La insulina (del lat�n insula, "isla") es una hormona polipept�dica formada por 51

amino�cidos,1? producida y secretada por las c�lulas beta de los islotes de

Langerhans del p�ncreas.

La insulina interviene en el aprovechamiento metab�lico de los nutrientes, sobre

todo con el anabolismo de los gl�cidos.

La s�ntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la preproinsulina

es creada por un ribosoma en el ret�culo endoplasm�tico rugoso (RER), que pasa a
ser (cuando pierde su secuencia se�al) proinsulina. Esta es importada al aparato de
Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos
restantes mediante puentes disulfuro.

Gran n�mero de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura,

efectiva, bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes
tipo 1 y la diabetes tipo 2, incluso desde el primer d�a del diagn�stico.2?

Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip, y J.J.R. Macleod de la

Universidad de Toronto, Canad�, descubrieron la insulina en 1921. El Doctor Banting
recibi� el Premio Nobel de Fisiolog�a o Medicina por descubrir esta hormona aunque
se demostr� que el verdadero descubridor fue Nicolae Paulescu en 1921.

�ndice
1 Funciones
2 Gen�tica
3 Estructura
4 S�ntesis
5 Liberaci�n de la insulina
6 Clasificaci�n
6.1 Unidad de insulina
6.2 Nuevos tipos de insulina
6.2.1 Insulina inhalada
6.2.2 Noticias sobre la insulina
7 V�ase tambi�n
8 Referencias
9 Bibliograf�a adicional
10 Enlaces externos
Funciones
La insulina es una hormona "Anab�lica" por excelencia: permite disponer a las
c�lulas del aporte necesario de glucosa para los procesos de s�ntesis con gasto de
energ�a. De esta manera, mediante gluc�lisis y respiraci�n celular se obtendr� la
energ�a necesaria en forma de ATP. Su funci�n es la de favorecer la incorporaci�n
de glucosa de la sangre hacia las c�lulas: act�a siendo la insulina liberada por
las c�lulas beta del p�ncreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto. El
glucag�n, al contrario, act�a cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces
liberado a la sangre. Por su parte, la Somatostatina, es la hormona encargada de
regular la producci�n y liberaci�n tanto de glucag�n como de insulina. La insulina
se produce en el P�ncreas en los "Islotes de Langerhans", mediante unas c�lulas
llamadas Beta. Una manera de detectar si las c�lulas beta producen insulina, es
haciendo una prueba, para ver si existe p�ptido C en sangre. El p�ptido C se libera
a la sangre cuando las c�lulas Beta procesan la proinsulina, convirti�ndola en
insulina. Cuando solo entre un 10 y un 20 % de las c�lulas Beta est�n en buen
estado, comienzan a aparecer los s�ntomas de la diabetes, pasando primero por un
estado previo denominado luna de miel, en el que el p�ncreas a�n segrega algo de
insulina.

1.Preproinsulina (Lgu�a, B cadena, C cadena, A cadena); proinsulina consiste BCA,

sin L 2.plegamiento espont�neo 3.Cadenas A y B unidas por puentes sulfuros 4.Gu�a y
la cadena C son cortadas 5.Restos de insulina
La insulina tiene una importante funci�n reguladora sobre el metabolismo, sobre el
que tiene los siguientes efectos:

Estimula la glucogenog�nesis.
Inhibe la glucogenolisis.
Aumenta el transporte de glucosa en el musculo esquel�tico y en el tejido adiposo.
Aumenta la retenci�n de sodio en los ri�ones.
Aumenta la re-captaci�n celular de potasio y amino-�cidos.
Disminuye la gluco-secreci�n hep�tica.
Promueve la gluc�lisis.
Favorece la s�ntesis de triacilgleceroles (triglic�ridos). Para ello, estimula la
producci�n de acetil-CoA (por ejemplo, al acelerar la gluc�lisis), y tambi�n
estimula la s�ntesis de �cidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a
partir de la acetil-CoA.
Estimula la s�ntesis de prote�nas.
Gen�tica
La proinsulina, precursora de la insulina, es codificada por el gen INS,3?4?5?
localizado en el cromosoma 11p15.5.6? Se han identificado una variedad de alelos
mutantes en la regi�n que codifica al gen. Tambi�n se han descrito varias
secuencias reguladoras a nivel de la regi�n promotora del gen de la insulina humana
sobre la cual se unen los factores de transcripci�n. En general, se sabe que las
cajas A se unen a factores Pdx1, que las cajas E se unen a NeuroD, las cajas C
sobre MafA y que las secuencias denominadas elementos de respuesta al cAMP se unen
sobre los factores de transcripci�n CREB. Se han descubierto tambi�n varios
silenciadores gen�ticos que inhiben la transcripci�n de la insulina.

