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Utilidad de la Genética Clínica 

para el médico internista
Juan de Dios García Díaz
Unidad de Genética Clínica
Servicio de Medicina Interna
Hospital Universitario Príncipe de Asturias
Alcalá de Henares, Madrid
Genética Clínica y Medicina Interna

ƒ Genética y Etiopatogenia
ƒ Ubicación y ámbitos de la Genética Médica
ƒ Peculiaridades de las pruebas y el diagnóstico 
en Genética
ƒ Objetivos del Consejo Genético
ƒ Relación entre Medicina Interna y Genética 
Clínica
Genética Clínica y Medicina Interna

ƒ Genética y Etiopatogenia
ƒ Ubicación y ámbitos de la Genética Médica
ƒ Peculiaridades de las pruebas y el diagnóstico 
en Genética
ƒ Objetivos del Consejo Genético
ƒ Relación entre Medicina Interna y Genética 
Clínica
Genoma:
Genes principales
Genes modificadores
Interacción Gen-Gen

Epigenoma
Factores
ambientales
(Exposiciones, Dieta,
Estilo de vida, etc)

Fenotipo:
Salud - Enfermedad
Clasificación general de las mutaciones

ƒ Mutación vs. Polimorfismo (cambio no deletéreo 


presente en >1% de población gral.)

ƒ Mutaciones genómicas (trisomías, etc)
ƒ Mutaciones cromosómicas (translocaciones, etc)
ƒ Mutaciones génicas (en secuencia de ADN)

ƒ Mutaciones somáticas
ƒ Mutación germinal Î Cambio heredable del ADN
Tipos de Mutaciones o Polimorfismos génicos

ƒ Cambio de bases (p.ej. SNPs)
ƒ Deleciones e Inserciones:
• Simples
• De intercambio Æ Translocaciones
ƒ Grandes reordenamientos
ƒ Variaciones en el número de copias (CNV)
ƒ Mutaciones dinámicas (expansión de tripletes)
Consecuencias de la mutaciones
ƒ Pérdida de función:
– ↑ % Fenotipo recesivo
– Haploinsuficiencia (↓ 50% producto Æ Patología)
– Dominancia negativa (Complejos multiméricos proteicos 
estructurales y no estructurales)

ƒ Ganancia de función:
– ↑ % Fenotipo dominante
– ↑ Niveles de producto
– En tejidos o fases de desarrollo erróneas
– Ante señales erróneas
Etiología de las enfermedades

Enfermedades Enfermedades Enfermedades


Monogénicas Multifactoriales Ambientales

Genética Ambiente
Heredabilidad
Investigación etiológica genética 
Métodos

ƒ Fundamento fisiopatológico
ƒ Investigación básica
ƒ Estudios de Asociación (GWA)
Gen de β‐globina: 
Cambio de nucleótido Æ Cambio Aa
En codón 6: GAG (Glut) Æ GTG (Val)
Marcadores genéticos y Riesgo cardiovascular
NEJM 2007;357:443

9p21

WGH Study
JAMA 2010;303:631
Enfermedades Multifactoriales
con componente genético
ƒ Diabetes mellitus (1 y 2)
ƒ Hipertensión arterial
ƒ Aterotrombosis
ƒ Cardiopatías congénitas
ƒ Asma
ƒ Enfermedad inflamatoria intestinal
ƒ Psoriasis
ƒ Espina bífida
ƒ E. Alzheimer
ƒ Epilepsia
ƒ Esquizofrenia
ƒ Psicosis maníaco‐depresiva
ƒ Algunos tumores
Tipos de Enfermedades Genéticas
• Cromosomopatías (6-9‰): Aneuploidías,
deleciones, translocaciones, inserciones
• Monogénicas (mendelianas):
– Autosómicas dominantes (3-9,5‰)
– Autosómicas recesivas (2-2,5‰)
– Ligadas a X (dom./rec.) (0,5-2‰)
• Mitocondriales (raras)
• Multifactoriales o Complejas (frecuentes):
– Malformaciones congénitas (2-5%)
– Enfermedades comunes de adultos
Características generales de las 
enfermedades genéticas
Riesgo en  Modelo de 
Tipo Prevalencia
Familiares Herencia

