubica en el medio del
si las vidas medias (incluyendo las vidas medias de rango de actividad de los HSs que se eliminan rápi-
los metabolitos activos) son cortas, el compuesto damente. En efecto el brotizolam puede no sólo
madre y sus metabolitos son depurados antes que inducir el sueño rápidamente sino también soste-
la próxima dosis sea ingerida y, por lo tanto, los ner el sueño sin efectos residuales al día siguiente y
efectos de arrastre podrán ser mínimos o ausentes. sin acumulación con la ingestión repetida.
Las BZD HSs de larga duración tienen una acti- Algunas BZD HSs tienen una vida media corta
vidad persistente que se extiende hacia el día y no tienen metabolitos activos. Durante el uso
siguiente y pueden ser útiles para el tratamiento continuo por un período extenso, se puede desa-
de los despertares nocturnos y el insomnio de rrollar una tolerancia farmacodinámica o adapta-
comienzo tardío (despertar temprano en la ción a algunos efectos. Si la droga tiene una vida
mañana), especialmente si existe un componente media de eliminación corta, es posible que una
de ansiedad diurna. Estas, con su vida media de deficiencia relativa del compuesto madre o de sus
eliminación, incluyen: metabolitos activos (por ej., en relación con el
sitio receptor) se pueda producir en algún
• Flunitrazepam (20 a 30 horas) momento en el intervalo entre su utilización cada
• Nitrazepam (15 a 38 horas) noche. Esta secuencia de eventos puede dar
• Medazepam (65 horas) cuenta de los hallazgos clínicos comunicados que
• Flurazepam (72 a 150 horas) se producen luego de varias semanas del uso noc-
• Quazepam (72 a 150 horas) turno de los HSs que se eliminan rápidamente:
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532 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 12-9 PRINCIPIOS DE PRESCRIPCIÓN DE LOS HIPNÓTICO-SEDANTES

• L o s H S s d e b e n s e r p r e s c r i p t o s s ó l o después de que el paciente ha sido evaluado cuidadosamente por algún
trastorno físico o psiquiátrico subyacente
• L o s H S s d e b e n s e r p r e s c r i p t o s s ó l o p a r a e l t r a t a m i e n t o a c o r t o p l a z o (7–10 noches) de insomnio que a
menudo es transitorio e intermitente; l a a d m i n i s t r a c i ó n p r o l o n g a d a n o e s n e c e s a r i a n i r e c o m e n d a d a
• Después de dos semanas, s e d e b e e v a l u a r l a n e c e s i d a d d e l a c o n t i n u a c i ó n a n t e s d e p r e s c r i b i r o t r o c u r s o
• Después de dos semanas, el fracaso en la remisión del insomnio, el empeoramiento del insomnio o la aparición
de anormalidades nuevas del pensamiento o la conducta s u g i e r e n o t r o t r a s t o r n o p s i q u i á t r i c o o m é d i c o
• L a s c a n t i d a d e s q u e e x c e d e n l a a d m i n i s t r a c i ó n p a r a u n m e s n o d e b e n s e r p re s c r i p t a s
• Los HSs se deben evitar en pacientes con antecedentes de a b u s o d e a l c o h o l o d e s u s t a n c i a s o que tienen un
t r a s t o rn o g r a v e d e l a p e r s o n a l i d a d
• Antes de prescribir los HSs, e l p a c i e n t e d e b e s e r i n f o r m a d o c o m p l e t a m e n t e d e l o s r i e s g o s y b e n e f i c i o s d e
l a d ro g a , que el tratamiento será a corto plazo y que las repeticiones de recetas serán limitadas; se le debe
brindar al paciente un folleto sobre los HSs seleccionados y revisarlo junto con el paciente
• El paciente debe tener plena conciencia del u s o s e g u r o d e l o s H S s p r e s c r i p t o s (por ej., tener precaución
cuando se trabaja con máquinas; evitar el uso de alcohol)
• Si es necesario, después de un intervalo libre de droga de 1 o más semanas, s e p u e d e r e a l i z a r u n n u e v o
tratamiento sólo después de que el paciente sea evaluado nuevamente
• El riesgo de d e p e n d e n c i a f í s i c a o p s i c o l ó g i c a se minimiza por medio de la prescripción de la posología más
baja posible de la droga y por el período más corto, especialmente en los ancianos
• Los HSs no deben ser prescriptos para el insomnio en presencia de dolor no controlado
• Se debe r e a l i z a r u n a h i s t o r i a a m p l i a s o b r e l a s d r o g a s de venta libre y de prescripción para evitar
interacciones medicamentosas adversas
• Los pacientes con a n t e c e d e n t e s d e c o n v u l s i o n e s no deben interrumpir el tratamiento en forma abrupta,
independientemente de su esquema de drogas anticonvulsivas concomitante
• Debido a que los HSs pueden causar d e t e r i o r o c o g n i t i v o y d e p r e s i ó n r e s p i r a t o r i a , estos deben ser
prescriptos en forma cuidadosa en los pacientes con enfermedad pulmonar, apnea del sueño o demencia
HSs, hipnótico-sedantes; OTC, de venta libre.

incremento de despertares durante el último ter- Tratamiento a corto plazo

cio de la noche y la aparición de signos crecien-
tes de ansiedad diurna.
Cualquier BZD, si se la administra en una
dosis lo suficientemente grande, puede tener
efectos HSs. En este contexto, las BZD ansiolíticas,
tales como el clonazepam, diazepam y el lorazepam,
a menudo son utilizadas como HSs cuando la
ansiedad es un síntoma prominente que se asocia
con el insomnio. El clorazepato es una prodroga del
N-desmetildiazepam, un metabolito que se elimina
lentamente, que también hace a este agente ade-
cuado para la actividad hipnótica al mismo tiempo
que produce un efecto ansiolítico equilibrado
durante todo el día siguiente. Habitualmente, una
dosis única a la hora de acostarse de 15 ó 22,5 mg
es eficaz. El diazepam también tiene como metabo-
lito activo al desmetildiazepam, que se elimina len-
tamente, tiende a acumularse y tiene un efecto
ansiolítico diurno con la ingestión repetida.
Habitualmente es eficaz una dosis única en el
momento de acostarse de 5 ó 10 mg.
Los individuos ancianos son los usuarios más
habituales de los HSs (196). La Tabla 12-10 enu-
mera las consideraciones en relación con la dis-
rupción del sueño en el anciano, y la Tabla 12-11
enumera las consideraciones en relación con el
uso de BZD HSs en esta población.
Con todas las BZD HSs, la latencia del comienzo
del sueño en general mejora (es decir, se acorta),
aunque esto puede variar de manera considerable
con cada paciente en forma individual. Las BZD de
larga duración ayudan a mantener el sueño todo lo
largo de la noche y tienden a disminuir la ansiedad
diurna, mientras que las drogas de acción corta
pueden producir un despertar por la mañana tem-
prano. Aquellas drogas con un rápido comienzo de
la actividad hipnótica incluyen el flurazepam, dia-
zepam y clorazepato. Se produce un comienzo de
acción más lento con el triazolam, estazolam, qua-
zepam, alprazolam, lorazepam, clordiazepóxido,
clonazepam y temazepam en las formulaciones
más nuevas. Las observaciones tempranas de que
el temazepam era ineficaz para mejorar la latencia
de comienzo del sueño puede ser el resultado de la
formulación que se utilizó inicialmente en los
Estados Unidos, que era absorbida lentamente
(197). Sin embargo, la reformulación mejoró la
tasa de absorción y el comienzo de la actividad
hipnótica de este agente (25; véase Capítulo 2).
Por el contrario, el oxazepam, halazepam y praze-
pam tienden a tener un comienzo retrasado de
acción, lo que requiere la administración por lo
menos 30 a 60 minutos antes de acostarse (198).
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes 533

TABLA 12-10 DISRUPCIÓN DEL SUEÑO EN EL ANCIANO: CONSIDERACIONES IMPORTANTES

• A medida que la salud se deteriora con la edad, el sueño se deteriora
• El verdadero deterioro del sueño relacionado con la edad habitualmente se produce después de los 75 años
• Los trastornos somáticos y psiquiátricos, hábitos desfavorables y el estilo de vida contribuyen con el insomnio
• Las entidades médicas, tales como la enfermedad cardíaca y el accidente cerebrovascular, el cáncer, síndromes
dolorosos, trastornos respiratorios y poliuria nocturna, a menudo perturban el sueño
• La demencia y la depresión a menudo se asocian con alteraciones del sueño
• Los intentos para mejorar el sueño deben centrarse en la eliminación de los síntomas somáticos y psiquiátricos y
en la modificación de factores del estilo de vida que contribuyen con el insomnio
Adaptado de Asplund R. Sleep disorders in the elderly. Drugs Aging. 1999;14:91–103.

TABLA 12-11 BENZODIAZEPINAS HSs USADAS EN EL ANCIANO: CONSIDERACIONES IMPORTANTES

• Los factores más importantes son sus propiedades farmacocinéticas
• La oxidación microsomal puede estar comprometida, prolongar la vida media e incrementar la acumulación de
los HSs de larga duración, como el flurazepam
• Dado que los sistemas metabólicos pueden estar disminuidos, la dosis inicial de las BDZ debe ser la tercera parte
de la recomendada para los pacientes más jóvenes
• Las BDZ HSs de larga duración están relativamente contraindicadas debido a que incrementan el riesgo de
deterioro de la función cognitiva, caídas y fracturas de cadera; el flurazepam tiene el incremento más elevado del
riesgo de caídas en los ancianos
• No hay estudios en relación con la eficacia a largo plazo de las BZD HSs para los trastornos del sueño en el
anciano
• Aunque no es adecuado el uso a largo plazo, las HSs se pueden utilizar en los pacientes ancianos con
enfermedad grave y mala calidad de vida con un monitoreo cuidadoso e individualización del tratamiento
• El triazolam induce insomnio de rebote, amnesia anterógrada y efectos de deterioro del rendimiento, que son
dependientes de la dosis y están acoplados en forma funcional con sus propiedades inductoras del sueño
• El uso crónico puede producir tolerancia, abuso y dependencia tanto física como psicológica
• Un paciente que necesita un HS por más de algunas semanas debe tener períodos libres de droga para reducir el
riesgo de dependencia
BZD, benzodiazepinas; HS, hipnótico-sedante.

