Tratamiento de infecciones causadas por bacterias gram-negativas

multirresistentes: informe de la Sociedad Británica de Quimioterapia

Antimicrobiana / Sociedad de Infección de Salud / Grupo de Trabajo
Conjunto de la Asociación Británica de Infección
Peter M. Hawkey1*, Roderic E. Warren2, David M. Livermore3, Cliodna A. M. McNulty4, David A. Enoch5, Jonathan A. Otter6
and A. Peter R. Wilson7

El laboratorio trabaja en una lista de 100 recomendaciones tabuladas para antibióticos en el tratamiento de infecciones causadas
por bacterias gramnegativas (GNB) multirresistentes (MDR) y sugiere más investigación y algoritmos para el uso de antimicrobianos
en infecciones urinarias en hospitales y comunidades. La definición internacional de MDR es compleja, insatisfact oria y dificulta el
establecimiento y monitoreo de los programas de mejora. Damos una nueva definición de multirresistencia. La información de
antecedentes sobre los mecanismos, la diseminación global y la prevalencia en el Reino Unido sobre prescripción de antibióticos y
resistencia se ha revisado sistemáticamente. Se han revisado las opciones de tratamiento disponibles en los hospitales que us an
antibióticos por vía intravenosa y en la atención primaria con agentes orales, lo que termina con una considera ción de la
administración de antibióticos y recomendaciones. La guía se ha derivado de publicaciones actuales revisadas por expertos y l a
opinión de expertos con consulta abierta. Los métodos para la revisión sistemática fueron compatibles con NICE de acue rdo con el
Manual SIGN 50; La valoración crítica se aplicó utilizando el AGREE II. Las recomendaciones publicadas fueron utilizadas como
parte de la base de la evidencia y para apoyar el consenso de expertos. La guía incluye recomendaciones para los intere sados
(incluidos los prescriptores) y recomendaciones específicas de antibióticos. La eficacia clínica de diferentes agentes es revi sada
críticamente. Descubrimos que hay muy pocos ensayos clínicos aleatorizados comparativos de buena calidad para respal dar los
regímenes de tratamiento, en particular para los agentes más antigups con licencia. Las pruebas de sensibilidad de GNB- MDR, que
causan infecciones, para guiar el tratamiento necesitan mejoras críticas. Las Enterobacterias resistentes a Meropenem-orimipenem
deben someterse a una prueba de CIM de carbapenem con urgencia, y cualquier clase de carbapenemasa debe ser identificada: la
notificación obligatoria de estos aislamientos de todos los sitios anatómicos y muestras mejoraría las evaluaciones de ri esgo. Deben
adoptarse métodos de microdilución en cultivo para las pruebas de susceptibilidad a la colistina. Los programas de administración
de antimicrobianos deben instituirse en todos los entornos de atención, en función de las tasas de resistencia y l a auditoría del
cumplimiento de las directrices, pero deben aumentarse mediante una mejor vigilancia del resultado en la bacteriemia gram negativa
y una retroalimentación a los prescriptores. Se debe respaldar la vigilancia local y nacional del uso de anti bióticos, la resistencia y
los resultados, y estos datos deben informar las recomendaciones de prescripción de antibióticos. Se debe mejorar el diagnóstico y
el tratamiento de los casos de infección presuntivos y confirmados por GNB. Esta guía, con control de infecciones para detener los
aumentos en la MDR, debe utilizarse para mejorar el resultado de las infecciones con dichas cepas. Los usuarios anticipados i ncluyen
personal médico, científico, de enfermería, de farmacia antimicrobiana y personal paramédico, donde pueden adaptarse para uso
local.

Resumen lego tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram-

negativas MDR. También se describe las mejores prácticas en la
Las bacterias gramnegativas (GNB) multirresistentes (MDR) son prescripción de antimicrobianos. Hay una guía adjunta que
bacterias (o gérmenes) que siguen siendo susceptibles a solo uno describe las adecuadas precauciones de prevención y control de
o dos antibióticos. Las bacterias gramnegativas generalmente infecciones, incluida la higiene de manos, el equipo y limpieza del
viven en el intestino (o en el ambiente), donde no causan daño, medio ambiente, y una guía para la detección de la GNB MDR.
pero pueden aparecer y causar infección en otros sitios del cuerpo La guía de control y prevención de infecciones se debe utilizar
que normalmente carecen de cualquier bacteria, por ejemplo, en la junto con el presente documento. Hay un glosario de términos
vejiga o la sangre. Esto ocurre especialmente en pacientes que se técnicos (Apéndice 1, disponible como datos complementarios en
vuelven vulnerables por enfermedades subyacentes, lesiones u JAC Online).
hospitalizaciones. Las GNB MDR se pueden adquirir de otros
pacientes que han recibido antibióticos. Las infecciones causadas
El grupo de trabajo estaba compuesto por microbiólogos y
por GNB MDR son difíciles de tratar y, por lo tanto, pueden causar
científicos, médicos de enfermedades infecciosas, agentes de
síntomas más prolongados en el lugar de la infección y pueden
control de infecciones, epidemiólogos y representantes de pacientes
causar complicaciones adicionales, como neumonía o infección en
designados por las sociedades. Los representantes de los pacientes
la sangre. Esto puede prolongar la duración de la estancia
eran miembros laicos y tenían experiencia directa en el tratamiento
hospitalaria, y en algunos casos puede causar la muerte. Algunos
de infecciones asociadas con la asistencia médica a través de la
tipos de GNB MDR, Acinetobacter spp. por ejemplo, puede llevarse
experiencia personal, la membresía de SURF (Foro de Investigación
en la piel en lugar de en el intestino, de nuevo sin signos ni
de Usuarios de Servicios de Infección adquiridos en la Atención
síntomas evidentes. La "colonización" describe la presencia de
Médica), organizaciones benéficas para pacientes o la participación
bacterias en las superficies del cuerpo o en el intestino sin
en el desarrollo de las guías NICE. Los representantes fueron:
infección. Cuando los pacientes desarrollan una infección y
Susan Bennett, miembro de Health Care Adquired Infections, Foro
requieren tratamiento con antibióticos, puede ser difícil seleccionar
de investigación de usuarios de servicio, Leicester, Reino Unido;
el antibiótico correcto. Este informe proporciona consejos sobre las
Jennifer Bostock, miembro de Infecciones adquiridas en el cuidado
mejores opciones entre los antibióticos actualmente disponibles.
de la salud, Foro de Investigación de Usuarios de Servicios,
Leicester, Reino Unido; y Maria Cann, Fideicomisaria, Acción
1. Introducción MRSA, Kirkham, Reino Unido.
Esta guía ha sido preparada por un trabajo conjunto de la
Todos ellos participaron en la preparación del mandato del Grupo
Sociedad Británica de Quimioterapia Antimicrobiana (BSAC), la
de Trabajo (Datos complementarios, Apéndice 3) y fueron invitados
Sociedad de Infección de Atención Sanitaria (HIS) y la
a todas las reuniones, a comentar sobre el borrador final preparado
Asociación de Infección Británica (BIA) para asesorar sobre el
 por los autores y respaldando la versión final.
2. Equipo de desarrollo de las
recomendaciones
2.1 Grupo asesor de la guía
Phil Wiffen, Grupo Cochrane de Dolor, Grupo de Cuidados de
Apoyo para la Investigación del Dolor, Churchill Hospital Oxford,
Departamento de Neurociencias Clínicas de Nuffield, Oxford.
2.2. Responsabilidad de las recomendaciones
Las opiniones expresadas en esta publicación son las de los
autores y han sido respaldadas por las tres sociedades
patrocinadoras tras la consulta. Los representantes de los
pacientes confirmaron que las guías abordaban las preguntas
planteadas al establecer las competencias del Grupo de
Trabajo.
3. El informe del Grupo de Trabajo
4. Fecha de publicación: marzo 2018
3.1. ¿Qué es el informe del Grupo de Trabajo?
Este informe es un conjunto de recomendaciones que cubren
el tratamiento de infecciones causadas por GNB MDR (es
decir, se define como susceptible a solo uno o dos antibióticos
diferentes). Sin embargo, las cepas definidas
internacionalmente como GNB MDR por posesión de
resistencia a tres o más clases de antibióticos, pueden tratarse
con una amplia gama de antibióticos, por lo que
argumentamos el caso para una nueva definición a
continuación (consulte la Sección 6.2).
Las recomendaciones del Grupo de Trabajo se han
desarrollado sistemáticamente a través de un grupo
multiprofesional y se basan en evidencia publicada. Deben
utilizarse para desarrollar protocolos locales para entornos de
atención de salud agudos ya largo plazo.
3.1.1. ¿Por qué necesitamos un Informe del Grupo de
Trabajo para estas infecciones?
MDR GNB se ha vuelto más frecuente a nivel internacional,
incluso en el Reino Unido y Europa. El mayor uso de agentes
antimicrobianos de amplio espectro alienta su proliferación. La
propagación de estas bacterias causa infecciones que pueden
aumentar la duración de la estancia hospitalaria y afectar
negativamente la calidad de vida de los pacientes. La
conciencia pública ha aumentado, y la falta relativa de nuevos
agentes antimicrobianos para tratar infecciones debidas a
GNB ha resultado en la formulación de la Estrategia de
resistencia a los antimicrobianos a 5 años por el Departamento
de Salud del Reino Unido. Los brotes están asociados con
considerables costos materiales, psicológicos y financieros.
Los regímenes de tratamiento basados en la evidencia son
eficaces para mejorar el resultado de las infecciones causadas
por estas bacterias.
3.2.¿Cuál es el propósito de las recomendaciones del
Informe?
El informe describe la quimioterapia antimicrobiana apropiada
para infecciones por GNB MDR.
3.3.¿Cuál es el alcance de estas recomendaciones?
Examinamos la información de fondo sobre los mecanismos, la
diseminación global y la prevalencia de resistencia en el Reino
Unido, la prescripción y luego analizamos el tratamiento (i) en los
hospitales que usan antibióticos por vía intravenosa y (ii) en la atención
primaria con agentes administrados por vía oral, terminando con una
reflexión sobre la administración de antibióticos. Los datos (y las dosis,
cuando se dan) generalmente se refieren a adultos, ya que hay pocos
datos para niños y neonatos. La extrapolación a partir de datos de
adultos para b-lactámicos parece razonablemente segura, pero este no
es necesariamente el caso de otros agentes. Otro conjunto de guías
considera adecuado los principios de control de infecciones, mejores
prácticas de higiene de las manos, detección y limpieza ambiental.
Para conocer el alcance detallado de esta guía, consulte el Apéndice
2.5 y para las preguntas de revisión consulte el Apéndice 3.7 (ambos
en los Datos complementarios)
3.4. ¿Cuál es la evidencia de estas directrices?
En la preparación de estas recomendaciones, se realizaron
revisiones sistemáticas a partir de la investigación revisada por
expertos utilizando las búsquedas que se muestran en el Apéndice
4. La opinión de los expertos también se derivó de las directrices
publicadas sujetas a una evaluación validada. La evidencia se
evaluó en cuanto a la calidad metodológica y la aplicabilidad clínica
de acuerdo con los protocolos de la Red de Directrices
Intercolegiadas de Escocia (SIGN), utilizando inicialmente las
Downloaded from https://academic.oup.com/jac/article-abstract/73/suppl_3/iii2/4915406 by guest on 22 March 2019
directrices de SIGN 20111 y luego actualizando esto a medida que
el trabajo continuaba para cumplir con la guía de SIGN 2014.
3.5. ¿Quién desarrolló estas directrices?
Un grupo de microbiólogos, científicos, médicos de enfermedades
infecciosas, profesionales de control de infecciones, epidemiólogos
y representantes de pacientes.
3.6. ¿Para quién son estas directrices?
Cualquier hospital o médico general puede usar estas guías y
adaptarlas para uso local. Los usuarios esperados incluyen
personal médico, paramédico, enfermería y farmacia
antimicrobiana. Las licencias y formulaciones pediátricas pueden
limitar la idoneidad de algunos de los agentes discutidos para
niños y neonatos. Donde hay problemas específicos relacionados
con la dosis, el resultado o la toxicidad que están fuera de la
información de licencia actual, estos se discuten. Las guías
deben usarse para mejorar el tratamiento de los casos
sospechosos y confirmados de infección por GNB MDR.
3.7. ¿Cómo están estructuradas las directrices?
La mayoría de las áreas (definidas por las preguntas)
comprenden una introducción, un resumen de la base de
evidencia con niveles y una recomendación calificada de acuerdo
con la evidencia disponible. Las guías no están organizadas por
indicación clínica.
3.8. ¿Con qué frecuencia se revisan y actualizan las
directrices?
Las guías se revisarán y actualizarán cada 4 años si lo justifican
los cambios suficientes en la evidencia o la disponibilidad de
nuevos agentes o formulaciones.
3.9. Objetivo
El objetivo principal de la revisión fue evaluar la evidencia actual de la
prescripción de antimicrobianos en el tratamiento de las infecciones
por gramnegativos MDR. Los objetivos secundarios fueron: (i)
evaluar la eficacia de los antibióticos para tratar infecciones
comunitarias y hospitalarias causadas por GNB MDR; y (ii) evaluar el
impacto de educar y brindar apoyo a profesionales y pacientes para
reducir el uso innecesario de antibióticos, lo que conduce a una
reducción en la resistencia, lo que ayuda a la administración de
antibióticos.
4. Resumen de las directrices
La guía se ha derivado de las mejores publicaciones actuales
revisadas por expertos y la opinión de expertos. Cada
recomendación se califica de acuerdo con las calificaciones
estándar y se asocia con una clase de evidencia de respaldo, o se
presenta como un punto de buena práctica. Las recomendaciones
permitir una terapia mejor enfocada, sin un aumento en la
utilización de medicamentos y una posible disminución
moderada.
4.3.Resumen de las medidas de auditoría sugeridas
Los pacientes con infecciones por GNB MDR deben recibir un
tratamiento antibiótico empírico (la mejor opción) o definitivo (es
decir, después de los resultados de las pruebas de laboratorio)
que puede ser solo o en combinación y el primero debe estar
activo en al menos el 80% de los casos. Es importante tener en
cuenta que la base sobre la que se definió la resistencia fue
cambiada por la EUCAST, de predecir el fallo a la respuesta
clínica a las desviaciones de la susceptibilidad normal de la
especie. En una era de resistencia múltiple, continuar con la
selección de tales cepas resistentes incluso cuando el paciente

