Neurotransmisión química

Base de neurotransmisión anatómica vs química

La base anatómica de la neurotransmisión la forman las neuronas y las conexiones
entre ellas, denominadas sinapsis. Esta orientación anatómica del cerebro resulta
un complejo diagrama de cableado, que transporta impulsos eléctricos allí donde se
conecte la "línea".
Las sinapsis se pueden formar en muchas partes de una neurona, no solo en las
dendritas como sinapsis axodendríticas, sino también en el soma como sinapsis
axosomáticas, e incluso en el principio y en el final de los axones (sinapsis
axoaxonales)
Esas sinapsis se consideran "asimétricas" dado que la comunicación está
estructuralmente diseñada para ir en una sola dirección; es decir, anterógrada
desde el axón de la primera neurona a la dendrita, soma, o axón de la segunda
neurona. Esto significa que hay elementos presinápticos que difieren de los
elementos postsinápticos. Específicamente, el neurotransmisor queda embutido en
el terminal del nervio presináptico, como la munición en un arma cargada, y después
es disparado en la neurona postsináptica para llegar hasta sus receptores.
Las neuronas son las células de comunicación química en el cerebro. El cerebro
humano está formado por miles de millones de neurones, cada una unida a su vez a
miles de otras neuronas. De este modo, el cerebro tiene billones de conexiones
especializadas conocidas como sinapsis. Las neuronas tienen muchos tamaños,
longitudes y formas, que determinan sus funciones. La localización dentro del
cerebro también determina su función. Cuando las neuronas funcionan mal, pueden
darse síntomas conductuales. Cuando los fármacos alteran la función neuronal, los
síntomas conductuales pueden aliviarse, empeorar o aparecer.
Todas las neuronas tienen un cuerpo celular conocido como soma y están
preparadas estructuralmente para recibir información de otras neuronas a través de
las dendritas, a veces vía las espinas dendríticas y a menudo a través de un árbol
de dendritas. Las neuronas están también estructuralmente preparadas para enviar
información a otras neuronas por medio de un axón, el cual forma terminales
axónicos presinápticos conforme pasa el axón o al terminar el axón.
La neurotransmisión tiene una infraestructura anatómica, pero se trata
fundamentalmente de una operación química muy elegante. En paralelo con la
orientación anatómica del sistema nervioso se dispone la orientación química del
sistema nervioso, que forma la base química de neurotransmisión, definiendo el
modo en que las señales químicas son codificadas, descodificadas, transducidas y
enviadas.
 Principios de neurotransmisión química
Neurotransmisores
Para los psicofarmacólogos, es fundamental conocer bien los seis sistemas
neurotransmisores sobre los que se dirigen los fármacos psicotrópicos: serotonina;
norepinefrina; dopamina; acetilcolina; glutamato; y GABA.
Algunos de los neurotransmisores que se producen pueden parecerse a los
fármacos; por ejemplo, el cerebro fabrica su propia morfina, incluso puede fabricar
sus propios antidepresivos, sus propios ansiolíticos y sus propios alucinógenos. Los
fármacos imitan a los neurotransmisores naturales del cerebro.
El input que recibe cualquier neurona puede implicar varios neurotransmisores
diferentes que llegan de muchos circuitos neuronales diferentes. La comprensión de
estos inputs a las neuronas dentro de circuitos funcionales puede aportar una base
racional para la selección y combinación de agentes terapéuticos.

Neurotransmisión: clásica, retrógrada, y de volumen

La neurotransmisión clásica comienza con un proceso eléctrico por el cual las
neuronas envían impulsos eléctricos de una parte de la célula a otra parte de la
misma célula a través de sus axones. Sin embargo, estos impulsos eléctricos no
saltan directamente a las otras neuronas. La neurotransmisión implica que una
neurona lance un mensajero químico, o neurotransmisor, a los receptores de una
segunda neurona.
La comunicacion entre neuronas en la sinapsis es química, no eléctrica. Es decir, un
impulso eléctrico en la primera neurona se convierte en una señal química en la
sinapsis entre esta y una segunda neurona en un proceso conocido como
acoplamiento de excitación-secreción, el primer paso de la neurotransmisión
química. Esto ocurre predominantemente, en una dirección, del terminal axónico
presináptico a una segunda neurona postsináptica.