Los compuestos de acción prolongada, tales
como el quazepam y flurazepam, mantienen su efi-
cacia hipnótica cuando se los administra todas las
noches durante 4 semanas, aunque estas son algo
menos eficaces hacia el final de este período
(199–202). Un estudio comunicó que el estazo-
lam, con una vida media intermedia mantiene su
eficacia hipnótica por hasta 6 semanas (203). Si
bien el triazolam (0,5 mg) se estudió extensamen-
te y los hallazgos indican un alto grado de efica-
cia inicial, algunas evidencias indican que las BZD
de alta potencia y acción más corta, tales como el
triazolam y el alprazolam pueden perder sus pro-
piedades promotoras del sueño dentro de los 3 a
14 días del uso continuado (196,204–207).
No queda claro si la eficacia hipnótica se man-
tiene con las dosis más bajas recomendadas de
muchas BZD. La eficacia de las dosis más bajas
del triazolam (0,25 y 0,125 mg) no está bien esta-
blecida (206,208,209). El flurazepam (15 mg)
puede ser eficaz durante una semana pero no
durante 2 semanas (210,211). El temazepam (15
mg) se informó eficaz durante 2 semanas en un
estudio, pero no en otro (212). Si bien el estazo-
lam (1,0 y 2,0 mg) fue eficaz durante una sema-
na, no se informó su eficacia a plazo más largo
con las dosis más bajas (213).
Tratamiento a largo plazo
Existen pocos datos que respalden la eficacia hip-
nótica de las BZD HSs más allá de las 12 semanas.
En efecto, en los estudios que involucran un grupo
placebo paralelo, habitualmente no hubo diferen-
cia entre la medicación activa y el placebo después
de 2 a 3 semanas de tratamiento (211,214).
Un estudio en un laboratorio de sueño que
involucró sujetos insomnes crónicos ancianos y de
edad mediana indica que se desarrolla tolerancia
con el uso continuo. En efecto, Schneider-Helmert
(215) investigaron los efectos del uso continuo, a
largo plazo de las BZD (6 meses a años) en poso-
logía con un rango desde 0,25 mg por día hasta 2
veces la dosis recomendada. En comparación con
los insomnes libres de droga, los usuarios de BZD
tuvieron una pérdida de la eficacia hipnótica y una
supresión sustancial del sueño delta y del sueño
con movimientos oculares rápidos (REM). La inte-
rrupción abrupta de las drogas produjo la recupe-
ración de esta supresión sin incremento en el
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534 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
insomnio. Si bien las BZD con vidas medias corta,
intermedia y larga están bien representadas, sólo
se producen pequeñas diferencias entre ellas. La
eficacia hipnótica percibida en forma subjetiva no
fue confirmada por mediciones objetivas (es decir,
aquellos con BZD mostraron una sobreestimación
de 72 minutos de sueño y con la discontinuación
de la droga una sobreestimación de 61 minutos de
latencia de comienzo del sueño). El autor conclu-
yó que esta sobreestimación del sueño mientras se
toma una BZD, asociado con una conciencia de
alteración del sueño con la interrupción, puede
explicar por qué algunos pacientes desarrollan
una “dependencia de dosis bajas”. Citando a Lucki
et al. (216) en relación con el deterioro de las fun-
ciones de la memoria inducido por las BZD rápi-
damente después de tomar la droga, el autor tam-
bién especuló que la sobreestimación del tiempo
destinado a dormir puede ser el resultado de la
amnesia anterógrada inducida por la droga (215).
Benzodiazepinas hipnótico-sedantes
específicas
Temazepam. Se considera que el temazepam
deprime el SNC a nivel subcortical y límbico del
cerebro, lo que potencia el efecto del GABA sobre
sus receptores, lo que a su vez incrementa la inhi-
bición y bloquea la activación. Es bien absorbido
a través del tubo gastrointestinal alcanzando los
niveles plasmáticos máximos dentro de 1 a 3
horas. El comienzo de acción se produce en 30 a
60 minutos después de la ingestión. El temaze-
pam se une a las proteínas en 98% y su vida media
tiene un rango desde 8 a 12 horas. En compara-
ción con otras BZD HSs, el temazepam es menos
liposoluble y de ese modo debe ser administrado
cerca de una hora antes de acostarse, tiempo
durante el cual los pacientes deben utilizar medi-
das no farmacológicas para la relajación.
El temazepam raramente es beneficioso en los
pacientes con psicosis y puede inducir reacciones
paradojales. Puede exacerbar la miastenia gravis,
la enfermedad de Parkinson y la enfermedad pul-
monar obstructiva crónica. El temazepam puede
disminuir los niveles plasmáticos del haloperidol.
El abuso de cápsulas de gelatina llenas de
temazepam en Gran Bretaña fue tan extenso
que las autoridades de salud removieron esta
formulación del mercado. Todas las otras formu-
laciones de temazepam todavía están disponibles
en Gran Bretaña (217).
Estazolam. El estazolam es una 1,4-triazoloben-
zodiazepina HSs indicada para el tratamiento a
corto plazo del insomnio caracterizado por la
dificultad de quedarse dormido, despertares noc-
turnos frecuentes o temprano por la mañana.
Esta droga también potencia el efecto del GABA
sobre sus receptores lo que incrementa la inhibi-
ción y bloquea la activación cortical y límbica. Es
rápida y completamente absorbido a través del
tubo gastrointestinal en 1 a 3 horas. Los niveles
plasmáticos máximos se producen dentro de las
2 horas. El estazolam se une a las proteínas plas-
máticas en el 93% y se metabolizan extensamen-
te en el hígado. La vida media de eliminación
tiene un rango de 15 a 18 horas. El estazolam es
altamente liposoluble.
Debido a que el insomnio a menudo es transi-
torio e intermitente, la administración prolonga-
da de estazolam en general no es necesaria ni
recomendada. Se debe tener precaución al pres-
cribir este HSs en los ancianos o pacientes debili-
tados, así como en aquellos con alteración de la
función hepática o renal, debido a un incremen-
to de la sensibilidad o una reducción de la capa-
cidad de metabolizar y eliminar la droga (218).
La dosis inicial recomendada es de 1 mg, pero
algunos pueden requerir una dosis de 2 mg. Para
los ancianos, habitualmente la dosis de 0,5 ó 1
mg es suficiente.
El estazolam potencia los efectos depresores del
SNC de las fenotiazinas, narcóticos, antihistamíni-
cos, IMAO, barbitúricos, alcohol, anestésicos
generales y ATC. La utilización con cimetidina,
disulfiram, anticonceptivos orales e isoniazida
puede disminuir el metabolismo hepático y produ-
cir un incremento de las concentraciones plasmáti-
cas de estazolam y aumentar los efectos depresores
del SNC. En los fumadores fuertes (>20 cigarri-
llos/día) se acelera la depuración del estazolam y la
teofilina antagoniza sus efectos farmacológicos.
Quazepam. El quazepam es una 1,4-BZD HSs que
actúa sobre el sistema límbico y el tálamo del SNC
a través de la unión de los receptores de las BZD
responsables del sueño. Es bien absorbido a partir
del tubo gastrointestinal, con niveles plasmáticos
máximos de alrededor de 15 ng/ml dentro de las 2
horas. Los niveles plasmáticos en estado de equili-
brio aparecen después de 7 días de la administra-
ción de una vez por día. La droga se une a las pro-
teínas plasmáticas en más de un 95%. La vida
media de eliminación de la droga madre y del 2-
oxoquazepam es de 39 horas, mientras que el otro
metabolito, el desalquilflurazepam, tiene una vida
media de 73 horas. La vida media de eliminación
de la droga madre y del 2-oxoquazepam son las
mismas en los pacientes ancianos, pero la vida
media de eliminación del desalquilflurazepam en
el anciano es 2 veces la de los adultos jóvenes.
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
Para los adultos sanos, el tratamiento con qua-
zepam es mejor iniciarlo con una dosis de 15 mg.
Debido a las variaciones individuales en la res-
puesta en algunos pacientes, la dosis puede redu-
cirse a 7,5 mg. Los ancianos y los pacientes debi-
litados deben comenzar con 7,5 mg.
La utilización con alcohol, depresores del
SNC, antihistamínicos, analgésicos opiáceos y
otras BZD aumenta la depresión del SNC. El qua-
zepam es una droga con categoría de riesgo X
para el embarazo, y no se recomienda su admi-
nistración durante la lactancia.
Triazolam. El triazolam es una triazolobenzodia-
zepina que potencia los efectos del GABA sobre
sus receptores, incrementando la inhibición y blo-
queando la estimulación cortical y límbica. Es bien
absorbido a nivel del tracto gastrointestinal, con
niveles máximos que se alcanzan en 1 a 2 horas. El
comienzo de acción se produce en 15 a 30 minu-
tos. El triazolam se une a las proteínas en 90%, con
una vida media de eliminación de 1,5 a 5 horas.
El triazolam potencia los efectos depresores del
SNC de las fenotiazinas, narcóticos, antihistamíni-
cos, IMAO, barbitúricos, alcohol, anestésicos gene-
rales y antidepresivos. El uso con la cimetidina y el
disulfiram puede incrementar la concentración
plasmática del triazolam. La nefazodona y la fluo-
xetina disminuyen en forma sustancial la tasa de
depuración del triazolam, que puede producir un
incremento del 400% en sus niveles séricos
(216,219). La eritromicina también puede interferir
con el metabolismo del triazolam, produciendo
una disminución de la depuración e incremento de
los niveles plasmáticos, posiblemente causando
toxicidad. Otros antibióticos macrólidos, tales como
la troleandomicina, claritromicina, fluritromicina,
josamicina, midecamicina o roxitromicina, tam-
bién pueden inhibir el metabolismo del triazolam.
El triazolam puede alcanzar concentraciones
peligrosas cuando se lo administra a pacientes
que están en tratamiento sistémico con ketocona-
zol, produciendo alteraciones en el rendimiento
de las pruebas psicomotoras (220). En un estu-
dio, cuando se administraron dosis bajas de triazo-
lam a voluntarios sanos (una dosis única de 0,25
mg) combinada con ketoconazol, las concentra-
ciones plasmáticas máximas se incrementaron 3
veces y la vida media de eliminación se incremen-
tó 6 a 7 veces. La mayoría de los voluntarios expe-
rimentaron varias horas de amnesia y estaban can-
sados y confusos a la mañana siguiente, 17 horas
después de la dosis del triazolam. Un segundo
estudio que compara placebo con triazolam en
voluntarios sanos que también recibían ketocona-
zol produjo hallazgos comparables a los del primer
535
estudio. En este segundo estudio, el ketoconazol
prolongó la vida media del triazolam y redujo su
depuración aproximadamente en 9 veces, al mismo
tiempo que incrementó el deterioro en el rendi-
miento neuropsicológico (221). La administración
conjunta de itraconazol también puede producir
una elevación marcada de los niveles plasmáticos
de triazolam que se asocian con deterioro en las
pruebas psicomotoras y una prolongación de otros
efectos (por ej., amnesia, letargia y confusión)
durante horas después del despertar (220).
En altas dosis, el triazolam (por ej., 0,5 a 1,0
mg) puede causar un síndrome de ansiedad seve-
ra, paranoia, hiperacusia, alteración del olfato y
del gusto, y parestesias. El incremento de la
ansiedad diurna típicamente se produce entre las
dosis de triazolam cuando se lo utiliza en forma
regular como un HS. Estos síntomas pueden ser
efectos de la abstinencia debido a la tasa rápida
de eliminación del triazolam.
HIPNÓTICO-SEDANTES NO
BENZODIAZEPÍNICOS
Zolpidem
Este es un hipnótico no BZD de la clase de las
imidazopiridinas y es el HS más comúnmente
prescripto en los Estados Unidos. Principalmente
es beneficioso para el insomnio relacionado con el
comienzo del sueño sin efectos relajantes muscu-
lares, ansiolíticos o anticonvulsivos en dosis
sedantes. El zolpidem es rápidamente absorbido
después de la administración oral, alcanzando
niveles en sangre máximos en alrededor de 2.2
horas y se une altamente a las proteínas plasmáti-
cas. La vida media de eliminación es de 2.4 horas
en los adultos y 2.9 horas en el anciano. Su dura-
ción de acción es de 6 a 8 horas y no tiene meta-
bolitos activos. La vida media de eliminación de la
formulación de liberación extendida es de alrede-
dor de 3.0 horas y está aprobada para el comienzo
y mantenimiento del sueño. Esta tableta bicapa
permite una rápida disolución de la primera capa
y una liberación más gradual de la segunda capa.
En comparación con las drogas HSs más viejas,
el zolpidem tiene propiedades similares para
intensificar el sueño, pero es menos probable que
afecte la arquitectura del sueño. El zolpidem tiene
un efecto más pronunciado que el triazolam sobre
las etapas del sueño 3 y 4. En la tabla 12-12 se
resume una comparación de la formulación de
zolpidem de liberación inmediata y triazolam. El
zolpidem parece ser bien tolerado en los adultos y
en los ancianos cuando se lo administra de acuer-
do con las instrucciones de prescripción (222).
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536 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
Además, esta droga no parece afectar la memoria
(223). Los datos disponibles indican que cuando
se administra el zolpidem de acuerdo con las ins-
trucciones, el riesgo de abuso o dependencia es
bajo. El zolpidem no tiene o tiene mínimos efec-
tos de rebote y menos potencial de abuso que las
BZD (224–226). Su dosis de comienzo habitual
para los adultos es de 10 mg por vía oral inmedia-
tamente antes de acostarse, y su dosis máxima es
de 20 mg. En el anciano, la dosis de comienzo es
de 5 mg inmediatamente antes de acostarse.
Existe la necesidad de realizar más compara-
ciones con las BZD de vida media corta a media-
na para el tratamiento del insomnio para clarifi-
car si el zolpidem presenta algunas ventajas. En
este contexto, un estudio polisomnográfico, alea-
torizado, controlado con placebo, de 24 pacien-
tes con insomnio crónico encontró que el zolpi-
dem (10 mg) fue comparable al triazolam (0,5
mg) y superior al placebo para intensificar la efi-
cacia del sueño. Además, en el grupo de triazo-
lam se produjo insomnio postratamiento de
rebote, y una fase de abstinencia de 3 días pero
no en los grupos de zolpidem o de placebo (226).
Los individuos depresivos tratados eficazmen-
te con ISRS a menudo comunican disomnia per-
sistente y requieren un tratamiento aditivo para
promover el sueño. Un estudio de zolpidem en
esta población de pacientes mostró que una dosis
de 10 mg fue administrada conjuntamente en
forma efectiva y segura con un ISRS, producien-
do una mejoría del sueño autoinformada, del
funcionamiento diurno y del bienestar (227).
Zaleplon
El zaleplon, un HS no BZD es un derivado pira-
zolopirimidina con actividad agonista completa
a nivel de los receptores BZD2 centrales. Es un
HS eficaz para el tratamiento a corto plazo del
insomnio, principalmente relacionado con el
comienzo del sueño. Debido a su vida media muy
corta (cerca de una hora), puede ser útil para los
pacientes que experimentan dificultad en que-
darse dormidos o para aquellos que se levantan a
la noche y tienen dificultades para volver a que-
darse dormidos. El zaleplon es rápidamente
absorbido luego de la administración oral, y su
vida media de eliminación aparente promedio es
similar a la obtenida luego de la infusión intrave-
nosa. El zaleplon es extensamente metabolizado
en el hígado por la aldehído oxidasa y en una
menor medida por el citocromo P450 (CYP)
3A4. Esta droga se excreta por la orina (228).
El tiempo de comienzo, tiempo hasta el máxi-
mo efecto de la droga y la duración de acción del
zaleplon son más cortos que los del triazolam. De
ese modo, a pesar de su estructura no BZD y su
perfil único de unión con los receptores BZD, su
perfil farmacológico conductual es similar al del
triazolam (229). Del mismo modo que el zolpi-
dem, el zaleplon en las dosis recomendadas dis-
minuye la latencia del sueño con un efecto míni-
mo sobre las etapas del sueño. De este modo,
difiere de las BZD, que prolongan las 2 primeras
etapas del sueño y acortan las etapas 3 y 4 del
sueño REM (230).
Una comparación de la duración de los efectos
hipnóticos residuales y sedativos del zaleplon con
los del zolpidem y el placebo, luego de la adminis-
tración nocturna en diferentes momentos antes
del despertar de la mañana, demostró que el zale-
plon (10 mg) está libre de efectos hipnóticos resi-
duales o sedantes cuando se administraba 2 horas
antes de levantarse en los sujetos normales. Los
efectos residuales del zolpidem todavía son apa-
rentes en las evaluaciones objetivas hasta 5 horas
después de la administración nocturna, más largo
que lo que ha sido comunicado en los estudios
que involucran la administración diurna (230).
Se llevó a cabo una comparación de los efectos
residuales del zaleplon (10 ó 20 mg), triazolam
(0,25 mg), y el placebo sobre la memoria, apren-
dizaje y rendimiento psicomotor en los adultos
sanos (231). Se realizaron evaluaciones conduc-
tuales, cognitivas y psicomotoras antes de ir a
acostarse y después de despertarse a 1.25 horas
(concentración plasmática máxima) y 8.25 horas
después de la administración. La dosis de 10 mg
de zaleplon no produjo cambios significativos
versus el placebo en las pruebas psicométricas
post dosis, que incluyen Immediate and Delayed
Word Recall, Paired Associates Learning, Digit
Span, Digit Substitution y Divided Attention Tests.
El zaleplon (20 mg, 2 veces la dosis terapéutica)
mostró efectos similares a los producidos por las
dosis habituales del zolpidem y el triazolam.
Estos resultados indican que la dosis recomenda-
da de 10 mg de zaleplon no afecta significativa-
mente las capacidades cognitivas o psicomotoras.
Un estudio que evaluó la relación de la dosis,
concentración plasmática y la farmacodinamia
del zaleplon y del zolpidem encontró que la ciné-
tica de estas drogas no estaba relacionada signifi-
cativamente con la dosis (232). Sin embargo, el
zaleplon tiene una eliminación más rápida y una
depuración oral aparente más elevada. En una
serie de mediciones, 20 mg de zaleplon fue com-
parable con 10 mg de zolpidem, los efectos diná-
micos en ambas drogas estaban significativamen-
te relacionados con la concentración plasmática.
Los resultados de este estudio llegaron a la con-
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
clusión de que los efectos de los agonistas de las
BZD del zaleplon y el zolpidem eran dependien-
tes de la dosis y la concentración y que, en las
dosis hipnóticas clínicamente eficaces habituales
(10 mg de una u otra droga), los efectos agonis-
tas del zolpidem excedieron los del zaleplon.
En efecto, una dosis de 10 mg de zaleplon a la
hora de acostarse habitualmente es eficaz. Unos
pocos pacientes pueden requerir una dosis de 20
mg. Una dosis de 5 mg es más segura y es eficaz
para los ancianos o pacientes debilitados, o para
aquellos con deterioro hepático. También una
dosis de 5 mg es preferible y más segura para los
pacientes que toman cimetidina, que puede
incrementar la concentración plasmática del
zaleplon en un 80%.
Eszopiclona
La eszopiclona, un miembro de la clase de dro-
gas pirrolopirazina, es un isómero único del
compuesto racémico zopiclona. Está aprobada
para ambas dificultades del sueño, de comienzo
y de mantenimiento.
A diferencia de los agentes previos, que han
sido estudiados para períodos más cortos, la eszo-
piclona es el primer agente que se encontró brin-
da una eficacia sostenida en un ensayo de 6 meses,
en doble ciego, controlado con placebo (233). Este
estudio involucró 788 sujetos con insomnio cróni-
co. Después de una semana, 3 mg de eszopiclona
fueron superiores al placebo para reducir el tiem-
po hasta el comienzo del sueño y mejorar el man-
tenimiento del sueño, el tiempo total de sueño
(TTS) y la calidad del sueño (p = 0,003). La mejo-
ría subjetiva en la alerta diurna, la sensación de
bienestar y el funcionamiento también fueron
comunicados (p = 0,002). Para tener en cuenta, se
comunicó que estos beneficios persisten durante 6
meses. Un informe de seguimiento proveniente de
los mismos investigadores comunicó un aumento
de la calidad de vida, reducción de las limitaciones
para el trabajo y una reducción global de la severi-
dad del insomnio durante 6 meses de tratamiento
con este HS (234).
Un segundo estudio controlado con placebo, en
doble ciego, de 6 semanas de duración que utilizó
una polisomnografía evaluó la eficacia de la eszo-
piclona en 308 sujetos con insomnio primario cró-
nico (235). La eszopiclona (3 mg) fue superior al
placebo en el tiempo hasta el comienzo del sueño
(p = 0,0001), aumento del TTS y eficacia del sueño
(p = 0,0001), mejor mantenimiento del sueño (p =
0,01) y mejoría en la calidad y profundidad del
sueño (p = 0,05). Ambas mediciones objetivas y
subjetivas de la mejoría fueron superiores al place-
537
bo y se correlacionaron entre sí. No hubo eviden-
cias de tolerancia, insomnio de rebote después de
la interrupción o problemas con la actividad psico-
motora. El efecto adverso más común en estos
estudios fue la alteración del gusto y las cefaleas.
La dosis recomendada para los pacientes adultos
con problemas de comienzo del sueño y manteni-
miento del sueño es de 2 a 3 mg. Para los adultos
mayores de 65 años de edad es de 1 a 2 mg.
Zopiclona
La zopiclona es un HS no BZD del tipo de la ciclo-
pirrolona indicada en el manejo del insomnio a
corto plazo. No está disponible en los Estados
Unidos. La zopiclona tiene un perfil de tipo BZD,
una vida media corta de 3.5 a 6.5 horas, no tiene
metabolitos activos, mínimos efectos de rebote y
menor potencial de abuso que las BZD. La dosis
terapéutica habitual es de 7,5 mg por vía oral,
administrada 30 a 60 minutos antes de acostarse.
La zopiclona tiene una capacidad bien documen-
tada de reducir la latencia del sueño, mejorar la
calidad y duración del sueño, y reducir la fre-
cuencia de despertares nocturnos. En los estu-
dios clínicos, las dosis de 7,5 mg de zopiclona
fueron tan eficaces como 0,5 de triazolam, 20 mg
de temazepam, 15 a 30 mg de flurazepam y 5 a 10
mg de nitrazepam para el tratamiento del insom-
nio a corto plazo (236).
La zopiclona es relativamente bien tolerada
(237). La reacción adversa más común es la altera-
ción del gusto. Un análisis post comercialización
de 10.000 casos reveló que la zopiclona tiene una
incidencia relativamente baja de efectos colatera-
les (alrededor del 8%; 238). Del mismo modo que
las BZD, la zopiclona tiene un efecto de “hangover”
relacionado con la dosis (239). Después del uso a
corto plazo se ha producido insomnio de rebote (5
a 14 días) pero no parece ser tan severo como con
las BZD, incluso después de la interrupción abrup-
ta (240,241). Se han comunicado con la zopiclona
abuso, tolerancia y dependencia física y psicológi-
ca (242). En un estudio, la zopiclona fue tan eficaz
como el triazolam en una población anciana
(243). Se necesitan más comparaciones con las
BZD de vida media corta a mediana para el trata-
miento del insomnio para demostrar si la zopiclo-
na tiene una ventaja sobre las BZD.
Ramelteon
Ramelteon se dirige a los receptores de la melato-
nina1 (MT1) y melatonina2 (MT2) ubicados en el
núcleo supraquiasmático. Estos receptores pue-
den ser importantes en la regulación del ciclo
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538 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
TABLA 12-12 UNA COMPARACIÓN DEL ZOLPIDEM IR Y EL TRIAZOLAM
Zolpidem IR
R á p i d a m e n t e a b s o r b i d o , alcanza las
concentraciones séricas máximas en 2 horas
L a v i d a m e d i a d e e l i m i n a c i ó n tiene un rango que
va desde 2.4 hasta 2.9 horas
Metabolitos inactivos
Esquema de la droga IV
N o i n c re m e n t a la somnolencia diurna
N o p ro d u c e insomnio d e r e b o t e
La eficacia se m a n t i e n e h a s t a l o s 6 m e s e s
Puede alterar la función cognitiva
P u e d e p r o d u c i r síntomas de abstinencia
IV, intravenoso.
vigilia-sueño. Este agonista de los receptores de la
melatonina representa un abordaje novedoso para
el tratamiento del insomnio. A diferencia de la
melatonina sin embargo no produce hipotermia o
presión arterial y frecuencia cardíaca más bajas,
factores que están implicados en los efectos soporí-
feros de la melatonina. En dosis de 4 a 64 mg, este
agente es altamente selectivo para estos receptores,
con una mayor afinidad, selectividad y potencia
que la melatonina y en general es bien tolerado.
Además, no tiene un potencial aparente de abuso o
dependencia. Los resultados positivos de varios
estudios controlados con placebo llevaron a la
aprobación por parte de la FDA de este agente para
el insomnio caracterizado por problemas en el
comienzo del sueño (244,245). Además, los datos
provenientes de un estudio abierto de un año y un
estudio controlado con placebo en doble ciego de 6
meses de duración sobre insomnio primario cróni-
co encontraron que este agente fue bien tolerado y
se asoció con mejorías sostenidas en las medicio-
nes objetivas de la latencia del sueño, TTS, con
ausencia de efectos residuales al día siguiente,
insomnio de rebote o síntomas de abstinencia
(246,247). Es de notar que la exposición a largo
plazo al ramelteon (16 mg/día) en un informe estu-
vo asociada con incrementos leves, transitorios en
la prolactina (solamente en las mujeres) que no
produjeron efectos reproductivos medibles (248).
Otros agentes
El indiplon se une selectivamente con el subtipo
del receptor GABAA aunque está involucrado en la
inducción del sueño (249). Este agente tiene dos
formulaciones: una preparación de liberación
inmediata (LI) y una de liberación modificada
(LM). Con la formulación LI (10 a 20 mg) tanto
el comienzo como la duración de acción son cor-
tas, lo que permite una rápida inducción del
sueño al mismo tiempo que reduce los efectos de
arrastre al día siguiente. La formulación LI (20 a
Página 538
Tr i a z o l a m
R á p i d a m e n t e a b s o r b i d o , alcanza las concentraciones
séricas máximas en <2 horas
L a v i d a m e d i a d e e l i m i n a c i ó n tiene un rango que va
desde 1.5 a 5 horas
Metabolitos inactivos
Esquema de la droga IV
P u e d e i n c r e m e n t a r la somnolencia diurna
Insomnio de r e b o t e
La eficacia d i s m i n u y e d e s p u é s d e 2 s e m a n a s
Puede alterar la función cognitiva
P r o d u c e síntomas de abstinencia
30 mg) también brinda una segunda dosis más
tarde en el ciclo del sueño, y ambas facilitan el
comienzo del sueño y ayudan a mantener el
sueño a lo largo de la noche. Este agente reciente-
mente no pudo obtener la aprobación de la FDA.
Los antidepresivos sedativos, tales como el tra-
zodone, en dosis más bajas pueden tener eficacia
hipnótica y es menos probable que evoquen los
efectos adversos que se asocian con dosis más
altas. El mecanismo potencial de los efectos hip-
nóticos del trazodone pueden estar relacionados
con su antagonismo de los receptores 5-HT2A, α1
NA y H1 (250). Sin embargo, a pesar de la fre-
cuencia de su uso, 2 revisiones concluyeron que
la relación riesgo-beneficio puede no justificar
la prescripción de este agente para tratar los
trastornos del sueño, en particular en los
pacientes no deprimidos (251,252).
Recientemente, ha habido un interés renovado
en el uso de la doxepina. El mecanismo de acción
de sus efectos hipnóticos puede relacionarse con
su antagonismo específico de los receptores hista-
mínicos (H1). Este receptor está principalmente
ubicado en la corteza y el sistema límbico, es un
factor importante para promover la vigilia y su
antagonismo produce sedación. La doxepina en
dosis muy bajas (por ej., 1 a 6 mg/día) es altamen-
te específica para los receptores H1 sin impactar en
otros receptores como ocurre con las dosis más
elevadas de este agente. Los estudios controlados
en pacientes adultos y ancianos demostraron un
potente efecto sobre el comienzo del sueño duran-
te un período de hasta 12 semanas con problemas
residuales mínimos al día siguiente (253–256). Se
necesitan estudios adicionales para clarificar el
papel de éste y otros antagonistas específicos de
los receptores H1 en términos de eficacia relativa
en comparación con otros agentes, duración del
efecto, y seguridad y tolerabilidad a largo plazo.
Los antihistamínicos de venta libre (OTC), tales
como la difenhidramina y doxilamina, pueden ser
eficaces durante una semana, pero faltan datos con-
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
trolados sobre el uso por más tiempo (257,258).
Estas drogas pueden producir efectos adversos anti-
colinérgicos excesivos. La doxilamina puede ser
potencialmente peligrosa para los ancianos, alterar
la visión, retención urinaria y afectar los movimien-
tos gastrointestinales produciendo constipación o
estreñimiento y bloqueo intestinal. Los efectos
anticolinérgicos de los antihistamínicos también
pueden causar deterioro de la función cognitiva y
delirium. Por lo tanto, se justifica realizar una pres-
cripción juiciosa de estas drogas en los ancianos.
Si bien los HSs son eficaces, los barbitúricos y
las drogas de tipo barbitúricos (por ej., hidrato de
cloral) se consideran mucho menos seguros que
las BZD en términos de tolerancia, interacción
con el alcohol y letalidad en sobredosis. Por lo
tanto, en general su uso no está recomendado.
Agonistas dopaminérgicos
Estos agentes demuestran beneficio para el síndro-
me de piernas inquietas (SPI) que puede ser disrup-
tivos durante la noche y producir complicaciones
asociadas tales como una excesiva somnolencia
diurna (ESD). El SPI se caracteriza por una urgen-
cia para mover las propias piernas, disestesias e
inquietud motora (259). Habitualmente existe un
empeoramiento cíclico durante la tarde y la noche.
Los tratamientos varían desde el suplemento de
hierro, diferentes agentes dopaminérgicos, DAEs,
BZD y opiáceos. Los agentes dopaminérgicos no
ergot, tales como el ropinirol (0,25 a 5 mg QHS) y
el pramipexol (0,125 mg QHS) se considera que
estimulan en forma selectiva a los receptores D3 y
demostraron eficacia en los estudios controlados y
ambos están aprobados por la FDA para esta indi-
cación (260–262). Los efectos adversos notables
incluyen hipersexualidad y juego compulsivo
cuando estos agentes se utilizan para tratar la
enfermedad de Parkinson (263).
TRATAMIENTO DE LA
NARCOLEPSIA
En la actualidad 2 agentes están aprobados por la
FDA para el tratamiento de la narcolepsia: moda-
finilo y oxibato de sodio.
El modafinilo está aprobado para el tratamiento
de los ESD asociados con la narcolepsia, así como
el trastorno del sueño por cambio de horarios de
trabajo y el síndrome de apnea obstructiva del
sueño/hipoapnea. Este agente tiene un mecanismo
de acción diferente en comparación con los psico-
estimulantes disponibles y un potencial de abuso
mínimo. Los hallazgos preclínicos indican que el
modafinilo puede actuar principalmente a través
539
de los receptores DA2 y secundariamente a través
del receptor DA1 (264).
El oxibato de sodio también recibió la aproba-
ción de la FDA como el único tratamiento tanto
para la cataplexia y los ESD, los 2 síntomas princi-
pales que se asocian con la narcolepsia (265–268).
Este agente es la sal de sodio del depresor del SNC,
ácido gamma hidroxibutírico (GHB) y, por lo
tanto, es sujeto de restricciones para la prescrip-
ción. Es de notar que ha sido asociado con resul-
tados fatales cuando se abusa de él (269).
Las estrategias terapéuticas para enfocar las
diferentes manifestaciones de la narcolepsia se
destacan en la Tabla 12-13 (130,270).
REMEDIOS NATURALES
Melatonina. La melatonina (N-acetil-5-metoxi-
triptamina) es un indol que se produce natural-
mente en la glándula pineal. Dado que la luz
suprime su producción, esta hormona señala el
comienzo de la oscuridad y ayuda a regular los
ritmos circadianos (271).
Sin embargo, la eficacia de la melatonina como
sedativo no está clara. Puede ser útil para aliviar el
jet lag y mejorar la acomodación a los cambios de
programa en los trabajadores que cambian de hora-
rio. No está aprobada por la FDA ya que requiere
de evidencias más definitivas respecto a su eficacia
y seguridad que las que están actualmente disponi-
bles. Por lo tanto, cuando se administra como un
producto “natural”, existe poco control sobre el
tipo de elaboración, pureza relativa, precisión de la
dosis, seguridad o potencial de efectos adversos a
largo plazo. Por ejemplo, un estudio de muestras al
azar de melatonina de venta libre reveló varios con-
taminantes, presumiblemente introducidos duran-
te el proceso de elaboración (272). La dosis óptima
y el momento de administración también requieren
establecerse. En este contexto, el efecto de las dosis
orales (0,3 ó 1,0 mg) de la melatonina administra-
da a las 6, 8 ó 9 PM fue medido a través de la poli-
somnografía. Cada dosis administrada en algún
momento de los 3 puntos de tiempo disminuyó la
latencia del comienzo del sueño y la latencia de la
etapa 2 del sueño. La melatonina no suprime el
sueño REM ni retrasa su comienzo. Ninguna de las
dosis de melatonina indujo efectos de “hangover”.
Los resultados de este estudio se añaden a la evi-
dencia de que la secreción nocturna de melatonina
puede estar implicada en la fisiología del comienzo
del sueño y que la melatonina exógena puede ser
útil en el tratamiento del insomnio (273).
Estudios de eficacia del sueño. Garfinkel et
al.(274) llevaron a cabo una investigación de los
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12
540 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
TABLA 12-13 MEDICACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA NARCOLEPSIA
C l a s e / M a rca re g i s t r a d a
Tr a t a m i e n t o p a r a l a c a t a p l e x i a
• Antidepresivos
• Prozac
• Effexor
• Tofranil
• Vivactyl
• Xyrem
Tr a t a m i e n t o s p a r a l a s o m n o l e n c i a d i u r n a e x c e s i v a ( E D S )
• Estimulantes
• Provigil
• Dexedrina
• Ritalin
• Xyrem
• Combinaciones
• Oxibato de sodio más modafinilo
para el manejo a largo plazo
De Dowd S, Janicak PG. Integrating Psychological and Biological Therapies in Clinical Practice. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &
Wilkins; 2009.
efectos de la melatonina sobre la calidad del
sueño en los sujetos ancianos con insomnio (7
hombres, 5 mujeres; edad promedio 76 años
[rango = 68 a 93 años; el desvío estándar (DE) ±
8 años]). Estos autores utilizaron un diseño cru-
zado, en doble ciego, aleatorizado con 2 mg de
melatonina de liberación controlada o placebo
administrado 2 horas antes de la hora deseada
para ir a dormir cada noche durante 3 semanas.
Durante un período de lavado de una semana, los
sujetos recibieron tratamiento durante 3 semanas
con la otra preparación. En comparación con el
placebo, la melatonina de liberación controlada
mejoró la calidad del sueño de estos sujetos
ancianos y fue bien tolerada. Además, el trata-
miento de 2 meses con 2 mg de melatonina de
liberación controlada en estos sujetos ancianos
relativamente sanos fue mucho más eficaz que
una semana de tratamiento.
En otro estudio, se administró melatonina
(0,3 mg) o placebo una media hora antes de acos-
tarse durante 3 noches consecutivas a 9 sujetos
insomnes ancianos (de 51 a 70 años de edad) que
se quejaban de una latencia del sueño prolonga-
da, múltiples despertares nocturnos o un desper-
tar temprano por la mañana (275). Se controló la
temperatura corporal central y la actividad moto-
ra cada mañana y se administró un cuestionario
del sueño todas las noches. La melatonina redu-
jo en gran medida los movimientos durante la
noche, apresuró el comienzo del sueño, disminu-
yó los despertares durante la noche y mejoró la
percepción de la calidad del sueño sin aumentar
la somnolencia por la mañana. Es de notar que
esta dosis de melatonina no tiene efectos sobre la
temperatura corporal central.
15:14 Página 540
N o m b re g e n é r i c o Rango de dosis (mg/d)
Fluoxetina 60 mg/d
Venlafaxina 75–375 mg/d
Imipramina 25–100 mg/d
Protriptilina 10–40 mg/d
Oxibato de sodio 3–9 g/d
Modafinilo 200–400 mg/d
Dextroanfetamina 5–60 mg/d
Metilfenidato 5–60 mg/d
Oxibato de sodio 4,5–9 g/d
Andrade et al. (276) llevaron a cabo un estudio
en doble ciego, controlado con placebo y comuni-
caron que una dosis estable promedio de 5,4 mg
de melatonina ayudó al insomnio inicial en los
pacientes médicamente enfermos para los cuales los
HSs estándar pueden ser problemáticos.
Hughes et al. llevaron a cabo un estudio cruza-
do, en doble ciego, controlado con placebo para
evaluar los efectos para promover el sueño de 3
estrategias de administración de reemplazo con
melatonina en un grupo de pacientes con insom-
nio de mantenimiento del sueño relacionado con
la edad (277). Una dosis fisiológica elevada de
melatonina de liberación inmediata se administró
30 minutos antes de ir acostarse, una dosis de
liberación controlada se administró 30 minutos
antes de acostarse y una dosis de liberación inme-
diata se administró 4 horas después de acostarse.
Los 3 tratamientos acortaron la latencia persisten-
te del sueño, lo que demostró que las dosis fisio-
lógicas elevadas de melatonina pueden promover
el sueño en esta población. Sin embargo, la mela-
tonina no fue efectiva en el mantenimiento del
sueño, ni para mejorar TTS, eficacia del sueño o
el despertar después del comienzo del sueño. Por
último, la melatonina no mejora los informes sub-
jetivos del sueño nocturno y del alerta diurno.
Un estudio controlado con placebo subsi-
guiente consideró la melatonina de liberación
prolongada en 170 pacientes ambulatorios con
insomnio primario (55 años o mayores) (278).
En comparación con el placebo, este agente
mejoró en forma significativa la calidad del
sueño y el alerta por la mañana sin evidencia de
insomnio de rebote o síntomas de abstinencia
después de la discontinuación.
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 541
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
Zemlan et al. (279) comunicaron los resulta-
dos de un estudio cruzado, controlado con place-
bo, en doble ciego de β-metil-6-cloromelatonina
para el tratamiento del insomnio primario. Se
compararon con el placebo las dosis de 20, 50 y
100 mg. Todas las dosis impactaron en forma
positiva las mediciones (tanto subjetivas como
objetivas) de la latencia del sueño en compara-
ción con el placebo y fueron bien toleradas.
Estudios de Jet Lag. El reloj corporal está en un
programa aproximado de 24 horas. La luz brillan-
te (por ej., la luz solar) por la mañana regula el
reloj, poniéndolo en un programa de 24 horas.
Sobre la base del momento de la luz brillante
(presumiblemente al amanecer) se libera melato-
nina alrededor de 14 horas más tarde. Con los via-
jes aéreos transmeridianos, el tiempo en el desti-
no cambia muchas zonas de tiempo, pero el reloj
corporal se mantiene en la zona de tiempo en la
que uno vive. Como resultado de esto los viajeros
sienten cansancio y experimentan un rendimien-
to mental menor (es decir, jet lag). Debido a que
la luz brillante y la melatonina ayudan a reajus-
tar el reloj corporal, su uso racional puede ayu-
dar a reducir el jet lag (271,272).
En alguna medida, una persona puede resetear
su reloj corporal antes de viajar hacia el este levan-
tándose temprano con luz brillante artificial y
luego irse a la cama más temprano de lo normal.
En forma alternativa, Arendt (280) recomienda
tomar melatonina hacia el final de la tarde duran-
te los 2 días antes de la partida y luego durante 4
días después de la llegada a destino. Para los viajes
hacia el oeste una persona puede ir a acostarse
tarde y luego dormir hasta más tarde. Arendt no
recomienda la melatonina a la mañana con medi-
cación previa al viaje porque puede causar somno-
lencia, pero recomienda la melatonina por la tarde
durante 4 días en el destino. Para una lectura más
detallada, el lector es derivado a Lewy et al.(281),
que brinda nomogramas detallados y una explica-
ción lógica del momento de los cambios de ritmo.
Varios estudios en doble ciego respaldan el
papel de la administración de la melatonina para
manejar el jet lag. Por ejemplo, el rápido despliegue
de grupos de aviación enviados a Medio Oriente
demostró una duración del sueño más larga y
mejor rendimiento de las pruebas en el grupo que
recibió melatonina que en el grupo que recibió pla-
cebo (282,283). Arendt (280), que tiene una expe-
riencia extensa con ambos estudios controlados y
no controlados, resumió la experiencia global en
386 sujetos que mostraron una reducción del 60%
en el jet lag para los viajes hacia el oriente y una
reducción del 40% para los viajes hacia occidente.
541
Si bien hay cierta evidencia que respalda la efi-
cacia de la melatonina, especialmente en el
insomnio, el jet lag y los trastornos del sueño en
sujetos con alteración neurológica, se requiere la
realización de estudios adecuados a largo plazo
que examinen tanto la eficacia como la toxicidad.
Además, también se justifica la realización de
estudios que evalúen los agonistas de los recepto-
res de la melatonina, relaciones dosis-respuesta y
las interacciones farmacológicas.
Valeriana. Este producto a base de hierbas tiene
una historia prolongada de uso a nivel mundial
como un hipnótico sedante y ansiolítico
(284–286). Similar a las BZD, los extractos de vale-
riana parecen tener una afinidad por los receptores
GABA, probablemente debido al contenido relativa-
mente alto de GABA que se documentó como un
constituyente de la valeriana (287). Los estudios
clínicos en seres humanos confirman un efecto
sedativo leve, con dosis de 400 a 900 mg en los
seres humanos que mejora la calidad del sueño y
reduce la latencia del sueño sin producir “hango-
ver.” Una interacción de la valeriana con los sitios
de unión de la melatonina puede contribuir con sus
propiedades sedativas, así como su potencial para la
inhibición de la recaptación de y/o la estimulación
de la liberación del GABA de las terminales nervio-
sas. Las dosis elevadas también pueden tener efectos
anticonvulsivos y espasmolíticos. Las propiedades
ansiolíticas y levemente antidepresivas de la valeria-
na pueden ser beneficiosas en la abstinencia de BZD
(288). Varios estudios sugieren que la valeriana es
por lo menos tan eficaz como pequeñas dosis de bar-
bitúricos y de BZD. Sin embargo, no hay evidencias
que indiquen que es un tratamiento más eficaz que
los HSs existentes u otros tratamientos para el
insomnio. Por último, la promoción de un sueño
“natural” con la valeriana se produce luego de varias
semanas de utilización, lo que resulta inadecuado
para el tratamiento agudo del insomnio y/o como
una alternativa de las BZD y de los HSs no BZD.
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS
NO FARMACOLÓGICOS
Siempre se deben considerar técnicas conductua-
les adecuadas y, cuando es posible, utilizarlas en
lugar de la farmacoterapia. Cuando se administra
medicación, el uso concurrente de tales abordajes
no farmacológicos puede disminuir de manera sig-
nificativa la cantidad y duración de la exposición a
las drogas. Los tratamientos con evidencia sustan-
cial que respalde su eficacia incluyen el control de
los estímulos, la relajación muscular progresiva y
la intención paradójica (192). El biofeedback, res-
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 542
542 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
tricción del sueño y la TCC multicomponente se
consideran posiblemente eficaces. Además, la edu-
cación con higiene del sueño, el entrenamiento
con imágenes y la terapia cognitiva también
demostraron beneficios (289–292). En este con-
texto, un amplio estudio aleatorizado, controlado,
consideró los beneficios de la TCC con zolpidem
o sin este (10 mg/día) en 160 adultos con insom-
nio persistente (291). Los mejores resultados se
produjeron en aquellos sujetos tratados inicial-
mente con tratamiento combinado, seguido de
TCC solamente. Los parámetros prácticos para
estos abordajes están formulados por la American
Academy of Sleep Medicine (293,294).
Técnicas conductuales
Las terapias conductuales del sueño incluyen:
• Control de los estímulos
• Técnicas de relajación
• Intención paradójica
• Restricción del sueño
• Educación de la higiene del sueño
El control de los estímulos intenta disminuir las
conductas incompatibles con el sueño y regular
el esquema vigilia-sueño. Incorpora una serie de
instrucciones tales como ir a la cama sólo cuan-
do se tiene sueño; utilizar el dormitorio sólo para
dormir o para tener sexo; dejar el dormitorio si se
siente incapaz de quedarse dormido dentro de los
15 a 20 minutos y regresar sólo una vez que sien-
te sueño; siempre levantarse a la misma hora
cada mañana, independientemente de la cantidad
de sueño y nunca hacer siestas.
Las técnicas de relajación se dirigen al aumento
de excitación, que puede ser somática, cognitiva o
ambas. La activación somática habitualmente se
modifica a través de la progresiva relajación mus-
cular y/o biofeedback, mientras que el incremento
de la activación cognitiva puede moderarse con
procedimientos de enfocar la atención, tales como
el entrenamiento con imágenes o la meditación.
La intención paradójica se centra en mantener-
se despierto como un medio de disminuir la
ansiedad de rendimiento.
La restricción del sueño intenta disminuir la
cantidad de tiempo destinado a estar en la cama
versus la cantidad real de tiempo destinado a dor-
mir. El objetivo es alcanzar una ventana de efi-
ciencia del sueño entre el 80% y el 90%. En efec-
to, si uno está por encima o por debajo de este
rango, uno puede incrementar o disminuir el
tiempo en la cama de 15 a 20 minutos. En este
contexto, hay que señalar que los insomnes cró-
nicos a menudo subestiman su tiempo real del
sueño. Spielman et al. (295) llevaron a cabo un
estudio en el cual inicialmente a los sujetos se les
permitía estar en la cama sólo el tiempo de su pro-
pio estimado de tiempo que duermen. Los resul-
tados indicaron que la deprivación leve de sueño
produjo una tendencia a mejorar la latencia de
comienzo del sueño y su eficiencia.
La educación de la higiene del sueño pone énfa-
sis en las alteraciones en el estilo de vida, tales
como evitar:
• Durante el día
• Siestas
• Uso excesivo de cafeína o de nicotina
• 4 a 6 horas antes de irse a la cama
• Cafeína
• 3 a 4 horas antes de irse a la cama
• Ejercicio
• Cerca de ir a acostarse
• Alcohol
• Comidas pesadas (tener una comida leve
si hay apetito)
• Líquidos extra
• Mientras está en la cama
• Ruido, luz o temperaturas no conforta-
bles
• Otras actividades que no sean dormir o
tener sexo
• Mirar el reloj
• Fumar cuando se levanta
Además, el aporte de la información básica acerca
de los cambios que se producen en los patrones
del sueño durante el ciclo vital también es útil. Es
de señalar que los datos recientes indican que un
abordaje basado en Internet para administrar estas
técnicas conductuales puede ser eficaz (296).
Eficacia de las terapias conductuales. Marin et al.
(292) revisaron la literatura sobre abordajes con-
ductuales y realizaron un meta-análisis de la efi-
cacia de las intervenciones psicológicas. Después
de revisar los resultados de 59 estudios de trata-
miento que involucraron más de 2000 pacientes,
estos autores concluyeron que el control de los estí-
mulos y la restricción del sueño son los procedi-
mientos terapéuticos más eficaces. Además, la
mejoría clínica se mantuvo bien en un promedio
de seguimiento de 6 meses, lo que documenta que
las intervenciones no farmacológicas produjeron
cambios confiables y durables en la latencia del
sueño y en el tiempo despierto después del
comienzo del sueño en los individuos con insom-
nio crónico. Si bien se han investigado varios otros
abordajes conductuales (por ej., biofeedback e hip-
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 543
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
nosis), los resultados son mixtos y existe poco
consenso en relación con su utilización (130).
CONCLUSIÓN
Los HSs habitualmente acortan la latencia de
comienzo del sueño con períodos breves de trata-
miento. Las estrategias con dosis más bajas pue-
den ser eficaces para algunos pacientes, que
requieren sólo una a 2 semanas de terapia. El uso
de los agentes de acción más larga (por ej., fluraze-
pam; formulaciones de liberación extendida) tien-
den a evitar el insomnio de rebote, pero pueden
incrementar el riesgo de sedación al día siguiente.
Hay pocos estudios que consideran la eficacia
de los HSs más allá de los 6 meses y si las estra-
tegias a largo plazo, intermitentes son óptimas
para el insomnio crónico (297). Las estrategias
alternativas para el insomnio crónico incluyen el
uso de técnicas de higiene del sueño y técnicas
conductuales. La Figura 12-3 subraya la estrate-
gia terapéutica que nosotros recomendamos.
Efectos adversos de los ansiolíticos
BENZODIAZEPINAS
Habitualmente la sedación es la complicación
inicial prominente, que cede en alrededor de
una semana a medida que emerge la acción
ansiolítica (298). También se pueden producir
confusión, ataxia, excitación, agitación, hipoten-
sión transitoria, vértigos y molestias gastrointes-
tinales en un pequeño número de pacientes. En
relación con otros psicotrópicos, sin embargo, el
tratamiento agudo con BZD habitualmente se
asocia con menores efectos indeseables.
Desinhibición conductual
Se ha comunicado una asociación posible entre el
uso clínico de una BZD y conductas agresivas no
mucho después que el clordiazepóxido estuvo
disponible (299). Luego a partir de allí, numero-
sos informes de casos y estudios sugieren que
algunos pacientes tratados con BZD experimen-
tan un incremento de la hostilidad y la agresivi-
dad, con un rango que va desde los sentimientos
hasta una conducta franca. Una revisión de la
literatura encontró que el fenómeno es difícil de
caracterizar debido a que puede incluir diferentes
manifestaciones tales como (300):
• Hostilidad
• Agresividad
543
• Reacciones de rabia
• Excitación paroxística
• Irritabilidad
• Descontrol conductual
No obstante, los revisores comunicaron que nin-
guna variable (por ej., hostilidad previa al trata-
miento, gravedad de la ansiedad, duración del
tratamiento, dosis) era predictiva en forma con-
sistente de la hostilidad y la agresividad.
Además, los pacientes con un antecedente de
trastorno del carácter, conductas agresivas, o
abuso de sustancias es más probable que experi-
menten descontrol durante el tratamiento con
BZD, y en efecto existen numerosos informes de
tales pacientes que no experimentan consecuen-
cias adversas (301,302).
Sobre la base de los estudios de eficacia de las
BZD que comunicaron efectos adversos, los revi-
sores estimaron que la incidencia del descontrol
agresivo es menor del 1% comparable a la del
placebo. La incidencia de reacciones de rabia/ira
francas pareció ser incluso más baja. Una compa-
ración de la frecuencia de desinhibición conduc-
tual debida al alprazolam, clonazepam o ninguna
BZD en una población de pacientes internados
también encontraron este tipo de conductas que
no difirieron entre los 3 grupos. Los autores con-
cluyeron que la desinhibición puede no ser un
problema clínico importante (303).
Sobredosis
Las muertes debidas a una sobredosis aguda de
BZD solamente son extremadamente raras. No
obstante, se han comunicado sobredosis fatales con
triazolam en ancianos (304,305). Incluso con la
ingestión de dosis masivas, la recuperación parece
ser rápida y sin complicaciones graves o efectos
posteriores (306). La ingestión combinada de BZD
con otros depresores del SNC (alcohol, barbitúri-
cos, narcóticos o ATC), sin embargo, puede produ-
cir una depresión severa del SNC y depresión res-
piratoria o hipotensión. La gravedad de los sínto-
mas depende más del tipo y cantidad de las otras
drogas que del nivel plasmático de BZD.
Se comunicaron pocas sobredosis con alprazo-
lam solamente. Sin embargo, se publicó una fatali-
dad debida a una intoxicación con alprazolam, junto
con una descripción de la distribución del alprazo-
lam y un metabolito activo, el α-hidroxialprazolam
en los tejidos obtenidos en la autopsia (307).
Deterioro psicomotor
Numerosos estudios de dosificación aguda o
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14
544 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Insomnio transitorio o de corto plazo
Insomnio crónico (≥7–12 semanas)
Figura 12-3 Manejo de los trastornos del sueño.
crónica en voluntarios normales y pacientes
ansiosos indican que las BZD pueden alterar
ciertos tipos de funcionamiento psicomotor,
tales como la coordinación y la atención sosteni-
da. Estos estudios produjeron resultados conflic-
tivos, en particular en los sujetos ansiosos o en
aquellos con posología crónica. En efecto, algu-
nos pacientes mostraron poca o ninguna dismi-
nución, y se ha postulado que a través de la reduc-
ción de la ansiedad (que por sí misma puede alte-
rar el funcionamiento) una BZD puede paradóji-
camente mejorar el rendimiento. Algunos estu-
dios y un meta-análisis reciente, sin embargo,
comunican que los conductores que toman una
BZD tienen un aumento del riesgo de tener un
accidente automovilístico grave (308–310). En
suma, la combinación de dosis terapéuticas de
una BZD e incluso una cantidad pequeña de
alcohol puede producir disminuciones psicomo-
Página 544
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
(comenzar) Clarificar el diagnóstico
• Tratar cualquier trastorno médico o psiquiátrico
• Chequear por drogas no prescriptas
(respuesta insuficiente o no se
descubrió otro trastorno)
Tratamientos no farmacológicos
• Control de los estímulos
• Restricción del sueño
• Técnicas de relajación
• Intención paradójica
• Técnicas de higiene del sueño
(respuesta insuficiente)
Zolpidem/zaleplon/eszopiclona
(5–20 mg QHS) (2–3 mg)
(o)
De acción corta a intermedia
Benzodiazepinas HS
por ej., estazolam 0,5–1 mg QHS)
(respuesta insuficiente)
(comenzar) Ramelteon (8 mg QHS)
(respuesta insuficiente)
Tratamiento combinado
• Abordajes no farmacológicos y
HS intermitente cuando es necesario
toras significativas que son mayores de lo que
uno podría esperar con una u otra sustancia
solamente (por ej., un efecto de sinergia).
Deterioro cognitivo
Incluso dosis únicas de una BZD pueden alterar
la función cognitiva. El deterioro psicológico se
produce en sujetos normales así como después de
cursos cortos de tratamiento en pacientes ansiosos
(311). En un estudio diseñado para establecer si la
capacidad se altera en los usuarios a largo plazo de
BZD, así como para determinar la naturaleza y
alcance de algún déficit, los investigadores evalua-
ron un rango amplio de funciones cognitivas
(312). Encontraron que los pacientes que reciben
dosis terapéuticas elevadas durante períodos lar-
gos tuvieron un rendimiento escaso en las tareas
que implican capacidad visuoespacial y atención
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 545
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
sostenida, lo que implica que estos individuos
pueden no tener un buen funcionamiento en la
vida cotidiana. Los resultados de las pruebas tam-
bién indicaron que los sujetos no eran conscientes
de su disminución de la capacidad. Esto es compa-
tible con la evidencia clínica brindada por los
pacientes que, después de discontinuar una BZD,
a menudo comunican una mayor concentración y
un aumento de la percepción sensorial y sólo se
dan cuenta de que su funcionamiento había dismi-
nuido después de interrumpir la droga (313).
Hallazgos similares se comunicaron en un estu-
dio de pacientes ancianos, en quienes el comienzo
del deterioro cognitivo a menudo fue insidioso, se
hizo evidente sólo después de años de tratamien-
to, y mejoró con la discontinuación de la droga
(314). En un estudio que compara pacientes con
dolor crónico que no reciben ninguna medicación,
narcóticos solamente o BZD solamente, el último
grupo fue significativamente más probable que
mostrara signos de deterioro cognitivo y cambios
concomitantes en el electroencefalograma (EEG)
que aquellos tratados con narcóticos (315).
Efectos neuroanatómicos
La demostración de anormalidades cerebrales
estructurales junto con deterioro cognitivo en
aquellos sujetos que abusaron de alcohol durante
períodos prolongados impulsó a Ron (316) y
Lader et al.(317) a determinar si esto puede ser
cierto en los usuarios de BZD a largo plazo, algu-
nos de los cuales tenían deterioro cognitivo detec-
table durante la discontinuación de la droga. Se
realizó una tomografía computada de cerebro
(TC) en 20 pacientes, ninguno de los cuales
abusó de alcohol o tomó otras drogas, pero esta-
ban recibiendo o habían discontinuado hace poco
tratamiento con BZD a largo plazo (2 a 20 años).
Sus imágenes luego fueron comparados con aque-
llos de los sujetos control normales apareados por
edad y sexo, así como con alcohólicos crónicos.
En algunos pacientes del grupo de BZD, la rela-
ción ventricular-cerebro promedio (VBR) medida
por planimetría estaba incrementada por encima
de los valores promedio de los sujetos de control,
aunque fue menos que en los sujetos alcohólicos.
No hubo una relación significativa entre la apa-
riencia de las imágenes por TC y la edad o la dura-
ción del tratamiento con BZD.
Schmauss y Krieg (318) luego confirmaron
estos hallazgos en 17 pacientes internados depen-
dientes de BZD que no comunicaron antecedentes
de otros tipos de dependencia química, incluyen-
do el abuso de alcohol. La TC de cerebro antes de
la discontinuación de la droga reveló un VBR sig-
545
nificativamente más alto en aquellos dependien-
tes de dosis bajas y altas en comparación con los
sujetos de control apareados. Además, el VBR
promedio era significativamente mayor en los
pacientes dependientes de dosis elevadas que en
los pacientes dependientes de dosis bajas, lo que
sugiere un efecto dependiente de la dosis. Ni la
edad ni la duración del uso dieron cuenta de las
diferencias observadas en los valores de VBR.
Uhde y Kellner (319) comunicaron una corre-
lación positiva entre la duración de la exposición a
BZD y VBR en su estudio de pacientes con pánico,
19 de los cuales estaban tratados con una BZD por
un promedio de 3.6 años (rango 0.5 a 12 años).
La significación clínica de esta alteración en
los escáneres de TC se desconoce, y es importan-
te señalar que 2 estudios similares no encontra-
ron diferencias estadísticamente significativas
entre los escáneres de TC de usuarios a largo
plazo de BZD y sujetos controles apareados
(320,321). Poser et al.(320) no encontraron que
los pacientes con dependencia combinada de
BZD y alcohol mostraran algún grado de atrofia
cerebral. Uhde y Kellner (319) también observa-
ron que la asociación aparente entre VBR y la
duración de la exposición a BZD puede ser
secundaria al consumo de alcohol debido a que
los usuarios a largo plazo de BZD pueden ser
también usuarios más frecuentes, aunque no
necesariamente abusadores, de alcohol.
Fenómeno de abstinencia
Todas las BZD pueden producir dependencia y,
por lo tanto, evocar síntomas de abstinencia.
Cuanto más largo es el período en el que se toman
BZD, incluso en dosis terapéuticas, mayor es la pro-
babilidad de reacciones de abstinencia cuando se las
discontinúa, en particular si se las discontinúa de
manera abrupta (61,322). Los síntomas de absti-
nencia más comúnmente informados incluyen:
• Gastrointestinales
• Diaforesis
• Temblor, letargia, mareos, cefaleas
• Aumento de la agudeza para los sonidos y los
olores
• Inquietud, insomnio, irritabilidad, ansiedad
• Tinnitus
• Despersonalización
Habitualmente se los describe como de intensi-
dad leve y de bastante corta duración (es decir,
unos pocos días a unas pocas semanas). Ninguno
es considerado que amenaza la vida o que disca-
pacita en forma permanente y, con excepción de
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546 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Ejemplo de caso
Un hombre de 44 años de edad que trabajaba como profesor en una escuela de graduados se
tornó insatisfecho con la persistencia de sus síntomas de TAG después de varios años de una psi-
coterapia orientada en forma analítica. El convenció a su terapeuta de prescribirle diazepam,
comenzando con 2 mg 2 veces por día. Debido a que sólo obtuvo un alivio mínimo, la dosis se
incrementó primero hasta 5 mg 2 veces por día y por último 10 mg 3 veces por día. Esta dosis
alivió de manera eficaz los síntomas de TAG más molestos para el paciente. Durante el siguien-
te año y medio, el tomó entre 25 y 35 mg por día, ajustándose la dosis en relación con su nece-
sidad percibida de controlar los síntomas.
Durante este tiempo, su mujer observó que parecía “enlentecido” a veces, aunque trabajaba
en forma regular y por otra parte era “el mismo de siempre, solamente que menos ansioso.” Su
terapeuta, que lo veía durante este período una vez por mes, también pensó que estaba menos
ansioso, mejorado y que estaba “andando bien” con su régimen de mantenimiento de diaze-
pam. El control del terapeuta de las prescripciones del paciente y las nuevas órdenes no sugerí-
an ningún uso excesivo de esta droga.
El terapeuta, el paciente y la familia, todos se sorprendieron cuando los directores de la escue-
la les informaron de las quejas de los alumnos acerca de una declinación en su rendimiento en
la enseñanza. El paciente desafió de forma indignada estos alegatos, insistiendo que él no era
consciente de ningún cambio en su forma de enseñar. Sin embargo, con la insistencia de los
directivos del colegio, él vio a un segundo psiquiatra. Si bien el paciente no parecía “drogado”,
se solicitaron varias pruebas de rendimiento. Las mismas mostraron algún deterioro cognitivo
que el psicólogo consideró inducido por la droga. Una disminución gradual del diazepam duran-
te un período de 3 meses hasta una dosis de mantenimiento de 5 mg 2 veces por día produjo
un cambio marcado. El se tornó más alerta y más activo y sus clases se hicieron más dinámicas
y eficaces. Su familia agradeció la transformación a su “antiguo yo”. El paciente agradeció el
cambio en sí mismo pero continuó insistiendo en que no era consciente de los efectos adversos
cognitivos inducidos por la droga.