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generales para las partes interesadas, incluidos los prescriptores, ha respondido clínicamente a los antibióticos a los que el
se establecen en la Tabla 1. Las recomendaciones de antibióticos organismo es resistente, es indeseable. Los grupos de control de
específicos se establecen en la Tabla 2. infecciones en el mismo sitio y causados por la misma especie,
pero no MDR, o infecciones sin etiología conocida no deben
4.1.¿Cómo pueden usarse las directrices para mejorar la recibir un tratamiento definitivo reservado para pacientes con
eficacia clínica? GNB MDR.
Las pautas pueden usarse para dirigir y formular políticas de Esta observación debe ser realizada primero para las
antibióticos y para ayudar a la práctica de prescripción de los bacteriemias. Para reducir el consumo total de antibióticos,
infectólogos y otros clínicos. Proporcionan un marco para las medidos como dosis diarias definidas. El uso trimestral de
herramientas de auditoría clínica para la mejora de la calidad. carbapenémicos y piperacilina/ tazobactam debe reducirse si se
encuentra en el quintil superior/1000 paciente diaros, según se
4.2.¿Cuánto costará la implementación de las directrices?
evalúa en cada trimestre. Las unidades de atención
La mayoría de los agentes antimicrobianos que se describen en especializada y terciaria pueden tener necesidades especiales y
estas directrices son genéricos y actualmente se usan deben ser excluidas de la evaluación del quintil. Deben
ampliamente. Los nuevos b-lactámicos/ inhibidores de la b- realizarse reducciones de uso en tales unidades, pero se deben
lactamasa (BL / BLIs) son más caros que los BL/ BLIs más adaptar teniendo en cuenta su combinación de casos
antiguos y la mayoría de las alternativas a los carbapenémicos especiales.
contra GNB MDR también son más caras. Se requerirá apoyo
financiero adicional para la vigilancia de los resultados de la Se debe reducir el uso de trimetoprim y aumentar el uso de
bacteriemia. La implementación de estas pautas debería
TABLA 1 Resumen de recomendaciones para las partes interesadas, incluidos los prescriptores
Organización Recomendación Fuerza
Los departamentos centrales de salud pública o los oficiales médicos en jefe deben recibir los datos
de bacteriemia de las jurisdicciones de fideicomisos y CCG o los datos de bacteriemia de las
organizaciones de atención primaria equivalentes en sus localidades anualmente. Deben garantizar
la vinculación de registros computarizados para proporcionar fechas de fallecimiento. Deben
Fuerte para
garantizar que la información se clasifique por localidad (por separado para los hospitales y para la el uso
comunidad con datos de atención de salud más amplios asociados), fecha de inicio o adquisición,
organismo, resistencia y patrón específicos de antibióticos y tasa de mortalidad. Estos datos deben
Autoridades estar disponibles, para una consulta abierta, con datos acumulados dentro del servicio de salud.
centrales de
Ponga a disposición del público datos tabulados de incidencia y resultado para la bacteriemia que
salud pública
proporciona los datos de inicio hospitalario por región y hospital, y para los datos de inicio en la
comunidad y en la salud más amplios por CCG u organizaciones de atención primaria equivalentes. Buena
Correlacione estos datos con datos anuales analizados y tabulados similares sobre el uso total de práctica
antibióticos y los organismos y la resistencia a los antibióticos en las infecciones clínicas.
Considere la producción central de datos nacionales o regionales imparciales sobre las tasas de Fuerte para
resistencia real en infecciones localizadas o sistémicas de inicio en la comunidad para guiar las el uso
recomendaciones de antibióticos de la comunidad nacional.
Monitorear continuamente los resultados de bacteriemia y resistencia a los antibióticos por parte del Buena
práctica
organismo e idear programas de mejora para ambos.
Proporcionar y utilizar retroalimentación activa del monitoreo a los prescriptores y al personal de
Comisionamiento Condicional
enfermería, asegurando la optimización de los resultados de prescripción clínicos, microbiológicos
y organizaciones para el uso
y antimicrobianos Use la auditoría y la retroalimentación para reducir el uso inapropiado de
de calidad
antimicrobianos en la comunidad y en la atención médica más amplia.
Utilice intervenciones persuasivas y restrictivas para reducir el consumo total de antibióticos, en Fuerte para
particular los antibióticos de amplio espectro en la comunidad y en el hogar de cuidado. el uso
Asegure la producción de pautas locales para el uso empírico y definitivo de antibióticos, que se
 actualice periódicamente para infecciones comunitarias, más amplias de atención médica y Condicional
hospitalaria, y audite su cumplimiento.
Proporcionar un programa de administración antimicrobiana en curso en todos los entornos de Fuerte para
atención, basado en las tasas de resistencia, con auditoría de cumplimiento, con pautas, vigilancia el uso
de resultados y retroalimentación activa.
Identifique a través del escaneo de horizontes y ponga a disposición nuevos antimicrobianos que Condicional
pueden ser necesarios para tratar MDR GNB. Monitoreo del uso a través de los comités de para el uso
farmacología y terapéutica.
Hospital y Utilice políticas de prescripción restrictivas para reducir de manera aguda la incidencia de infección Fuerte para
atención o colonización con MDR GNB; a partir de entonces, mantenga enfoques persuasivos y restrictivos el uso
primaria: general y monitoree si las ganancias persisten.
Integre la TI del hospital para proporcionar datos vinculados anualmente para cada bacteriemia,
incluidos los datos demográficos del paciente, si el inicio de la bacteriemia se produjo en la
comunidad, atención médica u hospital más amplia, resistencias a los antibióticos del aislamiento, Buena
prescripción de antibióticos y puntaje máximo de advertencia temprana o aparición de shock séptico, práctica
y si es posible, se define la mortalidad limitada en el tiempo (no la admisión). Utilice estos datos
integrados para revisar la idoneidad del tratamiento de la infección en comunidades y hospitales.
Inspeccione la vigilancia nacional y local actualizada de antibióticos al compilar las guías locales de Fuerte para
antibióticos sobre el tratamiento de la ITU. Seguir la guía local sobre qué antibióticos prescribir. el uso
Para un paciente anciano, NO envíe orina para cultivo o inicie antibióticos empíricos a menos que
Condicional
haya síntomas específicos o signos de ITU y ninguno en ningún otro lugar. Utilice el algoritmo de la
para el uso
Figura 5 para decidir si hacer esto en pacientes ancianos, especialmente en aquellos con demencia.
No prescriba antibióticos en la bacteriuria asintomática (ASB) en los ancianos con o sin un catéter Fuerte para
permanente. el uso
Tratamiento
hospitalario y de Siempre considere el valor predictivo positivo y negativo de los síntomas específicos antes de enviar
atención primaria la orina para el cultivo o comenzar los antibióticos para una ITU. Decisión basada en cuándo
Fuerte para
de la ITU prescribir (independientemente de la edad) principalmente sobre los síntomas. Utilice pruebas de el uso
tirilla de orina, si no hay catéter presente, para confirmar el diagnóstico, antes de prescribir,
especialmente cuando los síntomas son leves o no están localizados.
Si existen factores de riesgo para GNB MDR o presencia previa de GNB MDR y el paciente tiene Fuerte para
síntomas, envíe una muestra de orina para cultivo y antibiograma. el uso
Sobre la base de trabajos anteriores, debe desarrollarse un puntaje predictivo para la presencia de
Fuerte para
E. coli productora de BLEE en la atención primaria y en el ingreso hospitalario para restringir la
el uso
necesidad de prescribir carbapenémicos y otros agentes antimicrobianos generalmente activos
contra las BLEE.
Necesidad de cuantificar los riesgos de infección con el transporte de E. coli patógena extraintestinal
y de Klebsiella spp. resistente a todos los antibióticos y relacionar con el tiempo desde que viajó a Fuerte para
países con alta prevalencia de GNB MDR e incorporarlo en las evaluaciones de riesgo para la el uso
infección clínica por GNB MDR en la comunidad y en el ingreso al hospital para guiar la terapia.
Si existen factores de riesgo definidos para las GNB MDR, evite las cefalosporinas, quinolonas,
trimetoprima y co-amoxiclav en el tratamiento de las infecciones urinarias inferiores, a menos que Fuerte para
se confirme que los patógenos son susceptibles. el uso

Personalice la quimioterapia empírica para cada paciente considerando las características actuales
de la bacteriemia, los factores de riesgo para la resistencia a los antibióticos y las pruebas de Condicional
susceptibilidad anteriores, incluida la presencia de GNB MDR en el paciente, la unidad del hospital, para el uso
Prescriptor de el hogar de ancianos o la comunidad.
atención primaria
En la pielonefritis siempre recoja una muestra de orina antes del tratamiento. Es improbable que
para la ITU Condicional
GNB MDR responda al tratamiento oral, por lo que debe considerar los factores de riesgo para GNB
para el uso
MDR, incluido el viaje. Use un agente oral activo solo si el paciente está lo suficientemente bien y si
se sabe que tuvo GNB MDR susceptible a ciprofloxacina, trimetoprim o co-amoxiclav en el último
mes.
Si el paciente tiene pielonefritis y factores de riesgo para GNB MDR, inicie, si no se requiere
hospitalización, terapia empírica intravenosa con ertapenem si está disponible la terapia OPAT. Esto
tratará las Enterobacterias productoras de BLEE y AmpC. Si no se dispone de hospitalización para
este u OPAT, admítalo para meropenem, temocillin o ceftolozane/tazobactam si no hay evidencia Fuerte para
de organismo de CPE. Si el paciente es hipersensible a la penicilina, entonces el hospital puede el uso
usar amikacina o meropenem, o si solo se trata de aislados susceptibles, gentamicina. Si las
bacterias resistentes al carbapenémico están o han estado presentes, el tratamiento se basa en
pruebas de susceptibilidad de aislamientos recientes o recientes.
 A nivel local, evalúe la verdadera tasa de resistencia y determine a partir de esto cuando sean
necesarios cambios en las recomendaciones de la guía para la terapia empírica para la IU en las Condicional
guías, incluidas las recomendaciones en las que el riesgo de bacteriemia resistente a los antibióticos para el uso
es alto.
Siempre informe al paciente o a sus cuidadores sobre qué buscar y cómo volver a consultar si los
síntomas empeoran o no mejoran a medida que aumentan las bacteriemias de origen urinario de Fuerte para
inicio en la comunidad. el uso

En mujeres jóvenes con IU aguda no complicada, solo considere la posibilidad de un tratamiento

empírico con GNB MDR si existen factores de riesgo (consulte la Sección 8.4) o viajes recientes al Fuerte para
extranjero a países donde dichas cepas son altamente prevalentes. el uso
Use fosfomicina, nitrofurantoína o pivmecillinam, guiado donde sea posible (i) mediante pruebas de
Fuerte para
susceptibilidad y (ii) según las recomendaciones de esta guía sobre la elección, la dosis y la
el uso
duración, para una IU menor sin complicaciones donde se sospeche de GNB MDR.
Use nitrofurantoína durante 5 días con GNB MDR. Alternativamente, use fosfomicina trometamol 3g
por vía oral como dosis única, y repita el tercer día solo si se confirma que GNB MDR mejora la
curación bacteriológica. Pivmecillinam solo a 200 mg tres veces al día durante 7 días puede ser una Condicional
opción de tercera línea, pero considere el uso en combinación con amoxicilina/clavulánico según para el uso
los resultados de los ensayos clínicos en ese momento.
Revise los datos de resultados relacionados con la prescripción de antibióticos para mejorar la
calidad de la atención en la comunidad y en los hogares de atención. Condicional
para el uso
Para reducir la IU recurrente, considere en primer lugar la opción de los antibióticos de reserva
prescritos para tomar cuando comienzan los síntomas, en lugar de la profilaxis antibiótica diaria o Condicional
postcoital. Cuando la profilaxis se usa con éxito para la infección recurrente en adultos, el uso se para el uso
limita a 6 meses.
Evite la profilaxis con antibióticos para la inserción o los cambios en el catéter urinario, a menos que
haya un historial previo de IU sintomática con el procedimiento, la inserción de un implante de Condicional
incontinencia o un traumatismo durante el cateterismo. para el uso

TABLA 2. Resumen de recomendaciones para antibióticos específicos

Antibiótico Recomendación Grado
Modernizar el uso de amikacina, que ha mejorado la actividad, con el desarrollo de
Amikacina nomogramas validados. Asegúrese de que los ensayos estén disponibles antes de repetir Condicional para el
uso
las dosis y considere, debido a los riesgos de toxicidad, la practicidad del monitoreo con
audiogramas.
Amoxicilina / Úselo para una IU más baja debido a bacterias conocidas productoras de BLEE solo si
clavulanato Condicional para el
los aislamientos actuales, o si se usan empíricamente, aislamientos recientes, son uso
completamente susceptibles.

Ampicilina / Podría usarse contra algunos aislamientos de A. baumannii aparentemente susceptibles

Condicional para el
sulbactam al carbapenem resistentes a sulbactam. Se necesita precaución en el Reino Unido debido
uso
a una mayor variedad de MIC. La ausencia de un punto de ruptura evita que la
categorización sea susceptible / resistente.
No use el aztreonam solo de forma empírica si se sospecha de la presencia de MDR Fuerte contra el uso
GNB o patógenos Gram-positivos o anaeróbicos.
No use aztreonam para CTX-M ESBL o bacterias productoras de AmpC, incluso si Fuerte contra el uso
Aztreonam parecen susceptibles in vitro.
Use aztreonam para las cepas productoras de MBL u OXA-48 si está seguro de que no
producen BLEE o AmpC. Fuerte para el uso

Investigue la utilidad de aztreonam en combinación con avibactam para bacterias que Condicional para la
producen MBL con enzimas ESBL / AmpC y para aquellas con otras carbapenemasas. investigación
Podría usar cefepime para tratar infecciones causadas por bacterias productoras de Condicional para el
Cefepime BLEE o AmpC si son susceptibles al punto de ruptura EUCAST de CMI ≤1 mg / L uso
No use cefepime incluso a dosis aumentadas para aislamientos con (i) CMI de 2–8 mg / L Fuerte contra el uso
(CLSI "dependiente de la dosis susceptible") o (ii) CMI 2–4 mg / L (intermedio EUCAST),
 o (iii) cepas con desrepresión estable de AmpC o (iv) cepas que producen AmpC y BLEE.
No utilice cefepime para tratar infecciones causadas por ECP. Fuerte contra el uso
Cefixima y otras
Condicional para el
cefalosporinas No se utiliza para tratar infecciones causadas por BLEE, AmpC y CPE.
uso
orales
Se necesita confirmación de su utilidad como agente ahorrador de carbapenémicos para
pacientes hospitalizados para tratar empíricamente una infección urinaria o su uso
Investigaciones y
Cefoxitina definitivo para infecciones causadas por E. coli productora de CTX-M-15; su corta vida
ensayos
media sérica significa que no es adecuado para OPAT y probablemente no tiene la
ventaja suficiente para desplazar a los agentes existentes.
Use ceftazidima para infecciones susceptibles con P. aeruginosa, incluidas cepas Fuerte para el uso
resistentes a la quinolona o algunas resistentes al imipenem.
Ceftazidima No use ceftazidima para tratar infecciones debidas a Enterobacterias o CPE que Condicional contra el
producen BLEE o AmpC (que no sean productores de OXA-48), incluso si las pruebas in uso
vitro sugieren que el aislado es susceptible.
Podría usar ceftazidime / avibactam como una alternativa a los carbapenémicos para la Condicional para el
infección con BLEE y AmpC que producen enterobacterias, pero las alternativas pueden uso
ser más baratas.
Evalúe más el uso de ceftazidima / avibactam solo o en combinación cuando los Investigaciones y
organismos que no producen MBL carbapenemasa causen infección. La Klebsiella ensayos
Ceftazidima / productora de KPC-3 es vulnerable a mutaciones en la enzima que causa resistencia.
avibactam
Considere si ceftazidime / avibactam debe usarse con un carbapenémico o colistina para Investigaciones y
tratar infecciones con productores de KPC-3 según la última evidencia en el momento de ensayos
su uso.
No lo utilice para tratar infecciones con anaerobios o bacterias que producen MBL: son Fuerte contra el uso
resistentes.
Use ceftolozano / tazobactam para tratar infecciones susceptibles con P. aeruginosa Condicional para el
resistente a la ceftazidima. uso
Realizar ensayos clínicos en infecciones por P. aeruginosa en fibrosis quística.
Investigaciones y
ensayos
Ceftolozano / Use ceftolozano-tazobactam como una alternativa a los carbapenémicos para tratar la
tazobactam infección urinaria o intraabdominal que involucra E. coli productora de BLEE. Es posible Condicional para el
que se necesite precaución al tratar infecciones con Klebsiella spp. debido a una mayor uso
tasa de resistencia.
No usar para infecciones debidas a P. aeruginosa productora de AmpC- o CPE o MBL / Fuerte contra el uso
BLEE.
Use ertapenem para tratar infecciones graves con Enterobacterias que producen BLEE y Fuerte para el uso
AmpC.
Aplique la administración de antibióticos al uso de todos los carbapenémicos para
Ertapenem minimizar el riesgo de desarrollar resistencia, ya sea mediante la adquisición de cepas Fuerte para el uso
productoras de carbapenemasa o por la pérdida de porina.
Prefiera la OPAT de carbapenémico de infecciones susceptibles en vista del régimen de Condicional para el
dosificación una vez al día. uso
Condicional para el
Fluorquinolonas Podrían usarse por vía oral para tratar la IU causada por GNB MDR que son susceptibles.
uso
Uso en el tratamiento de las infecciones urinarias más bajas debido a las enterobacterias
letales MDR. La formulación oral disponible es útil para los productores de BLEE después Condicional para el
de repetidas repeticiones después de la nitrofurantoína y potencialmente para los uso
productores de carbapenemasa.
Considerar dosis y ensayos de formulación oral para la ITU superior. Investigaciones y
ensayos
Fosfomicina Considere la fosfomicina parenteral, probablemente en combinación, como parte del
tratamiento de rescate para GNB MDR susceptible; Aún no se han establecido Investigaciones y
indicaciones claras de uso. Droga potencial de último recurso. ensayos
Se necesitan ensayos clínicos comparativos para establecer indicaciones óptimas y un Investigaciones y
uso óptimo del fármaco oral y parenteral. ensayos
Llevar a cabo una vigilancia local y nacional del uso y la resistencia debido a la aparición
 previa de resistencia bacteriana en las poblaciones y el potencial del fármaco como un Fuerte para el uso
agente parenteral importante.
Se podría usar gentamicina de forma empírica en el Reino Unido si la probabilidad de que Condicional para el
el GNB MDR es baja. uso
Se podría usar gentamicina como agente que conserva el carbapenémico para
infecciones urinarias, intraabdominales y bacteriémicas debidas a E. coli productora de Condicional para el
BLEE cuando se confirma la susceptibilidad, pero no se usa empíricamente si aumenta el uso
riesgo de GNB MDR.