Acoplamiento de la excitación-secreción
Un impulso eléctrico en la primera neurona, o neurona presináptica, se convierte en
una señal química en la sinapsis por medio de un proceso conocido como
acoplamiento de la excitación-secreción. Cuando un impulso eléctrico invade el
terminal axónico presináptico da lugar a la liberación del neurotransmisor químico
aquí almacenado. Para abrir los canales iónicos, los impulsos eléctricos cambian la
carga iónica de las membranas neuronales. A medida que el flujo de sodio entra en
el nervio presináptico a través de los canales de sodio de la membrana del axón, la
carga eléctrica del potencial de acción se desplaza a lo largo del axón hasta que
alcanza la parte terminal del nervio presináptico, donde también abre canales de
calcio. A medida que el flujo de calcio entra en la parte terminal del nervio
presináptico, las vesículas ancladas en la membrana interna vierten su contenido
químico en la sinapsis.
El acomplamiento de la excitación-secreción es, por tanto, la manera en la que la
neurona transduce un estímulo eléctrico en una acción química.
 Cascadas de transducción de señal
Sinapsis
La neurotransmisión es mucho más que la simple comunicación de un axón
presináptico con una neurona postsináptica en la sinapsis entre ellos. La
neurotransmisión puede ser vista como la comunicación desde el genoma de la
neurona presináptica al genoma de la neurona postsináptica, y después de vuelta
del genoma de la neurona postsináptica al genoma de la neurona presináptica vía
neurotransmisión retrógrada. Tal proceso implica largas cadenas de mensajes
químicos dentro de las neuronas presinápticas y postsinápticas llamadas cascadas
de transducción de señal (CTS).
Las CTS desencadenadas por la neurotransmisión química implican así a
numerosas moléculas, comenzando con un primer mensajero neurotransmisor y
continuando con un segundo, tercero, cuarto... y sucesivos mensajeros. Las
acciones iniciales ocurren en menos de un segundo, pero las consecuencias a largo
plazo son mediadas por mensajeros descendentes que necesitan de horas a días
para activarse y que pueden perddurar muchos días o incluso todo el tiempo vital de
una sinapsis o neurona.
Cuatro de las CTS más importantes incluyen los sistemas asociados a la proteína G,
sistemas acoplados a canales iónicos, sistemas asociados a hormonas y sistemas
asociados a neurotrofinas. Hay muchos mensajeros químicos para cada una de
estas cuatro CTS; las CTS ligadas a la proteína G y las ligadas a canal iónico son
activadas por neurotransmisores. Muchos de los psicofármacos actuales tienen
como objetivo una de esas dos CTS.

Formación de un segundo mensajero

Cada una de las cuatro cascadas de transducción de señal pasa su mensaje desde
un primer mensajero extracelular a un segundo mensajero intracelular. En el caso
de los sistemas asociados a la proteína G, el segundo mensajero es una sustancia
química, pero en en el caso de un sistema asociado a canal iónico, el segundo
mensajero puede ser un ión, como el calcio. En algunos sistemas asociados a
hormonas, se forma un segundo mensajero cuando la hormona encuentra su
receptor en el citoplasma y se une a él para formar un complejo receptor nuclear-
hormona.
La transducción de un primer neurotransmisor extracelular procedente de la
segunda neurona presináptica a un segundo mensajero intracelular en la neurona
postsináptica es conocida para algunos de los sistemas de segundo mensajero,
tales como los acoplados a proteínas G. Hay cuatro elementos claves para este
sistema de segundo mensajero:
 el primer mensajero neurotransmisor;
 un receptor para el neurotransmisor que pertenece a la superfamilia de
receptores en la que todos tienen la estructura de siete regiones
transmembrana;
  una proteína G capaz de unirse tanto a ciertas conformaciones del receptor
del neurotransmisor como a un sistema de enzimas (E) que puede sintetizar
el segundo mensajero;
 y finalmente, el propio sistema de enzimas para el segundo mensajero.
El primer paso es la unión del neurotransmisor a su receptor. Esto cambia la
conformación del receptor de manera que ahora puede encajar con la proteína G.
Después viene la unión de la proteína G a la nueva configuración del complejo
receptor-neurotransmisor. Los dos receptores cooperan entre sí: concretamente, el
propio receptor del neurotransmisor y la proteína G, que se puede considerar como
otro tipo de receptor asociado a la membrana interna de la célula. Finalmente, la
enzima, en este caso el adenilato ciclasa, se une a la proteína G y sintetiza cAMP,
que sirve como segundo mensajero.