la relativamente rara aparición de convulsiones, corta, tales como el alprazolam (28,29,330,331).

delirium y/o psicosis, se considera que todas pue-
den ser manejadas fácilmente.
Sin embargo, en algunos pacientes la disconti-
nuación si es abrupta o gradual puede producir
síntomas que producen un alto nivel de distrés,
que incluyen:
• Depresión prolongada y severa (38,323)
• Alucinaciones (38,324)
• Tinnitus prolongado (325)
• Opistótonos, coreoatetosis, mioclonus y movi-
mientos musculares involuntarios y bizarros
(326,327)
• Delirium con características catatónicas (328)
• Pánico y agorafobia (38,329)
También existen informes que indican que en
algunos pacientes la abstinencia puede ser pro-
longada y dolorosa, durando posiblemente 6
meses a un año (38,323).
Se destacaron indicaciones tempranas de
dependencia, con informes de síntomas de absti-
nencia después de sólo 6 semanas de uso conti-
nuo, particularmente con los agentes de acción
Entre las dosis de alprazolam se pueden produ-
cir fenómenos de abstinencia-rebote clínica-
mente significativos (es decir, síntomas interdo-
sis o de interrupción) (332).
Síndrome de discontinuación
de las benzodiazepinas
Habitualmente se producen síntomas de discon-
tinuación significativos cuando el tratamiento
con BZD es interrumpido en forma abrupta. Para
evitar estos síntomas que causan distrés, los usua-
rios a menudo retoman la medicación, lo que qui-
zás los conduce al uso de BZD a largo plazo y
dependencia. Este síndrome se manifiesta primero
por síntomas de rebote que se parecen a la ansie-
dad para la cual se prescribieron las BZD, excepto
que haya síntomas más severos y que emerjan
rápidamente después de la discontinuación. La
ansiedad de rebote e insomnio están claramente
establecidos como consecuencias de la disconti-
nuación, en particular con las BZD que tienen una
vida media corta (333). Otros síntomas de discon-
tinuación incluyen inquietud, irritabilidad, falta
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
de equilibrio, síntomas de tipo gripe e hiperacusia
y depresión. Los síntomas no comunes son las
convulsiones y la psicosis, que raramente pueden
amenazar la vida (334). La duración del síndrome
de rebote es corta, durando habitualmente sólo
unos pocos días después de que se interrumpió la
droga, y puede ser seguido por una recurrencia de
los síntomas. Sin embargo, no implica la existen-
cia de dependencia física (29,331,335).
En contraste con los síntomas de rebote y recu-
rrencia, los síntomas de abstinencia son eventos
subjetivos y objetivos que no existieron antes del
uso de las BZD. Éstos tienden a aparecer después
del rebote y la recurrencia, pero no necesariamente.
Síndrome de abstinencia a las
benzodiazepinas prolongado
Se considera que el síndrome de abstinencia pro-
longado a las benzodiazepinas refleja la lenta
reversión de los cambios en los receptores en el
cerebro inducidos por las BZD. Habitualmente,
los síntomas verdaderos de abstinencia a las BZD se
resuelven espontáneamente y pueden desaparecer
por completo en 4 a 12 semanas. Sin embargo, el
10% al 15% de los usuarios crónicos de BZD desa-
rrollan un síndrome de abstinencia prolongado que
puede durar meses o años. En unos pocos pacien-
tes, los síntomas somáticos persisten por años en
ausencia de signos psicopatológicos de ansiedad o
histeria, lo que sugiere una causa farmacológica.
Esta fase prolongada emerge a partir de una fase
de abstinencia aguda y está caracterizada por la
declinación gradual de los síntomas, dados por
recurrencias que son como ondas que se alternan
con períodos de normalidad. La recuperación
puede no ser completa y los síntomas de larga
duración pueden incluir ansiedad, insomnio,
depresión, diferentes fenómenos sensoriales y
motores y alteraciones gastrointestinales.
El tratamiento es un desafío terapéutico que
debe ser cumplido lo más rápidamente posible.
Por otra parte, los síntomas de disconfort de esta
entidad pueden urgir al paciente a buscar alivio a
través de reasumir el consumo de BZD. Por esta
razón y debido a que a menudo la abstinencia
prolongada a las BZD no responde a la farmacote-
rapia no BZD o a diferentes esquemas psicotera-
péuticos o psicológicos, la administración intra-
venosa de un antagonista de las BZD, el flumaze-
nil, fue utilizado para tratar a unos pocos pacien-
tes con abstinencia a las BZD prolongada (336). A
pesar de la vida media corta (una hora) del fluma-
zenil, los beneficios duran desde unas pocas horas
a varios días. Se observó mejoría en algunos sín-
tomas de abstinencia a las BZD de larga duración,
547
que incluyen pensamiento nublado, cansancio,
síntomas musculares y síntomas perceptuales
(por ej., sensación de “alfileres y agujas”, dolor,
sensaciones subjetivas de distorsión corporal).
Cuando están presentes, los síntomas del estado
de ánimo también mejoran. Los efectos adversos
típicamente son leves o no existen.
Síndrome posterior a la abstinencia
a las benzodiazepinas
Aunque similar al síndrome de abstinencia pro-
longado, el síndrome post-abstinencia de las BZD
(SPAB) se refiere a síntomas comunicados por los
pacientes que:
• Interrumpieron un tratamiento crónico con BZD
• Experimentaron síntomas de abstinencia típicos
• Experimentar SPAB, se ha comunicado que
puede durar varios meses después que la
molécula final de las BZD ha desaparecido del
organismo (337)
De acuerdo con Tyrer (338):
Existe una superposición considerable entre
los síntomas del síndrome de post abstinen-
cia y la reacción real de abstinencia, pero los
síntomas de post-abstinencia son mucho
más parecidos a los de la ansiedad clínica;
sensaciones de tensión y amenaza, y sensa-
ciones corporales tales como falta de equili-
brio, sacudidas, palpitaciones y síntomas
gastrointestinales que son prominentes.
También pueden estar presentes síntomas
que se desarrollan como complicaciones
secundarias de la ansiedad, tales como la
agorafobia. Existe evidencia clínica razona-
ble para el SPAB, pero no se conoce cuánto
tiempo duran los síntomas. Tampoco hay
una buena explicación farmacológica de este
fenómeno. Durante el SPAB los pacientes
son más susceptibles a los estímulos estreso-
res y continúan necesitando apoyo. Si los
pacientes toman una BZD en ese momento,
esto no necesariamente puede conducir a
una dependencia continuada. No obstante,
existe obviamente cierto riesgo al restaurar
las BZD y son preferibles otros métodos psi-
cológicos para aliviar la ansiedad, en espe-
cial los abordajes cognitivos.
Síndrome de dependencia
persistente a las benzodiazepinas
El síndrome de dependencia persistente a las BZD
(SDPB) es un estado fisiológico que no es patoló-
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548 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

gico, pero es la consecuencia normal de los efectos
farmacológicos de las BZD prescriptas con objeti-
vos terapéuticos. Aunque no produce peligro físi-
co o psiquiátrico irreversible, es el talón de Aquiles
del tratamiento a largo plazo con las BZD. Este
presunto síndrome es descripto sólo en informes
anecdóticos, con los pacientes que típicamente lo
comunican como síntomas de “abstinencia” que
no se presentan durante o antes del tratamiento
con BZD que persisten durante muchos meses o
años después de que el tratamiento se interrum-
pió. La Tabla 12-14 ilustra las mayores diferencias
entre los SDPB y SPAB persistentes.
Shader y Greenblatt (335) establecieron que
no hay evidencias confiables que respalden la
existencia del SDPB. Los estudios neurofarmaco-
lógicos experimentales documentan que todos
los efectos adversos de las BZD, ya sean conduc-
tuales o neuroquímicos, desaparecen dentro de
varios días o semanas después de que la droga es
eliminada. El peso de la evidencia indica que
cualquier síntoma nuevo que persiste por más de
2 meses después de la última dosis de una BZD es
una parte de la entidad premórbida o apareció
por coincidencia o como consecuencia de la his-
toria natural de la enfermedad subyacente.
Presumiendo su existencia, este trastorno puede
ocurrir en algunos pacientes que han estado
tomando dosis terapéuticas (o más elevadas) de
una BZD por más de 2 meses. En efecto, cuanto
más largo es el tiempo que el paciente ha consu-
mido una BZD, mayor es la probabilidad de este
síndrome, que tiene 2 componentes:
• Una dependencia fisiológica debida a la adap-
tación celular a la presencia de la BZD
• Una dependencia psicológica de la ingestión
de una BZD
El primer componente es un estado fisiológico que
continúa inalterado hasta que la posología de la
BZD es abruptamente reducida y su nivel en plas-
ma comienza a caer, luego de lo cual existe una
respuesta celular a la ausencia del nivel previo de
BZD. Esta respuesta de abstinencia puede minimi-
zarse por la disminución gradual de las BZD.
La farmacocinética de una BZD puede jugar un
papel en la aparición, dar cuenta en parte del
aumento de su incidencia después del advenimien-
to de las BZD ansiolíticas de acción corta y los HSs
(por ej., lorazepam, alprazolam, triazolam).
El segundo componente del SDPB es una
dependencia psicológica que se produce en un
segmento de usuarios a largo plazo de BZD. En
muchos pacientes, la dependencia psicológica pre-
cede a la dependencia fisiológica, y en la mayoría
de los casos existe independientemente de alguna
dependencia fisiológica coexistente. La dependen-
cia psicológica puede ser responsable del uso con-
tinuado de BZD, lo que produce el desarrollo de la
dependencia fisiológica debido a que la dependen-
cia psicológica es un síntoma de una ansiedad sub-
yacente o de una neurosis mixta ansioso-depresiva
o un trastorno de la personalidad que preexiste a
la administración de las BZD y para el cual el tra-
tamiento fue originalmente prescripto. Los pacien-
tes con este trastorno subyacente típicamente son