Gentamicina Podría usar gentamicina en combinaciones para infecciones urinarias, intraabdominales y

bacteriémicas debidas a Klebsiella spp. Productoras de KPC susceptibles a la Condicional para el
gentamicina si la cepa es resistente a la colistina y al meropenem (consulte la Sección uso
7.18).
Use la dosis de gentamicina o tobramicina una vez al día si no hay insuficiencia renal,
Fuerte para el uso
seguido de la medición de los niveles 6 a 14 h después de la dosis y ajuste la dosis
repetida por referencia al nomograma apropiado de 7 o 5 mg / kg. Considere mayores
riesgos de toxicidad si hay coadministración de fármacos nefrotóxicos u ototóxicos.
Use meropenem o imipenem o ertapenem para tratar infecciones graves por Fuerte para el uso
enterobacterias que producen BLEE y AmpC.
Aplique la política de antibióticos al uso de todos los carbapenémicos para minimizar el
Fuerte para el uso
riesgo de desarrollar resistencia, ya sea mediante la adquisición de cepas productoras de
carbapenemasa o, con ertapenem, por pérdida de porina.
Condicional para el
No use imipenem para tratar infecciones susceptibles a Pseudomonas.
uso
Introducir en el Reino Unido la notificación obligatoria de enterobacterias resistentes a
Fuerte para el uso
meropenem o imipenem de todos los sitios anatómicos y muestras.
Imipenem y Pruebe de inmediato todos los aislamientos de Enterobacterias resistentes a meropenem
meropenem o imipenem para determinar el nivel preciso de resistencia y para una indicación de la
clase responsable de carbapenemasa. Preséntese a los laboratorios de referencia Fuerte para el uso
acordados para determinar la susceptibilidad a una amplia gama de agentes
potencialmente activos, incluidos, según corresponda, colistina, ceftazidima/avibactam,
temocilina, aminoglucósidos, fosfomicina y tigeciclina.

Considere el uso de meropenem de infusión continua en combinación a la dosis Investigación y

determinada por nomograma si la infección por Klebsiella productora de carbapenemasa ensayos
KPC tiene una CMI de 0,8 y 64 mg/l.

Podrían usar nitrofurantoína durante 5 días para tratar infecciones urinarias no Fuerte para el uso
complicadas con infecciones por E. coli MDR susceptibles a la nitrofurantoína (no
Proteeae o P. aeruginosa).
No lo use repetidamente si hay insuficiencia renal moderada (eGFR <45 ml / min / 1.73
m2), o en cursos a largo plazo, ya que están asociados con efectos pulmonares no Condicional contra el
deseados raros. uso
Nitrofurantoina
Use agentes alternativos si hay recurrencias repetidas con GNB MDR pero esto no Condicional para el
anticipa la aparición de resistencia en las infecciones por E. coli en una sola recurrencia, uso
ya que la selección de cepas resistentes en la orina o en la flora fecal es rara.
Se necesitan estudios comparativos de nitrofurantoína y otros antimicrobianos activos en Investigación y
pacientes con E. coli y Klebsiella spp. ensayos
Úselo para infecciones por bacterias conocidas que producen BLEE si los aislamientos
Condicional para el
actuales, o, si se usan empíricamente, los aislamientos antiguos recientes, son totalmente
Piperacilina / uso
susceptibles según los criterios de EUCAST.
tazobactam
Considere el uso definitivo de piperacilina / tazobactam para tratar infecciones causadas Condicional para el
por P. aeruginosa si es susceptible según los criterios de EUCAST. uso
Se debe considerar la posibilidad de reducir el punto de interrupción EUCAST de Condicional para el
mecillinam para la clasificación de la susceptibilidad. uso
Trate la IU más baja debida a E. coli negativa para BLEE con pivmecillinam a 200 mg tres Condicional para el
Pivmecillinam veces al día; No usar para infecciones causadas por Proteeae, Klebsiella o uso
Pseudomonas.
Algunos E. coli productores de BLEE responden, pero la eficacia es deficiente frente a los Condicional para el
productores de enzimas CTX-M-15 y OXA-1: la dosificación de 400 mg tres veces al día
 puede no ser más efectiva. Considere la combinación de la dosis más baja con 375 mg uso
tres veces al día de amoxicilina/clavulánico para el seguimiento de la terapia parenteral
para dichas infecciones en el hospital u OPAT.
Requiere ensayos clínicos comparativos de interés público (i) solo o junto con
amoxicilina/clavulánico para las IU debidas a organismos productores de BLEE, incluidas Investigación y
particularmente las que producen enzimas CTX-M-15, (ii) en IU baja sin complicaciones, ensayos
en general contra fosfomicina trometamol y la nitrofurantoína, ya que las ventajas
relativas de estos medicamentos no se han comparado directamente en los últimos 10
años, ya que la GNB MDR se ha vuelto más problemático.
Reserve la colistina intravenosa para las infecciones causadas por polimixinas Condicional para el
susceptibles pero las bacterias multirresistentes y, preferiblemente, utilice en combinación uso
con otros agentes.
Preste especial atención al uso de regímenes de dosis más altas en pacientes en estado Condicional para el
crítico. uso
Use colistina con meropenem para tratar Klebsiella spp. si la CMI del meropenem es de
≤8 mg / L y considere una dosis más alta de meropenem por infusión continua si la CMI Condicional para el
es de >0,8 y ≤32 mg / L. uso

Considere la colistina con aminoglucósidos o tigeciclina en infecciones con cepas que Condicional para el
producen KPC u otras carbapenemasas, que son susceptibles a estas, pero son uso
Polimixinas resistentes al meropenem con CMI >32 mg / L.
(incluyendo
colistina) Controle de cerca la función renal, especialmente en los ancianos, los que reciben dosis
intravenosas altas durante períodos prolongados y los que toman agentes nefrotóxicos Fuerte para el uso
concomitantes, p. Ej. aminoglucósidos.
Reconsidere el uso de polimixinas en regímenes de descontaminación digestiva selectiva,
ya que estos agentes son ahora importantes opciones terapéuticas contra el ECP y están Buena practica
más amenazados por la resistencia de lo que se apreciaba anteriormente.
Se necesita investigación sobre métodos rápidos, prácticos y óptimos de susceptibilidad Investigación y
fuera de grupos intrínsecamente resistentes como Proteeae y Serratia spp. ensayos
El polvo seco de colistina en aerosol se debe usar en la fibrosis quística de acuerdo con
las pautas de NICE. El uso en combinación con neumonía asociada a ventilación Condicional para el
mecánica puede considerarse en espera de ensayos adicionales sin fallas metodológicas. uso

Se usa solo para las infecciones urinarias y la bacteriemia asociada causada por Condicional para el
Enterobacterias productoras de AmpC o BLEE. uso
La infusión continua o la administración de tres veces al día pueden ser deseables para Investigación y
Temocilina las infecciones sistémicas con bacterias productoras de AmpC o BLEE. ensayos
Se podría usar para las infecciones urinarias con enterobacterias productoras de KPC Investigación y
pero no para los productores de OXA-48 o MBL, sobre la base de los datos in vitro ensayos
publicados.
Podría usar tigeciclina en combinación en el tratamiento de tejidos blandos Condicional para el
multirresistentes e infecciones intraabdominales. uso
El uso solo en infecciones respiratorias adquiridas en el hospital no tiene licencia y no se
Condicional contra el
recomienda, ya que los resultados con la dosis actual no son claramente satisfactorios en
uso
las infecciones por Acinetobacter y GNB MDR.
Use en combinación en infecciones respiratorias adquiridas en el hospital: las Investigación y
Tigeciclina
combinaciones precisas dependen de la susceptibilidad a los antibióticos de las GNB ensayos
MDR que causan la infección.
Use dosis superiores a las autorizadas, como 100 mg dos veces al día para las Condicional para el
infecciones debidas a la GNB MDR en cuidados críticos. uso
Investigue si una dosis más alta contrarresta la inesperada alta mortalidad observada Investigación y
incluso en infecciones debidas a cepas aparentemente susceptibles in vitro. ensayos
Evite la tobramicina para las enterobacterias MDR debido al riesgo de resistencia debido Condicional contra el
a AAC (60) -I y AAC (60) -Ib-cr. uso
Use tobramicina con preferencia a otros aminoglucósidos para la infección por Condicional para el
Tobramicina Pseudomonas susceptibles. uso
Use la dosis de tobramicina una vez al día si no hay insuficiencia renal seguida de la Fuerte para el uso
medición de los niveles 6 a 14 h después de la dosis y ajuste la dosis repetida por
referencia al nomograma.
 No use trimetoprima para tratar la GNR con GNR o las fallas del tratamiento con otros Fuerte contra el uso
agentes a menos que se haya demostrado la susceptibilidad in vitro.
Trimetoprima No use trimethoprim para tratar las infecciones urinarias bajas como un agente de Condicional contra el
primera línea. Solo considere el uso si no hay factores de riesgo para resistencia, o si se uso
confirma la susceptibilidad in vitro.
Se usa en el tratamiento de infecciones por S. maltophilia susceptible y se considera en
Trimetoprim / Condicional para el
infecciones por Achromobacter spp., Alcaligenes spp., Burkholderia spp.,
sulfametoxazol uso
Chryseobacterium spp. y Elizabethkingia spp.

nitrofurantoína en la atención primaria. Las herramientas de
evaluación de riesgos para la colonización e infección con GNB
MDR en pacientes deben desarrollarse para el Reino Unido y
establecerse en todos los entornos. Solo los pacientes infectados
que se sabe que están colonizados con estas bacterias o que
corren el riesgo de ser colonizados deben recibir un tratamiento
empírico con medicamentos reservados para GNB MDR.
No hay prescripciones de antibióticos para tratar a los ancianos con
bacteriuria asintomática (ASB) o infección del tracto urinario (UTI)
en presencia de un catéter urinario, a menos que se sospeche
bacteriemia o infección renal. No hay profilaxis antibiótica para la
inserción o el cambio del catéter urinario a menos que la historia
Las mejoras a la vigilancia deben ser planificadas y respaldadas
por tecnología de la información (TI) que permita la vinculación de
registros y simplificación de la vigilancia desde el laboratorio a nivel
nacional.
4.4 Herramientas electrónicas de aprendizaje
Las preguntas de desarrollo profesional continuo y las respuestas
modelo se enumeran para la autoevaluación en el Apéndice 5.
5. Metodología
5.1.Evaluación de la evidencia
Los métodos fueron de acuerdo con SIGN 50 y los criterios de la
Colaboración Cochrane y se aplicó una evaluación crítica
mediante el ACUERDO II. Las pautas aceptadas se utilizaron
como parte de la base de evidencia y para apoyar el consenso
de los expertos. Las preguntas para la revisión (ver Apéndice 3.7)
se derivaron del Grupo de trabajo, que incluyó representantes de
pacientes de acuerdo con el Patient Intervention Comparison
Outcome (PICO) (PICO).
K. Soares-Wiesner de Enhance Reviews Ltd y el Dr. P.
Wiffen de Pain Research y el Departamento de Neurociencias
Clínicas de Nuffield, Universidad de Oxford, utilizaron un proceso
de revisión sistemática. Se identificaron pautas y estudios de
investigación para cada pregunta de búsqueda. Se incluyeron
revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados (ECA) y
estudios observacionales. Este último comprendía cohortes no
RCT, estudios controlados de "antes y después" y series de
tiempo interrumpidas. Todos los idiomas fueron buscados. Las
estrategias de búsqueda para cada área se dan en las secciones
a continuación y en el Apéndice 4.
Los títulos MeSH y los términos de texto libre se utilizaron en
la Biblioteca Cochrane (Número 11, 2012), Medline (1946–
2012), Embase (1980–2012) y el Índice acumulado de literatura
de enfermería y afines (CINAHL) (1984–2012). El 23 de mayo de
 TABLA 3. Niveles de evidencia para estudios de intervención.
Puntuación Descripción
1+ Metanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ECA o ECA con muy bajo riesgo de sesgo.
1+ Metanálisis, revisiones sistemáticas o ECA bien realizados con bajo riesgo de sesgo.
1- Metaanálisis, revisiones sistemáticas o ECA con alto riesgo de sesgoª
2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de casos y controles o de cohortes. Estudios de casos
y controles de alta calidad o de cohorte con un riesgo muy bajo de confusión o sesgo y una alta probabilidad
de que la relación sea causal.
Series de tiempo interrumpidas con un grupo de control: (i) hay un punto en el tiempo claramente definido
cuando ocurrió la intervención; y (ii) al menos tres puntos de datos antes y tres puntos de datos después
de la intervención.
2+ Estudios de casos y controles bien realizados o de cohorte con un bajo riesgo de confusión o sesgo y una
probabilidad moderada de que la relación sea causal o controlada antes-después de los estudios con dos
o más sitios de intervención y control.
2- Estudios de casos y controles o de cohortes con un alto riesgo de confusión o sesgo y un riesgo significativo
de que la relación no sea causal.
Series de tiempo interrumpidas sin un grupo de control paralelo: (i) hay un punto en el tiempo claramente
definido cuando ocurrió la intervención; y (ii) al menos tres puntos de datos antes y tres puntos de datos
después de la intervención. Estudios controlados de antes y después con una intervención y un sitio de
control.
3 Estudios no analíticos (por ejemplo, estudios antes y después no controlados, informes de casos, series de
casos).
4 Opinión de expertos. Legislación.
ª Los estudios con un nivel de evidencia de 1- y 2- no deben utilizarse como base para hacer una recomendación.

TABLA 4. Grado de las recomendaciones.