Más allá del segundo mensajero hasta los mensajeros de

fosfoproteína
Cada una de estas cuatro clases de cascadas de transducción de señales no solo
empieza con el enlace de un primer mensajero distinto unido a un único receptor
sino que también lleva a la activación de muy diferentes mensajeros químicos
segundos, terceros y sucesivos.
¿Cuál es el objetivo último de la transducción de señal? Hay dos objetivos
principales: las fosfoproteínas y los genes.

Más allá del segundo mensajero hasta una cascada de

fosfoproteína que desencadena la expresión génica
La función fundamental de la célula que la neurotransmisión busca modificar es la
expresión de los genes, ya sea activando un gen o desactivándolo. Las cuatro
cascadas de transducción de señal acaban con la última molécula influyendo en la
transcripción de genes. Las cuatro CTS acaban con la última molécula influyendo en
la transcripción de genes. Las CTS actúan sobre el sistema CREB. CREB significa
proteína unida al elemento de respuesta cAMP, un factor de transcripción en el
núcleo celular capaz de activar la expresión génica.

Cómo la neurotransmisión desencadena la expresión génica

Se calcula que el genoma humano contiene aproximadamente de 20.000 a 30.000
genes localizados en 3.000.000 de pares base de ADN en 23 cromosomas. El factor
más importante en la regulación de la función neural es el cómo, con qué frecuencia
y bajo qué circunstancias se expresan estos genes.

Mecanismo molecular de expresión génica

La mayoría de los genes tienen dos regiones, una región codificadora y otra
reguladora, con potenciadores y promotores de la transcripción de genes. La región
codificadora es la plantilla directa para producir su correspondiente ARN. Este ADN
puede ser trascrito en su ARN con la ayuda de una enzima llamada ARN
polimerasa. Sin embargo, la polimerasa del ARN tiene que ser activada o no
funcionará.
La región reguladora puede hacer que esto ocurra, ya que tiene un elemento
potenciador y un elemento promotro, que pueden iniciar la expresión génica con la
ayuda de factores de transcripción. Los mismos factores de trascripción pueden
activarse cuando se fosforilan, lo cual les permite unirse a la región reguladora del
gen.
En resumen, es posible seguir los eventos desde la neurotrasmisión del primer
mensajero hasta la transcripción de genes. Una vez que se forma el segundo
mensajero cAMP desde su primer mensajero neurotrasmisor, puede interaccionar
con un tercer mensajero proteína quinas. El AMP cíclico se une a la versión intacta
o durmiente de esta encina, lo despierta y de este modo activa a la proteína quinas.
Una vez despierta, el trabajo de la proteína quinas tercer mensajero consiste en
activar a los factores de transcripción fosforolandolos. Esto lo hace viajando
directamente al núcleo celular y encontrando un factor de transcripción latente.
Adhiriendo un fosfato al factor de transcripción, la proteína quinas es capaz de
despertar a ese factor de transcripción y formar un cuarto mensajero. Una vez
despertado se unirá a los genes y dará lugar a la síntesis de proteínas en este caso,
el producto de un gen precoz inmediato, que funciona como quinto mensajero. Dos
de tales productos fénicos se unen para formar otro factor de transcripción activado,
un sexto mensajero. Finalmente, el sexto mensajero produce la expresión del
producto de un gen tardío, el cual se podría considerar como un producto proteínico
séptimo mensajero del gen activado.

Epigenética
La genética es el código de ADN por el que una célula se puede transcribir a tipos
expecíficos de ARN o traducir a proteínas concretas.

Cuáles son los mecanismos moleculares de la epigenética?

Los mecanismos epigenéticos activan y desactivan los genes al modificar la
estructura de la cromatina del núcleo celular. El carácter de una célula viene
determinado por su cromatina, una sustancia compuesta por nucleosomas.
El control epigenético sobre la lectura de un gen o su no lectura, se logra
modificando la estructura de la cromatina. Entre las modificaciones químicas que
pueden hacerlo se incluye la metilación, la acetilación, la fosforilación, y otros
procesos que son regulados mediante la neurotransmisión, los fármacos y el
entorno.

Cómo la epigenética mantiene o modifica el statu quo

Algunas enzimas intentan mantener el statu quo de una célula, como la DNMT1,
que mantiene la metilación de áreas específicas de ADN y mantiene en silencio a
diversos genes durante toda la vida de la célula. Es decir, este proceso mantiene
una neurona como neurona y una célula hepática como célula hepática, incluso
cuando la célula se divide en otra.