TABLA 12-14 SÍNDROME DE DEPENDENCIA PERSISTENTE DE LAS BENZODIAZEPINAS Y SÍNDROME

POST ABSTINENCIA DE BENZODIAZEPINAS
F a c t o re s SDBP S PA B
Incidencia Ocurre en el 10%–15% de los usuarios de Desconocido, pero los pacientes insisten en
BZD a largo plazo o con la reducción de la que es común
dosis o interrupción de las BDZ
Comienzo Rápidamente después de la reducción de la Habitualmente semanas después de la
dosis (horas o días) o de la discontinuación discontinuación de las BZD e
de las BZD inmediatamente que se den los síntomas
de abstinencia
Causados por BZD Cualquier BZD, pero con las BZD de acción Cualquier BZD, pero con las BZD de acción
corta (por ej., lorazepam, alprazolam) corta (por ej., lorazepam, alprazolam) son
son más comunes más comunes
Duración Actualmente desconocido; puede persistir Mientras se reciben BZD
durante años después de la discontinuación
de las BDZ
Síntomas Mucho mayores que los similares a la Aquellos de un trastorno de ansiedad
ansiedad clínica
Tr a t a m i e n t o p re f e r i d o Psicoterapia cognitiva Psicoterapia cognitiva
BZD, benzodiazepinas; SDBP, síndrome de dependencia de benzodiazepinas persistente; SPAB, síndrome posterior abstinencia de
benzodiazepinas.
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 549
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
ansiosos, fóbicos y obsesivamente sensibles a los
cambios somáticos y emocionales. Muchos de
ellos son agorafóbicos y sufren de ansiedad antici-
patoria. Ellos temen la ansiedad y el distrés subje-
tivo que piensan que aparecerá en ausencia de
cualquier cosa que ellos consideren que los prote-
ge de la generación de sus síntomas de ansiedad.
Cuando estos pacientes son tratados con una BZD
que brinda un cierto alivio de su ansiedad, ellos
rápidamente desarrollan el temor de estar sin ella.
Cuando se hizo disponible el alprazolam,
ansiolítico de acción muy corta, algunos pacien-
tes tratados con esta droga desarrollaron lo que
se denominó mirar el reloj en respuesta a la
experimentación de una ansiedad interdosis.
Para ellos, esta acción era necesaria para saber
cuándo tenían que tomar la siguiente dosis de
alprazolam para impedir la ansiedad interdosis.
En efecto, los pacientes trataban su dependencia
psicológica a través de la repetición de la dosis de
alprazolam, induciendo de este modo una depen-
dencia fisiológica. Este ejemplo de la génesis de
SDPB ilustra cómo la neurosis de un paciente o el
trastorno de la personalidad puede ser el primer
responsable de la dependencia psicológica y
luego de la dependencia fisiológica.
Este no es un fenómeno inhabitual. Ha sido
observado en pacientes que se han vuelto psico-
lógicamente dependientes de un placebo inacti-
vo, así como en los pacientes psicológicamente
dependientes de los medicamentos que se desco-
noce causan dependencia fisiológica y síntomas
de abstinencia.
Dependencia de la dosis terapéutica
Es extremadamente difícil establecer con preci-
sión cuándo se reconoce por primera vez la
dependencia de la dosis terapéutica de BZD. En
los primeros 15 años, el campo de las BZD estuvo
dominado por las BZD de acción intermedia y
larga, las 1,4-BZD, principalmente clordiazepóxi-
do y diazepam. Una minoría de los pacientes fue
tratado en forma continua con estas drogas por
períodos mayores de un año; una mayoría de los
pacientes fue tratado por menos de unos pocos
meses. A la mayoría se les prescribió dosis tera-
péuticas bajas (por ej., 15 a 40 mg de clordiazepó-
xido/día; 10 a 20 mg de diazepam/día), aunque no
todos los pacientes las tomaron en forma regular.
Debido a que la dependencia de las BZD está
relacionada con la posología diaria y la duración de
la exposición (es decir, cuanto más alta es la dosis
diaria y más larga duración de utilización, mayor es
el riesgo de dependencia) y no todos los pacientes
parecieron hacerse dependientes de las dosis tera-
549
péuticas independientemente de la duración de su
uso, la aparición y el reconocimiento de la depen-
dencia de la dosis terapéutica fueron minimizadas.
Además, el clordiazepóxido y el diazepam tienen
metabolitos farmacológicamente activos que prote-
gen frente a los síntomas de abstinencia, que cons-
tituyen la única prueba de la dependencia.
Si bien hubo informes anecdóticos ocasionales o
“señales” de que se estaba produciendo la depen-
dencia de las dosis terapéuticas de BZD, éstas no
llamaron la atención y los prescriptores dudaron de
la aparición de este fenómeno o lo obviaron como
poco común y no clínicamente significativo.
Durante finales de los años 1960, hubo una preo-
cupación creciente acerca del consumo extenso de
las BZD en los Estados Unidos, no debido a la apa-
rición diseminada de dependencia reconocida y
síntomas de abstinencia sino principalmente sobre
la presunción de que ese uso extenso implicaba
una adicción con sus connotaciones desfavorables.
Hacia fines de los años 1970, hubo consejos acerca
del control de todas las BZD e HSs. Una nota edi-
torial en el Journal of the American Medical
Association sobre la dependencia y la abstinencia
concluyó que los médicos deberían (5):
• Aliviar el miedo a las BZD publicando la ver-
dad acerca de estas drogas
• Minimizar los riesgos de la dependencia de las
BZD a través de:
• Restringir las prescripciones a las indica-
ciones clínicamente válidas
• Prescribir la dosis más baja posible
• Limitar la repetición de órdenes
• Realizar un monitoreo cuidadoso de la
entidad de los pacientes, en particular
aquellos pacientes con antecedentes de
abuso de alcohol o drogas
• Obviar el riesgo de una reacción de abstinencia
moderada a severa discontinuando gradualmen-
te el uso de estas drogas en todos los pacientes
con uso conocido o sospechado a largo plazo
de BZD potentes
Cuando el lorazepam, una BZD de acción corta de
elevada potencia fue comercializada en los
Estados Unidos en 1978, las prescripciones
aumentaron rápidamente y muchos pacientes
dejaron de tomar sus BZD de acción prolongada y
tomaron lorazepam. Dentro de los 2 años los
médicos se habían vuelto conscientes de 2 grupos
diferentes entre los pacientes tratados con loraze-
pam. Uno mostraba lo que parecía ser una recu-
rrencia del trastorno de ansiedad para el cual se
había prescripto la BZD previa. Éstos pacientes
raramente eran dependientes de las dosis terapéu-
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550 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
ticas de BZD que tomaban antes del lorazepam, y
sus síntomas eran debidos a la abstinencia de la
BZD previa a pesar de estar recibiendo lorazepam.
El segundo grupo consistió de los individuos que
se quejaban de ansiedad interdosis que estaban
aliviados por acortar el intervalo entre las dosis de
lorazepam. Estos síntomas de interrupción no
fueron considerados indicadores de dependencia
sino de una insuficiente posología ansiolítica del
lorazepam. Otros pacientes desarrollaron sínto-
mas de abstinencia cuando el lorazepam fue dis-
continuado en forma abrupta después de meses
de tratamiento con dosis terapéuticas.
La mayoría de los médicos creyeron que estos
síntomas eran un reflejo del trastorno de ansie-
dad del paciente y no una manifestación de
dependencia. Sus opiniones fueron reforzadas
cuando al reasumir el tratamiento con lorazepam
se producía una mejoría de los síntomas, lo que
sugería volver a controlar el trastorno de ansie-
dad del paciente. Raramente estos pacientes fue-
ron considerados dependientes, principalmente
debido a que no habían aumentado la posología
del lorazepam ni manifestado otros signos o sín-
tomas de conductas de búsqueda de droga.
Parecían ser los típicos usuarios médicos de la
medicación prescripta.
En resumen, no más de un tercio de todos los
pacientes tratados con una BZD por más de 2
meses desarrollan SDPB. Entonces, es el trastorno
de personalidad del paciente o el trastorno de
ansiedad subyacente y no la dependencia física de
la BZD lo que parece ser responsable. Los otros
2/3 pueden desarrollar una dependencia física de
la BZD, pero ni la reducción de la dosis ni la dis-
minución gradual evoca los síntomas de ansiedad
manifestados por los pacientes con SDPB.
Discontinuación del tratamiento
Tratamiento a corto plazo. Si bien se considera
que la discontinuación gradual en general dismi-
nuye la aparición y/o la intensidad de los sínto-
mas de abstinencia, el fenómeno de abstinencia-
rebote también se puede producir con la disminu-
ción gradual de la droga, incluso en los pacientes
que han tomado una BZD sólo por unas pocas
semanas. Rickels et al.(29), comunicaron en un
estudio de clorazepato y lorazepam, que adver-
tía a los médicos a no atribuir equivocadamente
un regreso sustancial de los síntomas que se
producen rápidamente después de la interrup-
ción de las BZD como una recurrencia de los sín-
tomas originales que necesitan mayor tratamien-
to. Estos autores añadieron, “tales pautas son
importantes para la práctica clínica debido a que
pocos pacientes que experimentan un rebote de
ansiedad después de sólo semanas de tratamiento
y que retoman la medicación innecesariamente
pueden representar los muchos pacientes que se
hacen usuarios crónicos.”
Tratamiento a largo plazo. Como se señaló antes,
la discontinuación abrupta del uso a largo plazo de
dosis terapéuticas de una BZD es probable que
produzca síntomas de abstinencia (339). En un
estudio de los efectos de la discontinuación abrup-
ta de las BZD de vida media corta y larga en usua-
rios a largo plazo, Rickels et al.(39) encontraron:
• En la mayoría de los pacientes se produjo un
síndrome de abstinencia
• El síndrome de abstinencia se produjo más tem-
pranamente y fue más severo para las drogas de
vida media corta (alprazolam, lorazepam) que
para las drogas de vida media larga (diazepam,
clorazepato)
• Los factores que contribuyen a una mayor seve-
ridad de la abstinencia incluyen la vida media
corta, la dosis diaria más elevada, un mayor
estado y rasgos psicopatológicos, y un menor
nivel educacional
• Sólo el 73% de los pacientes tratados con una
BZD de vida media prolongada y el 43% de los
pacientes tratados con una BZD de vida media
corta son capaces de mantenerse libres de droga
durante una semana
• A las 5 semanas, sólo el 45% de los pacientes
tratados con una BZD de vida media larga y el
38% de los pacientes tratados con una BZD de
vida media corta se mantienen libres de droga
Si bien la reducción gradual de la dosis puede
mejorar la intensidad de los síntomas de absti-
nencia después del uso terapéutico a largo plazo
de las BZD, es probable que se produzcan sínto-
mas leves a moderados. En un estudio, el mismo
grupo de investigadores comunicó que casi el
90% de los pacientes tratados con BZD de vida
media corta y larga experimentaron algún sínto-
ma de abstinencia a pesar de la disminución gra-
dual de la posología (25% por semana; 40). Ellos
también comunicaron lo siguiente:
• El 32% de los pacientes tratados con una BZD
de vida media prolongada y el 42% de los
pacientes tratados con una BZD de vida media
corta fueron incapaces de tolerar la disminución
gradual y continuaron o reasumieron el uso
diario de la droga
• A diferencia del estudio de discontinuación
abrupta, la severidad y el tiempo de los síntomas
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 551
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
de abstinencia fueron similares para ambos
agentes de vida media corta y larga
• Los factores que contribuyen a una mayor
severidad de la abstinencia incluyeron el géne-
ro femenino, neuroticismo de Eysenck más ele-
vado y una ingesta de alcohol más alta
• A las 5 semanas, el 56% de los sujetos tratados
con una BZD de vida media larga y el 53% de
los sujetos tratados con una BZD de vida
media corta todavía estaban libres de BZD
Estos hallazgos indican que a pesar de la proba-
bilidad de los síntomas de abstinencia tanto con
la discontinuación abrupta como con la disconti-
nuación gradual, la discontinuación gradual
puede disminuir la incidencia y la intensidad de
los síntomas, en especial en los pacientes que
toman un compuesto de vida media corta.
No obstante, la discontinuación gradual toda-
vía puede ser difícil. Schweizer et al.(40) encon-
traron que aunque la reducción inicial de la dosis
del 50% se caracterizaba por una severidad de la
abstinencia mínima y podía ser cumplida bastan-
te rápidamente, la mayoría de los síntomas se
producían durante la última mitad del proceso de
disminución gradual. Tyrer (340) realizó una
observación similar, estableciendo que “los sínto-
mas de abstinencia pueden desarrollarse sola-
mente cuando los pacientes han reducido a lo
que muchos médicos pueden considerar como
dosis subterapéuticas, y la dificultad que tienen
los pacientes para discontinuar esa dosis no
puede ser explicada sólo por la dependencia psi-
cológica.” Schweizer et al.(40) también conclu-
yeron que la reducción de la dosis del 25% por
semana puede ser demasiado rápida para muchos
usuarios a largo plazo. En su estudio, el 51% de
los pacientes fueron incapaces de tolerar ese
esquema y requirieron una disminución aún más
gradual.
Con la mayoría de las BZD, la tasa de reduc-
ción puede ser bastante rápida disminuyendo
alrededor del 50% de la dosis original. Las dismi-
nuciones subsiguientes deben ser más lentas
(por ej., 10% a 20% de la nueva dosis con inter-
valos de 3-5 días). Para los pacientes que se ponen
cada vez más ansiosos a medida que su dosis dis-
minuye, utilizar un período de meseta en el cual
no se produce una mayor disminución puede per-
mitirles relajarse, ajustarse a la dosis más baja y
luego retomar el proceso de la discontinuación
gradual. Los períodos de meseta también pueden
permitir a los médicos evaluar si la ansiedad que
aparece durante la reducción de la dosis se debe a
la discontinuación o una recurrencia del trastorno
de ansiedad subyacente. La ansiedad por abstinen-
551
cia disminuye con el tiempo, mientras que los sín-
tomas de un trastorno de ansiedad empeoran.
Como ya se destacó, el alprazolam requiere
una disminución gradual y muy prolongada
(341). El prospecto del envoltorio sugiere que “la
dosis diaria debe ser disminuida no más de 0,5
mg cada 3 días.” De acuerdo con esta recomenda-
ción, si el paciente ha sido tratado con 10 mg por
día de alprazolam (una dosis no poco común
para el trastorno de pánico severo), podría tomar
por lo menos 60 días el destete del paciente del
alprazolam. Sin embargo, algunos usuarios a
largo plazo del alprazolam pueden requerir dis-
minuciones de 0,25 mg cada 4 a 7 días. Siguiendo
este esquema, el paciente que recibe 10 mg por
día de alprazolam podría requerir hasta 6 meses
para discontinuar la droga (véase Figura 13-1, en
el Capítulo 13, para un esquema de disminución
gradual sugerido).
El lorazepam, también difícil para discontinuar
en algunos pacientes, está asociado con tasas de
abandono más elevadas y más fenómenos de absti-
nencia severos que las BZD de acción prolongada
(342). Ashton (38) destacó que los pacientes que
toman lorazepam experimentan deseo de la droga
(craving) (sienten que no van a poder atravesar el
día sin sus pastillas) antes de ser cambiados al dia-
zepam para la discontinuación de las BZD.
Además de la disminución gradual lenta, no se
ha informado de un tratamiento suficientemente
eficaz para aliviar los síntomas de abstinencia. Si
bien se han estudiado diferentes compuestos
(por ej., β-bloqueantes, clonidina, carbamazepi-
na [CBZ], abecarnil, ondansetron), los resultados
son mixtos (343). La carbamazepina, sin embar-
go, puede ser útil en los pacientes propensos a las
convulsiones (344,345). El valproato (VPA) tam-
bién se comunicó que beneficia a los pacientes
que van a ser sometidos a la discontinuación de
BZD después de una dependencia a largo plazo
(345,346). Esto puede estar relacionado con las
propiedades ansiolíticas potenciales del VPA, su
capacidad para aliviar el fenómeno de abstinen-
cia o ambos. La CBZ y el VPA pueden ser benefi-
ciosos en el tratamiento de la discontinuación de
las BZD pero no para disminuir la severidad de la
abstinencia a las BZD (347,348). La hidroxizina
también fue beneficiosa para el tratamiento de
los pacientes con abstinencia por lorazepam
(349). La buspirona, el ansiolítico azapirona, sin
embargo, se ha comunicado ineficaz para supri-
mir los síntomas de abstinencia, en particular en
los usuarios a largo plazo de BZD (350).
Otros tratamientos potenciales para la absti-
nencia por BZD incluyen la melatonina (351) y el
ondansetron (352). Sin embargo, en un estudio el
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552 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
ondansetron no tuvo efectos significativos sobre
la gravedad de los síntomas de abstinencia, mien-
tras que la melatonina facilitó de manera eficaz la
discontinuación del tratamiento con BZD al
mismo tiempo que mantuvo un buen sueño.
Para manejar el insomnio por abstinencia,
nosotros recomendamos el uso suplementario de
HSs tales como el zolpidem o el zaleplon. Rickels
et al. (348) recomendaron el uso suplementario
de HSs tales como la difenhidramina o la doxila-
mina, o el hidrato de cloral o un ATC sedativo,
tal como la doxepina. Estos investigadores tam-
bién recomiendan que los usuarios crónicos de
BZD con evidencia de depresión o trastorno de
pánico sean tratados con dosis adecuadas de un
antidepresivo adecuado, una técnica de manejo
que puede ayudar a los pacientes a tener éxito en
la discontinuación de las BZD.
Pautas para la discontinuación
de las benzodiazepinas
Rickels et al. (353) sugieren programas de dismi-
nución gradual, poniendo énfasis en la necesidad
de tratar la psicopatología subyacente del pacien-
te. Un grupo de otros autores sugirieron aborda-
jes para discontinuar las BZD que incluyen:
• Considerar el patrón de uso del individuo (vs.
abuso)
• Poner en equilibrio el riesgo y el beneficio tera-
péuticos (carga del trastorno de ansiedad)
• Formar una alianza terapéutica, dando tran-
quilidad de que la medicación será disminui-
da lentamente para evitar la ansiedad de rebo-
te, la recaída del trastorno de ansiedad subya-
cente y los síntomas de abstinencia
• La reducción gradual de la dosis (que depende
de su farmacocinética) con la reducción más
lenta en las últimas pocas semanas y la obser-
vación de los síntomas de discontinuación tar-
díos (2 a 4 semanas o más) con las BZD de
acción prolongada
• Tranquilizar que con la disminución gradual
es probable que los síntomas sean breves y mane-
jables (si no hay abuso de alcohol o drogas)
• Considerar tratamientos alternativos (por ej.,
psicoterapia, terapia conductual, medicacio-
nes alternativas)
• Tranquilizar acerca de que el síndrome de dis-
continuación es la naturaleza de los procesos
psicofisiológicos y no la culpa del paciente o
del médico
Importancia de la discontinuación gradual. La
discontinuación gradual es necesaria para los
pacientes que han recibido una BZD por más de
4 meses, especialmente si son agentes potentes,
de acción corta, tales como el alprazolam. Desde
finales de los años 1960, se sabe que el riesgo de
desarrollar dependencia con alguna BZD está rela-
cionado con la dosis y el tiempo. Cuanto más alta
es la dosis de una BZD y más largo es el tiempo en
el que se la ha tomado, mayor es el riesgo de
dependencia y mayor el riesgo de síntomas de
abstinencia intensos después de la discontinua-
ción abrupta. El uso prolongado de dosis terapéu-
ticas bajas de una BZD puede producir no sólo
dependencia sino también síntomas de abstinen-
cia, la gravedad de los cuales puede aumentar
cuanto más largo es el tiempo que se consumió la
droga. También se sabe que el riesgo de los sínto-
mas de abstinencia puede ser disminuido a través
de la reducción gradual de la dosis o de la discon-
tinuación con una disminución gradual.
Los síntomas de abstinencia pueden evitarse o
minimizarse a través de una disminución muy
gradual, durante varios meses, asociadas con
apoyo psicológico y/o psicoterapia cognitiva.
Para algunos, la disminución gradual puede ser
realizada como un procedimiento ambulatorio;
para otros, sólo puede alcanzarse en un hospital.
Aquellos sujetos que reciben dosis elevadas o que
tienen antecedentes de convulsiones o episodios
psicóticos durante los intentos previos con la dis-
continuación en general deben ser internados. La
disminución gradual es particularmente impor-
tante en todo paciente con antecedentes de con-
vulsiones por cualquier causa.
La disminución gradual puede no evitar las
molestias y riesgos de la abstinencia de las BZD.
Aparte de la sugerencia de que puede ser valiosa
la sustitución de una BZD de larga duración por
una BZD de corta duración, hasta los años 1980
poco era lo que estaba escrito sobre el manejo de
la abstinencia a las BZD. Desde 1980, se han
investigado las farmacoterapias posibles que con
la disminución gradual puedan disminuir los sín-
tomas de abstinencia y acortar el síndrome de
abstinencia, que incluyen:
• Propranolol (354)
• Clonidina (355)
• CBZ o VPA (346,356)
La extensa experiencia con la disminución gra-
dual de un tratamiento prolongado con BZD
indica que es eficaz dentro de los 6 a 9 meses, con
pocos pacientes que necesiten una disminución
más allá de los 12 meses. No hay acuerdo general
sobre los programas óptimos de disminución. En
cambio, la disminución debe ser titulada frente a
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 553
Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
los síntomas de abstinencia del paciente y la
capacidad para tolerarla. Antes, durante y des-
pués de la disminución gradual, los pacientes
necesitan y deben tener el apoyo de los médicos,
familiares y amigos. Dado que la abstinencia por
la disminución puede ser molesta, sin el apoyo,
los pacientes intentan reasumir el uso de las BZD.
Convulsiones. Si bien son raras, se pueden produ-
cir convulsiones después de la discontinuación
abrupta de dosis terapéuticas o elevadas de cual-
quier BZD. Un informe (357) discute 5 casos de
convulsiones después de la interrupción del fluni-
trazepam, lorazepam o triazolam. Tanto la interrup-
ción abrupta de la ingesta de las BZD, el uso de
dosis elevadas parece crítico para la aparición de
convulsiones. Sin embargo, la vida media de elimi-
nación más corta y la potencia más elevada también
pueden contribuir. En efecto, algunos sugieren que
las drogas de acción corta están asociadas con
aumento del riesgo de convulsiones cuando se las
compara con los compuestos de acción más larga,
pero esto es difícil de evaluar debido a la cantidad
relativamente pequeña de informes de casos publi-
cados y a los problemas inherentes a la evaluación
de datos anecdóticos. Una revisión de los informes
sobre el alprazolam y el oxazepam, sin embargo,
encontraron que en casi todos los casos de pacien-
tes que interrumpieron la droga en forma abrupta
por lo menos 1 de los siguientes factores estaba pre-
sente (y a menudo más de uno) (358,359):
• Dosis elevada
• Duración extendida del uso (4 meses a años)
• Ingestión concomitante o inmediatamente
subsiguiente de otras drogas que se asocian con
la inducción de convulsiones
• Antecedentes de convulsiones
Los informes de casos publicados sobre el alpra-
zolam muestran un perfil levemente diferente
(358,359). En uno, 4 pacientes habían tomado la
droga durante 4 meses y medio o menos; uno
también había recibido clorpromazina y trazodo-
ne; y un quinto paciente había recibido alprazo-
lam (3 mg/día durante 26 semanas y fenelzina
(45 mg/día durante 13 semanas), interrumpien-
do en forma abrupta ambas.
De acuerdo con el sistema de informe de
eventos adversos espontáneos de la FDA (FDA’s
Spontaneous Adverse Event Reporting System), la
mayoría de las convulsiones están informadas
con el alprazolam que con las otras BZD combi-
nadas (360,361). Para el lorazepam se comunicó
la siguiente incidencia más elevada. La FDA esta-
bleció el siguiente informe:
553
• La mayoría de las convulsiones con alprazo-
lam estaban en conexión con el tratamiento
con altas dosis
• Los datos de la duración de la dosis sugieren
la aparición con dosis terapéuticas con el tra-
tamiento crónico y un tiempo corto hasta el ries-
go cuando se utilizaron dosis más elevadas
• Si bien algunas convulsiones se produjeron
durante tratamiento estable con alprazolam, a
menudo se produjeron cuando se había admi-
nistrado una droga concomitante que también
puede disminuir el umbral para las convulsio-
nes, tales como la maprotilina
• Con la disminución intencional, la mayoría de
las convulsiones se producen cerca del final o
hacia el final
De acuerdo con el informe, los motivos para que
haya mayores convulsiones con alprazolam pue-
den incluir efectos específicos de la droga, un
nivel más alto de vigilancia del elaborador y la
utilización de dosis más elevadas. Este último
problema puede deberse a la eficacia comunicada
de este agente y al uso frecuente en el trastorno
de pánico, que habitualmente requiere dosis más
altas por períodos más prolongados.
Un informe reciente también detalló 3 casos de
status epilepticus convulsivo después de la inte-
rrupción abrupta del uso a largo plazo de loraze-
pam (25 mg) en un paciente y de flunitrazepam
(>20 mg) en 2 pacientes. Estos pacientes no eran
epilépticos y estaban libres de otros factores de
riesgo para las convulsiones (362).
Conclusión. Todos los pacientes deben ser ins-
truidos para adherir al programa de la disconti-
nuación gradual y no ser balanceado por familia-
res o amigos bien intencionados pero mal infor-
mados quienes pueden urgir a tomar un aborda-
je de tipo “coldturkey” (un adicto en abstinen-
cia). El médico también debe reconocer las sus-
ceptibilidades particulares de cada paciente y
desear brindar tranquilidad, ánimo e informa-
ción acerca de los síntomas, tanto en las etapas
tempranas de la discontinuación como durante el
período de seguimiento prolongado.
Interacciones medicamentosas
Con la excepción importante de los efectos aditi-
vos cuando se combina con otros depresores del
SNC, que incluyen alcohol, las BZD interactúan
con muy pocas drogas. El disulfiram y la cimeti-
dina pueden incrementar los niveles sanguíneos
de las BZD, y el diazepam puede aumentar los
niveles sanguíneos de la digoxina y la fenitoína.
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554 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

Ejemplo de caso
Un hombre de 56 años de edad, que trabajó como ingeniero, consultó a su médico de familia
debido a una fatiga progresiva de 3 meses de duración. Aparte de una obesidad moderada y una
hipertensión leve (145/90), el examen físico del paciente era negativo. Los análisis de orina detec-
taron glucosuria 2+. Los análisis de sangre eran normales excepto un nivel de glucosa en sangre
de 285. El resto del examen confirmó una diabetes temprana de comienzo en el adulto. Luego
de ser informado de su diagnóstico, el paciente desarrolló un estresante insomnio medio y empe-
oramiento de su fatiga; su médico le aconsejó que tomara vacaciones y le prescribió triazolam
(0,25 mg) en el momento de acostarse. La primera noche de sus vacaciones, el paciente tomó
su primera dosis y se fue a acostar temprano. Dos días más tarde se despertó y dijo “yo tengo
conciencia de mí mismo y de lo que me rodea, pero no puedo recordar qué hice desde que lle-
gué a las Bahamas y tomé esta pastilla para dormir.”
Aterrorizado por su amnesia, el paciente volvió a su casa con temor de que pudiera tener un
problema más grave que “sólo una diabetes.” Le habló a su médico diciéndole que tenía miedo
de “perder la cabeza”. La evaluación física, neurológica y psiquiátrica completas sólo confirma-
ron la diabetes del paciente. Por lo tanto, se le diagnosticó que había tenido una amnesia ante-
rógrada inducida por el triazolam y el paciente fue tranquilizado ya que tuvo una reacción iatro-
génica y se le aconsejó no volver a tomar triazolam.

Los antiácidos pueden reducir los efectos clínicos
del clorazepato impidiendo su biotransformación
a desmetildiazepam. La coadministración de una
BZD y otra droga conocida por inducir convulsio-
nes puede aumentar posiblemente el riesgo de
convulsiones, en particular si la BZD se interrum-
pe en forma abrupta. Además, como se señaló
antes, los niveles de triazolam pueden incremen-
tarse en forma significativa si se inhibe su metabo-
lismo a través de las interacciones con nefazodo-
ne; antibióticos macrólidos, tales como la eritro-
micina y la troleandomicina; y el itraconazol.
ANSIOLÍTICOS NO
BENZODIAZEPÍNICOS
Los efectos adversos y las interacciones medica-
mentosas potencialmente graves también se aso-
cian con los ansiolíticos no BZD. El perfil de efec-
tos adversos de la buspirona es diferente del de
las BZD en que es (363):
• No sedativo
• No deterioro psicomotor o de la memoria
• No interacción con el alcohol
• No potencial de abuso
• No fenómeno de desinhibición
Los efectos adversos más comúnmente comuni-
cados con este agente son náuseas, cefaleas,
mareos/vacío en la cabeza, inquietud/nerviosis-
mo e insomnio.
La pregabalina en general es bien tolerada; sin
embargo, puede causar somnolencia, mareos y
ataxia en una forma relacionada con la dosis.
También se ha comunicado aumento de peso en
alrededor del 15% de los pacientes con dosis más
elevadas (por ej., 600 mg).
Los efectos adversos de los ISRS, otros antide-
presivos y otros anticonvulsivos se discutieron en
detalle en otra parte (véanse Capítulos 7 y 10).
Efectos adversos de los hipnótico-
sedantes
HIPNÓTICO-SEDANTES
BENZODIAZEPÍNICOS
En general, los efectos adversos de los HSs BZD
son dependientes de la dosis, tendiendo las
dosis más altas a producir más síntomas que las
dosis más bajas (200,364–368). Los efectos
adversos variados comunicados con los diferen-
tes HSs BZD están enumerados en la Tabla 12-15.
Sedación y depresión del sistema
nervioso central
Si bien algunos estudios informan que las personas
deprivadas de sueño tienen alteración en su funcio-
namiento diurno, otros encuentran que con el
insomnio crónico los ESD son raros y el rendi-
miento diurno es normal (368). Si las BZD incre-
mentan el rendimiento diurno reduciendo la falta
de sueño se desconoce. Sin embargo, numerosos
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes
estudios indican que afectan y no mejoran el rendi-
miento al día siguiente, y una revisión de esos estu-
dios que utilizan pruebas de rendimiento y vigilan-
cia concluyeron que las BZD con vida media corta
inducen un deterioro de duración más larga que
aquellas con vidas medias largas, quizás debido a
una distribución más extensa de las últimas (369).
Las BZD con metabolitos activos y eliminación
lenta (por ej., diazepam, flurazepam y quazepam)
son bien conocidas por producir sedación diurna
no deseada (210,369). No obstante, otros estudios
encuentran que no, o un deterioro residual que es
inconsistente con las dosis más bajas de fluraze-
pam y de quazepam (200,366,370–374). Algunas
evidencias indican que el quazepam (15 ó 30 mg)
puede tener un potencial más bajo que las mismas
dosis de flurazepam para producir somnolencia
diurna y deterioro residual (366). Sin embargo, la
excesiva depresión diurna del SNC se puede pro-
ducir con todas las BZD, incluyendo aquellas con
vidas medias corta e intermedia (205,363,375). En
una revisión de 45 estudios controlados, en doble
ciego, la depresión del SNC (mareos, somnolencia,
fatiga, sensación de vacío en la cabeza e incoordi-
nación) fueron los efectos adversos más comunes
del triazolam, que se producen en el 14,2% de los
pacientes que reciben 0,25 mg y en el 19,5 de aque-
llos que reciben 0,5 mg (364). Los efectos adversos
a nivel del SNC también pueden ser comunes con
el temazepam y el estazolam (203,376,377).
Estimulación del sistema
nervioso central
Como el triazolam, hay numerosos informes que
detallan un incremento de ansiedad diurna e
insomnio por la mañana temprano (204,206,
373,375). Debido a que estos efectos son opues-
tos al efecto terapéutico buscado, pueden no ser
TABLA 12-15 EFECTOS ADVERSOS COMUNICADOS CON LAS BENZODIAZEPINAS HSs
Estazolam Flurazepam
Hipoquinesia Cefaleas
Cefaleas Parestesias
Astenia Mareos
Náuseas Tinnitus
Nerviosismo Gusto desagradable en la boca
Mareos Boca seca
Letargia Alteraciones gastrointestinales
Disforia
Alteraciones del sueño
Problemas dermatológicos
HSs, hipnóticos sedantes.
Página 555
555
atribuidos a la droga y realmente pueden reforzar
su utilización. Se ha comunicado estimulación
del SNC en el 2,8% de los pacientes que toman
30 mg de flurazepam (372).
Efectos conductuales
El uso de triazolam a corto plazo está asociado
con efectos adversos conductuales graves, que
incluyen (204–206,373,374):
• Confusión
• Psicosis
• Desinhibición
• Amnesia
El deterioro de la memoria o períodos de amnesia
y conductas automáticas se han comunicado con
dosis únicas de triazolam el día después de su uso
nocturno (378–385). La amnesia fue comunicada
con el lorazepam y otras BZD, pero parece ser más
problemática con el triazolam (386–388). En un
estudio controlado, por ejemplo, el triazolam pro-
dujo una tasa del 40% de deterioro de la memoria
o amnesia al día siguiente, aunque no se produje-
ron episodios con el temazepam (384). Si bien los
efectos adversos conductuales también fueron
comunicados con el temazepam, las estadísticas
de la FDA indican que para las reacciones de hos-
tilidad comunicadas sobre 329 drogas, el triazo-
lam está primero en el rango (389). El análisis de
los casos individuales comunicados al FDA’s
Spontaneous Adverse Event Reporting System para
tales síntomas como la amnesia, confusión, con-
ducta bizarra, agitación y alucinaciones encontra-
ron que las tasas para el triazolam eran de 22 a 99
veces más altas que aquellas para el temazepam.
Incluso cuando los informes involucran una
Quazepam Te m a z e p a m Tr i a z o l a m
Cefaleas Alteraciones Cefaleas
gastrointestinales
Fatiga Parestesias
Boca seca Alteraciones del sueño Alteraciones visuales
Dispepsia Alteraciones visuales Tinnitus
Debilidad Alteraciones
gastrointestinales
Falta de concentración
Pérdida del equilibrio
Caídas
capitulo 12 (pp511-568).qxd 25/4/12 15:14 Página 556
556 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
posología de triazolam por encima de 0,5 mg u
otros factores contribuyentes fueron excluidos,
las tasas de informes para el triazolam eran 4 a 26
veces mayores. Sin embargo, estos resultados pue-
den deberse parcialmente a la publicidad en los
medios en relación con este fenómeno.
Discontinuación del tratamiento
Insomnio de rebote. Incluso después de perío-
dos relativamente cortos de administración, la
discontinuación de las BZD de vida media corta
a intermedia (por ej., triazolam y temazepam)
puede generar un marcado empeoramiento del
insomnio, incluso peor que los niveles basales
(es decir, insomnio de rebote). Esto no parece
ser tan pronunciado con los HSs no BZD, tales
como el zolpidem o el zaleplon (390–392). La
reducción gradual de la dosis puede atenuar la
incidencia de rebote y con el flurazepam y quaze-
pam, se producen pequeñas alteraciones del
sueño, incluso después de la discontinuación
abrupta de la droga (199–202).
Un meta-análisis de estudios de laboratorio
del sueño comunicaron que con el uso interme-
dio y a largo plazo, se desarrolló tolerancia cla-
ramente con el triazolam pero sólo se desarrolla
en forma marginal con el midazolam y el zolpi-
dem (393). En este contexto, las diferencias en el
desarrollo de tolerancia y la aparición de insom-
nio de rebote están bien establecidas con los HSs
BZD eliminados rápidamente versus eliminados
lentamente. El insomnio de rebote en la primera
noche de discontinuación es intenso con el tria-
zolam y leve con el zolpidem. Los datos condu-
cen a la conclusión de que existen diferencias
entre los HSs que se eliminan rápidamente con
respecto a la tolerancia y el insomnio de rebote.
Esa conjunción sugiere que, además de la vida
media de eliminación hay otras propiedades far-
macológicas que están implicadas en los meca-
nismos subyacentes a estos efectos adversos.
Si bien un estudio de los HSs BZD a largo plazo
no mostró un incremento en el insomnio después
de la discontinuación abrupta de una variedad de
BZD, se puede producir un síndrome de abstinen-
cia que consiste en la incapacidad de quedarse
dormido y la disrupción del sueño (215,389,
393). El momento de comienzo puede variar de
acuerdo con la tasa de eliminación de la droga.
Síncope y reacciones inflamatorias. Las triazolo-
benzodiazepinas difieren de las otras BZD en que
son potentes y tienen efectos inhibidores especí-
ficos de la unión del factor activador de las pla-
quetas (PAF) con su receptor (394). Cabe desta-
car que los informes iniciales de los efectos
adversos graves asociados con el triazolam inclu-
yeron ampollas en las manos, pies y lengua, y
algunos autores especularon que los efectos
sobre los mecanismos del PAF pueden dar cuen-
ta de la incidencia más elevada de algunos sínto-
mas de abstinencia inhabituales observados con
estas drogas (395). Estos autores establecen que
la alteración de los mecanismos del PAF (un
agente hipotensor potente) puede explicar la aso-
ciación del triazolam con síncope y añadió este
problema en el prospecto del envase en los
Estados Unidos en 1990. Además, dieron cuenta
de todas las reacciones adversas que sugieren
inflamación o alteración de la micropermeabili-
dad comunicada desde la introducción del tema-
zepam, flurazepam, y triazolam a la FDA’s
Spontaneous Adverse Event Reporting System.
Otras reacciones, que incluyen faringitis, glositis,
vasculitis, asma y edema facial totalizaron 31
para el temazepam, 78 para el flurazepam y 673
para el triazolam.
Convulsiones y reacciones psicóticas. Se han pro-
ducido convulsiones después de la interrupción de
altas dosis de triazolam o dosis relativamente bajas
en combinación con alcohol (396,397). En este
contexto, la FDA comunicó “una señal de una aso-
ciación” de las convulsiones de abstinencia asocia-
das con el triazolam (398).En una revisión de regis-
tros de 150 pacientes consecutivos que disconti-
nuaron BZD, 3 de 25 pacientes que recibían triazo-
lam experimentaron convulsiones en comparación
con 2 de 125 que recibían otras BZD (399).
También se comunicaron psicosis con delirium des-
pués de la discontinuación de dosis elevadas (400).
HIPNÓTICO-SEDANTES NO
BENZODIAZEPÍNICOS
Zolpidem
Se comunicaron varias reacciones psicóticas con el
zolpidem: 2 casos de reacción psicótica amnésica
y una reacción psicótica con alucinaciones en una
paciente anoréxica (401). Por ejemplo, se prescri-
bió una dosis de 5 mg de zolpidem a una mujer de
34 años de edad con insomnio crónico. Veinte
minutos después de tomar la dosis recomendada
para adultos (10 mg), ella experimentó sensacio-
nes de “objetos en su ambiente”. Luego se durmió
sin inconvenientes y recordó la experiencia
inusual por la mañana. El zolpidem también
puede causar problemas cognitivos y conductuales
transitorios similares a los de las BZD (402,403).
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Capítulo 12 / Tratamiento con agentes antiansiedad e hipnóticos-sedantes 557

La mayoría de las drogas asociadas con el Ramelteon

sonambulismo y los terrores nocturnos inducen
un incremento del sueño de ondas lentas. El
zolpidem aumenta el sueño delta, pero este
efecto es dependiente de la edad del sujeto (es
decir, se observa en adultos jóvenes). El sonam-
bulismo inducido por drogas puede requerir de
una combinación de eventos para que se pro-
duzca, tales como antecedentes de sonambulis-
mo, una medicación que aumenta el sueño delta
y un estímulo externo o interno precipitantes
(como la vejiga llena) (404,405). En este con-
texto, la FDA recientemente requirió precaucio-
nes adicionales en relación con las conductas
complejas relacionadas con el sueño (por ej.,
manejar, comer) así como las reacciones anafi-
lácticas o de angioedema para la mayoría de los
HSs disponibles (406).
Zaleplon
Hasta la fecha los datos del zaleplon indican que
tiene algunas ventajas sobre otros HSs, que inclu-
yen un perfil de seguridad favorable, como se
indicó por la ausencia de insomnio de rebote y
los síntomas de abstinencia cuando se disconti-
núa el zaleplon (407). Además, cuando lo toma
una madre que amamanta, el zaleplon es transfe-
rido hacia la leche materna y al niño en cantida-
des muy pequeñas que es improbable que causen
peligro (408).
Eszopiclona
Este HS no BZD en general es bien tolerado,
con la mayoría de los efectos adversos comunes
que involucran alteraciones del gusto y cefaleas.
Se necesita una mayor experiencia clínica y los
médicos deben estar alertas por algún efecto
adverso inesperado hasta que existan más
datos.
Este agonista de la melatonina en general fue bien
tolerado en los estudios clínicos con una ausencia
notable de problemas asociados como habitua-
ción o síntomas de abstinencia. Los efectos adver-
sos más comunes incluyen sedación, fatiga y
mareos. Un problema puede ser su amplia varia-
bilidad interindividual en el metabolismo.
Remedios naturales
Como se señaló antes, los efectos colaterales del
kava incluyen efectos hepatotóxicos, aunque la
preparación agresora puede haber contenido una
mezcla de ingredientes y posiblemente adulte-
rantes o contaminantes. Existe información insu-
ficiente para recomendar la valeriana en el emba-
razo y durante la lactancia, aunque no existen
informes que hayan mostrado teratogenicidad.
Un estudio comunicó una interacción posible-
mente azarosa entre la raíz de valeriana y la fluo-
xetina (409). Los efectos adversos con la melato-
nina habitualmente son benignos. Sin embargo,
las dosis altas pueden causar sedación excesiva o
confusión. Los eventos raros pueden incluir dis-
minución del interés sexual, infertilidad, hipoter-
mia y lesiones de la retina.
CONCLUSIÓN
Si bien los HSs BZD son un avance significativo
sobre sus predecesores en términos de seguri-
dad, estos también conllevan sus propios ries-
gos. En particular, los agentes de acción más
corta pueden predisponer a los pacientes a com-
plicaciones tales como la ansiedad de rebote,
insomnio, amnesia, desinhibición paradójica y
convulsiones con la discontinuación abrupta.
Asociando esto con evidencia de que el benefi-
cio a largo plazo más allá de 12 semanas no está