Grado Recomendación
Las consecuencias indeseables claramente superan las
Fuerte recomendación contra el uso
consecuencias deseables
Las consecuencias indeseables probablemente superan las
Recomendación condicional contra el uso
consecuencias deseables.
Recomendación para la investigación y posiblemente una
El equilibrio entre las consecuencias deseables e indeseables
recomendación condicional para el uso restringido a los
es muy equilibrado o incierto
ensayos.
Las consecuencias deseables probablemente superan las
Recomendación condicional para el uso
consecuencias indeseables.
Las consecuencias deseables claramente superan las
Fuerte recomendación para el uso
consecuencias indeseables

previamente probados y se recopilaron las características del

2014, se realizó una búsqueda actualizada solo en Medline
estudio y los resultados. Los datos se extrajeron de estudios
utilizando la misma estrategia para las referencias posteriores
observacionales para estimación de efectos múltiples: estos
al 1 de enero de 2013. Se realizaron búsquedas en las listas de
incluyeron el número de casos analizados, estimaciones de
referencias de los estudios incluidos. Se agregaron referencias
efectos ajustados y no ajustados, con error estándar o IC del
adicionales en octubre de 2016 y junio de 2017 para cubrir
95%, variables de confusión y métodos utilizados para ajustar el
temas específicos. Dos autores de la revisión seleccionaron de
análisis. Si estaban disponibles, los datos se extrajeron de las
forma independiente todas las citas y los resúmenes
tablas de contingencia. El riesgo de sesgo se evaluó utilizando
identificados, y revisaron los informes completos de los estudios
las listas de verificación de evaluación crítica SIGN. Las series
potencialmente elegibles (aquellos que abordaron las
de tiempo interrumpidas se evaluaron utilizando el Grupo
preguntas de revisión en la investigación sistemática primaria o
Cochrane de Práctica Efectiva y Organización de la Atención
secundaria, o en un estudio clínico, in vitro o en uso). Los
(EPOC). La calidad se juzgó por el informe de detalles de
desacuerdos se resolvieron mediante discusión y se
protección contra cambios seculares (intervención
documentaron los fundamentos para la exclusión de los
independiente de otros cambios) y sesgo de detección
estudios. Se utilizaron formularios de extracción de datos
(evaluación cegada de los resultados primarios y la integridad de
los datos). Para los patrones de brotes asociados con
patógenos particulares, el Grupo de Trabajo realizó búsquedas
adicionales de estudios descriptivos para extraer tratamientos
efectivos para infecciones causadas por bacterias con
resistencia específica.
5.2.Análisis e interpretación de los datos.
Los resultados clínicos fueron la mortalidad, la eficacia del
tratamiento y la duración de la estancia hospitalaria. Las medidas
del resultado microbiano fueron la disminución en la prevalencia de
GNB MDR o la disminución en la colonización o infección por una
GNB específica. El riesgo relativo (RR) se utilizó para las variables
dicotómicas y la diferencia de medias con IC del 95% para las
variables continuas. Los análisis se realizaron en Revman 5.22. Se
utilizaron tablas de resumen de SIGN. Las tablas de evidencia y los
informes de juicio fueron presentados y discutidos por el Grupo de
Trabajo y las pautas fueron preparadas de acuerdo con la
naturaleza y aplicabilidad de la evidencia, la preferencia y
aceptación del paciente y los costos probables. El nivel de evidencia
fue el definido por SIGN (Tabla 3), y la fuerza de la recomendación
se basó en la Calificación, el Desarrollo y la Evaluación de las
Recomendaciones (GRADE) (Tabla 4). La calificación se relaciona
con la fuerza de la evidencia de apoyo y el poder predictivo de los
diseños de estudio, en lugar de la importancia de la recomendación.
Cualquier desacuerdo entre los miembros se resolvió mediante
discusión. Para algunas áreas y recomendaciones, solo la opinión
de expertos está disponible; En tales casos, se ha realizado una
recomendación de buenas prácticas. En la Figura 1 se muestra un
diagrama de flujo del proceso de revisión sistemática Proceso de
consulta
Estos lineamientos se abrieron a la consulta con circulación a las
partes interesadas enumeradas (ver Apéndice 6). El borrador del
informe se colocó en el sitio web de BSAC durante 1 mes en junio
de 2016 para una consulta abierta. Se invitaron opiniones sobre
formato, contenido, aplicabilidad local, aceptabilidad del paciente y
recomendaciones. El Grupo de Trabajo consideró y recopiló los
comentarios y acordó las revisiones.
6. Justificación de las recomendaciones
6.1.Uso
Está fuera del alcance de esta guía definir el uso cuantitativo
óptimo de los antibióticos mediante las camas de los hospitales
o las poblaciones de la comunidad, y el Reino Unido no es un
muy alto usuario de antibióticos en términos internacionales.
Del mismo modo, las medidas para reducir el uso de antibióticos
dependerán de lo este ocurriendo con el consumo
aparentemente excesivo en cualquier comunidad o
departamento hospitalario. La evaluación de las medidas de
reducción basada en la epidemiología comparativa también
debe considerar tanto las medidas de resultados clínicos como
el uso a nivel local. Por lo tanto, las sugerencias para reducir el
uso general deben implementarse en gran medida a nivel local,
donde el riesgo para los pacientes y los beneficios puedan
evaluarse adecuadamente, y se encuentran más allá del
alcance práctico de esta guía.
6.2.¿Cuál es la definición de bacterias Gram negativas
resistentes a múltiples fármacos?
Resistente a múltiples fármacos (MDR) es un término discutido.
A partir de 1980 se usó la definición "resistente a múltiples
agentes" sin que se especifique el número o los tipos de
agentes. Más recientemente, el Centro Europeo para la
Prevención y el Control de las Enfermedades (ECDC, por sus
siglas en inglés) ha intentado formalizar el término como
"resistente a tres o más clases de antibióticos", mientras que
“extremadamente resistente a los medicamentos (XDR)” es
susceptible solo a una o dos clases de medicamentos.
Estas definiciones, basadas en las de la tuberculosis, son
epidemiológicamente atractivas, pero pueden resultar poco
prácticas. Es difícil lograr un consenso internacional, ya que no
todos los productos están disponibles y probados por
laboratorios en todos los países, y no existe una política de
pruebas universal para los laboratorios (que toman decisiones
pragmáticas sobre qué probar).
Algunas resistencias a los antibióticos son ahora muy
comunes y estables, por ej. a la ampicilina y las sulfonamidas,
por lo que rara vez se las analiza, pero si están presentes, el
organismo necesita solo una resistencia adicional para contarlas
como GNB MDR según la regla de las "tres clases de
resistencia". También hay margen para el desacuerdo sobre qué
antibióticos deben considerarse como clases separadas; por
ejemplo, los monobactámicos se comportan de manera similar a
las cefalosporinas con respecto a la mayoría de los mecanismos
de resistencia, pero de manera muy diferente en el caso de las
metalo-lactamasas (MBL).
También surgen dificultades si la "susceptibilidad" in vitro
está mal definida, por ejemplo, con la ausencia de puntos de
corte EUCAST, como para (i) Acinetobacter spp. y sulbactam, y
(ii) temocilina. Además, las diferencias entre los puntos de corte
europeos (EUCAST) y de EE. UU. (CLSI o FDA) pueden afectar
fundamentalmente si los aislamientos se consideran MDR o
XDR. Estas inconsistencias tendrán un efecto en el
reclutamiento y la clasificación de los pacientes en los ensayos
clínicos. Los puntos de corte separados para los aislamientos
urinarios, a parte de que deben tener en cuenta las altas
concentraciones urinarias con algunos antibióticos, también
complican las evaluaciones.
La falta de uniformidad de laboratorio en los puntos de corte
puede hacer que las comparaciones y la agregación de datos no
tengan sentido. Por ejemplo, los puntos de corte EUCAST y CLSI
difieren para piperacilina/ tazobactam y amoxicilina/clavulánico.
EUCAST define los aislamientos de Enterobacterias como
sensibles a piperacilina/ tazobactam si tienen un CMI ≤8 mg/L
[resistencia (R) >16 mg/L] en comparación con ≤16+4 mg/L (R
≥128+4 mg/L) en la guía CLSI. Para amoxicilina/clavulánico
EUCAST define como sensible a ≤8+2 mg/L (R >8 mg/L (o 32+2
mg/L para la ITU no complicada) y por CLSI como ≤8+4 mg/L (R
≥32+16 mg/L). La FDA considera que los aislamientos de
Pseudomona aeruginosa son sensibles a la piperacilina
/tazobactam si la CMI es de ≤64 mg/L (el antiguo punto de corte
de la guía CLSI para la piperacilina), mientras que EUCAST y
CLSI consideran que el punto de corte de sensibilidad (S) debe
ser ≤16+4 mg/L.
Las definiciones de EUCAST y CLSI han cambiado con el
tiempo y desde las directrices nacionales anteriores, por
ejemplo, el punto de corte pre-EUCAST BSAC para
amoxicilina/clavulánico en infecciones sistémicas fue de 8+4
mg/l. El cefepime es un ejemplo adicional de un antibiótico con
cambios en el punto de corte: el antiguo punto de corte del CLSI
para las enterobacterias fue de ≤8 mg/l, pero ahora es de ≤2 mg/l
en base a 1 g de dosis dos veces al día. La CLSI considera que
los organismos con CMI de 4 u 8 mg/L son "sensibles pero
dependientes de la dosis". La EUCAST clasifica a una CMI de
≤1 mg/L como sensible y >4 m/L como resistente. Una tasa de
fracaso del 83% en un ensayo prospectivo de cefalosporinas
para infecciones serias "susceptibles" debido a Klebsiella spp y
Escherichia coli, productoras de BLEE, reflejó en parte el uso
de altos puntos de corte. Las diferencias en los puntos de corte
y los cambios a lo largo del tiempo en la categorización de
aislados con la misma CMI como "susceptibles" o "resistentes"
desafían profundamente las conclusiones en la literatura
clínica, incluidos los informes de ensayos regulatorios sobre la
respuesta que se espera de las infecciones por cepas
"susceptibles" o "resistentes" o incluso qué pacientes se han
incluido en ensayos donde la susceptibilidad del organismo es
un criterio de selección.
Por todas estas razones, las definiciones internacionales no
han conducido a una mejor vigilancia de las cepas MDR y su
utilidad aún debe ser cuestionada. En nuestras rutinas de
búsqueda de literatura, hemos empleado las definiciones
internacionales, pero hemos tenido que aumentarlas con
literatura sobre resistencias específicas. Un enfoque
pragmático útil para la definición de MDR es considerar los
medicamentos orales y parenterales por separado. La razón es
que los medicamentos orales se utilizarán en gran medida en el
entorno de atención primaria y los medicamentos parenterales
en la atención secundaria. Además, uno debe basar las
definiciones en la sensibilidad en lugar de la resistencia, ya que
es más probable que se busque clínicamente mediante pruebas
adicionales con cepas MDR. Esto da una base para
definiciones alternativas para MDR. Para los medicamentos
orales, la multirresistencia se puede definir de manera útil como
una bacteria susceptible a solo uno o ningún agente oral activo
fácilmente disponible contra infecciones sistémicamente o en el
tracto urinario superior. Esta definición es vulnerable a la
introducción de agentes orales nuevos o con nueva licencia,
pero esto es apropiado y puede enfatizar la importancia de los
nuevos agentes para las autoridades que otorgan licencias.
Según esta definición, se clasificarán como cepas
multirresistentes para la comunidad: (1) E. coli resistente al
coamoxiclav (amoxicilina con ácido clavulánico), cefalosporinas
orales, quinolonas y trimetoprim, pero susceptible a
nitrofurantoína, mecilinam y fosfomicina. Aunque proporcionan
opciones para la cistitis, estos agentes orales carecen de
evidencia para lograr concentraciones y eficacia
sistémicamente activas en las infecciones urinarias superiores
y complicadas, lo cual es particularmente relevante si son
causados por cepas productoras de BLEE y AmpC; (2) P.
aeruginosa resistente a quinolonas. Este enfoque podría
modificarse para excluir agentes en los que la frecuencia de
mutación sea lo suficientemente alta como para que surja
resistencia durante el tratamiento. Para los antibióticos
parenterales se puede considerar un enfoque similar. La
Susceptibilidad a agentes orales que no tienen una forma
parenteral con licencia, o disponible, por ejemplo. El
pivmecillinam y la nitrofurantoína no deben tenerse en cuenta.
Los agentes específicos para los cuales la alteración de la
sensibilidad podría ser significativa incluyen carbapenémicos,
cefalosporinas relevantes (cefotaxima para Enterobacterias,
ceftazidima para P. aeruginosa), aztreonam,
ceftolozano/tazobactam, ceftazidime/avibactam, temocillina,
piperacillina/tazobactam, colistin, quinolonas, fosfomicina,
tigeciclina y aminoglucósidos (incluyendo amikacina). Dado
este mayor número de agentes y la escasez de nuevos
antibióticos activos contra bacterias Gram-negativas, es
pragmático considerar "multiresistente" a los aislamientos
donde solo dos, o menos, antibióticos no relacionados son
activos contra la bacteria. Por tal definición, los siguientes se
considerarían aislados multirresistentes en hospitales:
(i) Acinetobacter baumannii susceptible a dos antibióticos o
menos meropenem o imipenem, (cefalosporinas de tercera
generación), piperacilina/tazobactam, (tigeciclina), quinolonas,
aminoglucósidos, (trimetoprim), colistina, donde los agentes
carecen de puntos de corte EUCASTE.
(ii) Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. y
Citrobacter spp. que son susceptibles a dos o menos
carbapenémicos, cefalosporinas de tercera generación, que
incluyen inhibidores de la b-lactamasa, piperacilina/tazobactam,
temocilina, tigeciclina, aminoglucósidos, quinolonas, trimetoprim
o colistina.
(iii) Proteus spp., Morganella spp. y Providencia spp. que son
resistentes a cefalosporinas de tercera generación,
piperacilina/tazobactam y aminoglucósidos y susceptibles solo a
los carbapenémicos, y las nuevas combinaciones BL/BLIs
(ceftolozano/tazobactam o ceftazidime/avibactam). A diferencia
de las especies consideradas en (ii) anteriormente, estas
proteínas son inherentemente resistentes a la tigeciclina y
colistina.
Los siguientes no serían considerado como multirresistente:
(i) E. coli que es susceptible a carbapenems,
eftolozano/tazobactam, ceftazidime/ avibactam, colistina y
fosfomicina, pero resistente a cefalosporinas de tercera
generación, co-amoxiclav, piperacilina/ tazobactam, quinolonas
y trimetoprim.
El efecto de las nuevas introducciones de antibióticos
parenterales en la definición de GNB MDR en hospitales se ilustra
mediante la concesión de licencias de ceftazidime/avibactam y la
disponibilidad de fosfomicina parenteral. Ambos fármacos se
unen a temocilina, tigeciclina o colistina como agentes
potencialmente eficaces contra algunas enterobacterias con KPC
carbapenemasas. Dichas cepas ya no se clasificarían como GNB
MDR según nuestra definición. Claramente, la resistencia
adquirida de las cepas productoras de KPC a la colistina,
ceftazidima/avibactam, fosfomicina y tigeciclina puede surgir, por
lo que algunas serán GNB MDR y otras no. Desde un punto de
vista terapéutico, esto es probablemente apropiado, aunque
todos deben seguir siendo objetivos importantes para el control
de infecciones, dado el costo de los nuevos agentes y la necesidad
de conservar su utilidad, junto con la transmisión mediada por
plásmidos del gen blaKPC y transmisión de cepas del hospedador.
El uso de b-lactámicos alternativos o nuevas BL/BLI en lugar de
carbapenémicos pueden ser costosos, pero puede reducir la
presión selectiva para GNB MDR resistente a carbapenémicos.
Estos antimicrobianos, con actividades contra organismos con
diferentes b-lactamasas, pueden tener efectos diferenciales sobre
la prevalencia de resistencia bacteriana a b-lactámicos particulares
y a los carbapenémicos. Pueden seleccionar más para las MBL que
son particularmente resistentes a los b-lactámicos, lo que limitará su
utilidad final en una localidad. La actividad de diferentes inhibidores
de b-lactamasa, y la estabilidad de los b-lactámicos a diferentes b-
lactamasas se muestra en la Tabla 5.
La dificultad en la vigilancia internacional de GNB MDR no tiene
por qué excluir el establecimiento de vigilancia para un organismo
específico resistente a combinaciones de antibióticos. Este ha sido
adoptado por PHE para el Programa de Vigilancia Inglés para Uso
de Antibióticos y Resistencia (ESPAUR) y está ponderado hacia la
resistencia a cefalosporinas, quinolonas y carbapenémico de
tercera generación de E. coli, Klebsiella spp. y P. aeruginosa.
 Registros identificados a través de la
Identificación
búsqueda en la base de datos
n
Registros después de los duplicados eliminados
Screening
Artículos de texto
completo evaluados
para su elegibilidad en
septiembre de 2014
Elegibilid
ad
Estudios incluidos en
síntesis cualitativa en
septiembre de 2014.
N = 16
Incluido
Figura 1. Diagrama de flujo de la revisión sistemática.
6.3.¿Cuál es la epidemiología global de GNB MDR?
6.3.1 Orígenes e impacto de la multirresistencia
La resistencia a múltiples agentes puede desarrollarse a través de
mutaciones sucesivas, de la diseminación de plásmidos/genes (por
ejemplo, transposones) multiressitentes, o a través de una
combinación de ambos procesos. La resistencia reduce las
opciones de antibióticos para una terapia definitiva. Más
críticamente, aumenta la probabilidad de que la terapia empírica
resulte inefectiva, aumentando la mortalidad en pacientes sépticos.
Los plásmidos son la fuente principal de MDR en Enterobacterias y
Acinetobacter spp, a excepción de las mutaciones en los genes de
ADN girasa gyrA/B que confieren resistencia a las fluoroquinolonas,
la regulación positiva mutacional del flujo de salida mediado por
arcA/B que compromete la tigeciclina y la depuración mutacional