Cromosómica Baja Bajo Incierto

Monogénica Indiv. Baja Bien 


Alto
(Mendeliana) Agreg. Media definido

Bajo o 
Multifactorial Alta Incierto
Medio
Impacto de las enfermedades genéticas
ƒ Enfermedades raras, pero con alta frecuencia agregada 

ƒ Alta contribución a la morbimortalidad infantil

ƒ Presentación compleja o sistémica y diagnóstico difícil

ƒ Estrés psicológico por el origen intrínseco 

ƒ Alta carga en familias (impacto + nº afectados) 

ƒ Disponibilidad creciente de pruebas predictivas

ƒ Posibilidad de recurrencia: Decisiones sobre opciones y 
procedimientos reproductivos 
Enfermedades Prevalentes vs Raras
ENF. PREVALENTES ENF. RARAS
• Prev. indiv. > 1/100 • Prev. indiv. < 5/10.000
• Nº relativ. reducido • ~ 7.000 trastornos 
• Alta morbimortalidad • 3 M afectados en España
• Etiología compleja • 80% origen genético
• Experiencia clínica ↑ • Experiencia clínica ↓
• Dgco. fácil y temprano • Dgco. difícil y tardío
• Investigación abundante • Investigación escasa
• Interés comercial ↑ • Interés comercial ↓ (…?)
• Numerosos tratamientos  • Ttos. poco disponibles
disponibles • Enfs. y Ttos. huérfanos
Genética Clínica y Medicina Interna

ƒ Genética y Etiopatogenia
ƒ Ubicación y ámbitos de la Genética Médica
ƒ Peculiaridades de las pruebas y el diagnóstico 
en Genética
ƒ Objetivos del Consejo Genético
ƒ Relación entre Medicina Interna y Genética 
Clínica
Genética Humana

Genética Médica

Genética Clínica

Consejo Genético
Ámbitos de la Genética y la Genómica

Herencia Genoma

Genómica
Genética
Genética Clínica y Medicina Interna

ƒ Genética y Etiopatogenia
ƒ Ubicación y ámbitos de la Genética Médica
ƒ Peculiaridades de las pruebas y el diagnóstico 
en Genética
ƒ Objetivos del Consejo Genético
ƒ Relación entre Medicina Interna y Genética 
Clínica
Árbol familiar o genealógico
(genograma o pedigrí)
ƒ Primera y más útil prueba genética
ƒ Fácil de realizar y pequeño coste
ƒ Información amplia, precisa y universal
ƒ Poco extendido fuera del ámbito genético
ƒ Oportunidad para conocer aspectos adicionales: 
estructura y cohesión familiar, psicológicos, 
emocionales, etc
Pruebas diagnósticas en Genética

ƒ Citogenéticas:
Cariotipo / FISH / Arrays

ƒ Moleculares:
Mutaciones en ADN

ƒ Metabólicas:
Acumulación de
metabolitos y/o actividad
enzimática
Genotipo Fenotipo
Mutación Enfermedad
Formas de heterogeneidad genética
Heterogeneidad Locus/Gen Mutación Fenotipo

Alélica = ≠ =
No Alélica o
de Locus ≠ ≠ =

Heterocigoto
Compuesto
= >1 =

Fenotípica = ≠ ≠
Expresividad
Variable
= = ≠
Fenocopias No No =
Evaluación de las Pruebas Genéticas
(Proceso ACCE)

Am J Epidemiol 2002;156:311
http://www.eurogentest.org/
Tipos de resultados de las pruebas genéticas  
y su impacto en los pacientes
Prueba genética

Negativa
Positiva Positiva
Negativa no concluyente
en 1ª persona en persona sana
concluyente o de Significado
de familia con riesgo
incierto