Ejemplo de caso
Un hombre de 33 años de edad abusó de zolpidem que había sido prescripto en dosis de 10 mg
por día para el insomnio asociado con depresión. El paciente tomó 30 mg y observó el empeo-
ramiento de los síntomas depresivos. Con el aumento continuo de las dosis (hasta 150 a 280
mg/día) desarrollo tolerancia. Ocasionalmente observó signos de intoxicación con una ataxia
severa después de dosis de 80 a 100 mg pero nunca experimentó los efectos colaterales más
comunes de las dosis altas del zolpidem. La reducción de la dosis causó recurrencia del estado
de ánimo depresivo con apatía y deseo de la droga. Una convulsión de tipo gran mal después de
la ingestión de 60 a 80 mg se resolvió sin medidas de soporte (403).
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558 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
demostrado, es razonable tener una estrategia
de manejo cuidadosa, limitado en el tiempo con
una prescripción intermitente. Los agentes más
nuevos, tales como el zolpidem, zaleplon, eszo-
piclona y ramelteon parecen ser menos proble-
máticos, pero no están desprovistos de algunos
inconvenientes asociados con las BZD. Los
remedios naturales, tales como la valeriana tam-
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actualmente están en investigación una varie-
dad de agentes que se dirigen a los mecanismos
asociados con la vigilia (es decir, antagonizan
estos procesos) o la inducción del sueño (es
decir, estimulan estos procesos) y prometen
brindar a los médicos un grupo mucho mayor
de opciones.
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capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 569
Evaluación y tratamiento de los trastornos
relacionados con la ansiedad
Trastorno de pánico
PRESENTACIÓN CLÍNICA
En 1964, Klein (1) describió el trastorno de páni-
co (TP), como:
• Sentimientos de terror y ansiedad inesperados
espontáneos y súbitos
• La equivalencia autonómica de la ansiedad
• El deseo de huir de la situación y regresar a un
lugar seguro
• Una evitación fóbica de los lugares donde se
producen estos ataques
Estos síntomas típicamente se producen en luga-
res públicos, tales como supermercados, restau-
rantes, ascensores y negocios llenos de gente. El
TP comprende varios componentes:
• El ataque de pánico (que incluye frecuencia e
intensidad)
• La ansiedad anticipatoria de que se puede pro-
ducir otro episodio en determinados lugares
• La evitación fóbica de la situación temida
• La gravedad de la enfermedad y el deterioro
funcional
Si bien la mayoría de los individuos tienen
muchos de estos síntomas durante un ataque, no
necesariamente se experimentan todos los sínto-
mas. También existe un grupo de pacientes que
tienen estos ataques sin la sensación subjetiva de
ansiedad o que experimentan síntomas insufi-
cientes para cumplir los criterios diagnósticos (es
decir, ataques con síntomas limitados). Estos
individuos pueden experimentar aumento de la
frecuencia de los latidos cardíacos, diaforesis y
temblores, sin la sensación ansiosa aguda. Este
último tema es importante debido a que a menu-
CAPÍTULO 13
do desarrollan síntomas fisiológicos de ansiedad
en lugares públicos o en situaciones inesperadas
o no provocadas, pero no están bajo una situa-
ción de estrés específico o en una situación alta-
mente emocional. Muchos de los sujetos con las
formas más severas raramente salen de la casa,
algunas veces por años, hasta que son tratados en
forma eficaz.
EPIDEMIOLOGÍA
El TP es común en la población, tiende a seguir
un curso crónico y a menudo es discapacitante
(2–6). Se produce 2 veces más a menudo en las
mujeres que en los hombres, con picos máximos
en la adolescencia tardía y en los mediados de los
30. La mayoría de los pacientes comunica un
estresor vital importante dentro del último año
(3). Esta entidad además se complica por las
tasas elevadas de comorbilidad con diferentes
entidades médicas y psiquiátricas. Típicamente,
la enfermedad tiene aumentos y disminuciones
de intensidad, pero alrededor del 20% sigue un
curso crónico. La prevalencia de por vida tiene
un rango estimado que va del 1% al 8% (6).
TRASTORNOS COMÓRBIDOS
Un estudio encontró que los sujetos con ataques
de pánico a nivel basal era significativamente
más probable que desarrollaran otros trastornos
mentales diagnosticables durante su vida; en par-
ticular otros trastornos de ansiedad, del estado de
ánimo o por uso de sustancias (7). Otra compli-
cación grave y relacionada es el riesgo de suici-
dio que puede ser tan alto con el TP como en el
trastorno depresivo mayor (8–11). Además, el
TP se produce con mayor frecuencia en pacientes
con asma, otros trastornos respiratorios crónicos,
prolapso de la válvula mitral, hipertensión lábil y
cefaleas migrañosas.
569
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 570
570 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Síndrome de prolapso de
la válvula mitral
El síndrome de prolapso de la válvula mitral se
produce más comúnmente en pacientes con TP
que en los sujetos control. A menudo es referido
como un soplo en clic o síndrome de Reed Barlow
y se caracteriza por un click de no eyección con
un soplo cardíaco sistólico tardío de tono alto o
sin este, que se oye mejor en el vértice. El síndro-
me también incluye aumento de conciencia del
corazón, dolor torácico atípico, palpitaciones,
falta de aire, debilidad, fatiga y mareos, así como
anormalidades musculoesqueléticas (por ej., pec-
tus excavatum en 2 articulaciones, cifoescoliosis,
espalda derecha y un hábito corporal delgado y
alto). El diagnóstico puede ser confirmado por el
ecocardiograma.
Síndrome de DaCosta
El síndrome de DaCosta, neurosis cardíaca o cora-
zón irritable fue descrito durante la guerra civil. Se
manifiesta por síntomas cardíacos y predominan-
cia autonómica adrenérgica (exceso de niveles de
catecolaminas periféricas o supersensibilidad a
estas). En estos pacientes los ataques de pánico
inducidos por lactato también se correlacionan
con elevación de la excreción de adrenalina en
comparación con los sujetos normales de control.
CORRELATOS BIOLÓGICOS
Genética
Los estudios familiares sobre el TP encuentran
un aumento de 8 veces en los familiares de pri-
mer grado (12). Además, los mellizos homocigo-
tas tienen una tasa de concordancia más alta para
el TP que los mellizos dicigóticos.
Los estudios de epidemiología genética indi-
can que el trastorno de pánico es familiar y
moderadamente heredable (13). Si bien los estu-
dios de ligadura y de genes candidatos han iden-
tificado regiones cromosómicas que contienen
genes de susceptibilidad potencial, aún no ha
emergido una relación específica.
Estudios por imágenes
Los estudios de neuroimágenes funcionales y
estructurales de los pacientes con TP implican al
tallo cerebral superior (sustancia gris periacue-
ductal del cerebro medio), la corteza cingulada
anterior y la ínsula como diferentes de los con-
troles y potencialmente relevantes para la fisiopa-
tología de este trastorno (14,15).
Pruebas de provocación del
trastorno de pánico
En 1951, Cohen y White (16) observaron que se
desarrollaban niveles de ácido láctico anormal-
mente elevados después de correr en los pacien-
tes que sufren de lo que ellos denominaban sín-
drome de esfuerzo. Esto condujo a Pitts y
McClure (17) a mostrar que las infusiones de
lactato precipitan ataques de ansiedad en los
pacientes con TP, pero no en los sujetos de con-
trol. Además, Kelly et al. (18) observaron que el
tratamiento farmacológico eficaz producía dis-
minución de los ataques de pánico inducidos
por lactato. Por el contrario, el tratamiento no
exitoso no impedía los ataques de pánico pro-
ducidos por la reinfusión. Lieibowitz et al. (19)
también observaron que estos pacientes a
menudo responden al lactato con un ataque de
pánico, pero la reinfusión después del trata-
miento farmacológico exitoso no lograba repro-
ducir estos episodios. Los ataques de pánico
también están inducidos por diversos compues-
tos tales como el CO2, isoproterenol, metaclor-
fenilpiperazina (mCPP) y flumazenil. Los dife-
rentes mecanismos a través de los cuales estos
agentes producen los síntomas brindan un
terreno fértil para dilucidar la base biológica del
TP (20).
TRATAMIENTO DEL TRASTORNO
DE PÁNICO
Las pautas de la American Psychiatric Association
recomendaron los ISRS como tratamiento farma-
cológico de primera línea (21). Otras opciones
incluyen (22):
• Alternar los antidepresivos
• Venlafaxina XR
• Antidepresivos tricíclicos (ATC)
• Inhibidores de la monoamino oxidasa
(IMAO)
• Benzodiazepinas (BZD)
• Otros tratamientos con drogas
• Anticonvulsivos (por ej., valproato [VPA])
• Antipsicóticos de 2ª generación (ASG; por
ej., olanzapina)
• Psicoterapia
• Terapia de exposición
• Terapia cognitiva
• Relajación aplicada
• Estrategias combinadas
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12
Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
TABLA 13-1 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA VERSUS PLACEBO
PARA EL TRASTORNO DE PÁNICO
N ú m e ro d e e s t u d i o s N ú m e ro d e s u j e t o s
4 148
ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
Si bien existen diferentes medicamentos (solos o
combinados) que pueden beneficiar a los pacien-
tes con TP, la psicoterapia (sola o en combinación
con la farmacoterapia) también es eficaz (23–25).
La respuesta completa puede llevar 8 a 12 sema-
nas para alcanzarse y la discontinuación se debe
producir con una disminución gradual después
de 12 meses en los casos no complicados. Si la
medicación o la psicoterapia se interrumpen, es
adecuado realizar un monitoreo estrecho dado
que hasta la tercera parte de los pacientes podrán
recaer dentro de los 2 años (26).
Si bien el tratamiento farmacológico a menu-
do puede prevenir un ataque de pánico, no
puede afectar la ansiedad anticipatoria. En efec-
to, los pacientes continúan con la expectación de
los ataques, sin darse cuenta de que con el trata-
miento en general no se repiten. Dado que ellos
no concurren a los lugares públicos para probar
el beneficio del tratamiento, los pacientes pueden
insistir en que no hay mejoría en su entidad.
Después de que la medicación bloquea de mane-
ra eficaz el ataque de pánico, los pacientes deben
aprender que pueden no volver a experimentar
otro episodio. En este contexto, las intervencio-
nes psicológicas pueden ayudar a sobreponerse a
la ansiedad anticipatoria, permitiendo a los
pacientes volver a las situaciones en las que se
experimentaban los ataques.
Farmacoterapia
Tanto la investigación como la experiencia clíni-
ca brindan fuertes evidencias de que numerosos
antidepresivos son tratamientos eficaces para el
TP, en especial para los pacientes con depresión
comórbida.
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina. Dado su perfil de tolerabilidad
más aceptable, los ISRS habitualmente son los
antidepresivos de primera elección para el TP
(21,27). Los estudios indican en forma consis-
tente que los ISRS, tales como la paroxetina, ser-
tralina, fluoxetina, fluvoxamina y citalopram,
todos poseen una eficacia antipánico aguda y son
mejor tolerados que los ATC o los IMAO (Tablas
13-1 y 13-2; 28–33). La evidencia existente de su
14:15 Página 571
571
R e s p o n d e d o res (%)
ISRS (%) Placebo (%) D i f e rencia (%) C h i C u a d r a d o Va l o r d e p
9
80 30 50 35,5 3 X 10-
eficacia a largo plazo es limitada y se necesitan
más datos (34–37). Sin embargo, algunas eviden-
cias indican que el tratamiento a largo plazo
mantiene la eficacia en forma exitosa y puede
incluso producir una mejoría continuada (38).
Este es un elemento importante para cualquier
farmacoterapia debido a que el TP es una enfer-
medad crónica pasible de recaída (39).
Ambas formulaciones de paroxetina, la de
liberación inmediata (IR) y las de liberación
controlada (CR) están aprobadas para el trata-
miento del TP con agorafobia o sin esta. Las
dosis orales de 10 a 60 mg/día reducen de mane-
ra significativa la frecuencia de los ataques de
pánico, pero el retraso en el tiempo hasta el
comienzo de la eficacia puede ser más largo que
cuando la paroxetina se utiliza como un antide-
presivo (40). Además, un análisis conjunto de 3
estudios controlados con placebo de 10 semanas
de duración encontró que la formulación CR de
paroxetina fue superior al placebo y produjo
tasas bajas de ansiedad emergente del tratamien-
to y abandonos debidos a efectos adversos (41).
Varios estudios a corto y largo plazo también
demostraron que la sertralina en dosis que van
desde 50 a 175 mg/día es un tratamiento eficaz
para el TP (42,43). Por ejemplo, un estudio con-
trolado de 10 semanas de duración, que involu-
cró a 176 pacientes ambulatorios no deprimidos
con TP, demostró esta superioridad del agente
con respecto al placebo para disminuir la fre-
cuencia del pánico (44). En otro informe, se reu-
nieron los datos provenientes de 4 estudios con-
trolados con placebo de sertralina que involucran
a 664 pacientes con riesgo de malos resultados
(45). Una vez más los resultados respaldaron la
eficacia de este agente en la forma del TP cróni-
co, recurrente.
Existen estudios controlados que demuestran
que la fluoxetina (20-40 mg/día) también es efi-
caz para el TP tanto en diseños agudos como de
continuación (46–48). Además, debido a su vida
media más prolongada, la fluoxetina en dosis que
van desde 10 a 60 mg administrada una vez por
semana también es eficaz como tratamiento de
mantenimiento para los pacientes con TP que
respondieron en forma exitosa a la fluoxetina en
forma diaria (49).
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15
572 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
TABLA 13-2 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA VERSUS
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS PARA EL TRASTORNO DE PÁNICO
N ú m e ro d e e s t u d i o s N ú m e ro d e s u j e t o s
3 133
ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; ATC, antidepresivo tricíclico.
Dada la evidencia disponible de la eficacia con
todos los ISRS, es útil clarificar si existen diferen-
cias dentro de esta clase. En este contexto, un
estudio en doble ciego, controlado comparó a la
sertralina con la paroxetina y encontró que ambas
son iguales en términos de eficacia, pero la ser-
tralina fue mejor tolerada (50).
Efectos adversos. En general, los ISRS ofrecen los
beneficios de una posología más fácil y ausencia de
problemas de seguridad o dependencia en contras-
te con los ATC y las BDZ, respectivamente (51). Sin
embargo, los ISRS pueden causar un nerviosismo
inicial que es similar al observado con el tratamien-
to con la imipramina para el TP, y este síntoma
puede ser más común con los ISRS que con otros
antidepresivos no ATC actualmente disponibles.
Como las dosis bajas de imipramina iniciales pue-
den prevenir el nerviosismo, el comienzo de los tra-
tamientos con ISRS con un cuarto o la mitad de la
dosis antidepresiva de comienzo habitual, seguido
por incrementos graduales, pueden evitar esta reac-
ción. Este síndrome también se ve bloqueado por la
adición en bajas dosis de un tratamiento con BDZ
según necesidad (por ej., alprazolam o lorazepam).
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina/noradrenalina. En los primeros
estudios, la venlafaxina XR demostró de manera
consistente su eficacia para el TP en varios estu-
dios controlados con placebo, a corto y largo
plazo (52–55). Sin embargo, más recientemente,
un gran estudio controlado, multicéntrico, de 10
semanas de duración (n = 343), que utilizó una
dosis flexible (75-225mg/día) demostró sólo una
tendencia en favor de la droga activa por sobre el
placebo en las mediciones primarias de resulta-
dos (es decir, porcentaje de pacientes libres de
pánico) (56). Los puntajes de cambio promedio
sobre la escala de gravedad del trastorno de páni-
co (Panic Disorder Severity Scale, PDSS) y el CGI-
I, sin embargo, fueron estadísticamente superio-
res para la venlafaxina XR por sobre el placebo.
TABLA 13-3 ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS VERSUS PLACEBO PARA EL TRASTORNO DE PÁNICO
N ú m e ro d e e s t u d i o s N ú m e ro d e s u j e t o s
7 1.072
ATC, antidepresivo tricíclico.
Página 572
R e s p o n d e d o res (%)
ISRS (%) AT C ( % ) D i f e rencia (%) C h i C u a d r a d o Va l o r d e p
73 63 10 1,3 NS
Un estudio preliminar, abierto, prospectivo, de
8 semanas de duración realizado en 15 pacientes
con TP también encontró eficaz a la duloxetina
dosificada en forma flexible (60–120 mg/día) (57).
Antidepresivos tricíclicos. En 1962, Klein y
Fink (58) comunicaron que la imipramina blo-
queó los ataques de pánico, pero sólo tuvo un
efecto menor sobre la evitación fóbica o la ansie-
dad anticipatoria. Esta observación clínica fue
validada a través de varios estudios en doble
ciego de ATC que afirmaron su eficacia antipáni-
co. Si bien numerosos agentes en esta clase son
eficaces, difieren en cuanto a la seguridad y tole-
rabilidad entre sí, así como de los antidepresivos
de generaciones más nuevas. En este contexto,
los médicos deben balancear las ventajas conoci-
das y las desventajas de una droga, con las nece-
sidades específicas de un paciente determinado.
En la Tabla 13-3 se resumen los estudios que
comparan los ATC con placebo para el tratamiento
del TP. Todos los ATC fueron superiores en forma
consistente al placebo, aunque no se observaron
diferencias significativas en la eficacia entre ellos.
Los resultados de los estudios que comparan los
ATC con el alprazolam se resumen en la Tabla 13-
4 y también indican una eficacia comparable.
La imipramina es el primer ATC y el más
ampliamente estudiado para el tratamiento del
TP, con datos excelentes que muestran que es un
agente antipánico eficaz (59–61). Las dosis de
150 a 250 mg/día como tratamiento único o prin-
cipal producen una tasa de respuesta marcada
(aprox. 75%), haciendo de los ATC la farmacote-
rapia estándar para el TP. Otros ATC que se
comunicó producen un beneficio terapéutico
incluyen (62,63)
• Desipramina
• Nortriptilina
• Amitriptilina
• Doxepina
R e s p o n d e d o res (%)
AT C ( % ) Placebo (%) D i f e rencia (%) C h i C u a d r a d o Va l o r d e p
13
72 51 21 51,4 7 X 10-
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 573

Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad 573

Es de notar que, mientras que la mayoría de los sismo y disforia (63). La clomipramina puede
estudios que comparan la imipramina con el causar más nerviosismo que otros tratamientos
alprazolam indican que ambas drogas producen psicofarmacológicos para el pánico. Muy tempra-
una reducción comparable de los síntomas, el no en la evaluación clínica de la imipramina,
comienzo de acción es considerablemente más aproximadamente el 25% de los pacientes reac-
lento con este ATC (es decir, 2 a 12 semanas; cionaron en forma inicial con sensación de
64–66). En este contexto, el tema de combinar inquietud, síntomas autonómicos (sudoración y
un ATC con una BDZ no ha sido estudiado for- acaloramiento), y aumento de la ansiedad y la
malmente. Sin embargo, para ayudar a los aprehensión. Estos síntomas psicológicos y físi-
pacientes a alcanzar los rápidos resultados que se cos generan distrés subjetivo no deseado que
asocian al tratamiento con BDZ, al mismo tiem- impulsa a algunos pacientes a interrumpir el tra-
po que se evitan la posibilidad de dependencia y tamiento. Por último, se encontró que estos sín-
de un rebote severo que se puede producir con la tomas son dependientes de la dosis y se pueden
discontinuación, algunos autores recomiendan evitar comenzando con una dosis baja (por ej.,
iniciar el tratamiento con bajas dosis de una BDZ 10 a 25 mg de imipramina), seguida por incre-
e imipramina. La BDZ luego gradualmente es dis- mentos graduales de 10 mg.
minuida e interrumpida cuando la imipramina
alcanza los niveles terapéuticos (67). De este Inhibidores de la monoamino-oxidasa. Los
modo, esta estrategia de combinación a corto IMAO, disponibles en los Estados Unidos (por
plazo puede ser útil hasta que se produzca el ej., fenelzina y tranilcipromina) son agentes anti-
impacto completo del antidepresivo y para dismi- pánico y antifóbicos eficaces. Los resultados de
nuir los efectos adversos iniciales (68). los estudios que comparan los IMAO con el place-
Los datos sobre la recurrencia del TP después bo se resumen en la Tabla 13-5 e indican un
de la discontinuación de un ATC provenientes de beneficio significativamente mayor de estos
estudios existentes abiertos y controlados señalan agentes por sobre el placebo. De éstos, la fenelzi-
que los pacientes a menudo recaen después de la na es el más ampliamente estudiado y fue eficaz
interrupción de la droga. Por ejemplo, Sheehan y tanto en diseños abiertos como controlados
Paji (69) encontraron que la mayoría de sus (78,79). Si bien la experiencia clínica también
pacientes con TP tuvieron una recurrencia cuando indica que la tranilcipromina es un agente antipá-
se interrumpió la medicación. Los estudios subsi- nico eficaz no existen estudios controlados que
guientes confirmaron que los beneficios terapéuti- confirmen esta observación. Sin embargo, como
cos se perdieron en muchos casos cuando se inte- con los otros IMAO no selectivos, los mismos
rrumpió el tratamiento después de utilizar medi- también conllevan el riesgo de reacciones hiper-
cación o terapia cognitivo conductual (TCC) a tensivas e hiperpiréxicas(véase Capítulo 7).
corto plazo (70). Las tasas de recaída tienen un La selegilina TS, un tipo de IMAO B, tiene una
rango que va desde menos del 33% hasta más del baja propensión a causar reacciones de hiperten-
90% (59,63,71–76). Una evaluación de resultados sión e hiperpirexia, pero existe poca información
a largo plazo de TP durante un promedio de 5.3 sobre su utilización para el TP. La moclobemida,
años luego de un estudio controlado, sin embargo, un inhibidor selectivo y reversible de la monoa-
encontró que se puede producir la recuperación mino oxidasa A (RIMA), no fue eficaz en un estu-
completa incluso después de muchos años de una dio controlado (80).
enfermedad severa en una sustancial proporción El comienzo de acción de los IMAO es similar
de pacientes que reciben ambos tratamientos, anti- al de otros antidepresivos. Si bien los efectos
depresivos y asesoramiento conductual en la etapa adversos tienden a ser menos molestos que con
aguda del tratamiento (77). los ATC las restricciones dietéticas limitan su uti-
Los ATC, además de producir efectos antico- lidad en algunos pacientes. Lamentablemente, la
linérgicos e hipotensión, pueden empeorar real- tasa de recaída parece ser comparable a la de las
mente la entidad del paciente al comienzo del BDZ y ATC (81). Por ejemplo, en un seguimien-
tratamiento por aumentar la ansiedad, nervio- to de 246 pacientes, Kelly et al. (82) encontraron

TABLA 13-4 ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS VERSUS ALPRAZOLAM PARA EL TRASTORNO DE PÁNICO

R e s p o n d e d o res (%)
N ú m e ro d e e s t u d i o s N ú m e ro d e s u j e t o s A l p r a z o l a m ( % ) AT C ( % ) D i f e rencia (%) C h i C u a d r a d o Va l o r d e p
3 868 71 68 3 0,5 NS
ATC, antidepresivo tricíclico.
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12
574 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
que el 50% de aquellos que interrumpieron sus
IMAO recayeron dentro del año.
Benzodiazepinas. Los estudios controlados tem-
pranos con el alprazolam demostraron con clari-
dad sus propiedades antipánico. Para alcanzar este
beneficio, este agente a menudo se da en dosis más
elevadas (4 a 10 mg/día). Como ya se señaló, el
alprazolam habitualmente produce su efecto tera-
péutico durante la primera semana, mientras que
los antidepresivos pueden tomar varias semanas.
Además, existen evidencias de que el clonazepam,
diazepam, lorazepam, bromazepam o clobazam
benefician a los pacientes con TP (83).
Si bien el rápido comienzo de acción y el perfil
de efectos adversos favorables son las ventajas que
tienen las BDZ por sobre otros tratamientos farma-
cológicos antipánico, no todos los pacientes res-
ponden. Además, las BDZ no tienen eficacia tera-
péutica para la depresión mayor, una complica-
ción común del TP. Por otra parte, la discontinua-
ción abrupta de las BDZ puede producir síntomas
de abstinencia (véase Capítulo 12). Sin embargo,
la familiaridad con las ventajas y desventajas de las
BDZ favorece las estrategias de la farmacoterapia
antipánico (véase Tabla 13-6) (21).
Alprazolam. Eficacia a corto plazo. Si bien por lo
menos 1 estudio no encontró diferencias entre el
alprazolam y el placebo, otros varios estudios a
corto plazo comunicaron que esta BDZ reduce la
frecuencia e intensidad de los ataques de pánico
(64,81,84–89; Tabla 13-7). En la fase l del estudio
transversal colaborativo nacional sobre el pánico
(Cross-National Collaborative Panic Study), que
incluye aproximadamente 500 pacientes en 8
sitios, el alprazolam fue superior al placebo hacia
el final de la semana 1, mejorando los ataques de
pánico espontáneos y situacionales, la ansiedad y
la discapacidad secundaria (87). En la semana 4,
el 50% de los sujetos tratados con alprazolam y el
28% de los sujetos tratados con placebo estaban
libres de ataques de pánico. Sin embargo, en la
semana 8, el 50% de aquellos que recibieron pla-
cebo también estaban libres de ataques de pánico
en comparación con el 59% de los que recibieron
alprazolam. Estos datos reflejan la eficacia de
grupo y no las respuestas individuales en el tiem-
po. Además, hubo una variabilidad considerable
TABLA 13-5 INHIBIDORES DE LA MONOAMINO-OXIDASA VERSUS PLACEBO PARA EL TRASTORNO
DE PÁNICO
N ú m e ro d e e s t u d i o s N ú m e ro d e s u j e t o s
3 92
IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa.
14:15 Página 574
y, por momentos, una inestabilidad de la respues-
ta en los pacientes en forma individual. Las expli-
caciones que se brindan para la alta tasa de res-
puesta al placebo en este y otros estudios incluye:
• El posible uso subrepticio de medicación
antiansiedad y antidepresivos
• Pruebas de supresión de la dexametasona nor-
mal en forma consistente
• Evaluaciones más bajas de ansiedad al comien-
zo del tratamiento
• Beneficios conductuales derivados de la inclu-
sión en el estudio (90–92)
El alprazolam también fue comparado con la
imipramina y el placebo en una muestra de 1168
sujetos asignados en forma aleatoria en la fase ll
del Cross-National Collaborative Panic Study
(93). Este estudio fue llevado a cabo en 12 cen-
tros y evaluó el cambio clínico durante 8 sema-
nas de tratamiento en doble ciego. Hacia las
semanas 1 y 2 se produjo mejoría con el alprazo-
lam y con la imipramina hacia la semana 4.
Hacia el final de la semana 8, los efectos de las 2
drogas activas fueron similares, y ambas fueron
superiores al placebo sobre la mayoría de las
mediciones de resultados.
Eficacia a largo plazo. El problema de si exis-
te un beneficio a largo plazo con el alprazolam
queda menos claro. Si bien la mejoría parece ser
sostenida en numerosos pacientes mientras se
mantiene la medicación, algunos investigadores
comunicaron tasas elevadas de recaída dentro de
los 14 meses después de la discontinuación de la
droga (94–96).
Nagy et al. (97) llevaron a cabo un estudio de
seguimiento de 2.5 años de 60 sujetos con TP o
agorafobia con ataques de pánico que completa-
ron un programa de tratamiento combinado con
fármacos y grupos conductuales, y fueron dados
de alta con alprazolam. Estos autores encontra-
ron que la mejoría a corto plazo se mantuvo
durante el mantenimiento del tratamiento con
alprazolam lo que indica que no se desarrolla
tolerancia. Además, muchos que disminuyeron o
discontinuaron la droga también mantuvieron la
mejoría. La capacidad para discontinuar el alpra-
zolam estuvo asociada con la frecuencia inicial
más baja de los ataques de pánico. Aquellos
R e s p o n d e d o res (%)
IMAO (%) Placebo (%) D i f e rencia (%) C h i C u a d r a d o Va l o r d e p
8
90 34 56 29,3 6 X 10-
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 575

Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad 575

TABLA 13-6 BENZODIAZEPINAS PARA EL TRASTORNO DE PÁNICO

Benzodiazepina Ve n t a j a s Desventajas
Alprazolam/ Rápido comienzo de acción, más útil para las Se requieren dosis más altas que aquellas
lorazepam etapas iniciales del tratamiento del dosis eficaces para el TAG.
trastorno de pánico. Sedación relacionada con la dosis.
Buena tolerancia. Riesgo de desarrollar tolerancia y
Eficacia frente a la ansiedad anticipatoria dependencia.
Reacción de rebote interdosis.
Riesgo de una reacción de abstinencia severa.
Necesidad de múltiples dosis diarias
Clonazepam Puede ser discontinuado más fácilmente, en Lento comienzo de acción antipánico.
comparación con las benzodiazepinas de Riesgo de depresión emergente del tratamiento
acción más corta
TAG, trastorno de ansiedad generalizada

pacientes que recibieron tratamiento no farmaco- 60% de los sujetos respondieron a 2 mg y el 75%
lógico en el período de seguimiento tendieron a respondieron a 6 mg. En otro estudio, 6 mg fue
tener una mayor severidad de los síntomas. Por también más eficaz que 2 mg (65,99).
último, la depresión presente o pasada estaba Algunas evidencias indican que los pacientes
relacionada con una mayor gravedad de la enfer- mantenidos con alprazolam pueden beneficiarse
medad, episodios frecuentes de depresión des- de dosis más bajas que las utilizadas en forma ini-
pués del tratamiento y ausencia de prevención de cial. Como se señaló previamente, Nagy et al.
la depresión con las dosis bajas de alprazolam (97) encontraron que numerosos sujetos mantu-
más la terapia conductual. Debido al diseño vieron su mejoría con dosis más bajas y otros
naturalista y al uso de intervenciones farmacoló- autores comunicaron hallazgos similares
gicas y no farmacológicas, los investigadores (94,100). Por el contrario, Rashid et al. (101)
advirtieron que sus resultados no diferencian las encontraron la necesidad de aumentar las dosis
contribuciones relativas del alprazolam, la tera- de alprazolam con el tiempo.
pia conductual o su combinación. Efectos adversos. Sedación, ataxia y fatiga son
Dosis. Debido a su duración del efecto relati- los efectos adversos más comunes comunicados
vamente corta (2 a 6 horas) el alprazolam lR debe con la utilización aguda del alprazolam en el TP
ser administrado en dosis divididas, con una fre- (101). Si bien se puede desarrollar tolerancia a
cuencia de 4 a 5 veces por día. Sin embargo, la los efectos sedantes dentro de unos pocos días
formulación de liberación prolongada, puede ser del comienzo del tratamiento, esta adaptación
administrada con menor frecuencia y reduce el puede ser solamente parcial. A las 4 y las 8 sema-
riesgo de la aparición de síntomas interdosis nas en el Cross-National Collaborative Study,
(98). Además, Richels señala que la reducción en numerosos sujetos todavía mostraban signos de
los niveles plasmáticos súbitos que se asocia con sedación (el 48% y 39%, respectivamente), ataxia
esta formulación puede reducir la probabilidad (25% y 16%, respectivamente) y fatiga (19% y
de abuso, el deterioro cognitivo y psicomotor, y 16%, respectivamente; 87).
la sedación. Sin embargo, el tratamiento a largo En un estudio abierto de pacientes ambulato-
plazo con esta formulación todavía conlleva un rios que recibieron alprazolam durante un pro-
riesgo similar de dependencia y de síntomas de medio de 13.3 meses, Rashid et al. (101) comu-
abstinencia. En el tratamiento del TP, las dosis nicaron la aparición de los síntomas siguientes:
efectivas tienen un rango que va desde 2 a 10
mg/día, que son considerablemente más elevadas • Dolor lancinante de los huesos o rigidez arti-
que las recomendadas para el trastorno de ansie- cular
dad generalizada (TAG). Un estudio en agudo • Excesivo lagrimeo sin afecto acompañante
con dosis fijas encontró que aproximadamente el • Tirantez de los músculos intercostales