de AmpC b- lactamasas que confieren resistencia a las
cefalosporinas de tercera generación a Enterobacter spp.,
Citrobacter spp., Serratia spp. y Morganella morganii. Por el
contrario, la acumulación secuencial de mutaciones es primordial
en Pseudomonas spp.
Una reciente revisión ha analizado la aparición de estirpes
específicos resistentes y el papel de diferentes grupos de plásmidos
en los problemas graves de resistencia en E. coli. Algunos clones
se han diseminado ampliamente por razones que no están claras.
La resistencia puede aumentar su competitividad, pero algunas
cepas son adeptas a la adquisición de MDR. Varias líneas de
Registros adicionales identificados a
través de otras fuentes
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en síntesis recuperados N =6
cualitativa. N =49
Estudios incluidos
en síntesis
cuantitativa
(metaanálisis) N =0
evidencia apoyan esta opinión. Primero, algunos "clones de alto
riesgo", por ejemplo, E. coli ST131, con frecuencia adquiere
diversos determinantes de resistencia, incluidos diferentes BLEE,
AmpC e incluso carbapenemasas. En segundo lugar, existe una co-
selección de hipermutabilidad con resistencia en P. aeruginosa en
pacientes con fibrosis quística, lo que facilita el desarrollo de una
mayor resistencia. En tercer lugar, es común que los plásmidos y las
islas (locus genético) de resistencia lleven múltiples genes que
codifican la resistencia a un antibiótico a través de dos o más
mecanismos diferentes, los cuales pueden permanecer bajo una
presión de selección efectiva. Cuarto, la presencia de sistemas de
toxina-antitoxina en los plásmidos puede prevenir la pérdida de
plásmidos incluso cuando se elimina la presión selectiva. En quinto
lugar, los integrones, que proporcionan sistemas eficientes de
captura y expresión, y que ahora son frecuentes en los plásmidos,
pero no estaban presentes antes del uso generalizado de
antibióticos, proporcionan un mecanismo por el cual la adquisición
de resistencia se ha acelerado. Finalmente, la presencia de GNB
MDR en el medio ambiente, incluidos los alimentos y las fuentes de
agua, proporciona importantes vías para la amplificación y
propagación de algunos genes de resistencia al hombre.
Hasta hace poco, las fuentes ambientales de los genes de la
carbapenemasa no parecían existir, pero la descripción de los altos
niveles de E. coli productores de NDM en pollos en China sugiere
que esta posición no se mantendrá con las prácticas
internacionales actuales y la bioseguridad de los alimentos.
Sorprendentemente, el clon ST131 de E. coli no parecía tener
fuentes ambientales significativas en su propagación inicial,
aunque ahora se ha descrito ocasionalmente en pollos.
6.3.2 Tendencias epidemiológicas entre los MDR.
Enterobacterias: resistencia a las cefalosporinas y quinolonas
Los países históricamente variaron en la prevalencia de diferentes
BLEEs CTX-M que confieren resistencia a las cefalosporinas y en
los plásmidos que codifican estas enzimas. La prevalencia de
diferentes enzimas CTX-M ha cambiado con el tiempo y, en la
acutalidad, en Europa y América del Norte, la CTX-M-15 se ha
convertido en la enzima dominante, a menudo asociada con E. coli
ST131. La secuenciación del genoma completo (WGS) sugiere
que la adquisición de las enzimas CTX-M ocurrió varias veces en
el clado C de E. coli ST131.29. El Ceftolozano parece estable a
esta enzima OXA-1. Otros factores asociados con el aumento de
las enterobacterias MDR incluyen la diseminación de plásmidos
que codifican la ampC b-lactamasa, estos parecen ser 10 veces
menos frecuentes que los plásmidos que codifican las BLEE en el
Reino Unido, aunque más recientemente en Canadá una enzima
AmpC mediada por plásmidos (CMY-2, que comparte un gen
promotor, ISEcp1, con CTX-M-15) fue casi la mitad de la
producción de BLEE y un tercio de estas cepas pertenecían a E.
coli ST131. La distinción entre las cepas resistentes a la
cefalosporina tipo AmpC y BLEE es importante desde el punto de
vista epidemiológico y en las pruebas de rutina, aunque EUCAST
y CLSI no lo recomiendan para guiar el tratamiento. Sin embargo,
la información temprana sobre el estado de AmpC/BLEE en
Enterobacterias puede predecir la resistencia/susceptibilidad a
ceftolozano/tazobactam. Las mutaciones pueden aumentar la
MDR: por ejemplo, la pérdida de porina puede generar resistencia
a ertapenem (y, a veces, a otros carbapenémicos) en
Enterobacterias productoras de BLEE y AmpC.
6.3.3 Resistencia a carbapenémicos
La resistencia a carbapenémicos al inicio comenzó a aparecer
lentamente en las enterobacterias, pero ahora está aumentando
constantemente, y está mediada cada vez más por las
carbapenemasas adquiridas (predominantemente por los tipos
similares a KPC, VIM, IMP, NDM y OXA-48). Internacionalmente
ha habido una considerable diseminación del complejo clonal de K.
pneumoniae, se encontró 258 aislados con carbapenemasas KPC.
El aumento de las carbapenemasas NDM y OXA-48 se asocia más
a menudo con la diseminación de sus plásmidos codificantes o
transposones entre las cepas bacterianas. La resistencia de los
Carbapenémicos debido a las enzimas BLEE o AmpC combinadas
con la pérdida de porina de OmpK35 puede conducir al fracaso del
tratamiento, pero a menudo es inestable y puede imponer un costo
de adecuación a las bacterias, lo que significa que la propagación
de dichas cepas entre los pacientes es rara, aunque no se
desconoce. La pérdida de la porina OmpK36 confirió resistencia a
las nuevas combinaciones de inhibidores de carbapenémicos-b-
lactamasa, relebactam con imipenem/cilastatina y meropenem con
vaborbactam. La resistencia conferida por las carbapenemasas
adquiridas es una preocupación mucho mayor, y generalmente se
asocia con una resistencia considerable a otros agentes.
Los datos de EARS-Net sugieren que la prevalencia de
Enterobacterias resistente a carbapenémicos causó bacteriemia
aumentada en la mayor parte de Europa entre 2013 y 2015. La
prevalencia europea de K. pneumoniae resistente a
carbapenémicos fue superior al 5% en 2015 (y mucho mayor en
algunos países). en Grecia, Italia, Chipre y Rumanía. En Grecia, la
proporción de aislamientos de K. pneumoniae en el torrente
sanguíneo resistentes a los carbapenémicos aumentó de 27.8% en
2005 a 62.3% en 2014. Las enzimas VIM dominaron a principios
de este período, pero fueron reemplazadas por los tipos KPC, a
menudo transportados por CC258. El aumento de K. pneumoniae
resistente a carbapenémicos en Italia ha sido espectacular y
reciente: de 1% de bacteriemias en 2009 a 15% en 2010 y 32.3%
en 2014. Este aumento se debe nuevamente a CC258 K.
pneumoniae con enzimas KPC. Este clon también se propagó
ampliamente antes en los Estados Unidos y luego en Israel, donde
una intervención de control de infecciones en todo el país fue
exitosa para controlarlo. En Rumania, el principal problema es K.
pneumoniae que produce carbapenemasa OXA-48.
Se han notificado brotes de enterobacterias productoras de
carbapenemasa (CPE) en muchas otras partes del mundo,
incluidos todos los estados de EE. UU. (Donde predominan las
enzimas KPC), Asia meridional (predominantemente enzimas
NDM), Medio Oriente (OXA-48), Brasil y Colombia (KPC). El MBL
IMP-4 se ha extendido ampliamente en China, a menudo junto con
KPC-2. El IMP-4, sin KPC, es la carbapenemasa dominante en
Australia. Se espera una mayor propagación global ya que IMP-4
ahora se ha observado en el sur de Londres (observaciones no
publicadas, D. M. Livermore). En ausencia de datos completos de
prevalencia internacional para infección y transporte, los factores
de riesgo para ECP son difíciles de derivar, pero parecen incluir
viajes a áreas de alta prevalencia, en particular el subcontinente
indio para productores de NDM, y la exposición a la atención
médica y los antimicrobianos.
Los lugares de viaje se están convirtiendo en convergentes con
aquellos en los que prevalecen las BLEE. Los puntos gatillo para
aislamientos resistentes a carbapenémicos y la coordinación
regional en la acción de control se han modelado recientemente en
los EE. UU. para mostrar la gran importancia de la intervención
temprana con medidas de control efectivas para las cepas de K.
pneumoniae y otras enterobacterias. La resistencia a
carbapenémicos en las enterobacterias se ha asociado con una
mayor mortalidad atribuible, a la probabilidad de que la terapia
empírica inicial resulte inadecuada.
6.3.4 Problemas de resistencia global a medicamentos orales con
bajas tasas de resistencia en el Reino Unido
Un estudio realizado en 2008 sobre aislamientos clínicos de
mujeres de 18 a 65 años de edad con síntomas de IU más baja sin
complicaciones en 10 países encontró tasas de susceptibilidad
superiores al 90% solo para fosfomicina (98%), mecilinam (96%) y
nitrofurantoína (95%). La resistencia a la nitrofurantoína en E. coli
según se evaluó en los aislamientos europeos y canadienses
recolectados en 1999–2000 y 2007–08 se asoció con una variedad
muy diversa de tipos de secuencias, aunque muchas cepas
mostraron resistencias múltiples: la resistencia a mecillinam fue
igualmente diversa pero no se asoció con múltiples resistencias.
Un estudio adicional de Munster y Seattle sugiere que la resistencia
a la nitrofurantoína es particularmente común en ST58. La
resistencia a la nitrofurantoína se describe ahora en el 11% del
subclon H30 dominante de ST131,56, lo que sugiere que el
fármaco puede ser selectivo en el intestino superior, aunque este
medicamento no suele eliminar las enterobacterias de la flora fecal
de los pacientes que lo reciben.
En Canadá, las tasas de resistencia a la nitrofurantoína en
E.coli productora de BLEE fueron del 16%, pero en Klebsiella spp.
fueron 71% (nosocomial) y 93% (no nosocomial). Las mutaciones
bien descritas en las reductasas de nitrofurano confieren
resistencia y la resistencia mediada por plásmidos debido a una
bomba de flujo de salida (oqxAB) que ha sido descrita
recientemente en Hong Kong. Esta bomba de flujo de salida y su
plásmido codificante (con el gen oqxAB flanqueado por secuencias
de inserción IS26) se encontraron en 26/103 aislamientos humanos
resistentes o intermedios a la nitrofurantoína (según los criterios del
CLSI) y fue más común en aislamientos que producen BLEE. La
combinación de oqxAB con los genes de la nitrorreductasa causó
una resistencia a la nitrofurantoína de alto nivel. Este proceso de
resistencia de dos niveles es análogo al papel hipotético de AAC-
60 -Ib-cr en la aparición de la resistencia a la quinolona por
mutación cromosómica. En particular, oqxAB también media la
resistencia al mequindox, que se utiliza en China como promotor
del crecimiento en la alimentación animal. En China, 322/1123
aislamientos veterinarios de E. coli portaban este gen, pero estos
pertenecían principalmente a los filogrupos A y B1, que están
menos asociados con la patogenicidad extraintestinal en el
hombre.
El uso de fosfomicina se ha complicado por la aparición de
resistencia en algunas poblaciones. En España, cuando el uso
aumentó aproximadamente un 50% entre 2005 y 2008, las tasas
de resistencia en E. coli productora de BLEE CTX-M-15
aumentaron a 16% y entre todos los aislamientos productores de
BLEE aumentaron de 4.4% en 2005 a 11.4% en 2009, el aumento
fue particularmente asociado con los asilos de ancianos. La
resistencia a la fosfomicina se desarrolló en E. coli ST131
(previamente presente allí pero no tipificada) y no se asoció con los
mecanismos mutacionales descritos de resistencia a la
fosfomicina. Dichas mutaciones implican la inactivación de genes
que codifican el transporte de hexosa y triosa de fosfato de azúcar,
lo que altera la absorción del fármaco. Un mecanismo diferente
está presente en el gen fosA adquirido, que codifica una
metaloglutatión transferasa inactivadora de fármacos. La
resistencia a la fosfomicina en el 2009-10 estuvo presente en el
7.8% de E. coli humana en la China continental y aproximadamente
la mitad de esto se debió a la fosA3.
Un estudio reciente de alimentos animales en Hong Kong
encontró que la fosA mediada por plásmidos está aumentando en
frecuencia y asociada con los plásmidos que codifican para la
BLEE CTX-M. Una reciente encuesta china de aislamientos
recolectados de 2010 a 2013 detectó resistencia a la fosfomicina
en 12% de Klebsiella productora de BLEE y en 169/278 (61%) de
K. pneumoniae productora de KPC: 94 cepas productoras de KPC
portaron fosA3 flanqueado por dos inserciones IS26 y fueron
clonalmente relacionados. Se encontraron en Corea hallazgos
genéticos no clonales similares en E. coli y Klebsiella spp. Se dice
que la resistencia a Mecillinam sigue siendo poco común en la
clínica, con un 5% a 7% de E. coli productora de BLEE en Suecia.
En un estudio europeo más amplio, la susceptibilidad general fue
similar, con un 4,8% de resistencia en E. coli por una IU no
complicada, aunque aumentó gradualmente, especialmente en
España, donde la proporción de cepas resistentes aumentó del 1%
en 2000 al 6,5% en 2014.
6.4 ¿En qué se diferencian las Enterobacterias MDR de los
no fermentadores en términos de su prevalencia y los genes
de resistencia asociados?
La resistencia al carbapenem es más común en las GNB no
fermentadoras que en las enterobacterias. En A. baumannii, en el
año 2000 era común encontrar aislamientos resistentes a todas las
opciones de tratamiento, excepto a carbapenémicos, colistina y
tigeciclina. Posteriormente, la resistencia a los carbapenémicos ha
aumentado, alcanzando alrededor del 30% en los aislamientos del
torrente sanguíneo. Se asocia en gran medida con las OXA-23
adquiridas, las carbapenemasas -40 o -58 o con la regulación
ascendente mediada por secuencias de inserción de la
carbapenemasa cromosómica tipo OXA-51.
La estructura de la cepa de A. baumannii es extremadamente
clonal, lo que dificulta, sin un historial de traslados de pacientes,
distinguir la propagación de lugar a lugar a partir de la selección
repetida e independiente de variantes de linaje que antes
circulaban a baja frecuencia. Los aislamientos de A. baumannii del
Reino Unido que producen carbapenemasas OXA-23 a menudo
co-producen metiltransferasas ribosómicas 16S codificadas por
ArmA que confieren resistencia a todos los aminoglucósidos. El
Acinetobacter spp. MDR en gran parte causa brotes en la UCI,
mientras que las enterobacterias resistentes a los carbapenémicos,
principalmente E. coli y Klebsiella spp., causan infección en un
grupo más amplio de pacientes, y tienen un potencial mucho mayor
de propagarse rápidamente cuando se introducen en poblaciones
de pacientes más amplias.
La mayoría de las P. aeruginosa del Reino Unido siguen siendo
susceptibles a los b-lactámicos (incluyendo ceftazidima,
piperacilina/tazobactam), carbapenémicos, aminoglucósidos y
fluoroquinolonas, con tasas de resistencia del 5% 10% para estos
agentes; y el 1% para ceftolozano/tazobactam. Sin embargo, las
estirpes MDR, algunos con carbapenemasas, han persistido en
unos pocos hospitales del Reino Unido por hasta 9 años, causando
múltiples infecciones ampliamente diseminadas en el tiempo y
posiblemente reflejando la colonización de los sistemas de agua
del hospital. La carbapenemasa encontrada con mayor frecuencia
es la VIM, que puede estar mediada por plásmidos, con múltiples
copias de genes que confieren resistencia al meropenem de alto
nivel, pero generalmente está asociada a la integración. La IMP-9,
otra MBL, es tan común como la VIM en China, y se ha demostrado
que se deriva (cuando probablemente hay muchos genes de
carbapenemasa) de bacterias ambientales mediante transferencia
horizontal de genes. La MDR también es un problema importante
en P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística, ya que la
resistencia aumenta con el tiempo en la microflora pulmonar de
cada paciente. Los perfiles de MDR son extremadamente variables
incluso dentro de estirpes de fibrosis quística ampliamente
exitosos, por ejemplo: la cepa epidémica de Liverpool, que ha
circulado en múltiples pacientes y unidades de fibrosis quística. Las
tasas de resistencia a los carbapenémicos en P. aeruginosa varían
mucho en Europa, con tasas altas en Europa del Este; Lituania,
Polonia, Eslovaquia, Hungría, Croacia, Rumania, Bulgaria y Grecia
tienen tasas de resistencia del >25% y, a veces, >50%. De manera
más general, estas tasas de resistencia muestran un gradiente, que
se eleva desde el noroeste hasta el sureste de Europa, con una
amplia propagación de clones productores de carbapenemasas en
Bielorrusia, Kazajstán y Rusia, que se encuentran fuera del área de
vigilancia de la UE. A diferencia de las enterobacterias, las tasas
de resistencia a los carbapenémicos son generalmente más altas
que las de ceftazidima, piperacilina/tazobactam o aminoglucósidos.
6.5 Prevalencia de resistencia a los antibióticos en bacilos
gramnegativos en el Reino Unido y prescripción de
antibióticos relevantes
No hay informes epidemiológicos en el Reino Unido que estudien
específicamente la definición de GNB MDR. En esta sección,
discutimos información sobre la resistencia a los antibióticos
individuales y, cuando esté disponible, sus resistencias asociadas.
El análisis es complejo. Para elaborar un resumen del Reino Unido,
deben reunirse diferentes informes de administraciones
descentralizadas en inglés, galés, irlandés del norte y escocés: las
resistencias a las bacterias y los antibióticos no respetan las
fronteras nacionales. La disminución en la prescripción puede ir
seguida de una resistencia reducida (ver Sección 11.1) pero esto
no es invariable a nivel nacional. Esta reducción de la resistencia
no se ha producido debido a que se han abandonado los
TABLA 5. Estabilidad de diversos antibióticos b-lactámicos y diferentes actividades inhibidoras contra b-lactamasas importantes que se encuentran en GNB MDR
ENTEROBACTERIAS ACINETOBACTER BURKHOLDERIA PSEUDOMONAS
SHV IMP/VI
TEM - CTM-X OXA- M OXA-
Compuesto AmpC OXA- 48 KPC NATIVO NATIVO NATIVO
BLEE BLE BLEE 1 23/24/58
E /NDM