Secuencias reguladoras y sus factores de transcripci�n para el gen de la

insulina.7?
Secuencias reguladoras Factores de transcripci�n
ILPR Par1
Caja A5 Pdx1
Elemento regulatorio negativo (NRE)8? Receptor glucocorticoide, Oct1
Caja Z (sobrepuesto a NRE y C2) ISF
C2 Pax4, MafA(?)
E2 USF1/USF2
A3 Pdx1
A2 -
CAAT enhancer binding (CEB) (parcialmente sobrepuesto a A2 y C1) -
C1 -
E1 E2A, NeuroD1, HEB
A1 Pdx1
G1 -
Estructura

Ilustraci�n de la configuraci�n hexam�rica de la insulina, es decir, producida por

agregados de tres pares de hormonas unidas entre s� a trav�s de la cadena B en
presencia de zinc, en forma antiparalela, no covalente, pero estable.9?
Entre los vertebrados, la insulina conserva una �ntima similitud estructural. Por
ejemplo, la insulina bovina difiere de la humana en solo tres amino�cidos, mientras
que la porcina difiere solo en uno, por lo tanto, las insulinas de procedencia
animal tienen la misma efectividad que la humana.10? La insulina de ciertas
especies de peces es lo suficientemente similar a la humana que es cl�nicamente
efectiva para uso en humanos. A�n la insulina del invertebrado Caenorhabditis
elegans una nematoda, es muy similar en estructura, tiene efectos celulares muy
parecidos y se produce de manera an�loga a la de los humanos. De modo que es una
prote�na que se ha preservado a lo largo de la evoluci�n del tiempo, sugiriendo su
rol fundamental en el control metab�lico animal. El p�ptido C, producto del
desdoblamiento de la proinsulina, difiere considerablemente entre las diferentes
especies, por lo que, aunque es tambi�n una hormona, tiene un papel secundario.

La conformaci�n estructural de la insulina es esencial para su actividad como

hormona. La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un
hex�mero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma
activa es la de una hormona monom�rica, es decir, la mol�cula de insulina sola.10?
Seis mol�culas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma
hexam�rica, como forma de almacenamiento de disponibilidad r�pida y protecci�n de
la altamente reactiva mol�cula de insulina. Dentro del aparato de Golgi, la
proinsulina es enviada al interior de ves�culas secretoras y de almacenamiento
ricas en Zn2+ y Ca2+. Una vez en la ves�cula se forman especies hexam�ricas de la
proinsulina con dos �tomos de zinc por cada hex�mero de proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)
(Proin)6, las cuales son posteriormente convertidas en el hex�mero de insulina:
(Zn2+)2(Ca2+)(In)6�por acci�n de enzimas proteol�ticas y produciendo tambi�n la
prote�na C.11?

La conversi�n entre la forma hexam�rica y la monom�rica es una de las

caracter�sticas fundamentales de las f�rmulas de inyecci�n de la insulina. El
hex�mero es mucho m�s estable que la hormona sola, por lo que ser�a una
presentaci�n m�s pr�ctica, sin embargo, el mon�mero es la forma m�s reactiva de la
hormona porque su difusi�n es mucho m�s r�pida haciendo que no se tenga que
administrar varios minutos (30-60) antes de las comidas.12? La presentaci�n con la
insulina m�s reactiva le da a los diab�ticos la opci�n de tener comidas diarias en
horas m�s flexibles. Ciertos preparados de insulina tienen variaciones en al menos
dos amino�cidos de modo que cuando la insulina se inyecta, �sta tenga una menor
tendencia de formar agregados hexam�ricos y su acci�n sea r�pida y su efecto breve.

S�ntesis

Variaciones en los niveles de glucosa e insulina antes y despu�s de las comidas

diarias en un sujeto sano.
La insulina se sintetiza en las c�lulas beta del p�ncreas y se libera bajo la
influencia de varios est�mulos, entre ellos, la ingesta de prote�nas, carbohidratos
y su paso a la sangre a partir de los alimentos digeridos. Muchos carbohidratos
producen glucosa, aumentando sus niveles en el plasma sangu�neo y estimulando de
inmediato la liberaci�n de insulina a la circulaci�n portal.9? Tambi�n se ha
demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de aumentar la secreci�n de
insulina humana.13? En las c�lulas diana�principalmente en el h�gado, m�sculo y
tejido adiposo�se inicia una transducci�n de se�ales cuyo efecto es el incremento
en la captaci�n de glucosa y su posterior almacenamiento, evitando as� un ascenso
excesivo de la glucemia postprandial.14? Con la reducci�n de la concentraci�n
circulante de glucosa, se degrada la insulina secretada, finalizando as� la
respuesta unas 2 o 3 horas despu�s de la ingesta.9?