TABLA 13-7 ALPRAZOLAM VERSUS PLACEBO PARA EL TRASTORNO DE PÁNICO

R e s p o n d e d o res (%)
N ú m e ro d e e s t u d i o s N ú m e ro d e s u j e t o s A l p r a z o l a m ( % ) P l a c e b o ( % ) D i f e rencia (%) C h i C u a d r a d o Va l o r d e p
28
7 1.486 72 45 26 122,7 2 X 10-
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 576
576 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
• Respiración dificultosa o falta de aire
• Cambios frecuentes en la acomodación; visión
nublada
• Episodios breves de sudoración profusa no
relacionados con el ejercicio
• Cambios del humor que alternan rápidamente
Algunos síntomas fueron semejantes a la absti-
nencia, produciéndose dentro del marco de tiem-
po de las 4 horas de la administración de una
dosis determinada. Fueron comunicados con el
alprazolam otros síntomas interdosis, tales como
irritabilidad, aumento de ansiedad y pánico.
(102). La utilización del alprazolam en los pacien-
tes con pánico también está asociada con
• La aparición de síntomas depresivos, un fenó-
meno también comunicado con el clonazepam
y el lorazepam (96,97,103–105)
• Conducta agresiva y beligerancia en los pacien-
tes con antecedentes de depresión mayor y sin
éstos (102,106)
• Posible incremento de la incidencia de descon-
trol conductual (107)
La aparición de descontrol conductual está
comunicada con una variedad de BDZ y parece
ser idiosincrática. Los investigadores estudiaron
el problema de si existe un aumento en la inci-
dencia con el alprazolam. Rosenbaum et al. (108)
describieron ira u hostilidad extremas en 8 de 80
pacientes de la práctica privada (10%), uno de
los cuales tuvo antecedentes de conducta agresi-
va. Gardner y Cowdry (109) comunicaron que 7
de 12 (58%) pacientes con trastorno límite de la
personalidad y antecedentes de descontrol que
estaban recibiendo alprazolam (1 a 6 mg/día)
tuvieron episodios graves recurrentes de descon-
trol. Por último, una evaluación de la FDA de
329 drogas indicó que el alprazolam ocupa el
segundo lugar (detrás del triazolam) para las
reacciones de hostilidad (110).
Efectos de discontinuación. Como se señaló
en el Capítulo 12, el alprazolam requiere una
disminución muy gradual y prolongada, inclu-
so cuando fue administrado solamente por
unas pocas semanas. Sin embargo, a pesar de
una reducción de la dosis muy lenta, una canti-
dad sustancial de pacientes pueden experimen-
tar empeoramiento de los síntomas, que incluye
un rebote del pánico e incremento de la ansiedad
(94,96,111–114). Dos estudios compararon los
efectos de la discontinuación en pacientes con
TP que recibían alprazolam o diazepam.
Burrows et al. (115) comunicaron dificultades
severas en el 20% al 30% de los pacientes que
discontinuaron una u otra droga, habiendo teni-
do aquellos que recibían diazepam dificultades
levemente más suaves que los que recibían
alprazolam. Roy-Byrne et al.(112) encontraron
un mayor incremento en la ansiedad una sema-
na después de la interrupción abrupta de la
medicación en los pacientes que recibieron
alprazolam en comparación con aquellos que
recibieron diazepam. Si bien no existen diferen-
cias significativas en la frecuencia de los ataques
de pánico durante la discontinuación gradual de
la droga, en el momento de la discontinuación la
frecuencia de incremento de los ataques de páni-
co fue un 50% más alta en el grupo de alprazo-
lam que en el grupo de diazepam y 3 veces más
elevada en el grupo de diazepam versus el grupo
placebo.
En la Tabla 13-8 se enumeran otros síntomas
comunicados. En algunos pacientes, pueden no
producirse síntomas en las fases iniciales de la
disminución gradual, pero aparecen cuando la
dosis alcanza los niveles más bajos
(111,112,115). Se comunicó que los síntomas de
abstinencia pueden durar tanto como 4 semanas,
aunque pueden resolverse dentro de 1 a 2 sema-
nas (96,111). La disminución abrupta o disconti-
nuación súbita aumenta el riesgo de delirium y
TABLA 13-8 SÍNTOMAS REPORTADOS CON LA
DISCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO CON
ALPRAZOLAM PARA EL TRASTORNO DE PÁNICO
N e u ro p s i c o l ó g i c o s
Confusión
Malestar
Obnubilación
Cefaleas
Percepción sensorial incrementada
Depresión, irritabilidad
Disomnia
N e u ro l ó g i c o s
Parestesias
Debilidad
Calambres musculares, tensión, sacudidas
Inquietud motora
Visión borrosa
G a s t ro i n t e s t i n a l e s
Diarrea
Disminución del apetito
Pérdida de peso
Car d i o v a s c u l a r e s
Taquicardia
Mareos
Sensación de cabeza vacía
Desmayo
O t ro s
Sudoración excesiva
Aumento de los niveles de cortisol plasmático
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12
Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
1,50
1,25
Dosis (mg/día)
1,00
0,75
0,50
0,25
0,125
0 1
Figura 13-1 Esquema de disminución gradual sugerido para el alprazolam.
convulsiones (116–118). En la Figura 13-1 se
brinda una orientación para la discontinuación
más adecuada del alprazolam (119,120).
Además, un informe encontró que la TCC duran-
te la reducción del alprazolam redujo las compli-
caciones relacionadas (121).
Clonazepam. Eficacia a corto plazo. A partir de su
aprobación por parte de la FDA a mediados de los
años 90, los médicos trataron en forma exitosa el
TP con agorafobia utilizando clonazepam (122).
Varios estudios abiertos tempranos comunica-
ron mejorías significativas o remisión de los ata-
ques de pánico en los pacientes que recibieron
clonazepam (123–129). Un estudio subsiguiente,
controlado con placebo, en doble ciego, que
compara la eficacia del alprazolam, clonazepam y
placebo encontró que ambas drogas eran supe-
riores al placebo y comparables entre sí (130).
Debido a la respuesta favorable al clonazepam
que habitualmente se produce temprano en el
tratamiento, la falta de mejoría inicial puede pre-
decir un fracaso terapéutico (104,124,131).
Además, habitualmente no fueron comunicadas
la ansiedad de rebote interdosis y por la mañana.
Eficacia a largo plazo. Un estudio encontró
que el clonazepam es eficaz para la utilización a
largo plazo para manejar el TP o la agorafobia
con ataques de pánico sin el desarrollo de tole-
rancia manifestada por el aumento de la dosis o
empeoramiento del estado clínico (132).
En un estudio de seguimiento de un año de
duración de clonazepam para el TP o la agorafo-
bia con ataques de pánico, Pollack et al. (104)
comunicaron que 18 de 20 sujetos (90%),
muchos de los cuales habían fracasado en respon-
14:15 Página 577
577
2 3 4 5 6 7
Semanas
der o tolerar otras BDZ o antidepresivos, mantu-
vieron una buena respuesta. Un sujeto que estaba
en remisión incompleta a las 44 semanas se man-
tuvo bien incluso fuera de medicación a las 56
semanas. No pareció desarrollarse tolerancia a la
eficacia terapéutica, aunque el 40% requirió un
incremento de la dosis (desde 0,25 hasta 4,5 mg)
para mantener la mejoría inicial. Cabe señalar
que, 10 pacientes (50%) interrumpieron el trata-
miento con clonazepam en el seguimiento debido
a efectos adversos, respuesta inadecuada o prefe-
rencia por un tratamiento utilizado previamente.
Dosis. La dosis diaria eficaz de clonazepam
tiene un rango que va desde 0,25 hasta 9 mg. Las
dosis diarias de 1 a 3 mg ofrecen el mejor equili-
brio de beneficio terapéutico y tolerabilidad
(133). Una revisión de estudios abiertos mostró
que la mayoría de los pacientes se mantuvieron
con 2 a 3 mg/día (131). En la comparación entre
el alprazolam y el clonazepam, las dosis terapéu-
ticas promedio fueron de 5,2 y 2,4 mg/día, res-
pectivamente (130). Dada su vida media prolon-
gada, el clonazepam habitualmente se administra
2 veces por día, por la mañana y al acostarse. Las
dosis iniciales más bajas por la mañana permiten
el desarrollo de tolerancia a los efectos sedativos
de este agente.
Cambio desde el alprazolam. Los estudios que
comparan el clonazepam y el alprazolam muestran
que los síntomas de pánico son controlados igual-
mente con ambos agentes. En un estudio abierto,
Herman et al. (134) reclutaron a 48 pacientes con
TP exitosamente tratados con alprazolam pero
molestos por la ansiedad interdosis o de rebote por
la mañana. Se utilizó un protocolo estándar, en el
que 41 sujetos completaron una transición al tra-
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 578
578 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
tamiento con clonazepam y 39 continuaron con
esta droga durante la duración promedio de 40
semanas con una dosis promedio de 1,5 mg/día
(rango 0,125 a 3 mg/día). Dos sujetos comunica-
ron una sedación leve pero no interrumpieron la
medicación. Si bien otros 2 calificaron al clonaze-
pam como peor que el alprazolam y cambiaron
nuevamente en forma exitosa hacia el último, 34
calificaron al clonazepam como mejor y 5 lo con-
sideraron igual que el alprazolam.
Efectos adversos. La sedación es el efecto ini-
cial más prominente del clonazepam, que habi-
tualmente disminuye en 2 a 3 días, pero puede
persistir en algunos pacientes. Otros efectos
adversos reportados incluyen:
• Ataxia
• Irritabilidad
• Náuseas
• Distimia
En un estudio de seguimiento a largo plazo,
Pollack et al. (104) encontraron que 5 pacientes
tuvieron que interrumpir el clonazepam debido a
efectos adversos (uno con distimia; 2 por irritabi-
lidad; 2 por náuseas y sedación) y que 4 pacientes
requirieron reducciones de la dosis debido a efec-
tos adversos (sedación en forma predominante).
Del mismo modo que el alprazolam, el clona-
zepam puede causar depresión emergente del tra-
tamiento en algunos pacientes. Pollack et al.(104)
también comunicaron que sólo el 10% de sus
sujetos que se mantuvieron en tratamiento con
clonazepam habían tenido antecedentes de depre-
sión, aunque el 47% se perdieron del seguimiento
y el 30% que eventualmente requirió un trata-
miento alterno tenía antecedentes de distimia o
depresión. De los 31 sujetos sin historia previa de
enfermedades afectivas, se desarrolló depresión
en 3 que recibían posologías diarias bajas (0,75;
1,5 y 2 mg), uno fue cambiado a alprazolam y los
otros respondieron a la adición de desipramina o
imipramina. Estos investigadores recomiendan
que los pacientes con TP con depresión crónica o
recurrente no deben recibir clonazepam solamen-
te y que en aquellos en los que se desarrolló
depresión durante el tratamiento deben disminuir
la dosis o añadir un antidepresivo aditivo.
Algunas evidencias indican que el clonaze-
pam puede inducir depresión más a menudo
que el alprazolam. En una revisión de 177
pacientes que recibían clonazepam y una canti-
dad apareada que recibía alprazolam, Cohen y
Rosenbaum (135) comunicaron que se desarrolló
depresión en el 5,5% de los pacientes que recibí-
an clonazepam en comparación con solamente el
0,7% de aquellos con alprazolam.
Una revisión previa encontró una alta inciden-
cia del descontrol agresivo en los pacientes neu-
rológicos que reciben clonazepam, la mayoría de
los cuales eran niños (136). Esta observación
condujo a la especulación de que el clonazepam
puede estar asociado con un incremento de la
incidencia de agresividad en los pacientes psi-
quiátricos. En este contexto, existen informes de
irritabilidad en 2 de 50 pacientes con pánico y
conductas amenazantes o beligerantes en 4 de 13
pacientes esquizofrénicos que recibían clonaze-
pam (104,137). Sin embargo, otros investigado-
res no comunicaron estos efectos adversos en los
pacientes con trastorno de pánico (123,126).
Efectos de la discontinuación. Existe la espe-
culación de que la duración de acción más pro-
longada del clonazepam puede brindar una
mejor protección frente los síntomas de discon-
tinuación y la rápida reaparición de los sínto-
mas de pánico. Se dispone de datos limitados
sobre los efectos específicos de la discontinua-
ción que se asocian con este tratamiento para el
TP, aunque se observó un leve rebote de ansiedad
(126). Una cantidad de pacientes con una varie-
dad de trastornos psiquiátricos fueron cambiados
en forma exitosa de dosis diarias altas de alprazo-
lam al clonazepam (138,139). La discontinua-
ción gradual subsiguiente del último no produjo
fenómenos de abstinencia importantes, aunque
los pacientes experimentaron una reaparición
leve de los síntomas de pánico que disminuyó
con pequeños incrementos de la dosis, estos sín-
tomas no reaparecieron durante la disminución
gradual de la droga en forma posterior y la inte-
rrupción. Del mismo modo que con las otras
BDZ, el clonazepam debe disminuirse en forma
gradual debido a que la interrupción abrupta
puede conducir a síntomas de abstinencia que
van desde leves a severos (140,141).
En resumen, la discontinuación durante y des-
pués de una disminución lenta habitualmente es
bien tolerada, produciendo un curso benigno de
discontinuación (142). Si la discontinuación es
adecuada o necesaria, se requiere una evaluación
cuidadosa de los síntomas de abstinencia versus la
reaparición del trastorno para el cual fue requeri-
da (véase también Capítulo 12). La discontinua-
ción probablemente es más fácil con las BDZ de
acción más prolongada, de alta potencia (143).
Sin embargo, la discontinuación a partir de las
dosis más altas, en particular una interrupción
rápida se asocia con síntomas más severos (144).
Otras benzodiazepinas. Existen algunas evi-
dencias de que las dosis más altas de lo habitual
de BDZ de potencia más baja pueden ser eficaces
en el tratamiento del TP (83,88,105,145–148).
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 579
Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
Por ejemplo, los estudios que comparan alprazo-
lam con lorazepam o diazepam indican una efica-
cia aproximadamente igual (67,88,105,148).
Además, existe evidencia de que se necesitan
dosis más elevadas que lo habitual de bromazepam
o clobazam para bloquear los ataques de pánico.
Conclusión. Muchos pacientes requieren trata-
miento con BDZ a largo plazo, indefinido, para
su TP. Por suerte, los estudios de seguimiento
más naturalistas indican una ausencia de toleran-
cia de los efectos antipánico y antifóbico de estas
drogas. En efecto, numerosos pacientes parecen
tener eficacia con dosis de mantenimiento más
bajas de las BDZ (149).
Anticonvulsivos. Una pequeña base de datos
respalda la utilización de los anticonvulsivos en
el tratamiento de los pacientes con TP.
Valproato. Los estudios con VPA incluyeron
aquellos con abuso de alcohol en forma comórbi-
da y trastorno de pánico refractario al tratamien-
to (150–153). En estos estudios se observó, por
lo menos, una reducción del 50% en los ataques
de pánico y una remisión completa de, por lo
menos, el 40%. En dos estudios controlados con
placebo hubo una tendencia en favor del VPA por
sobre el placebo para reducir la cantidad de ata-
ques de pánico espontáneos y la duración de
aquellos ataques (154). La posología del VPA en
estos estudios fue comparable a la recomendada
para el tratamiento del trastorno bipolar (155).
El VPA también fue útil para el tratamiento de los
pacientes con TP con inestabilidad del estado de
ánimo en forma concomitante que no respondie-
ron al tratamiento convencional (156). Dados los
efectos potenciales de este agente sobre el siste-
ma del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico
(GABA), su utilización sólo o en combinación
con otros agentes GABAérgicos (por ej., clonaze-
pam) puede contribuir con los TP resistentes al
tratamiento (157). Investigaciones controladas,
más amplias, podrán clarificar el papel de esta
droga para el tratamiento del TP.
Gabapentin. Las evidencias preliminares también
respaldan la eficacia del tratamiento con gabapen-
tin en el tratamiento de los TP más severos (158).
Antipsicóticos de segunda generación
Risperidona. Un estudio con evaluadores en ciego,
con asignación al azar comparó dosis bajas de ris-
peridona con la paroxetina en 56 pacientes con TP
(159). Los resultados fueron bastante similares
entre los 2 grupos de tratamiento en los que la ris-
peridona tuvo un comienzo del efecto más rápido.
579
Olanzapina. Un informe de los pacientes con TP
resistentes al tratamiento indicó que la olanzapi-
na añadida al tratamiento en curso con clonaze-
pam (2 mg/día), ketazolam (30 mg/día) y venla-
faxina (150 mg/día) fue beneficiosa (160). El pri-
mer paciente comenzó con 7,5 mg a la hora de
dormir y 2 semanas más tarde estaba mucho más
tranquilo y dormía bien. La olanzapina se incre-
mentó hasta 12,5 mg/día y la venlafaxina fue
reemplazada con nefazodona hasta 60 mg/día.
Durante las siguientes pocas semanas, el pacien-
te mejoró de manera progresiva y se discontinua-
ron el clonazepam y el ketazolam. Después de 4
meses, el paciente estaba libre de ataques de
pánico y se fue solo a su casa. El segundo pacien-
te tenía 10 mg de olanzapina por día añadida al
tratamiento en curso con 75 mg/día de amitripti-
lina y 10 mg/día de diazepam. Después de 2.5
meses, la paciente todavía estaba con olanzapina
y comenzó a salir por sus propios medios.
Sin embargo, dadas las preocupaciones acerca
de complicaciones neuromotoras, metabólicas y
del peso, la utilización de los antipsicóticos debe
limitarse a aquellos pacientes cuyos síntomas
justifican estos riesgos.
Psicoterapia
Se comunicó que diferentes abordajes psicológi-
cos pueden beneficiar el TP, que incluyen
(161–164):
• Terapia cognitivo conductual
• Terapia de exposición
• Relajación aplicada
Los datos preliminares también respaldan un papel
para la psicoterapia psicodinámica centrada en el
pánico (165). Sin embargo, de acuerdo con Marks
(161), habitualmente las terapias de no exposición
fracasan en alcanzar una reducción confiable del
miedo. Si bien la exposición puede producir una
molestia temporaria intensa, los beneficios habi-
tualmente comienzan dentro de las pocas horas del
tratamiento; pero, se pueden requerir varias sema-
nas o meses para obtener un beneficio máximo. El
beneficio a largo plazo se comunicó que alcanza un
rango que va desde los 4 a los 8 años, incluso con
la discontinuación de los fármacos (166).
TCC individual. La eficacia está bien docu-
mentada en el ámbito clínico habitual, incluso en
manos de terapeutas sin una competencia formal.
La TCC de grupo también es factible de realiza-
ción y se comunicaron resultados comparables a
los de los abordajes individuales (167). Por ejem-
plo, un estudio controlado reciente, realizado en
100 pacientes demostró que la TCC en forma
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580 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
individual (14 sesiones), del grupo (14 sesiones)
y breve (7 sesiones) todas redujeron de manera
significativa los síntomas de pánico en compara-
ción con un grupo control en lista de espera
(168). Además, una TCC de grupo masiva (es
decir, diaria, sesiones de 4 horas en la semana 1;
dos, sesiones de 2 horas en la semana 2; y una,
sesiones de 2 horas en la semana 3) fue compara-
ble a la TCC de grupo semanal con un espacio
estándar (es decir, 13 semanal, sesiones de 2
horas) (169). Es de interés que la TCC basada en
Internet puede ser tan eficaz como los abordajes
más tradicionales (164,170,171).
Por último, en un estudio controlado con pla-
cebo de 12 semanas de duración que comparó la
eficacia relativa de la paroxetina, clomipramina y
terapia cognitiva en pacientes con TP con agora-
fobia o sin ésta, la paroxetina y la clomipramina
fueron superiores en forma consistente al place-
bo, mientras que la terapia cognitiva fue superior
al placebo sólo en algunas mediciones (172).
Estrategias combinadas
Se consideraron en la literatura diferentes estra-
tegias de combinación y de secuenciación. Un
estudio que evaluó el efecto de la combinación de
TCC y farmacoterapia en el tratamiento del tras-
torno obsesivo compulsivo (TOC) y agorafobia/
TP concluyó que ya sea la TCC sola o la medica-
ción sola son más eficaces que la ausencia de tra-
tamiento (173). Además, los autores encontraron
que una combinación de TCC y medicación
pareció potenciar la eficacia del tratamiento y
pareció más beneficioso introducir la TCC des-
pués de un período de medicación en lugar de
comenzar ambos tratamientos en forma simultá-
nea. La TCC de grupo también fue eficaz para los
pacientes con TP que fracasaron en responder a
la farmacoterapia sola (174).
Varios estudios tempranos comunicaron que
la combinación de imipramina y terapia conduc-
tual fue superior a uno u otro tratamiento sola-
mente (173,175–180). Sin embargo, un estudio
más reciente no distinguió entre la imipramina o
el placebo cuando fueron añadidos a 4 tratamien-
tos psicosociales diferentes (181).
En una revisión de la literatura, Wardle (182)
encontró que el diazepam fue superior al placebo
en 3 de 4 estudios en los que los pacientes tam-
bién recibieron terapia de exposición. Sin embar-
go, una revisión de la Cochrane Database conclu-
yó que existe evidencia insuficiente para respal-
dar la combinación de BDZ con psicoterapia
(183). Si bien el tratamiento combinado con BDZ
y TCC puede ser ventajoso para pacientes selec-
cionados, este abordaje necesita mayor estudio,
debe ser elegido de manera cuidadosa y controla-
do en forma estrecha para evaluar algún benefi-
cio adicional (184,185).
Una evaluación de la moclobemida más TCC
en los pacientes con TP con agorafobia determi-
nó que esta combinación no alcanzó resultados a
corto plazo significativamente mejores que la
TCC más el placebo (80).
Una estrategia novedosa, reciente, empleó la
D-cicloserina (50 mg) para aumentar el aprendi-
zaje terapéutico con la TCC basada en la exposi-
ción (186). Este estudio piloto realizado en 31
pacientes con TP indicó que la D-cicloserina fue
más eficaz que el placebo post tratamiento y a un
mes de seguimiento, sobre la base del PDSS y las
evaluaciones de severidad global del trastorno,
así como para producir un cambio de estatus
positivo clínicamente significativo (es decir, 77%
vs. 33%, respectivamente).
Conclusión
El TP y sus síntomas relacionados pueden ser bas-
tante discapacitantes. El reconocimiento de que
tratamientos farmacológicos específicos bloquean
de manera eficaz los episodios de pánico brinda
nuevas esperanzas fundadas para miles de pacien-
tes. Sin embargo, los resultados óptimos en
agudo, a menudo requieren la adición de diferen-
tes técnicas conductuales para manejar todos los
componentes relacionados del trastorno (es decir,
ataque de pánico, ansiedad anticipatoria y evita-
ción fóbica). Los estudios a largo plazo no mues-
tran con claridad una ventaja de las estrategias de
combinación versus las monoterapias óptimas
(187). Sin embargo, el uso concurrente de drogas
más terapia conductual, puede ofrecer la mejor
posibilidad para la mejoría en algunos pacientes
resistentes. La duración del tratamiento tiene un
rango que va desde los 12 meses en los casos no
complicados hasta el tratamiento de manteni-
miento indefinido en aquellos con un curso más
crónico y recidivante de su enfermedad.
La Figura 13-2 resume una estrategia terapéu-
tica consistente con los datos revisados en esta
sección.
Trastorno obsesivo compulsivo
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Las obsesiones son ideas, pensamientos, impul-
sos o imágenes persistentes que provocan ansie-
dad que se reconocen como originadas interna-
mente. Se experimentan como intrusivas y sin
sentido, impulsan al paciente a ignorarlas, supri-
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Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad 581

PRESENTACIÓN CLÍNICA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Ataques de pánico (leve) con (comenzar) Terapia cognitivo conductual (TCC)

evitación fóbica o sin esta (puede requerir varios meses e incluir)
• Educación
• Exposición
• Relajación aplicada
• Reestructuración cognitiva

(respuesta insuficiente)
(se puede añadir)

Ataques de pánico (moderados) (puede comenzar) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
con evitación fóbica o sin esta

(respuesta insuficiente)

(ISRS) másTCC

(respuesta insuficiente)

Ataques de pánico (severos) (comenzar) Alprazolam XR/Clonazepam

con evitación fóbica o sin esta (durante el primer mes) más TCC

(respuesta insuficiente)

ISRS más TCC más

Alprazolam XR/Clonazepam (durante el primer mes)

(respuesta insuficiente)

Antidepresivos tricíclicos (ATC)/inhibidores selectivos

de la recaptación de serotonina y noradrenalina
(ISRSN)/inhibidores de la monoamino-oxidasa
(IMAO) (±benzodiazepinas [BZD]) (N.B. ISRS se deben
interrumpir antes de comenzar con IMAO:
• Fluoxetina, por lo menos 5 semanas
• Otros ISRS, por lo menos 2 semanas)

(respuesta insuficiente)

(considerar)
Anticonvulsivos (VPA; gabapentin) (más/menos BZD)

(respuesta insuficiente)

(considerar)

Antipsicóticos de segunda generación

(risperidona, OLZ) más BZD
Figura 13-2 Estrategia terapéutica para el trastorno de pánico.