Inhibidores
No Inhibid No No No
Clavulánico Inhibido Inhibido No inhibido
inhibido o inhibido inhibido inhibido

No Inhibid No No No
Sulbactam Inhibido Inhibido No inhibido
inhibido o inhibido inhibido inhibido

No Inhibid No No No
Tazobactam Inhibido Inhibido No inhibido
inhibidoª o inhibido inhibido inhibido
Inhibid No
Avibactam Inhibido Inhibido Inhibido ¿? Inhibido Inhibidoᵇ No inhibido
o inhibido
B- lactámicos

Establ Modera- Inherentemente Inherentemente

Estable Estable Estable Inherentemente
Temociclina Estable e Lábil damente Lábil inactivo inactivo Variable
inactivo
estable
ͨ R adquirida casi
Piperacilina Lábil Lábil Lábil Lábil Lábil Lábil Lábil Lábil Lábil Variable Activo
universal
ͨ R adquirida casi
Ceftazidime Lábil Lábil Lábil Lábil Estable Estable Lábil Lábil Lábil Variable Activo
universal
Establ
MEM/IPM Estable Estable Estable Estable Lábil Lábil Lábil Activo Lábil Variable Activo
e
Modera- Establ Inherentemente Inherentemente Inherentemente
Estable Estable Lábil Lábil Lábil Inherentemente
Ertapenem damente e Estable inactivo inactivo inactivo inactivo
estableͨ
ͨ Inherentemente Inherentemente Inherentemente
Aztreonam Lábil Lábil Lábil Lábil Estable Lábil Lábil Estable Activo
inactivo inactivo inactivo
Modera- Modera- Inherentemente Inherentemente Inherentemente
Lábil Lábil Lábil Inherentemente
Mecilinam Estable damente Lábil damente Estable inactivo inactivo inactivo inactivo
estable estable

MEM / IPM, meropenem / imipenem. R, resistencia.