La porci�n exocrina del p�ncreas est� conformada por acinos serosos que representan
la mayor parte de la masa de la gl�ndula. Las c�lulas beta hacen parte de los
islotes de Langerhans (Las c�lulas beta son el 70 % de todas las c�lulas
endocrinas) que constituyen la porci�n endocrina del p�ncreas (2 % de todo el
par�nquima), haciendo entonces que el p�ncreas sea fundamentalmente una gl�ndula
mixta.

En las c�lulas beta, la insulina se sintetiza a partir de proinsulina, una mol�cula

precursora, por acci�n de enzimas proteol�ticas conocidas como convertasas
prohormonas, espec�ficamente la convertasa proprote�na 1 y la convertasa
proprote�na 2, as� como la exoproteasa carboxipeptidasa E.15? Ciertas
modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una regi�n del centro de
la mol�cula denominada p�ptido C quedando libres los extremos C-terminal y N-
terminal. Estos extremos libres tienen 51 amino�cidos en total y se denominan
cadenas A (21 amino�cidos) y B (30 amino�cidos), los cuales terminan unidas entre
s� por medio de enlaces disulfuro.9? De modo que la proinsulina consta de las
cadenas B-C-A y los gr�nulos secretorios liberan las tres cadenas simult�neamente.

La producci�n end�gena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de una

ruta sint�tica. Primero sobre la transcripci�n del ADN, espec�ficamente a nivel del
gen de la insulina. Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la
traducci�n del ARNm. Finalmente, tambi�n se regula a nivel de las modificaciones
postransducci�n.

Se ha demostrado que la insulina y sus prote�nas relacionadas son producidas

tambi�n dentro del cerebro y que niveles muy reducidas de estas prote�nas pueden
estar asociadas a la enfermedad de Alzheimer.16?17?18?

Liberaci�n de la insulina

Mecanismo de liberaci�n de insulina dependiente de glucosa en las c�lulas � del

p�ncreas.

La liberaci�n de insulina desde el p�ncreas oscila con un per�odo de 3-6 minutos.

Las c�lulas beta de los islotes de Langerhans liberan la insulina en dos fases. La
primera fase de la liberaci�n de insulina se desencadena r�pidamente en respuesta
al aumento de los niveles de glucosa en la sangre. La segunda fase produce una
liberaci�n sostenida y lenta de las reci�n formadas ves�culas que se activan
independientemente de la cantidad de az�car en la sangre.

En la primera fase la liberaci�n de la insulina ocurre de manera inmediata:19?

La glucosa entra en las c�lulas beta a trav�s del transportador de glucosa GLUT212?
La glucosa pasa a la gluc�lisis y el ciclo respiratorio, donde se producen, por
oxidaci�n, varias mol�culas de ATP de alta energ�a
Los canales de potasio (K+) dependientes de los niveles de ATP y, por tanto, de los
niveles de glucosa en sangre, se cierran y la membrana celular se despolariza12?19?
Con la despolarizaci�n de la membrana, los canales de calcio (Ca2+) dependientes de
voltaje se abren y el calcio entra la c�lula19?
Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activaci�n de fosfolipasa
C, que desdobla los fosfol�pidos de membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato en
inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol20?
El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une a los receptores proteicos sobre la
membrana del ret�culo endopl�smico (RE). Esto permite la liberaci�n de Ca2+ del RE
a trav�s de los canales IP3 aumentando m�s a�n la concentraci�n intracelular de
calcio
Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las c�lulas provoca
la activaci�n de la sinaptotagmina, que ayuda a la liberaci�n de la insulina
previamente sintetizada y almacenada en las ves�culas secretoras.
Este es el principal mecanismo para la liberaci�n de insulina. Cierta liberaci�n de
insulina ocurre adem�s con la ingesta de alimentos, no solo de glucosa o hidratos
de carbono, y las c�lulas beta son tambi�n en cierta medida influenciadas por el
sistema nervioso aut�nomo. Los mecanismos de se�alizaci�n que controlan estos
v�nculos no son del todo comprendidos.