mirlas o neutralizarlas. Los temas obsesivos típi- • Sexo

cos incluyen: • Escrupulosidad religiosa
• Temores somáticos
• Contaminación • Una necesidad excesiva por la simetría o la
• Agresión exactitud
• Seguridad o peligro
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582 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
Si está presente otra enfermedad, el diagnóstico de
TOC requiere que el contenido de las obsesiones
no esté relacionado con el foco del otro trastorno.
Compulsiones son conductas intencionales
repetitivas con un objetivo, realizadas en res-
puesta a una obsesión, que de manera típica
están de acuerdo con ciertas reglas o de una
manera estereotipada. Estas conductas están
diseñadas para neutralizar las obsesiones, pero
una vez más, el individuo reconoce como no
razonables o excesivas. Las conductas compulsi-
vas típicas incluyen:
• Limpieza
• Lavado
• Chequeo
• Orden y arreglos excesivos
• Conteo
• Repetición
• Coleccionar
En el proceso de desarrollo del DSM-V, existe res-
paldo para la inclusión de 5 dimensiones sintomá-
ticas (188), que incluyen:
• Contaminación/limpieza
• Simetría/orden/conteo/repetición
• Acopio
• Obsesiones de peligro/chequeo
• Obsesiones sexuales y religiosas
En particular, el acopio está asociado con síntomas
compulsivos más severos, escasa comprensión y
menos respuesta a los ISRS en comparación con
otras dimensiones de síntomas del TOC (189).
Otros datos sugieren que este tipo de conducta
puede constituir un subgrupo clínico distinto que
puede tener agregación en algunas familias con
TOC (190). Por ejemplo, los resultados del estudio
genético colaborativo sobre TOC (TOC Collabo-
rative Genetics Study) implica a una región sobre el
cromosoma 14 que está relacionada con la conduc-
ta de acopio compulsivo en familias con TOC
(191). Existen datos adicionales sobre las tasas de
concordancia en mellizos del sexo femenino
monocigotas y dicigotas y que muestran que facto-
res genéticos dan cuenta de alrededor de la mitad
de la variancia en el acopio compulsivo con facto-
res ambientales no compartidos que probablemen-
te también juegan un papel importante (192).
Un requerimiento adicional para el diagnóstico
de TOC se relaciona con la dimensión de gravedad.
En efecto, los síntomas deben causar un marcado
distrés, ocupar tiempo (a menudo toman hasta
varias horas por día) e interferir en forma signifi-
cativa con el funcionamiento normal. Debido a
que los pacientes no necesariamente controlan
voluntariamente sus síntomas, pueden ser nece-
sarias preguntas de detección tales como: “¿usted
se lava las manos de manera reiterada?” “¿usted
tiene que chequear cosas en forma repetida?”
“¿usted tiene pensamientos que lo molestan y que
no se los puede sacar de encima?” (193).
EPIDEMIOLOGÍA
Se considera que el TOC es raro, pero fue repor-
tado que tiene una prevalencia a lo largo de la
vida del 2,5% por el estudio del área de detec-
ción epidemiológica de los National Institute of
Mental Health (NIMH) Epidemiologic Catchment
Area Study (194). Otras encuestas epidemiológi-
cas, tales como la realizada en Edmonton,
Canadá, también encuentran una prevalencia
similar (es decir, 3,0%; 195). Una encuesta en 2
etapas en adolescentes primero utilizó una detec-
ción preliminar de más de 5000 estudiantes
secundarios con un cuestionario para el TOC y
luego una entrevista semiestructurada personal
realizada por un equipo de 13 médicos capacita-
dos. La incidencia corregida por edad en este
estudio alcanzó cifras (es decir, 1,9% ± 0,7%)
similares a las encontradas en las poblaciones
adultas, que validan aún más los estudios previos
(196). La edad promedio de comienzo tiene un
rango que va de los 22 a los 36 años tendiendo a
desarrollarse en los hombres más precozmente
que en las mujeres. Aproximadamente la mitad
de los pacientes con TOC experimentan el
comienzo antes de la edad de 21 años (edad pro-
medio 19.8 ± 1.9 años). En general, el comienzo
es en la infancia, adolescencia o en la adultez
temprana, y aunque la gravedad del trastorno
fluctúa, habitualmente persiste a lo largo de la
vida (197). Los datos preliminares indican que el
comienzo o el empeoramiento del TOC puede
estar relacionado con eventos del ciclo reproduc-
tor (por ej., menarca, posparto) en las mujeres
(198). Menos del 10% de los casos se torna pro-
gresivo, siendo la manifestación adulta esencial-
mente idéntica a la de la infancia, solamente que
el contenido de los síntomas cambia (199).
Rasmussen y Eisen (193) sugieren 3 disfun-
ciones psicológicas subyacentes:
• Anormalidad de la evaluación del riesgo
• Duda patológica
• Necesidad de certeza o perfección
Los estudios transversales en diferentes culturas
muestran que el TOC se produce en grupos muy
diferentes y es esencialmente idéntico, aunque el
contenido pueda diferir levemente. Por ejemplo, los
saudíes a menudo están obsesionados con la asocia-
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 583
Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
ción religiosa del lavado corporal y la oración. Por
el contrario, los hindúes están más preocupados
acerca de la limpieza debido a que la misma juega
un papel prominente en su religión (200).
TRASTORNOS COMÓRBIDOS
Por lo menos la mitad de los pacientes con TOC
también experimentan depresión mayor. Sin
embargo, este trastorno, comienza a una edad más
joven que la depresión (como se señaló antes, apro-
ximadamente la mitad de los pacientes con TOC
son vistos por primera vez antes de los 21 años de
edad). También existe una incidencia más elevada
de fobias, TP y abuso de alcohol con el TOC que en
la población general. De manera similar, Eisen et al.
(201) encontraron que el 7,8% (6 de 77) de sus
pacientes cumplen los criterios del DSM-III-R, cri-
terios para ambos trastornos, el TOC y la esquizo-
frenia o el trastorno esquizoafectivo.
Síndrome de Tourette
La asociación con el síndrome de Gilles de la
Tourette es particularmente importante. Si bien
sólo unos pocos pacientes con TOC tienen tics, la
prevalencia es mucho más elevada que en la
población general. A la inversa, los síntomas
obsesivo-compulsivos son comunes en los
pacientes con Tourette. En efecto, existe una clara
asociación entre el síndrome de Tourette y el
TOC. El síndrome de Tourette es familiar y muy
probablemente transmitido en forma genética
(202). Se conoce menos acerca de la posibilidad
de heredar el TOC, pero parece ser por lo menos
en parte genéticamente determinado (203–205).
Varios estudios amplios investigaron la preva-
lencia de ambos, el síndrome de Tourette y el
TOC (206,207). La incidencia de TOC en los
familiares es idéntica en los casos índices de
aquellos con síndrome de Tourette con TOC y en
los casos índices de síndrome de Tourette sola-
mente. Además, los estudios de seguimiento
encontraron que el síndrome de Tourette se desa-
rrolla en un porcentaje significativo de niños con
TOC (208).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Si bien el espectro completo del TOC no se cono-
ce, el contar con drogas eficaces implica que pue-
den tratarse las presentaciones atípicas. Si se pro-
duce mejoría, esto respalda la proposición de que
la variante es una manifestación del TOC (209).
Varios trastornos pueden ser variantes de TOC, y
las similitudes con esta entidad incluyen su cali-
dad obsesiva, patrones familiares y respuesta a
583
tratamientos similares (210). Las mismas pueden
incluir (211–216):
• Tricotilomanía (o arrancarse el pelo)
• Comerse las uñas
• Obsesiones con el intestino o la vejiga
• Celos patológicos
• Dismorfofobia (es decir, obsesión de que una
parte del cuerpo está desfigurada)
• Fobia de tener cáncer
• Automutilaciones (por ej., pellizcarse la propia
cara)
Debido a que muchos de estos trastornos tienen
síntomas superpuestos y responden a los mismos
tratamientos, se propuso el concepto de un tras-
torno del espectro obsesivo compulsivo (TEOC)
(217). Este espectro de trastorno se caracteriza
por pensamientos o preocupaciones obsesivas
con la apariencia corporal, sensaciones corpora-
les, peso corporal o enfermedades orgánicas; o
conductas estereotipadas, de rituales o conductas
dirigidas, tales como tics, arrancarse pelos, com-
pulsiones sexuales, juego patológico u otros tras-
tornos de tipo impulsivo. Además, estas entida-
des a menudo son respondedoras a drogas tales
como los ISRS (218). Las siguientes entidades
son comúnmente clasificadas como TEOC (219):
• Trastorno dismórfico corporal
• Anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastornos
de picoteo (véase Capítulo 16)
• Autismo (véase Capítulo 14)
• Trastornos de tics (por ej., síndrome de Tourette)
• Síndrome de Prader–Willi
• Cleptomanía, compras compulsivas
• Parafilias
• Tricotilomanía, onicofagia
Tricotilomanía
La tricotilomanía (TTM) está caracterizada por el
impulso de arrancarse el propio pelo, que a menu-
do involucra múltiples sitios (comúnmente cuero
cabelludo, cejas y pestañas; menos comúnmente
áreas pubianas, axilar, del tórax y rectal; 220). En
un informe, el 70% de los individuos que se arran-
caban los pelos también comunicaron otras con-
ductas repetitivas centradas en el cuerpo (por ej.,
pellizcarse la piel y comerse las uñas) (221).
La TTM está mencionada en el DSM-IV-TR
bajo la clasificación de “trastornos del control de
los impulsos no clasificados de otra manera” y se
produce en el 0,6% al 3,4% de los adultos (222).
Sin embargo, algunos médicos proponen que esta
entidad es una variante del TOC, sobre la base de
las similitudes en la fenomenología, los antece-
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584 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
dentes familiares y la respuesta al tratamiento.
Originalmente se consideró que se produce con
mayor frecuencia en las mujeres, pero se hizo
evidente que puede afectar exactamente con la
misma frecuencia a los hombres. Numerosas víc-
timas de este trastorno describen una historia
que comienza en la infancia y que fue refractaria
a todos los intentos de remediarla (223). El dete-
rioro funcional asociado parece correlacionarse
con la gravedad de los síntomas (224).
También es común la comorbilidad con trastor-
nos del estado de ánimo, de ansiedad, por uso de
sustancias y trastornos de la conducta alimentaria
y probablemente contribuye al deterioro funcional
social, ocupacional, académico y psicológico que
se asocia con la TTM (225). Otros señalan que la
tricotilomanía también puede coexistir con el
retraso mental y trastornos psicóticos.
Sobre la base de estudios clínicos y preclínicos
están implicados la disregulación del SNC a nivel
de la corteza frontal (síntomas cognitivos), la for-
mación del hipocampo-amígdala (síntomas afecti-
vos) y el putamen (aprendizaje de hábitos) (226).
Para este trastorno se han considerado como
tratamientos potenciales a los IMAO, ATC, el
litio, la clomipramina, fluoxetina, fluvoxamina y
venlafaxina (227–234); sin embargo, se requie-
ren estudios controlados para establecer de
manera concluyente su eficacia potencial. En este
contexto, una revisión sistemática reciente y un
meta-análisis consideraron el beneficio terapéuti-
co relativo de la terapia para reversión de hábitos
(HRT) y la farmacoterapia (es decir, clomiprami-
na; ISRS) (235). Los resultados indican que la
HRT fue superior a la farmacoterapia (ES = 1,14),
la clomipramina fue superior al placebo (ES =
0,68) y los ISRS no se diferenciaron del placebo
(ES = 0,02). Un estudio controlado pequeño, pre-
vio, (n = 23) también encontró que la TCC fue
más eficaz que la clomipramina o el placebo
(236). Por último, un estudio comunicó que la
combinación de HRT con sertralina fue más efi-
caz que uno u otro tratamiento solamente (237).
Un abordaje alternativo involucra la utiliza-
ción de ASG (por ej., olanzapina, quetiapina y ari-
piprazol) que han demostrado eficacia en infor-
mes de casos o estudios piloto preliminares
(238–240). Un nuevo abordaje considera la
modulación farmacológica del sistema del gluta-
mato para reducir las conductas compulsivas. En
este contexto, un estudio relativamente amplio (n
= 50), controlado versus placebo, de 12 semanas
de duración comunicó una eficacia superior de la
N-acetylcysteina (1200–2400 mg/día) por sobre el
placebo (241). Tales tratamientos deben reservar-
se para aquellas formas más graves de la enferme-
dad, refractarias, especialmente en los niños.
Esquizofrenia
Si bien numerosos pacientes con esquizofrenia
demuestran síntomas obsesivo-compulsivos, este
problema ha recibido poca investigación sistemá-
tica. Existen informes de casos conflictivos de
pacientes con síntomas obsesivo-compulsivos
que fracasaron con el tratamiento cuando se les
administró una droga antiobsesiva además de un
antipsicótico y aquellos en los que esta estrategia
fue beneficiosa (242). También existen informes
de algunas conductas repetitivas que simulan el
TOC y que son reducidas a través de la adición
de clomipramina (243–245). Schulz propuso el
término esquizobsesivo para describir esta presen-
tación clínica (246).
Trastornos de la personalidad
Un estudio de 17 pacientes con TOC bajo medica-
ción encontró que 9 de los 10 sujetos respondedores
ya no cumplían los criterios para el diagnóstico de
un trastorno de la personalidad, mientras que 5 de 7
sujetos no respondedores continuaron cumpliendo
con los criterios. Estos datos implican que algunos
trastornos de la personalidad pueden ser secunda-
rios a un diagnóstico primario de TOC (247).
Trastornos de ansiedad
Algunas obsesiones o compulsiones pueden
enmascarar una fobia específica o agorafobia; a la
inversa, la ansiedad acerca de los síntomas del TOC
puede simular un ataque de pánico. De manera
alternativa, es posible que la comorbilidad sea real y
tenga alguna significación más allá de la definición.
Existen distinciones biológicas claras entre el
TOC y el TP. Por ejemplo, los ataques de pánico
son producidos por la inhalación de CO2, infusión
de lactato, la administración de yohimbina, psico-
estimulantes, isoproterenol y mCPP. Por el contra-
rio, ninguno de estos agentes excepto el mCPP
exacerban las obsesiones o compulsiones. Además,
los pacientes con TOC se benefician más de la clo-
mipramina o los ISRS, mientras que aquellos con
ataques de pánico son ayudados por una variedad
de antidepresivos (por ej., ISRS, ATC e IMAO).
CORRELATOS BIOLÓGICOS
Genética
El TOC tiende a desarrollarse en familias.
Además, el comienzo temprano involucra a más
miembros de la familia afectados y posiblemente
un mayor compromiso genético (248). Un estu-
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Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
dio de los NIMH que involucró a 70 niños con
TOC encontró que el 25% de los padres y el 9%
de las madres tenían el trastorno y, en general,
hubo un incremento en la aparición familiar en
los familiares de primer grado de los pacientes
con TOC (196). Además, los estudios de gemelos
encuentran que más del 80% de los gemelos
monocigóticos son concordantes para el TOC ver-
sus el 50% de los gemelos dicigóticos (197,249).
Los análisis de asociación genética identifica-
ron varios cromosomas de interés que incluyen
1q23, 3q27, 6q27, 7p, 9p24 y 11p15.5 (250,251).
Además, fueron identificados los genes candidatos
que se relacionan con la región promotora del
transportador de serotonina (SERT) (252), el
receptor tipo 4 de la dopamina (253) y el glutama-
to/GABA (red excitatoria/inhibitoria) (254,255).
Como se señaló anteriormente, también existe
una asociación genética entre el TOC y el síndro-
me de Tourette, con numerosos pacientes con
síndrome de Tourette que experimentan sínto-
mas de TOC (256–258). Se considera que el sín-
drome de Tourette es una enfermedad autosómi-
ca dominante y aunque aún no ha sido localiza-
do, existen estudios que están activamente en
proceso, con por lo menos el 50% del genoma
autosómico excluido como el locus (259,260).
Trastornos neuropsiquiátricos
Varios trastornos neurológicos que involucran a
los ganglios basales (por ej., núcleo caudado,
globo pálido y putamen) también manifiestan
síntomas de TOC (261). Estos incluyen entida-
des variadas tales como:
• Enfermedad de Huntington (262)
• Coreoacantocitosis
• Corea de Sydenham
• Trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes
pediátricos que se asocian con infección por
estreptococos (PANDAS) (263)
• Parkinsonismo post encefalítico
De manera ocasional, el TOC también estuvo
asociado con síndromes cerebrales orgánicos, epi-
lepsia y otros trastornos de los ganglios basales.
Estudios por imágenes
Los pacientes con TOC fueron evaluados con imá-
genes funcionales (por ej., tomografía por emisión
de positrones [PET], resonancia magnética nuclear
[fRM] y resonancia magnética espectroscópica
[RMS]), imágenes estructurales (por ej., RM y
tomografía computada [TC]), en imágenes con ten-
sor de difusión (DTI). De hecho, se observaron anor-
585
malidades ubicadas cerca del caudado, el globo páli-
do o el área frontal orbitaria. Esto además está res-
paldado por registros de unidad única en los
pacientes con TOC que eran candidatos para la esti-
mulación cerebral profunda (DBS) del núcleo cau-
dado (264). La hiperactividad observada en el cau-
dado es compatible con un trastorno en el circuito
de los ganglios basales o cortical-subcortical frontal
(265,266). Un meta-análisis de los cambios de
volumen cerebrales implicó alteraciones estructu-
rales en las vías tálamo-corticales que contribuyen
a la disregulación funcional de los circuitos fronto-
corticales observada en el TOC (267). Las imáge-
nes de DTI combinadas con la RM estructural impli-
can una disregulación del circuito cingulado ante-
rior-ganglios basales-tálamo cortical (268). Además,
las anormalidades en la sustancia blanca en las
regiones parietales y frontales fueron comunicadas
con DTI en ambos, pacientes y familiares de primer
grado no afectados, lo que sugiere que éstos pueden
servir como endofenotipos para el TOC (269).
Neurotransmisores
Existen varias líneas de evidencia que implican al
sistema de serotonina. Primero, tiene un papel sig-
nificativo en varios sitios del circuito que conecta
las ubicaciones corticales frontales y de los ganglios
basales. En segundo lugar, los estudios de estimu-
lación y genéticos implican al receptor 5HT1D
(270). En tercer lugar, los agentes que son benefi-
ciosos para el TOC tienen efectos serotoninérgicos
potentes (por ej., clomipramina e ISRS).
El sistema dopaminérgico también es un candida-
to, en parte debido a la evidencia de un aumento de
la transmisión DA en el cerebro medio en el TOC,
en parte debido a las evidencias que indican que los
hombres con TOC comparten en mayor medida la
variante de actividad baja de la COMT met-met, y
en parte debido al beneficio del antagonismo DA en
los pacientes que responden de manera insuficien-
te a los agentes serotoninérgicos (271,272).
Modelos animales
Existen también algunos modelos animales de
TOC que incluyen:
• Granuloma de Lick: Varios estudios muestran
que los perros grandes que lamen en forma
repetitiva sus patas delanteras y se producen
una lesión severa, se benefician con la clomi-
pramina o la fluoxetina pero no con la desi-
pramina (273).
• El picoteo en los loros y un trastorno similar en
los monos también son ayudados con la clo-
mipramina (274,275).
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586 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
TRATAMIENTO AGUDO DEL
TRASTORNO OBSESIVO
COMPULSIVO
Existen evidencias que respaldan diferentes abor-
dajes para tratar el TOC, que incluyen:
• Farmacológico
• Antidepresivos
• Inhibidores de la recaptación de serotonina
(IRS)
• Inhibidores de la recaptación de serotonina
noradrenalina (IRSN)
• Estrategias de potenciación
Medicaciones combinadas
Antipsicóticos de segunda generación
(ASG)
• Terapia cognitivo conductual
• De exposición
• Prevención de la respuesta
• Estrategias combinadas
• Neuroquirúrgicas y neuromoduladoras
Farmacoterapia
La mayoría de los antidepresivos bloquean la
recaptación de serotonina (5-HT) y/o noradrena-
lina (NA). Sin embargo, sólo unos pocos son blo-
queantes selectivos o altamente potentes de la
recaptación de 5-HT. Tempranamente, la amitrip-
tilina fue considerada un IRS potente; sin embar-
go, demostró tener sólo un efecto modesto en
comparación con algunos de los agentes más
nuevos (por ej., clomipramina, fluoxetina, sertra-
lina, paroxetina y fluvoxamina). Si bien la clomi-
pramina es una droga bien estudiada para el
TOC, su metabolito activo, la desmetilclomipra-
mina, también inhibe la recaptación de NA. En
efecto, la clomipramina afecta ambos sistemas de
aminas, lo que lo hace un IRS de alta potencia
diferente, pero no específico de la serotonina
(276). El hecho de que la clomipramina beneficie
al TOC, mientras que otros ATC estándar e
IMAO son relativamente ineficaces sugiere que
sólo los IRS de alta potencia tienen las propieda-
des necesarias como para ser eficaces. En este
contexto, los ISRS tienen efectos negligibles
sobre la NA, lo que los hace altamente potentes y
altamente específicos para la serotonina.
Inhibidores de la recaptación
de serotonina
Goodman (277) opinó que “la piedra angular del
tratamiento farmacológico para el TOC es un tra-
tamiento de 10 a 12 semanas con un IRS en dosis
adecuadas. En la mayoría de los casos, el trata-
miento debe iniciarse con un IRS selectivo debido
a la superior seguridad, tolerabilidad y eficacia
equivalentes de esta clase de drogas en compara-
ción con la clomipramina”. La fluoxetina, sertra-
lina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram y esci-
talopram todos demostraron eficacia y buena tole-
rabilidad en el tratamiento del TOC (278,279).
Una pregunta importante relacionada es si los
agentes serotoninérgicos de alta potencia tienen una
eficacia diferencial en el TOC. Por lo tanto, nosotros
realizamos un meta-análisis de los estudios que
compararon los agentes en forma individual (por
ej., clomipramina y fluvoxamina) con placebo o
antidepresivos estándar, que incluyen (280–298):
• Desipramina
• Imipramina
• Nortriptilina
• Doxepina
• Amitriptilina
• Clorgilina
De manera ideal, se deben determinar las califica-
ciones de las evaluaciones en tales estudios de
manera tal de no introducir un sesgo; sin embar-
go, estos estudios utilizaron una variedad de ins-
trumentos para evaluar la eficacia. Una escala de
evaluación cuantitativa diseñada específicamente
para evaluar los síntomas obsesivo-compulsivos
es el instrumento de elección de manera tal que
nosotros hicimos un rango de aquellos disponi-
bles, comenzando por la Yale-Brown Obses-
sive–Compulsive Rating Scale (YBOCS). Luego se
aplicó esta jerarquía en cada estudio para elegir
las mejores escalas disponibles. Cuando se utili-
zó más de una escala, nosotros también realiza-
mos análisis por separado para cada uno para
controlar la posibilidad de que los investigadores
elijan la evaluación con la mayor diferencia
droga-droga o droga-placebo.
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina versus placebo. El meta-análisis
de todos los estudios que comparan la clomi-
pramina o los ISRS con placebo para el trata-
miento del TOC encontró que la droga activa
produjo un mejor resultado en todos los estu-
dios. Los resultados mostraron un efecto alta-
mente significativo (Tablas 13-9 y 13-10). Varios
estudios con sertralina, fluoxetina y paroxetina
demostraron resultados similares (228,299–305).
Clomipramina versus los antidepresivos
estándar. También fue de interés la comparación
de la clomipramina con otros antidepresivos
estándar (no ISRS). Cuando se consideró a la clo-
mipramina en el meta-análisis, los tamaños del
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 587
Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
efecto fueron esencialmente no modificados (es
decir, 0,79 y 0,70; puntaje Z = 7,6 y 7,2; probabi-
lidades de 10-14 y 10-12). Estos resultados eran alta-
mente homogéneos, con los tamaños del efecto
consistentes con todos los estudios (Tabla 13-11).
Si nosotros consideramos a la clomipramina
solamente o alguno de los ISRS, la evidencia cla-
ramente encontró a uno u otro como más eficaces
que los antidepresivos estándar. Sobre la base de
estos resultados, recomendamos que el tratamien-
to con drogas debe incluir por lo menos 3 estudios
separados (es decir, dos ISRS diferentes y la clomi-
pramina).
Dado que los ISRS son más seguros que la clomi-
pramina es importante saber si esta última es más
eficaz para justificar su mayor riesgo. En tres estu-
dios se encontró (Tabla 13-12) a la fluvoxamina
igual a la clomipramina: dos estudios encontraron a
la fluoxetina igual a la clomipramina y uno mostró
a la sertralina superior a la clomipramina, probable-
mente debido a la alta tasa de abandonos relaciona-
da con los efectos adversos de esta última. Por lo
tanto, parece que todos los ISRS de alta potencia
son igualmente eficaces, y nosotros recomendamos
comenzar con ellos por razones de seguridad y de
facilidad de uso. La elección de cuál va a ser el ISRS
específico, sin embargo, sigue siendo poco clara. Si
bien en la actualidad nosotros seleccionamos un
agente de esta clase sobre la base del perfil de efec-
tos adversos e interacciones farmacológicas, los
datos preliminares indican que el uso de biomarca-
dores tales como un haplotipo del gen del BDNF
puede orientar mejor la elección del agente (306).
También son de interés los informes clínicos
positivos con los ISRS para el tratamiento del
trastorno dismórfico corporal, el juego patológi-
co, compulsiones sexuales, cleptomanía y com-
pras compulsivas.
Otros antidepresivos. Un informe de una serie
de casos y revisión crítica que considera el papel
de los IRSN (por ej., venlafaxina y duloxetina)
concluyó que los resultados preliminares positi-
vos merecen una mayor consideración en estu-
dios controlados con placebo más amplios
(307,308). Además, un estudio abierto de 12
semanas de duración con mirtazapina (60
mg/día) en 30 pacientes con TOC seguidos
durante un período de 8 semanas, en una fase de
discontinuación en doble ciego, indicó beneficios
con este antidepresivo (309).
Antipsicóticos. Los estudios de monoterapia con
antipsicóticos de primera generación (APG) y ASG
para el TOC en general mostraron desacuerdos. Sin
embargo, una serie de estudios abiertos y controla-
dos de estrategias de aumento son más prometedo-
587
res. En efecto, si bien el tamaño de las muestras era
pequeño, eran estudios controlados con placebo, en
doble ciego en pacientes con TOC resistentes al tra-
tamiento que generaron tasas de respuesta de apro-
ximadamente el 40% con estrategia de aumento con
ASG (por ej., risperidona, olanzapina y quetiapina;
310–316). En dos estudios abiertos con monotera-
pia con aripiprazol también se demostró un benefi-
cio en una muestra pequeña de pacientes con TOC
(317,318). Un estudio reciente con TOC refractario
a los ISRS, sin embargo, no demostró con claridad
el beneficio a largo plazo con el tratamiento aditivo
de olanzapina, risperidona o quetiapina (319).
Estrategias de aumento
El tratamiento con monodrogas reduce la gravedad
del TOC en hasta un 67%, pero típicamente no se
elimina completamente el trastorno. En efecto, los
tratamientos aditivos pueden producir resultados
cualitativamente mejores.
Un estudio de 9 pacientes resistentes al trata-
miento (a pesar de un tratamiento vigoroso con
clomipramina más litio) encontró que los pacien-
tes respondieron a la adición de trazodone, recaye-
ron cuando el trazodone se interrumpió y respon-
dieron nuevamente cuando lo volvieron a adminis-
trar (320). Sin embargo, un estudio pequeño en
doble ciego que comparó trazodone con placebo en
21 pacientes no encontró diferencia en el beneficio
terapéutico (321).
Como se señaló previamente, muchos pacien-
tes tienen TOC y síndrome de Tourette, y un
estudio de casos encontró que la pimozida ayudó
a los síntomas del síndrome de Tourette, mien-
tras que la fluvoxamina contribuyó a beneficiar
los síntomas de TOC, lo que sugiere alguna espe-
cificidad sintomática (322). En otro estudio
naturalista en el síndrome de Tourette con TOC
asociado, la adición de fluoxetina produjo una
mejoría del 81% en los síntomas de TOC (323).
Otros agentes
Se han considerado una variedad de tratamientos
farmacológicos alternativos sobre la base de su
mecanismo optativo de acción y las hipótesis pre-
valentes acerca de la fisiopatología del TOC.
Algunas evidencias indican que la buspirona
puede ser útil en el TOC, con un estudio peque-
ño que encuentra que este agente es equiefectivo
con la clomipramina (324). Los datos prelimina-
res también indican que la buspirona puede ser
una estrategia de aumento eficaz de los IRS.
También existe evidencia preliminar para respal-
dar los ensayos adicionales con clonazepam
(como un aumentador o sólo), IMAO, morfina,
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 588
588 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
TABLA 13-9 CLOMIPRAMINA VERSUS PLACEBO PARA EL TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
N ú m e ro d e e s t u d i o s Ta m a ñ o d e l e f e c t o
Medición 1 9 1,26
Medición 2 9 1,17
riluzol, memantine y D-cicloserina para el TOC
resistente al tratamiento (325–329a).
Si bien los informes de casos sugirieron que el
añadido de litio a un IRS es beneficioso, los estu-
dios controlados no respaldan un papel del litio
en combinación con la clomipramina o la fluvo-
xamina (330). El aumento con inositol de un
ISRS en los pacientes refractarios al tratamiento
tampoco produjo mejorías significativas en la
mayoría de los casos (331).
TRATAMIENTO DE
MANTENIMIENTO PARA EL
TRASTORNO OBSESIVO
COMPULSIVO
La experiencia clínica indica que la mayoría de
los pacientes que inicialmente responden pue-
den recaer si se interrumpe el IRS. Por ejemplo,
en un estudio con asignación aleatoria en el que
se sustituyó el placebo por clomipramina, 16 de
18 pacientes recayeron hacia la semana 7 (332).
Un segundo estudio de 2 meses de duración de
pacientes más jóvenes mantenidos con clomipra-
mina encontró que sólo 2 recayeron y 9 se man-
tuvieron bien, mientras que 8 recayeron y sólo
uno se mantuvo bien cuando fue sustituida por
desipramina (333).
El pronóstico a largo plazo en 79 pacientes
con TOC fue considerado en un estudio prospec-
tivo de 3 años de duración (334). Se alcanzó la
remisión completa en el 38% y una remisión par-
cial en el 65%. En este último grupo la probabili-
dad de recaída era del 60%. Los predictores de
malos resultados incluyeron una duración más
prolongada de la enfermedad, una mayor severi-
dad de los síntomas a nivel basal y un trastorno
de la personalidad esquizotípico en comorbili-
dad. En efecto, a pesar del tratamiento adecuado
la mayoría de los pacientes que no alcanzan la
remisión completa están en riesgo de recaída.
TABLA 13-10 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA VERSUS PLACEBO
PARA EL TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
D ro g a N ú m e ro d e e s t u d i o s Ta m a ñ o d e l e f e c t o
Fluvoxamina 6 0,58
Fluoxetina 2 0,43
Paroxetina 1 0,52
Sertralina 4 0,52
Va r i a n c i a Z Va l o r d e p
49
0,007 14,8 10-
46
0,007 14,3 10-
PSICOTERAPIA
Junto con la introducción de la clomipramina en
1966, Meyer (335) comunicó por primera vez el
beneficio de la terapia conductual para el TOC.
En efecto, mientras los estudios estaban confir-
mando las propiedades antiobsesivas de los IRS
más allá de sus efectos antidepresivos, también se
estaba desarrollando una literatura paralela sobre
la eficacia de las técnicas conductuales para el
TOC, especialmente la exposición in vivo prolon-
gada (es decir, por lo menos 20 horas) y la pre-
vención de la respuesta (336).
En general, los obsesivos puros parecen
menos respondedores, mientras que las conduc-
tas compulsivas parecen responder más a las
intervenciones conductuales. En este contexto,
un meta-análisis reciente respalda la eficacia de la
TCC de grupo (337). Además, y en contraste con
la elevada tasa de recaída con la discontinuación
de la droga, una cantidad sustancial de pacientes
demostró beneficios de meses a años después de
las intervenciones conductuales (333,338). El
tiempo de contacto limitado con el terapeuta per-
mite a los pacientes la independencia de desarro-
llar e implementar sus propios programas y tam-
bién parece ser un abordaje más rentable (285).
Ninguna otra psicoterapia que no sea la TCC
ha demostrado tener beneficios sobre el TOC en
múltiples estudios controlados aleatorizados.
Además, Simpson y Kozak (339) concluyeron
que no existen evidencias convincentes de que
ningún grupo particular de procedimientos cog-
nitivos es tan bueno o mejor que la exposición y
la prevención ritual (EX/RP) en el tratamiento
del TOC. Estos autores también afirmaron que
hasta la fecha, la EX/RP “es el tratamiento psico-
social más útil para el TOC y puede ser una de las
mejores maneras de intensificar la farmacotera-
pia con IRS.”
Un estudio subsiguiente, controlado con pla-
cebo, en doble ciego, de 12 semanas de duración
Va r i a n c i a Z Va l o r d e p
-7
0,01 5,2 10
0,01 4,43 0,000005
0,01 3,9 0,000005
-9
0,01 5,8 10
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 589

Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad 589

TABLA 13-11 CLOMIPRAMINA VERSUS ANTIDEPRESIVOS ESTÁNDARa PARA EL TRASTORNO

OBSESIVO COMPULSIVO
N ú m e ro d e e s t u d i o s Ta m a ñ o d e l e f e c t o Va r i a n c i a Z Va l o r d e p
-14
Medición 1 10 0,79 0,01 7,6 10
-12
Medición 2 10 0,70 0,009 7,2 10
a
No ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina).

realizado asignó al azar a 122 sujetos con TOC a • Estimulación magnética transcraneal
4 grupos de tratamiento (340): (TMS; 343)

• EX/RP Técnicas neuroquirúrgicas

• Clomipramina
• EX/RP más clomipramina Para aquellos sujetos con un TOC intratable y seve-
• Placebo ramente discapacitante, la neurocirugía debe ser
considerada (344,345). La psicocirugía estereotáxi-
Sobre la base de los puntajes de cambio en la ca que corta en forma selectiva las fibras de cone-
YBOCS, los 3 grupos activos difirieron de mane- xión entre la corteza orbito-frontal y dorsomedial y
ra significativa del placebo (p = 0,05) y EX/RP los núcleos talámicos relacionados puede mejorar
sola o combinada con clomipramina fue signifi- los síntomas de TOC (346). En Rusia, la cinguloto-
cativamente mejor que la clomipramina sola (p = mía para el TOC está permitida sólo en pacientes
0,01). En este contexto, un metaanálisis reciente con los siguientes criterios de permisibilidad (347):
comunicó que la EX/RP, reestructuración cogniti-
va o su combinación produjo tamaños de efectos • Clínico-psicopatológicos (duración de la enfer-
similares (341). medad, resistencia a la medicación y estatus
Dado que los síntomas de TOC significativos psicopatológico)
a menudo se mantienen o reaparecen, incluso • Fisiológicos (presencia de un objetivo en el
cuando hay una mejoría sustancial con un trata- cerebro que define el estatus psicopatológico)
miento específico, el abordaje combinado com- • Técnicas (disponibilidad de equipamiento
plementario es la estrategia óptima para la necesario electrofisiológico, de imágenes y
mayoría de los pacientes. estereotáxico adecuado y otros necesarios para
llevar a cabo el tratamiento quirúrgico).
NEUROCIRUGÍA Y La observación post quirúrgica es importante
NEUROMODULACIÓN para discernir cualquier secuela adversa. En este
TERAPÉUTICA contexto, los investigadores suecos llevaron a
cabo un estudio a largo plazo, prospectivo, de los
Las estrategias no farmacológicas, no psicotera- rasgos de la personalidad en los pacientes con
péuticas consideradas en varios estudios incluyen: enfermedad obsesiva intratable tratados por cap-
sulotomía. Estos autores encontraron que la inci-
• Técnicas neuroquirúrgicas (342) dencia de cambios adversos de la personalidad
• Cingulotomía después de la capsulotomía es baja y no se incre-
• Capsulotomía anterior menta con el tiempo (348).
• Tractomía subcaudado Aparecen una cantidad de problemas cuando
• Leucotomía límbica se utiliza un procedimiento neuroquirúrgico para
• Neuromodulación terapéutica tratar trastornos psiquiátricos (349). Las pregun-
• Estimulación cerebral profunda (DBS) tas acerca del mal uso sobre la base de las expe-
• Estimulación del nervio vago (VNS) riencias previas con procedimientos psicoquirúr-

TABLA 13-12 CLOMIPRAMINA VERSUS INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIÓN DE

SEROTONINA PARA EL TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
Droga N ú m e ro d e e s t u d i o s Ta m a ñ o d e l e f e c t o Z Va l o r d e p
Fluoxetina 2 -0,27 1,3 NS
Fluvoxamina 3 0,10 0,6 NS
Sertralina 1 0,32 2,0 0,04
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 590

590 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

PRESENTACIÓN CLÍNICA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Síntomas leves (comenzar) Terapia cognitivo conductual (TCC)

• Preferentemente para trastornos compulsivos (por ej., exposición y prevención de la respuesta)
• Capaz y dispuesto a cooperar
• Preferencia del paciente (respuesta insuficiente)
• TCC accesible

Síntomas moderados a severos (puede comenzar) Inhibidores selectivos de la recaptación de

• Buena respuesta previa serotonina (ISRS)
• Acopio (respuesta insuficiente)
• Preferencia del paciente
• TCC no accesible
Intentar un ISRS alternativo

(respuesta insuficiente)

Trastornos psiquiátricos concurrentes (puede comenzar) ISRS más TCC

(por ej., depresión, otros trastornos
de ansiedad) (respuesta insuficiente)

Venlafaxina/mirtazapina (±TCC)

(respuesta insuficiente)

Clomipramina (±TCC)

(respuesta insuficiente)

Tricotilomanía (puede comenzar) Antipsicóticos de segunda generación (ASG)

Tics (por ej., Tourette) más ISR (±TCC)
Síntomas monodelirantes
(respuesta insuficiente)

Aumento de ISR con diferentes agentes

(±TCC), tales como:
• Buspirona*
• D-cicloserina*
o
Cambio a un IMAO* (±TCC)

(respuesta insuficiente)

Severos, curso que no remite (se puede considerar) Neurocirugía ablativa (±TCC)
o
Estimulación cerebral profunda (±TCC)

*No aprobado por la FDA.