ª Excepto Morganella morganii.
ᵇ La inhibición no es confiable con KPC-3.
ͨ Puede aparecer activo si AmpC es inducible, ya que induce débilmente
 bacteriemias se ha implementado desde el incidente de Devonport
antibióticos más antiguos (p. Ej., Sulfonamidas y estreptomicina),
de infusiones intravenosas contaminadas en 1972 y se cree que
al vínculo de resistencia y por razones ya comentadas (consulte la
ahora captura datos del 82% de todas las bacteriemias. Estos datos
Sección 6.3). La reducción de la prescripción puede reducir la
incluyen datos de susceptibilidad a los antibióticos que no han
probabilidad de que una nueva resistencia se vuelva prevalente,
estado presentes en los datos obligatorios. La recopilación de
pero esto es solo una hipótesis establecida dentro de los temas
datos voluntarios y obligatorios sugiere que los informes voluntarios
modernos de los viajes y la migración, que pueden importar y
deben reemplazarse por informes obligatorios tan pronto como sea
difundir la resistencia. El consumo general de antibióticos en
posible para reducir la carga de trabajo del laboratorio. La mayoría
Inglaterra ha disminuido un 4,5% entre 2012 y 2015 a 21,8
de los laboratorios en Inglaterra y Gales que examinan muestras
DDDs/1000 habitantes/día. Aún no ha disminuido en la práctica
humanas ahora descargan bacterias identificadas y sus
general a los niveles observados en el 2010. Después de 5 años
susceptibilidades a los antibióticos, independientemente del sitio
de aumentos en la prescripción y el uso de antibióticos en el
anatómico, a los repositorios regionales y nacionales, donde las
hospital disminuyó en un 5% en 2014 de 5190 a 4933 DDDs/1000
tendencias, pero no información adicional, por ejemplo. Los
admisiones y ahora se encuentra aproximadamente en los niveles
detalles demográficos de la residencia de los pacientes, etc.,
2010 y 2011. Esta disminución se concentra en los hospitales de
pueden ser analizados.
enseñanza, que pueden reflejar su combinación de casos o
diferentes presiones en otros hospitales. La bacteriemia debida a E. coli ha aumentado en los últimos 10
años en Inglaterra y Gales, y el análisis del conjunto de datos
En Escocia, el uso de antibióticos en la atención primaria
mostró que la recepción de antibióticos en las 4 semanas anteriores
disminuyó por tercer año consecutivo en 2015 (un 2,4%) y ahora
a la bacteriemia fue el factor de riesgo más importante, seguido de
es un 9,5% más bajo que la tasa máxima de uso en 2012. El nivel
la edad mayor de 65 años durante los meses de verano. Un estudio
de prescripción se relacionó con los puntajes de privación de la
realizado por el subgrupo de E. coli del Comité Asesor del
población y con la residencia en enfermería hogares donde el uso
Departamento de Salud del Reino Unido sobre la Prescripción de
de antibióticos entre los mayores de 65 años fue 83% mayor que
Antimicrobianos, Resistencia e Infección Asociada a la Atención
para pacientes de edad similar que no residen en asilo de ancianos.
Médica sobre los primeros 891 casos de bacteriemia por E. coli con
Desde 2012, el uso de antibióticos en asilo de ancianos escoceses
datos de vigilancia mejorados está disponible online en los
ha disminuido un 7,8% en comparación con el 5,1% en todos los
documentos del Comité para el 28 de marzo de 2014. Esto
pacientes de 65 años. Sin embargo, el uso hospitalario aumentó en
demostró que la cateterización urinaria era un factor en solo el 10%
un 3,5% y ahora es un 9,9% más alto que en 2012. La tasa de 5880
de los casos, pero que el 72% de los episodios de una fuente
DDD / 1000 admisiones es ahora un 19% más alta que en
urogenital afectaba a personas de ≥65 años. Una infección
Inglaterra. Por supuesto, esto puede reflejar el uso de una
urogenital se había tratado en 310/891 (34.8%) casos en las 4
combinación menos selectiva regímenes como penicilina,
semanas anteriores a la bacteriemia y esta subpoblación difería
metronidazol y gentamicina en lugar de la cantidad de días que un
muy significativamente en sus resistencias a los antibióticos. La
paciente recibe antibióticos, lo cual es una debilidad de usar DDD
resistencia en esta subpoblación a ciprofloxacina fue del 80%
y el número de admisiones para estimar el número de personas
frente al 17% en general, el 76,9% frente al 39% de trimetoprima y
expuestas a un antibiótico individual. Aunque Inglaterra tiene el
el 49,3% frente al 45% de co-amoxiclav. La tasa de resistencia a la
consumo de antibióticos más bajo en el Reino Unido, los hospitales
cefalosporina de tercera generación en la población total fue del
escoceses muestran un consumo significativamente menor de
10%, pero no se proporcionó una cifra para la tasa de resistencia
carbapenémicos y piperacilina / tazobactam.
en esta subpoblación tratada. Aunque las tasas de ciprofloxacina
La información sobre la prescripción de atención primaria y parecen sorprendentes, las cifras muestran una marcada selección
secundaria por Gales del 2015, solo está disponible a nivel de la de cepas MDR, debido a un tratamiento fallido que no cubrió los
junta de salud y del hospital, respectivamente, y no se ha reportado organismos multirresistentes o la selección de organismos
como totales agregados. Una visión general de la resistencia actual resistentes en la flora intestinal que posteriormente causó una
a los antibióticos en las infecciones graves gramnegativas en el infección urinaria que luego progresó a bacteriemia.
Reino Unido se puede asegurar de varias maneras. El Programa Aproximadamente la mitad de las bacteriemias parecían estar
de vigilancia de bacteriemia BSAC (http: //www.bsac surv.org) asociadas solo con una IU baja, pero esto probablemente
proporciona información histórica y actual con un marcado desfase representa una IU superior sintomáticamente silenciosa que da
para aislamientos centralmente probados de una muestra lugar a una bacteriemia, ya sea inicialmente o por diseminación al
restringida de hospitales y puede ser examinado a nivel nacional o tracto superior a pesar del tratamiento. La implicación de este
regional por especie. Tiene un archivo de organismos que pueden importante estudio es que la falta de antibióticos eficaces puede ser
ser estudiados retrospectivamente, lo cual es una fortaleza la causa del 70% de las bacteriemias por E. coli, mientras que el
importante. Otra vigilancia depende de la recopilación de datos 30% de los casos se asocia con resistencia a los antibióticos y,
locales en lugar de aislados. En Inglaterra, la notificación es posiblemente, con el fracaso del tratamiento.
obligatoria para todos los casos de bacteriemia por E. coli, que ha
Lo primero requiere un estudio detallado, que está más allá del
mejorado la detección de casos. Se necesitan datos obligatorios
alcance de esta guía. El uso sistemático de un régimen de
para Klebsiella, otras Enterobacterias, Proteeae, Acinetobacter
antibióticos activos para las personas mayores de 65 años o con
spp. y P. aeruginosa si las intervenciones nacionales tempranas en
signos y síntomas de una IU superior haría una contribución
problemas emergentes han sido evaluadas de manera confiable. El
considerable al objetivo de una reducción del 50% en la tasa de
informe obligatorio de la bacteriemia por SARM en Inglaterra se
bacteriemias por E. coli para el 2020, que fue anunciado por el
estableció en 2001 y ha mejorado con una captura de datos más
entonces Primer Ministro del Reino Unido en la reunión del G7 de
completa desde 2005 en adelante.
Japón 2016. Este estudio de vigilancia mejorado ahora ha sido
Health Protection Scotland ahora tiene un informe obligatorio de analizado y publicado. La mayoría de los pacientes (69,6%) eran
la bacteriemia por E. coli, pero otras especies de bacilos mayores de 65 años, el 68,3% tuvieron un hemocultivo positivo
gramnegativos solo se notifican en todo el Reino Unido de forma realizado en las 24 h posteriores al ingreso, pero el 46,7% de ellos
voluntaria. Este informe voluntario de laboratorio de todas las tenía una exposición sanitaria en el mes anterior y 546 de estos
930 (58,7% de su subgrupo, 31,5% en total) habían recibido
antibióticos en el mes anterior. En 281 hubo un claro foco urinario
para la bacteriemia, para el cual 145 habían recibido antibióticos
(más comúnmente trimetoprim o co-amoxiclav). El factor de riesgo
independiente más grande para el foco de una bacteriemia en el
tracto urogenital fue el tratamiento previo para la IU dentro de las 4
semanas posteriores a la aparición de la bacteriemia [odds ratio
ajustado (aOR) 10.7 (IC 95% 3.6–8.1)] pero no se dieron detalles
de la resistencia a los antibióticos en esta subpoblación para todo
el estudio. El 21% de los pacientes tenía un catéter urinario in situ
o uno insertado, extirpado o manipulado en los 7 días anteriores.
Desde el informe inicial del 2014, PHE ha cambiado su
recomendación para el tratamiento de primera línea de la IU en
todas las personas, excepto en las de menos de 50 años, de
trimetoprim a nitrofurantoína, que es un antiséptico urinario que
solo es eficaz para tratar una IU inferior, aunque puede ser eficaz
para la prevención de la pielonefritis asociada a bacteriuria del
embarazo. Es demasiado pronto para saber si esto será eficaz para
reducir la bacteriemia o si será necesario un régimen de
combinación oral que alcance concentraciones sistémicamente
activas para lograr el resultado deseado. El 28 de marzo de 2014,
el Comité consultivo del Reino Unido sobre prescripción de
antimicrobianos, resistencia e infección asociada a la atención
médica (APRHAI) opinó que, en caso de sospecha de pielonefritis
o infección urinaria superior, el paciente debe ser admitido si se ha
utilizado (i) ciprofloxacina, piperacilina/tazobactam o co-amoxiclav.
en los 2 meses anteriores y (ii) los síntomas del paciente
empeoraron o no mejoraron en las 12–48 h posteriores a la
prescripción. En las cepas de E. coli ST131 en el Reino Unido de
diversas fuentes recolectadas en 2011-12, cuando se excluyen las
cepas O16 y no tipificables, existe evidencia de que la resistencia
a la trimetoprima ocurre en al menos el 69% de las cepas positivas
a CTX-M, que constituían 32 % de las cepas recientes estudiadas
en el Reino Unido, pero el 39%, como máximo, de las cepas CTX-
M-negativas88. Todos los productores de CTX-M eran resistentes
a la ciprofloxacina y el 71% de los productores que no eran CTX-M
eran resistentes a la quinolona. Por lo tanto, las quinolonas no son
útiles si las cepas ST131 son prevalentes, incluso si estas cepas
no tienen BLEE.
Un estudio informó que los aislamientos de E. coli tipificados
por secuencia del Programa de Vigilancia de Bacteriemia BSAC
mostraron que el cambio significativo en la bacteriemia por E. coli
se debió casi exclusivamente a un aumento en los complejos
clonales 12, 69, 73, 95 y 131. Esto refleja los tipos de secuencia en
estos complejos clonales. Los complejos clonales, que pueden
contener más de un tipo de secuencia, pertenecen a los filogrupos
B2 y D, que tienen los factores de virulencia asociados con la
diseminación extraintestinal. Las cepas de phylogroup A y B1, que
pueden ser más resistentes a los antibióticos, generalmente se
limitan al intestino y carecen de estos factores de virulencia.
CC131, a diferencia de los otros CC, incluye aislamientos
multirresistentes (de ST131) que albergan las BLEE CTXM, casi
siempre con resistencia a las quinolonas. En un estudio realizado
en Yorkshire en 2010-12 sobre bacteriemias, 129/768 fueron
ST131 (39/129 productores de BLEE), lo que confirma la
importancia de las cepas ST131 incluso en ausencia de producción
de BLEE. Ciento cuarenta y dos de 768 eran ST73 (3/142
productores de BLEE), ST69 (1 un productor de BLEE), 73 eran
ST95 (1 un productor de BLEE), 31 eran ST12 (ningún productor
de BLEE, resistentes a quinolonas) y 27 ST127 (no hay productores
de BLEE o cepas resistentes a quinolonas).
Las cepas de Phylogroup D-ST69 (que incluyen el grupo clonal
A designado previamente) no fueron resistentes a la
fluoroquinolona en un estudio italiano reciente, aunque se
detectaron comúnmente en Italia en un estudio de cistitis previo.
ST69 generalmente es resistente a ampicilina, trimetoprim y
sulfametoxazol. Las cepas D-ST69 resistentes a la quinolona
también fueron poco comunes en una encuesta española con
aislamientos del 2009 que representaron el 3% de las cepas
resistentes a la quinolona, respectivamente, en comparación con el
26% de las cepas O25: H4-B2 ST131. No consideramos factible
introducir medidas de control para ST131 cuando preparamos
nuestra guía anterior sobre el control de infecciones y, de hecho, la
resistencia a las cefalosporinas se ha extendido a muchas otras
STs.
Los datos más recientes de 2012 a 2014 sobre la resistencia a
los antibióticos en la bacteriemia por E. coli en Inglaterra se
recopilaron en el 82% (54301/66512) de los casos registrados por
la vigilancia obligatoria mediante enlace de los registros nacionales
de todos los aislamientos bacterianos. Setenta y cuatro por ciento
se clasificaron como inicio comunitario, mientras que el 16% de los
casos ocurrió 7 o más días después del ingreso hospitalario. Las
resistencias antibióticas informadas fueron 8439 (18,4%) a
ciprofloxacina, 4256 (10,4%) a cefalosporina de tercera
generación, 4694 (10,2%) a piperacilina / tazobactam, 4770 (9,7%)
a gentamicina y 91 (0,2%) a carbapenémicos. La no susceptibilidad
a las quinolonas y cefalosporinas disminuyó en un 10% y 11%
respectivamente durante los 2 años en los casos de inicio
hospitalario, mientras que la resistencia a la cefalosporina de
tercera generación aumentó en un 10% en los casos de inicio en la
comunidad. Las tendencias en los cambios en el inicio del hospital
o la comunidad en la susceptibilidad a los antibióticos en otras
especies, como Klebsiella, se excluyen por la falta de vigilancia
obligatoria de la bacteriemia.
Un estudio de 12 años en un solo centro en Inglaterra sugirió
que el aumento de las bacteriemias por E. coli se limitaba
esencialmente a la resistencia a la ciprofloxacina, el co-amoxiclav,
la cefotaxima y los aminoglucósidos y acompañó un cambio similar
en los aislamientos urinarios. El mayor aumento de la E. Coli MDR
y la cefalosporina en el Reino Unido se produjo entre 2000 y 2007,
reflejando en gran medida la propagación de los plásmidos IncF
(pEK499 o similares), y se asoció inicialmente con el linaje ST131
de E. coli con resistencia a la fluoroquinolona cromosómica. Estos
plásmidos IncF que codifican la b-lactamasa CTX-M-15, junto con
las resistencias a trimetoprima, sulfonamidas, tetraciclinas y
aminoglucósidos [a menudo asociados con aac (60) -Ib-cr, también
aumentan la resistencia a la ciprofloxacina], y también se propagan
en otros tipos de secuencia de E. coli y otras enterobacterias,
especialmente K. pneumoniae. Desde aproximadamente 2007 (la
fecha varía según la especie y la resistencia) el aumento de
Enterobacterias resistentes a las cefalosporinas y fluoroquinolonas
ha disminuido, fluctua (E. coli) o se ha revertido (Klebsiella spp. Y
Enterobacter spp.) en el Reino Unido, aunque no en continente
europeo.
Este cambio en el porcentaje de resistencia puede reflejar la
reducción en la prescripción de cefalosporinas y quinolonas en el
Reino Unido, que se basa no solo en el problema de las
enterobacterias, sino también en la preocupación por Clostridium
difficile. Es importante saber si esto refleja una disminución
absoluta en los números. Algunos datos sugieren que el aumento
en el uso de quinolona refleja en gran medida la selección de
dichas cepas. Un aumento en la resistencia a las quinolonas en las
bacteriemias precedió la llegada de cepas productoras de BLEE. El
uso de cefalosporina en Inglaterra ahora es el más bajo de Europa.
El uso de cefalosporina cayó un 9,2% más entre 2012 y 2015, luego
de previas caídas mayores desde un pico en 2006-07 debido a los
problemas nacionales de C. difficile. Del 2012 a 2015, el uso de
Figura 2. Enterobacterias productoras de carbapenemasas presentadas y confirmadas por PHE-AMRHAI Colindale de laboratorios en
Inglaterra. En un contexto nacional, un centro regional sin PHE en un área de endemicidad KPC se activó en 2014 y no presentó ni
informó aislamientos. Cortesía de la Dra. Katie Hopkins, Salud Pública de Inglaterra.
cefalexina por vía oral se redujo en un 25,7%, pero el uso de
cefotaxima parenteral en solo un 1,6%, mientras que el uso de
ceftriaxona parenteral aumentó en un 37,4%, probablemente
reflejando el uso de este antibiótico una vez al día en la terapia
parenteral ambulatoria. La necesidad microbiológica de preferir
este agente de amplio espectro a la teicoplanina o daptomicina,
que solo son activos contra las bacterias grampositivas, debe
reevaluarse críticamente. La práctica general de uso de
quinolona en términos de DDD / 1000 habitantes / día ha
disminuido constantemente desde 2012, reduciéndose en un
3,6% entre 2014 y 2015. Sin embargo, el uso general nacional de
ciprofloxacina ha disminuido ligeramente, de aproximadamente
0,48 DDD/1000 habitantes/día en 2012 a 0.43 en 2015: el uso de
quinolona en hospitales ha aumentado a pesar de una incidencia
del 18,4% de resistencia a la ciprofloxacina en la bacteriemia por
E. coli. refleja una recomendación para su uso en pacientes
alérgicos a la penicilina con neumonía. Un aumento similar
(50,3%) se observó en Escocia, acompañado por un aumento del
17% en el uso de ofloxacina. Un objetivo Inglés de una reducción
del 10% en los niveles del 2013-2014 de uso de cefalosporina,
quinolona y co-amoxiclav en la atención primaria o una reducción
en el uso por debajo del valor medio del 2013-2014 (11.3%) de
los Grupos de Comisionamiento Clínico (CCG) Para la
prescripción de antibióticos de estos agentes, se logró en
189/209 CCGs.
La prescripción de estos antibióticos es sustancialmente
menor en Escocia y no es objeto de objetivos. Las reducciones
escocesas en el uso de atención primaria en 2015 fueron del
4.9% para los coamoxiclav, del 5.8% para las fluoroquinolonas y
del 6.0% para las cefalosporinas, con una reducción general del
uso del 8%. A pesar de estas reducciones, las resistencias a la
cefalosporina y la quinolona continúan siendo frecuentes en los
aislamientos de E. coli y K. pneumoniae urinarios en el torrente
sanguíneo del Reino Unido, con una circulación significativa en
pacientes mayores que se trasladan entre hospitales, hogares de
ancianos y la comunidad, y que tienen exposición frecuente a
Infección cruzada y antibióticos. La resistencia tanto a las
quinolonas como a las cefalosporinas de tercera generación en
las bacteriemias de E. coli se concentra en las personas de ≥ 65
años de edad en Inglaterra y es al menos dos veces más
frecuente en las personas mayores de 74 años en comparación
con las de 65-74 años. Un sistema italiano de puntuación para el
transporte de organismos productores de BLEE no se ha probado
en el Reino Unido ni se ha modelado para ver si el grupo de
pacientes en riesgo de portar estas cepas al ingresar al hospital
está aumentando.
El número total de bacteriemias por E. coli en Inglaterra, y por
lo tanto la carga de resistencia absoluta, continúa aumentando,
en un 4,6%, de 35659 a 37310 entre el 2014 y 2015. La misma
publicación señala un aumento en las bacteriemias de Klebsiella
en un 9% durante el mismo periodo Durante el período
comprendido entre el 2000 y 2014, la incidencia de bacteriemia
por E. coli en Inglaterra ha aumentado inexorablemente de 20 a
50 casos / 100000 habitantes. En Inglaterra, se dice que las tasas
de resistencia a la piperacilina / tazobactam aumentaron en las