Otras sustancias que pueden estimular la liberaci�n de insulina incluyen los

amino�cidos de las prote�nas ingeridas, la acetilcolina�liberada de las
terminaciones nervio vago (sistema nervioso parasimp�tico)�, la
colecistoquinina�secretada por c�lulas enteroendocrinas de la mucosa intestinal�y
el p�ptido insulinotr�pico dependiende de glucosa (GIP). Tres amino�cidos (alanina,
glicina y arginina) act�an de manera similar a la glucosa alterando el potencial de
membrana de la c�lula beta. La acetilcolina desencadena la liberaci�n de insulina a
trav�s de la fosfolipasa C, mientras que la colecistoquinina act�a a trav�s del
mecanismo de adenilato ciclasa.

El sistema nervioso simp�tico, a trav�s de la estimulaci�n de receptores

adren�rgicos alfa 2, como lo demuestran los agonistas de la clonidina o la
alfametildopa, inhiben la liberaci�n de insulina. Sin embargo, cabe se�alar que la
adrenalina circulante activar� los receptores Beta 2 en las c�lulas beta de los
islotes pancre�ticos para promover la liberaci�n de insulina. Esto es importante ya
que los m�sculos no pueden beneficiarse de los incrementos de glucosa en la sangre
como consecuencia de la estimulaci�n adren�rgica (aumento de la gluconeog�nesis y
glucogenolisis con los niveles bajos de la insulina en sangre: por el glucag�n) a
menos que la insulina est� presente para permitir la translocaci�n GLUT-4 a nivel
de los tejidos. Por lo tanto, comenzando con la inervaci�n directa, la
noradrenalina inhibe la liberaci�n de insulina a trav�s de los receptores alfa2 y,
subsecuentemente, la adrenalina circulante proveniente de la m�dula suprarrenal
estimular� los receptores beta2-promoviendo as� la liberaci�n de insulina.

Cuando el nivel de glucosa se reduce al valor fisiol�gico normal, la liberaci�n de

insulina de las c�lulas beta frena o se detiene. Si los niveles de glucosa en
sangre se vuelven inferior a ese nivel, especialmente a niveles peligrosamente
bajos, la liberaci�n de hormonas hiperglic�micas, la m�s prominente de las cuales
es el glucag�n de los mismos islotes de Langerhans pero de c�lulas alfa, obligan a
la liberaci�n de glucosa en la sangre a partir de los almacenes celulares,
principalmente el almacenamiento de gluc�geno en las c�lulas del h�gado. Mediante
el aumento de glucosa en la sangre, las hormonas hipergluc�micas previenen o
corrigen la hipoglucemia que pone en peligro la vida del individuo. La liberaci�n
de insulina est� fuertemente inhibida por la hormona del estr�s noradrenalina, lo
que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre durante momentos de
estr�s.

Evidencias de alteraci�n de la primera fase de liberaci�n de insulina se pueden

detectar en la prueba de tolerancia a la glucosa, demostrado por una sustancial
elevaci�n de nivel de glucosa en sangre en los primeros 30 minutos, un marcado
descenso durante los siguientes 60 minutos, y un constante ascenso de nuevo a los
niveles de referencia en las siguientes horas.

Clasificaci�n
Art�culo principal: Insulinoterapia
Normalmente las insulinas sint�ticas se sintetizan por medio de ingenier�a gen�tica
a trav�s de ADN. Hay un cierto desacuerdo sobre la eficacia de la insulina
sint�tica comparada con la insulina derivada de las fuentes animales.

En la diabetes tipo I, y en algunos casos en la tipo II se hace necesaria la

inyecci�n de insulina para mantener un nivel correcto de glucosa en sangre. Existen
los siguientes tipos de insulinas:

Insulinas de acci�n r�pida.

Insulinas de acci�n corta llamada regular.
Insulinas de acci�n intermedia o NPH.
Insulinas de acci�n prolongada.
En muchos casos se combina el tratamiento con estos tipos de insulina.

Tambi�n por su zona de inyecci�n las podemos clasificar como:

Insulinas subcut�neas: Cualquier insulina, ya sea de acci�n r�pida o retardada.