Figura 13-3 Estrategia terapéutica para el TOC y trastornos relacionados.

gicos tales como las lobotomías frontales transor-
bitarias obligan a un abordaje rigurosamente
científico y precautorio cuando se utilizan estas
técnicas (350). Además, el uso de un equipo
interdisciplinario dedicado, con pacientes cuida-
dosamente seleccionados, y el manejo a largo
plazo son de máxima importancia.
Estimulación cerebral profunda (DBS)
Una alternativa a estos procedimientos es la DBS
que implica una estimulación eléctrica de alta
frecuencia en un núcleo o en un nódulo en un
circuito específico sin la necesidad de producir
una lesión irreversible (351). El uso más extenso
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 591
Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
de la DBS en psiquiatría es para los pacientes con
TOC refractario (350). Los resultados de los
estudios positivos recientes condujeron a una
aprobación limitada por parte de la FDA en un
protocolo humanitario para los TOC no trata-
bles de otra manera (352). En este contexto,
Greenberg et al. comunicaron que 4 de 8 pacien-
tes con TOC altamente resistentes se mantuvie-
ron con una mejoría de por lo menos el 35%
sobre la base del YBOCS durante un período de 3
años y los pacientes tuvieron un puntaje entre el
25% y el 35% (353). Un estudio piloto subsi-
guiente utilizó un diseño de comienzo escalona-
do, en ciego en 6 pacientes y también respaldó el
uso de la DBS de la cápsula ventral/estriado ven-
tral para los TOC intratables (353a). Estos resul-
tados también están respaldados por estudios clí-
nicos previos, controlados y abiertos pequeños
así como los estudios por imágenes funcionales,
que indican que la estimulación de la cápsula
interna y/o del área del estriado ventral adyacen-
te alivió los síntomas en los pacientes con TOC
refractario severamente enfermos (354–357).
CONCLUSIÓN
En los estudios controlados, los IRS son mejores
que el placebo para el TOC. Los estudios también
encontraron que estos agentes son más eficaces
en forma consistente y significativa que otros
antidepresivos estándar. Esta observación es un
fenómeno raro en la farmacología.
Además del hallazgo de que los IRS son más
eficaces que los antidepresivos estándar, los
resultados también son homogéneos, en que el
grado en el que estas drogas superan a sus con-
trapartes se mantiene consistente a través de
todos los estudios. La clomipramina no es una
droga serotoninérgica pura (es decir, también
inhibe la captación de la NA en virtud de su
metabolito activo) y su mecanismo de acción
antiobsesivo sigue siendo incierto. Los estudios
diseñados para enfocar estos problemas pueden
echar luz sobre una disfunción bioquímica espe-
cífica o interacciones aberrantes posibles entre
los diferentes sistemas de neurotransmisores.
El uso concurrente de drogas más terapia
conductual parece brindar la mejor posibilidad
para la mejoría en la mayoría de los pacientes.
En aquellos que están más gravemente afectados
(es decir, que manifiestan un curso que no remi-
te con deterioro funcional significativo a pesar de
varios ensayos adecuados con drogas y terapias
conductuales) la DBS o las intervenciones de psi-
cocirugía pueden brindar una probabilidad via-
ble de alivio para este trastorno discapacitante
(350,358,359).
591
La Figura 13-3 resume la estrategia de trata-
miento que se podría sugerir dada la evidencia
existente.
Trastorno por estrés postraumático
PRESENTACIÓN CLÍNICA
El trastorno por estrés postraumático (TEPT) es
atribuible a una experiencia no habitual que puede
haber sido muy estresante para casi todo el mundo
(por ej., amenaza grave a la vida o de la integridad
física o compromiso de la persona o de un ser
amado en una catástrofe importante, como un
accidente de tránsito grave; 360). Este trastorno
inducido en gran medida por el medio ambiente
suele observarse en víctimas de secuestro y vetera-
nos de combate con antecedentes de exposición a
un estrés abrumador (361). El paciente reexperi-
menta el evento traumático a través de:
• Recuerdos intrusivos (por ej., flashbacks y
pesadillas)
• Sueños
• Actúa o siente como si el evento traumático
estuviera ocurriendo nuevamente
• Intenso distrés psicológico con la exposición a
eventos que simbolizan o recuerdan el evento
traumático
• Hiperactivación (hyperarousal)
• Embotamiento emocional
• Evitación persistente de los estímulos asocia-
dos con el trauma
Para calificar este diagnóstico, se requiere un
período sintomático de por lo menos 1 mes.
Se originaron preocupaciones acerca de la
validez del “modelo” de TEPT habiendo sido
extendido a una serie creciente de eventos y reac-
ciones humanas a través de las diferentes cultu-
ras (362). Además, el problema de un “pseudo”
TEPT en el que los pacientes simulan este tras-
torno origina preocupaciones acerca del proble-
ma de la simulación, precisión del diagnóstico e
implicancias para la investigación y la práctica
clínica (363). En este contexto, un estudio
comunicó un porcentaje igual (es decir, 78%) de
individuos que cumplían otros criterios del DSM-
IV para el TEPT con un antecedente de trauma y
sin este (es decir, criterio A) (364).
EPIDEMIOLOGÍA
Los NIMH estiman que aproximadamente 5,2
millones de estadounidenses experimentan TEPT
por año (365). La prevalencia de por vida del TEPT
capitulo 13 (pp569-608).qxd 19/4/12 14:15 Página 592
592 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
en los Estados Unidos se estima alrededor del 8%;
las mujeres tienen el doble de probabilidad de de-
sarrollar este trastorno respecto de los hombres.
TRASTORNOS COMÓRBIDOS
La comorbilidad con el TEPT es común. Por ejem-
plo, Shore et al. (366) encontraron que entre los
pacientes con TEPT, el 28% también tenía TAG, el
29% tenía depresión, el 12% tenía fobias y el 10%
tenía problemas de abuso de alcohol. Comúnmente
se producen múltiples comorbilidades (por ej.,
TEPT, injuria traumática cerebral [TBI] y trastor-
nos por uso de sustancias) en poblaciones civiles y
militares, y destacan la complejidad de desarrollar
estrategias de tratamiento eficaces (367).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Dada la cantidad de trastornos psiquiátricos
comórbidos que se asocian con el TEPT y la super-
posición frecuente a diferentes síntomas, el diag-
nóstico diferencial puede constituir un desafío.
Como se discute más abajo, el trastorno por
estrés agudo (TEA) se produce dentro de las 4
semanas de un evento traumático, dura por lo
menos 2 días, involucra síntomas disociativos y se
resuelve dentro de ese tiempo. El trastorno adapta-
tivo se puede producir con estresores de cualquier
gravedad. Los síntomas tales como embotamiento,
incremento de la activación (arousal) se observan
en condiciones diversas tales como un episodio
psicótico breve, trastorno de conversión o trastorno
depresivo mayor. Por último, la simulación se puede
producir en el contexto de casos forenses, beneficio
de elegibilidad o ganancias financieras (224).
CORRELATOS BIOLÓGICOS
Es importante destacar que sólo una minoría de
los individuos expuestos a un trauma severo de-
sarrollan TEPT. En efecto, la identificación de los
factores que pueden predisponer a una persona a
-o disminuir- el riesgo del desarrollo de este tras-
torno podría ser muy útil. Además de tener ante-
cedentes previos de trauma, así como la intensi-
dad y el fracaso para recuperarse de la respuesta
aguda al trauma, los factores de riesgo biológicos
posibles incluyen (368):
• Niveles de cortisol basal más bajo, aumento de
la actividad del factor liberador de corticotrofi-
na, sensibilización del eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal(HHS) en el momento inmediato
posterior (369)
• Disregulación del GABA, glutamato y sistema
noradrenérgico (370–372)
• Reducciones de la sustancia gris en las estruc-
turas límbica y paralímbica (373)
• Amígdala hiperrespondedora
• Compromiso de la función del hipocampo y de
la corteza frontal medial (374,375)
Además, una cantidad de genes de riesgo candida-
tos que provienen de estudios de control de casos
están siendo considerados en el contexto de los
sistemas neurobiológicos que pueden subyacer a
este trastorno (376). Los ejemplos incluyen:
• Eje HHS (por ej., FKBP5)
• Locus coeruleus/sistema NA (por ej., DBH)
• Neurocircuitos del miedo límbico frontal (por
ej., DRD2, SLC6A4 y BDNF)
Si uno o más de estos factores muestran ser úti-
les para evaluar el riesgo, estos mismos pueden
orientar la elección de intervenciones tempranas
que puedan alterar de manera favorable el curso
a largo plazo de este trastorno.
TRATAMIENTO DEL TRASTORNO
POR ESTRÉS POSTRAUMÁTICO
Numerosas pautas y revisiones de expertos reco-
mendaron el tratamiento sin drogas como el abor-
daje preferencial (377). Dada la sustancial propor-
ción de pacientes que no se benefician en forma
adecuada con este abordaje, sin embargo, frecuen-
temente se emplea farmacoterapia también. Si
bien existe acuerdo general de que los abordajes
farmacológicos producen beneficios para el TEPT,
existen revisiones influyentes que concluyen que
la evidencia de su eficacia no es fuerte (378–380).
En particular, la hiperactivación (hyperarousal) o
la reexperimentación del incidente traumático
puede responder mejor hasta las 12 semanas. A
menudo se eligen clases específicas de drogas (por
ej., antidepresivos, antipsicóticos y ansiolíticos)
sobre la base de las comorbilidades o para dirigir-
se a síntomas específicos (381). Los abordajes
terapéuticos se pueden categorizar como sigue:
• Farmacoterapia
• Antidepresivos
• ISRS
• IRSN
• ATC
• IMAO
• BZD
• Estabilizadores del estado de ánimo
• Lamotrigina
• ASG
• Otros agentes
• Psicoterapia
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Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
• Terapia cognitivo conductual
• Exposición prolongada
• Reestructuración cognitiva
• Desensibilización y reprocesamiento con
movimientos oculares (EMDR)
• Terapia de apoyo (individual o de grupo)
Los abordajes psicoterapéuticos en general mues-
tran eficacia aguda comparable o mejor que la
farmacoterapia, quizás en parte debido a las com-
paraciones con las listas de espera versus los con-
troles con placebo (378). Sin embargo, la dura-
ción del beneficio es menos cierta.
El valor del cambio, secuenciación o combina-
ción de estos dos abordajes para incrementar el
beneficio también es un tema importante, en par-
ticular en la mayoría de los pacientes resistentes
al tratamiento. En general, los objetivos del trata-
miento incluyen (382):
• Reducir la severidad de los síntomas
• Mejorar la función
• Intensificar la resiliencia y las capacidades de
adaptación
• Reducir los trastornos comórbidos y la discapa-
cidad
• Mejorar la calidad de vida
• Facilitar la rehabilitación
• Prevenir las recaídas (383)
La mayoría de estos objetivos se evaluaron en
forma sistemática en estudios bien diseñados o
cuidadosamente controlados en los ámbitos del
mundo real.
Farmacoterapia
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina. Los resultados de varios estudios
abiertos y controlados con placebo respaldan el
uso de los ISRS como tratamiento de primera
línea para el TEPT.
Fluoxetina. En un estudio controlado, la
fluoxetina (40 mg/día) se mostró superior al pla-
cebo tanto para el TEPT como para los síntomas
depresivos (384). En forma subsiguiente, la fluo-
xetina (10 a 60 mg/día) se encontró superior al
placebo en un estudio de 12 semanas de dura-
ción, aleatorizado, en doble ciego en las medicio-
nes de TEPT, discapacidad y vulnerabilidad al
estrés. En este estudio, el 85% de los pacientes
que recibieron fluoxetina versus 62% de los
pacientes con placebo estaban muy mejorados o
sumamente mejorados (385).
Sertralina. En un estudio de 12 semanas de
duración que involucró 187 pacientes ambulato-
rios adultos con TEPT, los resultados mostraron
593
una disminución significativamente más amplia
en el cambio promedio desde los valores basales
en la escala de TEPT administrada por el médico
(Clinician-Administered TEPT Scale) (CAPS-2)
con un puntaje total para la sertralina de (-33)
que para el placebo (-23,2; p = 0,02). La sertrali-
na también mostró tener efectos positivos sobre
la calidad de vida (386). Además, la sertralina fue
eficaz en el tratamiento del TEPT con alcoholis-
mo comórbido. Un segundo estudio que utilizó
un diseño similar comunicó tasas de respuesta
comparables (387). Además, un estudio abierto
encontró que la sertralina más la terapia de expo-
sición prolongada fue superior a la sertralina
solamente (388). Sin embargo, un estudio más
reciente amplio de VA (n = 169) no respaldó la
eficacia de este agente (389).
Paroxetina. Un estudio abierto previo comu-
nicó beneficios con este agente (390). En un
estudio controlado con placebo, aleatorizado, de
12 semanas de duración, la paroxetina (20 ó 40
mg/día) fue superior al placebo en el cambio en
el CAPS-2 y hacia el final del estudio (p = 0,001).
Además, más sujetos en el grupo paroxetina ver-
sus el grupo placebo tuvieron la calificación de
respondedores sobre la base de la Clinical Global
Impression-Global Improvement Scale (391). Un
segundo estudio controlado que utilizó dosis fle-
xibles de paroxetina (20 a 50 mg/día) encontró
una reducción significativamente mayor en los
puntajes de todas las mediciones de resultados
primarias y secundarias (392). Sin embargo, este
agente conlleva riesgos potenciales importantes
que incluyen las interacciones medicamentosas
mediadas a través de la enzima del CYP 2D6,
aumento de la tendencia suicida en las poblacio-
nes más jóvenes, el potencial de teratogenicidad
y la hipertensión pulmonar persistente en los
recién nacidos expuestos in utero (393).
Los estudios abiertos con fluvoxamina, citalo-
pram y escitalopram también comunicaron bene-
ficios en el TEPT (394–396).
Sobre la base de estos datos, la mayoría de
los expertos recomiendan los ISRS como trata-
miento medicamentoso de primera línea para el
TEPT (397,398).
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina y noradrenalina. Otros estudios
también demostraron beneficios con la venlafaxi-
na XR para el tratamiento a corto plazo y el trata-
miento de continuación del TEPT (399–401).
Por ejemplo, un estudio aleatorizado, en doble
ciego, de 12 semanas de duración comparó dosis
flexibles de venlafaxina XR (37,5-300 mg/día)
con la sertralina (25-200 mg/día) y el placebo en
538 pacientes con TEPT (400). Las tasas de remi-
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594 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
sión al final del estudio con venlafaxina XR fue-
ron del 30,2% (p <0,05 versus placebo); sertrali-
na, 24,3%; y placebo 19,6%. Un estudio de con-
tinuación de 6 meses nuevamente encontró que
la venlafaxina XR fue superior al placebo sobre la
base de las tasas de remisión (401).
Antidepresivos tricíclicos. Dos estudios contro-
lados con placebo encontraron que los ATC eran
beneficiosos para el TEPT. Un estudio de 8 semanas
de duración de amitriptilina (50 a 300 mg/día) ver-
sus placebo fue llevado a cabo en hombres vetera-
nos de combate con TEPT. La amitriptilina (tasa de
respuesta del 50%) se encontró que fue más efecti-
va que el placebo (tasa de respuesta del 17%; 402).
En otro estudio controlado con placebo de 8 sema-
nas de duración, la imipramina (50 a 300 mg/día)
fue comparada con el placebo en 60 veteranos de
Vietnam con TEPT. Los resultados (como se indicó
a través de diferentes escalas de evaluación) mos-
traron que hubo una mayor reducción de los sínto-
mas en los pacientes tratados con imipramina ver-
sus los pacientes tratados con placebo (403).
Inhibidores de la monoamino oxidasa. La
eficacia de los IMAO reversibles e irreversibles
para el tratamiento del TEPT fue considerada en
estudios controlados. La fenelzina fue superior al
placebo y a la imipramina en los pacientes con
TEPT crónico que habían tenido una tasa de res-
puesta muy baja al placebo (403,404).
Si bien los IMAO selectivos no reversibles están
disponibles en los Estados Unidos, la brofaromina
fue evaluada en 2 estudios controlados (405,406).
Los resultados fueron mixtos, sin evidencias de
eficacia en uno de estos estudios (405). En el otro
estudio, sin embargo, un subgrupo de pacientes
(50%) que tenían TEPT durante por lo menos 1
año respondieron favorablemente (406). La moclo-
bemida es un IMAO A, selectivo, reversible actual-
mente disponible en otros países pero no en los
Estados Unidos. Un estudio abierto en 20 pacien-
tes con TEPT sugirió que la moclobemida fue efi-
caz al final de 12 semanas de tratamiento con 11
pacientes que ya no cumplían criterios para el
TEPT (407). Se requieren estudios en doble ciego
controlados para confirmar estos hallazgos.
Otros antidepresivos. Otros antidepresivos
con acción serotoninérgica también han mostra-
do beneficiar a los pacientes con TEPT crónico,
muchos de los cuales fueron refractarios al trata-
miento. Los datos provenientes de estudios con-
trolados respaldan el beneficio de la mirtazapina
(408), mientras que 6 estudios abiertos encontra-
ron que la nefazodona también fue efectiva (409).
Existen datos preliminares que sugieren que tra-
zodona puede ser efectiva para reducir los tres
agrupamientos de síntomas principales del TEPT.
Sin embargo, estos hallazgos requieren ser confir-
mados en estudios controlados, con tamaños de
muestras más amplios (410).
Los datos preliminares provenientes de una
investigación de bupropion para el tratamiento de
hombres veteranos de combate con TEPT indicó
que este agente puede producir una mejoría signifi-
cativa en los síntomas de hiperactivación, pero sin
cambios significativos en los puntajes de evitación,
intrusividad y en los puntajes totales de CAPS. El
bupropion disminuyó los síntomas depresivos, y la
mayoría de los pacientes comunicaron una mejoría
global, aunque los síntomas de TEPT se mantuvie-
ron en su mayoría sin cambios (411).
Benzodiazepinas. Actualmente, no existen
datos que indiquen que las BZD sean eficaces
como tratamiento principal para el TEPT. Si son
prescriptos, estos agentes habitualmente deben ser
combinados con otros tratamientos eficaces, prin-
cipalmente para dirigirse a los síntomas refracta-
rios de hiperactivación. Como siempre, el poten-
cial de problemas de dependencia y abstinencia
debe ser considerado de manera cuidadosa.
Anticonvulsivos. Los resultados comunicados
en los estudios abiertos e informes de casos
sugieren que los agentes tales como la lamotrigi-
na, carbamazepina, topiramato y ácido valproico
pueden ser útiles en el tratamiento del TEPT
(412–420). Las dosis eficaces de estas drogas
para el TEPT son similares a las recomendadas
para el tratamiento del trastorno bipolar. Estos
estabilizadores del estado de ánimo parecen
beneficiar la disregulación afectiva, irritabilidad,
hostilidad, síntomas intrusivos, depresión, ansie-
dad e hiperactivación (412).
Los resultados de un estudio abierto, previo,
que demuestran el beneficio con el tratamiento
aditivo con topiramato en civiles con TEPT cró-
nico fueron respaldados por un estudio controla-
do con placebo subsiguiente que demostró que la
monoterapia con topiramato fue superior al pla-
cebo sobre varias mediciones (416,417). Sin
embargo, un estudio controlado en 40 hombres
veteranos con TEPT no demostró beneficios en
comparación con el placebo cuando se utilizó
este agente como monoterapia (419). Los autores
advierten la elevada tasa de abandonos que puede
haber impactado sobre los resultados.
Un estudio en doble ciego, pequeño, de 12
semanas de duración, controlado con placebo de
lamotrigina (hasta una dosis máxima de 500
mg/día, si se toleraba) fue llevado a cabo en 15
pacientes con TEPT (420). Los pacientes que reci-
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Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
bieron tratamiento activo tuvieron una tasa de res-
puesta dos veces más elevada (50%) que la de los
pacientes con placebo. Dado que la lamotrigina
puede causar rash cutáneos graves, se requiere un
aumento escalonado lento de la dosis con lo cual
puede enlentecer la acción.
Un estudio abierto, de 12 semanas de tiagabina
(4 a 16 mg/día) para el TEPT fue seguido por una
fase controlada con placebo, en doble ciego, de 12
semanas de duración en 18 sujetos que respondie-
ron inicialmente. La mejoría significativa alcanza-
da al final de la primera fase se mantuvo en ambos
grupos, de droga activa y de placebo (421).
Antipsicóticos de segunda generación. Los
informes de casos sugieren que los ASG pueden
beneficiar a los pacientes con TEPT. Por ejemplo,
las dosis bajas de risperidona en combinación con
un antidepresivo o un estabilizador del estado de
ánimo se comunicó que puede ayudar a reducir las
pesadillas y los flashbacks en los pacientes con
TEPT refractario al tratamiento (422). Un estudio
subsiguiente, controlado con placebo, en doble
ciego, de 5 semanas de duración fue llevado a cabo
en 37 pacientes con TEPT de combate con psico-
sis concurrente (423). La risperidona produjo una
reducción modesta pero significativa en los punta-
jes totales de la escala de síndrome positivo y
negativo (Positive and Negative Syndrome Scale) y
la subescala de reexperimentación de CAPS. La
clozapina, olanzapina y quetiapina también se
comunicó que reducen los síntomas de TEPT,
principalmente en los pacientes con comorbilidad
con psicosis (424–426). Por último, dos estudios
controlados con placebo, pequeños, comunicaron
resultados mixtos para la olanzapina (5 a 20
mg/día) en comparación con el placebo (427,428).
Otros agentes. Las drogas que actúan a través
del sistema noradrenérgico demuestran, en estu-
dios preliminares, beneficios para el tratamiento
de la hiperactivación y la disrupción del sueño
que se asocia con el TEPT. Las mismas incluyen:
• Agonistas alfa adrenérgicos (por ej., guanfaci-
na y clonidina; 429–431)
• Antagonistas alfa 1 adrenérgicos (por ej., pra-
zosin; 432)
• Antagonistas beta adrenérgicos (por ej., pro-
pranolol; 433)
Psicoterapia
La psicoterapia comúnmente es utilizada para
tratar el TEPT. Existen varios meta-análisis que
respaldan sus beneficios, en especial la TCC
centrada en el trauma y la psicoterapia interper-
595
sonal (434–438). La exposición para desensibili-
zar al paciente del evento traumático y la rees-
tructuración cognitiva para cambiar la percepción
del paciente de la experiencia son las técnicas de
TCC más comúnmente empleadas (439). Otra
técnica, el EMDR, implica el “desbloqueo” de las
memorias que molestan y las reprocesan utilizan-
do una serie de movimientos oculares rápidos y
rítmicos para facilitar cambios cognitivos y dismi-
nuir la ansiedad (440). Específicamente, los
pacientes desarrollan una imagen mental del
evento traumático y las cogniciones asociadas
mientras rastrean un estímulo bilateral (435).
Estrategias combinadas
Si el tratamiento farmacológico sólo no es exito-
so, existe un respaldo creciente para el tratamien-
to del TEPT con la combinación de farmacotera-
pia y psicoterapia, especialmente en los pacientes
deprimidos (441). Esta estrategia puede:
• Facilitar el compromiso y la psicoterapia cen-
trada en el trauma
• Ayudar a los pacientes que son ambivalentes
acerca de la farmacoterapia
• Ayudar a los pacientes que son temerosos de
hacerse adictos o desarrollar una dependencia
de por vida de la farmacoterapia
La Figura 13-4 resume la estrategia terapéutica
que sugerimos para el TEPT.
Trastorno por estrés agudo
El trastorno por estrés agudo involucra a una perso-
na expuesta a un evento traumático en el que expe-
rimentaron, testimoniaron o estuvieron confronta-
dos con una amenaza de muerte o lesiones graves o
una amenaza a la integridad física de sí mismos o de
otros. Además, la respuesta de la persona involucra
un miedo intenso, impotencia u horror. Los crite-
rios del DSM-IV-TR también incluyen:
• Tener 3 o más síntomas disociativos mientras se
experimenta o después de haber experimenta-
do el evento traumático
• Experimentar en forma persistente el evento
traumático de una o varias maneras (por ej.,
imágenes recurrentes y flashbacks)
• Evitación de situaciones que evocan los recuer-
dos del trauma
• Síntomas de intensa ansiedad, disrupción del
sueño, irritabilidad, alteración de la concen-
tración, estado de alerta excesivo, respuesta de
sobresalto o inquietud motora
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596 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Trastorno por estrés postraumático (comenzar)
Trastorno por estrés postraumático (puede comenzar)
• Ansiedad/agitación
• Disomnia
Trastorno por estrés postraumático (puede comenzar)
• Depresión presente
Hiperactivación persistente (puede comenzar)
Figura 13-4 Estrategia terapéutica para el trastorno por estrés postraumático.
• Disfunción psicológica y psicosocial significativas
• Duración de los síntomas de 2 días a 4 semanas,
con el comienzo dentro de las 4 semanas
Además, la alteración no se debe a los efectos
fisiológicos de una droga de abuso, medicación o
entidad médica general; no da cuenta de un tras-
torno psicótico breve; y no es meramente una
exacerbación de un trastorno preexistente del eje
I o eje II (222).
Sin embargo, esta categoría diagnóstica ha
provocado una discusión considerable acerca de
su validez (442–446). Además, actualmente exis-
te debate acerca de cuán agresivas deberían ser
las intervenciones en cuestión para prevenir el
desarrollo de una psicopatología más sostenida
tal como el TEPT (447).
En efecto, promover sensación de seguridad y
calma, sentimiento de eficacia para la comunidad
y para uno mismo, mantenerse conectado y espe-
ranzado pueden establecer la expectativa de recu-
ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
Exposición prolongada (EP), Terapia de
procesamiento cognitivo (TPC), Entrenamiento de
inoculación del estrés (SIT), Terapia cognitiva (TC)
y/o
Antidepresivos
(especialmente con características depresivas)
(respuesta insuficiente)
EP, TPC, SIT, TC más BZD/SH
(respuesta insuficiente)
Antidepresivos más EP, TPC, SIT,
TC (±BZD/SH)
(respuesta insuficiente)
Antidepresivos más EP, TPC, SIT, TC
(±BZD/SH)
(respuesta insuficiente)
(considerar)
Otros agentes (por ej., clonidina; AED; AP)
peración y evitar la prematura “patologización”
de una reacción de estrés agudo (448).
Otras estrategias implican el uso de la TCC
para prevenir el desarrollo de TEPT en los sobre-
vivientes de un trauma reciente con TEA. En este
contexto, un estudio controlado comunicó una
mayor reducción en los síntomas subsiguientes
de TEPT con la terapia basada en la exposición
versus la reestructuración cognitiva (449). Un
meta-análisis reciente indica que la TCC centra-
da en el trauma dentro de los 3 meses de un
evento en aquellos que cumplen criterios para el
TEA o el TEPT agudo puede ser eficaz (438).
Conclusión
Las Figuras 13-2, 13-3 y 13-4 brindan una revi-
sión de nuestros abordajes recomendados para el
tratamiento de los trastornos relacionados con la
ansiedad discutidos en este capítulo.
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Capítulo 13 / Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad
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