ƒ Alivio incertidumbre ƒ Ajustar medidas de  ƒ Alivio


ƒ Permite informar a  seguimiento ƒ Evita medidas de 
familiares seguimiento intensivo

ƒ Preocupación por  ƒ Ansiedad y  ƒ Culpabilidad del  ƒ Incertidumbre, 


impacto familiar del  culpabilidad “superviviente” desánimo y ansiedad
resultado ƒ Cambios en  ƒ No adherencia a  ƒ No adhesión al 
dinámica familiar medidas poblacionales seguimiento
Utilidad de las pruebas genéticas
ƒ Confirmación de un diagnóstico clínico dudoso
ƒ Fin de la odisea diagnóstica (↑coste personal y social)
ƒ Pueden favorecer un tratamiento específico
ƒ Diagnóstico de portadores en trastornos recesivos o con 
penetrancia incompleta o expresión variable
ƒ Tienen una dimensión familiar (supraindividual)
ƒ Planificación reproductiva y diagnóstico prenatal
ƒ Facilitan el consejo genético a familiares
ƒ En general, se realizan sólo una vez (eficientes)
Limitaciones y riesgos de las pruebas genéticas
ƒ Complejas, laboriosas y con alto coste (en evolución)
ƒ Pueden dar resultados falsos negativos o detectar variaciones 
genéticas (polimorfismos) de significado incierto
ƒ Información en términos de probabilidad
ƒ Posible ausencia de medidas terapéuticas o preventivas
ƒ Impacto psicológico con falsos sentimientos de seguridad o estrés 
emocional en pruebas predictivas. Posibles resultados imprevistos
ƒ Sentimiento de “culpa del superviviente”
ƒ Cambios en la dinámica familiar
ƒ Riesgos de pérdida de la privacidad y estigmatización
ƒ Posibilidad de discriminación laboral o  por compañías de seguros
Diagnóstico clínico en enfermedades genéticas
1. Fundamentos de biología celular y molecular
2. Aplicación de los principios de la genética
3. Elaboración e interpretación del árbol familiar
4. Dificultades para el reconocimiento de herencia
mendeliana (expresión variable, penetrancia incompleta, 
heterogeneidad, mosaicismos y retraso en la presentación)

5. Reconocimiento de la dismorfología, los cuadros 
clínicos y los criterios sindrómicos
6. Existencia y disponibilidad de pruebas genéticas
7. Cálculo de probabilidades y razonamiento bayesiano
Genética Clínica y Medicina Interna

ƒ Genética y Etiopatogenia
ƒ Ubicación y ámbitos de la Genética Médica
ƒ Peculiaridades de las pruebas y el diagnóstico 
en Genética
ƒ Objetivos del Consejo Genético
ƒ Relación entre Medicina Interna y Genética 
Clínica
Medicina Genética
Clínica Clínica

Diagnóstico Diagnóstico
Clínica, Imagen, Bioquímica,
Datos clínicos y
Citogenética y
Pruebas complementarias
Pruebas moleculares

Consejo Genético

Tratamiento Pronóstico
Prevención o Tratamiento
específicos
Consejo Genético – Definición
¾“Proceso por el cual los pacientes o 
familiares en riesgo de un trastorno 
que puede ser hereditario son 
informados de las consecuencias del 
mismo, la probabilidad de desarrollarlo 
o transmitirlo y de las posibilidades de 
prevenirlo, evitarlo o mejorarlo”
P. S. Harper
Objetivos del Consejo Genético
1. Informar sobre el diagnóstico (!), pronóstico y 
tratamiento del trastorno genético
2. Comprensión del mecanismo hereditario y la 
probabilidad o riesgo de otros familiares
3. Alternativas reproductivas al riesgo de recurrencia
4. Elección de opciones aceptables, según percepción 
del riesgo, objetivos y valores
5. Facilitar la adaptación a la presencia del trastorno y 
a su riesgo de recurrencia
American Society Human Genetics
El consejo genético NO es …