Insulinas endovenosas: Solo las insulinas de acci�n r�pida que no poseen
retardantes.
Dependiendo del retardante utilizado podemos clasificar las insulinas de la
siguiente manera:
Insulinas que utilizan zinc como retardante.
Insulinas que utilizan otras prote�nas como la protamina como retardantes.
Unidad de insulina
La unidad de insulina se define como la cantidad necesaria para disminuir la
glucemia en ayunas de un conejo de 2 kilos, desde 120 hasta 45 mg/dl. Se ha visto
que corresponde a la 22� parte de un mg del producto cristalino puro adoptado como
norma. Osea: 45,4545 (periodo) microgramos

Nuevos tipos de insulina

Los cient�ficos han intentado por todos los medios conseguir tipos de insulina que
no tengan que ser inyectados, procurando as� hacer la vida de los enfermos algo m�s
f�cil.

Insulina inhalada
En enero de 2006 se aprob� por la Comisi�n Europea la primera versi�n de insulina
inhalada para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Se trataba de la
primera opci�n terap�utica inhalada y por tanto no inyectable desde el
descubrimiento de la insulina. Se plante� como una alternativa para aquellos
pacientes que por diversas razones no toleraban aceptablemente un tratamiento
mediante inyecciones o pastillas. Desde su introducci�n, no se consider� por
algunos tan eficaz como la tradicional (subcut�nea), ya que �sta se mide en
cent�metros c�bicos (cc) y la actual, en unidades (UI). Adem�s al ser inhalada, no
se sabe la cantidad exacta que se absorbe. Este tipo de insulina podr�a mejorar la
calidad de vida del paciente diab�tico y disminuir las inyecciones y lo invasivo
que resultan. No est� recomendada en ni�os ni en ancianos. Por otra parte, no
excluir�a de todas las inyecciones de insulina; los diab�ticos insulinodependientes
deber�an seguir inyect�ndose, siguiendo la pauta de su m�dico. La utilidad y valor
de la insulina inhalada era m�s clara para quienes disfrutan de menos inyecciones
en las piernas, brazos, abdomen, etc.

Sin embargo, en octubre de 2007, apenas a unos meses de haber comenzado su

comercializaci�n en Espa�a, Pfizer, laboratorio responsable de Exubera (nombre
comercial de la insulina inhalada), decidi� la retirada del mercado mundial del
producto por no haber satisfecho sus expectativas econ�micas.

Noticias sobre la insulina

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Este art�culo o secci�n necesita referencias que aparezcan en una publicaci�n
acreditada.
Este aviso fue puesto el 26 de octubre de 2015.
�ltimamente, en 2007, se ha descubierto que en las c�lulas madre del cord�n
umbilical se produce insulina. Un estudio realizado por investigadores
estadounidenses y brit�nicos concluye que las c�lulas madre obtenidas del cord�n
umbilical de reci�n nacidos pueden ser manipuladas para producir insulina y que en
el futuro es posible que se empleen para tratar la diabetes.

La investigaci�n fue dirigida por el Dr. Randall Urban, de la University of Texas

Medical Branch (Estados Unidos), quien explican que fueron los primeros en
conseguir cultivar grandes cantidades de c�lulas madre y dirigirlas para que se
asemejaran a c�lulas beta productoras de insulina. A juicio del Dr. Urban, "este
descubrimiento nos muestra que tenemos el potencial de producir insulina a partir
de c�lulas madre adultas para ayudar a las personas con diabetes".

El estudio se publica en "Cell Proliferation" y, seg�n los investigadores, ofrece

una alternativa al uso de c�lulas madre embrionaria.21?

Cient�ficos de University of Missouri, pertenecientes a la School of Medicine , en

2013, descubrieron que la combinaci�n de c�lulas de la m�dula �sea con un nuevo
medicamento puede ayudar a curar la diabetes de tipo 1.
Zaghouani, uno de los investigadores, coment�: "Hemos descubierto que la diabetes
tipo 1 no s�lo destruye las c�lulas productoras de insulina, sino tambi�n los vasos
sangu�neos que los apoyan".

Cuando el equipo de investigadores se dio cuenta de la importancia que tienen los

vasos sangu�neos para la producci�n de insulina, desarroll� una cura que combina un
f�rmaco de creaci�n propia con c�lulas madre adultas de la m�dula �sea. Parece que
el f�rmaco detiene el ataque del sistema inmune y que las c�lulas madre generan
nuevos vasos sangu�neos que ayudan a que las c�lulas productoras de insulina se
multipliquen y prosperen. En definitiva, descubrieron que la cura de la diabetes
tipo 1 necesita reparar los vasos sangu�neos para que las c�lulas beta del sujeto
crezcan y distribuyan la insulina por todo el cuerpo.22?