ƒ Un instrumento para la eugenesia

ƒ Un método para influir en las decisiones

ƒ Un sistema para evaluar e informar del riesgo 
a familiares no consultantes
Genética Clínica y Medicina Interna

ƒ Genética y Etiopatogenia
ƒ Ubicación y ámbitos de la Genética Médica
ƒ Peculiaridades de las pruebas y el diagnóstico 
en Genética
ƒ Objetivos del Consejo Genético
ƒ Relación entre Medicina Interna y Genética 
Clínica
Modelo sin Genética Clínica

Genética Servicios
Molecular Clínicos

Laboratorio
Citogenética
Especialidad
Especialidad primaria
primaria (años
(años de
de formación)
formación) 5
5
Reconocida
Reconocida como
como subespecialidad
subespecialidad 4
En
En proceso
proceso de
de reconocimiento
reconocimiento
5
5
5 4
4
4
4
5
5
4
4
4 4 2
5
5 5

4
5
5

Genética
Médica en UE
2 011
http://www.eurordis.org/es/
Tipos de Especialidades Médicas

TRANSVERSALES VERTICALES
ƒ Medicina de Familia ƒ Neurología
ƒ Medicina Interna ƒ Cardiología
ƒ Medicina Intensiva ƒ Neumología
ƒ Pediatría ƒ Gatroenterología
ƒ Oncología Médica ƒ Hepatología
ƒ Genética Clínica ƒ Nefrología
ƒ … ƒ …
Modelo con Genética Clínica
Servicios
Clínicos

Genética
Clínica
Laboratorio Genética
Citogenética Molecular
Utilidad de la Genética Clínica
ƒ Incorporación de los avances biológicos y genéticos a la práctica 
clínica asistencial
ƒ Reconocimiento de los patrones hereditarios complejos
ƒ Experiencia clínica acumulada para la identificación de síndromes 
poco prevalentes y/o dismorfológicos
ƒ Selección e indicación de pruebas moleculares en situaciones de 
heterogeneidad genética e interpretación de sus resultados
ƒ Proporcionar un asesoramiento genético adecuado y preciso a los 
pacientes y sus familias 
ƒ Participación en equipos multidisciplinares para el seguimiento y 
tratamientos disponibles de las enfermedades genéticas
ƒ Colaborar en la formación continuada de otros especialistas y en la 
investigación clínica de su área  
Consultas frecuentes en Genética Clínica
ƒ Niños y adultos con malformaciones o retraso psicomotor
ƒ Enfermedades genéticas  neurológicas, displásicas y 
metabólicas
ƒ Genodermatosis, hipoacusias y retinopatías hereditarias
ƒ Riesgo de cáncer hereditario
ƒ Otras enfermedades genéticas
ƒ Sospecha de cromosomopatía o disgenesia gonadal
ƒ Parejas con infertilidad o abortos recurrentes y/o 
consanguinidad
ƒ Valoración de riesgos preconceptivo y prenatal o posible 
efecto de teratógenos
Unidades de Genética en la Comunidad 
de Madrid
Conclusiones
ƒ La Genética Clínica facilita la incorporación a la 
práctica asistencial de los avances en 
conocimientos y tecnología de la Genética Humana
Conclusiones
ƒ La Genética Clínica facilita la incorporación a la 
práctica asistencial de los avances en 
conocimientos y tecnología de la Genética Humana
ƒ Las peculiaridades e implicaciones del diagnóstico y 
las pruebas genéticas requieren un asesoramiento o
consejo genético adecuado 
Conclusiones
ƒ La Genética Clínica facilita la incorporación a la 
práctica asistencial de los avances en 
conocimientos y tecnología de la Genética Humana
ƒ Las peculiaridades e implicaciones del diagnóstico y 
las pruebas genéticas requieren un asesoramiento o
consejo genético adecuado 
ƒ La Genética Clínica, como especialidad transversal, 
complementa la aproximación integral de la 
Medicina Interna en la atención de adultos con 
enfermedades raras de origen genético