bacteriemias por E. coli de 8.5% a 11.7% y en Klebsiella spp.
bacteriemias de 12.6% a 18.5% durante el período de 2011 a
2015. Incrementos equivalentes en la resistencia a coamoxiclav
de 31% a 42% en bacteriemias de E. coli y de 18.7% a 28.2% en
Klebsiella spp. Las bacteriemias han ocurrido en el mismo
período. La relación récord para las bacteriemias por E. coli entre
2012 y 2014 mostró que la resistencia a la piperacilina/
tazobactam aumentó en un 15,1% para los casos de inicio
hospitalario en comparación con el 8,7% para los casos de
conjunto comunitario. Este estudio también reveló variaciones
significativas en las tasas de resistencia por edad y sexo. Se
observaron tendencias similares en Escocia, con un aumento del
8,6% para la resistencia a la piperacilina tazobactam y del 6,1%
para la resistencia de co-amoxiclav en aislamientos de E. coli en
la sangre y 14,8% y 28,7%, respectivamente, en Klebsiella spp.
en 2015. Los cambios de los criterios de CLSI a EUCAST pueden
haber producido estos grandes incrementos en la resistencia en
Escocia (ver la Sección 6.2), pero no hubo cambios en los
criterios de EUCAST para estos antibióticos entre 2013 y 2015 y
en Inglaterra pocos laboratorios utilizan los criterios de CLSI. En
Gales, 11/18 hospitales en 2015 registraron un aumento en la
resistencia a la piperacilina / tazobactam en E. coli. En Inglaterra,
el uso de piperacilina / tazobactam aumentó linealmente en un
62% entre 2010 y 2015 a 135 DDD / 1000 admisiones en todos
los tipos de hospitales. En Escocia, el uso cayó un 7,9% en 2015.
Estos cambios son importantes.
Los principales antibióticos utilizados en un estudio
prospectivo reciente en 10 hospitales ingleses para el tratamiento
de la bacteriemia gramnegativa fueron el co-amoxiclav en el 32%
de los pacientes y la piperacilina / tazobactam en el 34%. A pesar
de que la terapia empírica está inactiva contra organismos
responsables basados en in vitro en el 34% de los casos, se dijo
que la mortalidad por todas las causas era baja, el 8% se evaluó
a los 7 días y el 15% a los 30 días. Dadas las crecientes tasas de
resistencia y el uso, se necesitan exploraciones de resultados
comparativos en relación con la resistencia y el uso a nivel
nacional y también por fuente de infección (ver Sección 11.2). La
mortalidad en la bacteriemia por E. coli en Inglaterra se midió
entre julio de 2011 y junio de 2012 como 18,2% a los 30 días o
10,34 / 100000 habitantes en 1 año. Estos datos se obtuvieron
mediante la vinculación de registro de los casos de bacteriemia
por E. coli reportados obligatoriamente a PHE, el informe
voluntario de susceptibilidades a los antibióticos en todos los
aislamientos a PHE, y los registros en la Oficina Nacional de
Registro de Muertes y en el NHS Spine.102 La mortalidad es alta
en comparación con Finlandia (8%) y la mortalidad hospitalaria
en Canadá (11%) y Nueva Zelanda (9%). El análisis mostró
características asociadas importantes: el 30% de las muertes se
produjeron en, o al día siguiente, de que se tomó la muestra de
sangre y el 76.3% en 14 días, lo que hace que el análisis de la
mortalidad por separado de la bacteriemia de inicio en la
comunidad sea importante. En total, 19174/26216 (73.1%)
pacientes tuvieron su bacteriemia registrada dentro del primer día
de ingreso. La mortalidad fue mayor (34.0%) si se diagnosticó un
foco respiratorio de infección o si se desconoce el foco de
infección (25.9%), que si se diagnosticó un foco urogenital
(13.2%). No hubo información disponible sobre los antibióticos
recetados, lo que excluyó cualquier prueba de si una mayor
mortalidad se correlacionó con el hecho de no proporcionar una
cobertura gramnegativa adecuada en presuntos focos de
infección respiratorios o desconocidos; además, no había datos
de auditoría que mostraran si los focos de infección informados
estaban respaldados por pruebas. Una auditoría reciente de la
codificación y el diagnóstico de neumonía por la British Thoracic
Society no respaldó el diagnóstico en el 15,8% de los casos y
observó una tasa de mortalidad del 14,3% en este grupo. A nivel
poblacional, la alta carga de infección relacionada con la E. coli
urogenital fue la causa más grande de muerte, aunque la
mortalidad en este grupo fue menor. La menor tasa de mortalidad
por infección urogenital se correlaciona con la información de un
estudio anterior, que mostró que el exceso de mortalidad por
bacteriemia con enterobacterias productoras de BLEE se limitó a
las infecciones no urinarias.
El estudio de Abernethy y sus colegas identificaron una fuente
urogenital para el 55,3% de los casos de bacteriemia de inicio en
la comunidad y el 45,1% de los casos de la atención médica
inicial. En el 17.3% de los casos se desconoce la fuente. La
mortalidad fue más baja en aquellos de 1 a 44 años (5,4%) en
comparación con los de 45 a 84 años (17,9%) y >85 años
(25,2%). Las tasas de mortalidad variaron según la
susceptibilidad de la bacteria aislada; ciprofloxacina susceptible
17,0% (IC 95% 16,4% –17,5%), ciprofloxacina resistente o
intermedia 21,9% (IC 95% 20,5% –23,2%); cefalosporina
susceptible 17.5% (IC 95% 16.9% –18.1%), cefalosporina
resistente o intermedia 21.3% (IC 95% 19.4% –23.2%). La
inclusión de un factor en el modelo ajustado permite que la
mortalidad relacionada con el hospital y casos mixtos elimine
cualquier diferencia significativa en la mortalidad por la
susceptibilidad de las cefalosporinas. Es poco probable que las
cefalosporinas se hayan utilizado en infecciones debidas a
organismos productores de BLEE en Inglaterra, pero se puede
haber utilizado piperacilina / tazobactam y la ausencia de una
diferencia en la mortalidad puede reflejar algún resultado
mejorado en la infección urinaria, a pesar de la presencia de
bacteriemia.
Diferentes cefalosporinas no están igualmente asociadas con
C. difficile. Las cefalosporinas orales de primera generación
serían útiles en el tratamiento temprano. Podría ser apropiado,
mientras se mantiene al C. difficile bajo revisión, abandonar la
presión descendente sobre toda la clase de antibióticos e
introducir un enfoque específico de la cefalosporina. No hubo
datos sobre la mortalidad en relación con la susceptibilidad a
piperacilina/ tazobactam, co-amoxiclav o aminoglucósidos: las
tasas de resistencia al carbapenémico fueron demasiado bajas
para una evaluación robusta. La resistencia a cualquiera de las
quinolonas, cefalosporinas o carbapenémicos se asoció con un
aumento del 30% en la mortalidad. La asociación del aumento de
la mortalidad en cepas resistentes a la quinolona necesita una
explicación y no está claro si esto se relaciona con la combinación
de casos en el hospital. Además, si se intenta un uso reducido de
las quinolonas orales, es necesario tener cuidado en el área
controvertida de la profilaxis en la neutropenia, donde las
quinolonas se usan ampliamente. Los estudios de extracción de
quinolonas para esta indicación muestran un aumento de la
bacteriemia gramnegativa con cepas susceptibles sin ninguna
disminución, al menos inicialmente en cepas resistentes, y las
revisiones recientes de Cochrane respaldan la eficacia de la
profilaxis con quinolonas.
Las tasas de producción de carbapenemasas por
Enterobacterias (<2%) siguen siendo bajas en el Reino Unido,
pero las presentaciones de laboratorio de referencia de estos
organismos crecen anualmente (Figura 2), y muchos de los
aislamientos provienen de muestras clínicas en lugar de
muestras de detección. Cabe destacar que la vigilancia de cepas
resistentes a carbapenémicos depende de la presentación
voluntaria a laboratorios de referencia y que las pruebas
moleculares regionales necesarias para un cambio rápido no se
han convertido en vigilancia nacional. Dada la importancia de
reducir la resistencia al carbapenémico, se debe considerar la
introducción obligatoria de informes de todos los aislamientos de
Enterobacterias resistentes al carbapenémico para que la imagen
en evolución pueda evaluarse adecuadamente. Los datos en
inglés sugieren la proporción de Klebsiella spp. aumentó de 0.2%
a 1.1% entre 2011 y 2015. Hay focos de endemicidad local,
especialmente de K. pneumoniae y otras Enterobacterias, con
enzimas KPC alrededor de Manchester o con VIM y OXA-48 en
el norte de Cheshire. Estos han persistido durante 5 a 6 años (D.
M. Livermore, datos no publicados). Muchos otros sitios, en
particular los hospitales de enseñanza de Londres, actualmente
están siendo desafiados repetidamente con una diversidad de
productores de carbapenemasas, muchos de ellos importados de
otros países.
K. pneumoniae CC258 con carbapenemasa KPC sigue
siendo poco frecuente en el Reino Unido, a pesar de la
introducción repetida, y el problema mayor, particularmente en el
noroeste de Inglaterra, es la diseminación de plásmidos que
codifican las carbapenemasas KPC entre diferentes K.
pneumoniae y Enterobacterias. Los aislamientos resistentes a
carbapenémicos presentados a los laboratorios de referencia en
Escocia aumentaron de 47 en 2014 a 63 en 2015. La pérdida dual
de la susceptibilidad tanto de quinolona como de cefalosporina
ha impulsado un mayor uso de carbapenémicos, particularmente
meropenem, de aproximadamente 75 DDDs / 1000 admisiones
en 2010 a 104 DDD / 1000 admisiones en 2015 en Inglaterra, un
aumento del 38,6%, pero en 2015 el aumento fue de solo 1%
.4,81 En Escocia, el panorama es diferente; hubo un aumento del
6,5% en el uso de carbapenémicos entre 2014 y 2015, pero ahora
es solo un 9,3% mayor que en 2012.
Se dispone de información fenotípica sobre la susceptibilidad
a los aminoglucósidos. Se observó una frecuente resistencia a la
gentamicina en las cepas E. coli productoras de BLEE de todos
los sitios en una región, representativa del Reino Unido, con tasas
de resistencia del 48,7% para E. coli ST131 y del 55,1% para E.
coli no ST131. Los datos del registro de vinculación discutidos
anteriormente muestran que las tasas de resistencia a la
gentamicina en general (es decir, independientemente de la
producción de BLEE) variaron según la región entre el 5,5% y el
15,4% en los años 2012-2014 y que la tasa general en los casos
de inicio en la comunidad fue del 8,6%. La región con la tasa de
resistencia más baja tuvo una incidencia 34% mayor de
bacteriemias por E. coli que la de las tasas más altas, lo que
sugiere la posibilidad de dilución del denominador por un
aumento de las bacteriemias más susceptibles (por ejemplo,
ST73 en el norte de Inglaterra).
En Gales, en 2015, solo 5/18 hospitales informaron tasas de
resistencia a la gentamicina de menos de 8.6% en la bacteriemia
por E. coli y dos tuvieron tasas superiores al 20%. Sin embargo,
la tasa del 8,6% de resistencia a la gentamicina en la bacteriemia
de inicio en la comunidad es muy similar a la tasa de resistencia
del 8,7% a la piperacilina / tazobactam, que se usa ampliamente
solo. Los datos nacionales sobre amikacina son difíciles de
interpretar porque pocos laboratorios lo prueban, además de la
gentamicina, y la cantidad de pruebas que es de segunda línea
debido a la resistencia en las pruebas de primera línea sigue sin
resolverse, lo que podría distorsionar los datos. Sin embargo,
como se esperaba, la resistencia a la amikacina es más rara que
la resistencia a la gentamicina (2% en 2015) en Inglaterra. Las
tasas de co-resistencia en los aislamientos de bacteriemia del
2015 para gentamicina y cefalosporinas de tercera generación
fueron de 4.6% para E. coli y de 5.9% para Klebsiella spp. en
comparación con las tasas de resistencia a las cefalosporinas de
tercera generación que fueron del 7,5% y el 5,2%, lo que sugiere
alguna actividad útil para la gentamicina contra E. coli productora
de BLEE, pero menos contra Klebsiella spp productora de BLEE
Las tasas de co-resistencia en los aislamientos de bacteriemia
para 2015 a gentamicina con co-amoxiclav son del 7,8% tanto en
E. coli como en Klebsiella spp. En comparación con las tasas de
resistencia a co-amoxiclav solo del 35,2% y 19,3%. Esto confirma
la utilidad potencial de un aminoglucósido en comparación con el
co-amoxiclav solo para bacteriemias de E. coli y Klebsiella spp.
La misma fuente de datos indica una situación algo diferente con
las combinaciones de ciprofloxacina / gentamicina. Para E. coli y
Klebsiella spp. las tasas de co-resistencia fueron
respectivamente del 6,8% y el 5,8%, mientras que la resistencia
a la ciprofloxacina sola ocurrió en el 11,8% y el 5,0%, lo que
sugiere que la adición de un aminoglucósido rara vez fue
ventajosa en la infección por Klebsiella.
En general, estos datos de resistencia conjunta sugieren solo
una mejora modesta en la monoterapia con gentamicina y el
beneficio en comparación con el daño de la selección continua de
resistencia por parte del no aminoglucósido puede no ser grande.
El consumo de aminoglucósidos es ahora bajo en Inglaterra en
pacientes hospitalizados (aproximadamente 0.08 DDDs / 1000
habitantes / día) y disminuyó en 2015. Por el contrario, el uso
aumentó en Escocia en 5.9%, llegando a ser un 16.9% más
frecuente que en 2012. Es probable que las caídas en el uso
reflejen la preocupación por la resistencia en los productores de
BLEE y la toxicidad potencial; también pueden reflejar un cambio
en los contactos clínicos con los microbiólogos, ya que los
análisis de antibióticos son realizados cada vez más por los
departamentos de química clínica. Una comparación con Escocia
para entender las diferencias sería informativa.
La bacteriemia representa un grupo de infecciones
comunitarias seleccionadas a veces por factores de virulencia,
pero no siempre por antibióticos. Se pensó que la resistencia a
los antibióticos en las infecciones gramnegativas en la
comunidad, incluso hace una década, era bastante infrecuente
en el Reino Unido. Un estudio europeo histórico de IU agudas,
adquiridas en la comunidad, sin complicaciones y no recurrentes
en el 2008, causado por E. coli, incluyó 12 prácticas generales en
el Reino Unido e inscribió a 200 mujeres no seleccionadas de 18
a 65 años. La resistencia fue rara para mecillinam (1%),
nitrofurantoina (0%), fosfomicina (0.5%) amoxicilina / ácido
clavulánico (2.0%) y ciprofloxacina (0.5%), pero más común para
amoxicilina (32%), sulfametoxazol (26%), trimetoprim (15%) y
trimetoprim / sulfametoxazol (14%). En ese estudio, la tasa de
resistencia del co-amoxiclav parece baja en relación con la tasa
de resistencia a la amoxicilina. Las tasas de resistencia
informadas al co-amoxiclav en infecciones urinarias más bajas
han aumentado desde el momento de ese estudio, en parte
debido a la sustitución del punto de ruptura de EUCAST (32+
mg/L) por el valor BSAC anterior (16+8 mg / L). Un estudio
contemporáneo en el Reino Unido con una gran muestra
comunitaria reportó el 12.0% de resistencia a los co-amoxiclav
versus el 54% para la ampicilina. Los datos de Gales en 2014
informan las siguientes tasas de resistencia en 'coliformes' de la
orina en diferentes comunidades: co-amoxiclav 12.9% (rango
5.1% –25.4%), cefalosporina de tercera generación (BLEE) 6.8%
(rango 3.3% –17.9%) , nitrofurantoína 10.0% (rango 8.7% –
22.4%), trimetoprima 36.7% (rango 30.3–41.8%) y
fluoroquinolona 10% (rango 7.6% –16.4%). Un estudio grande
realizado en el Reino Unido en el 2010-2013 de todos los
aislamientos urinarios comunitarios de una región del Reino
Unido con una población de 5,6 millones encontró que, para el
2013, la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación en
E. coli aumentó al 5,5% y la resistencia a la ciprofloxacina al
15,5%; para Klebsiella spp. la tasa de resistencia a la
cefalosporina fue superior al 10,1%. Solo el 0.06% de los
aislamientos de E. coli fueron reportados como resistentes a uno
o más carbapenémicos, al igual que el 0.32% de los aislamientos
de Klebsiella spp. En este estudio regional, se encontraron
enzimas VIM en Pseudomonas spp.,mientras que entre E. coli y
Klebsiella spp. tenían 16 genes NDM, 5 KPC y 2 OXA-48. Estos
hallazgos apoyan la opinión de que las carbapenemasas son
raras en la comunidad del Reino Unido. Otro estudio de
aislamientos en la misma región inglesa durante el período 2007-
2014 mostró, después de la desduplicación, 69 con blaNDM, 26
con blaKPC, 16 con blaOXA-48-like y 7 con blaVIM.
Una auditoría histórica de las muestras de orina tomadas en
la presentación de atención primaria y secundaria en el sur de
Londres antes de que se produjera la más amplia diseminación
de E. coli ST131 positiva para BLEE, encontró que el 22,6% de
los aislamientos eran resistentes a la trimetoprima, el 43,3% a la
amoxicilina y el 10,3% a nitrofurantoína. Desde esta auditoría, la
resistencia a la trimetoprima ha aumentado lentamente en todo el
Reino Unido, y en Gales es significativamente más frecuente en
aislamientos de pacientes mayores de 65 años. Las tasas de
resistencia a la trimetoprima varían ampliamente según el CCG
en Inglaterra. En el 2011, el rango fue de 16.3% a 66.7%, pero
para 2015 en 86% de los CCG, fue de .25% con una mediana
casi uniforme de 29% en los CCG. La razón de estas variaciones
en una minoría de CCG sigue siendo incierta. En Gales se
reportan actualmente tasas de resistencia del 38,2% en general.
Una advertencia es que las altas tasas de resistencia pueden
reflejar las pruebas selectivas de los pacientes tratados
previamente en la comunidad y las diferentes políticas locales
para el envío de muestras, y la verdadera tasa de resistencia a la
trimetoprima en pacientes que se presentan en la comunidad con
IU sin complicaciones puede ser más baja de lo que sugieren las
cifras actuales. El uso de trimetoprima en Inglaterra disminuyó en
un 14,5% entre 2014 y 2015, revirtiendo el aumento observado
entre 2012 y 2014. Esta caída debería ser mucho mayor en 2016
si hay un cumplimiento rápido de la recomendación de PHE en el
2014 para sustituir la nitrofurantoína por trimetoprim como la
primera línea antimicrobiana para la cistitis en el paciente
anciano. Un cambio sueco de ahorro de trimetoprima en una
región resultó en una disminución del 86% en el uso de
trimetoprima entre 2004 y 2006. En 2015, en Inglaterra, las tasas
de prescripción de trimetoprima fueron aproximadamente 1.1
DDD / 1000 población / día, en comparación con 0.8 DDD / 1000
población para la nitrofurantoína.
Los datos del Reino Unido sobre la resistencia a la
nitrofurantoína, fosfomicina y mecillinam son escasos. En un
estudio de un solo centro, la resistencia a la nitrofurantoína fue
más frecuente en Klebsiella spp. de origen comunitario (alrededor
del 15%) que en E. coli (3%). Los datos nacionales ingleses para
el segundo trimestre del 2016 sugieren que la resistencia en E.
coli en las IU comunitarias varió con CCG entre 0,3% y 12,8%
con una mediana de 3.8%, mientras que, en Escocia, el 5.9% de
los aislamientos analizados en el 2015 mostraron resistencia a la
nitrofurantoína. La resistencia a la nitrofurantoína también es
común en los aislados de CPE del Reino Unido. Las proteínas
son inherentemente resistentes a la nitrofurantoína y se necesitan
datos sobre su prevalencia en la IU y el vínculo de resistencia
para la resistencia a la nitrofurantoína en Inglaterra, dada la
recomendación de usar este antimicrobiano de primera línea
(consulte la Sección 9.1 para obtener información sobre la
experiencia previa de cambios en los phylogroups y ST de E.
coli). No hay datos recientes sobre la resistencia a la fosfomicina
en el Reino Unido. Una encuesta de resistencia a la fosfomicina
en Leeds encontró fosA en dos aislamientos del tracto urinario
recogidos meses después de su introducción en el Reino Unido
en 1994 a pesar de la falta de uso en el estudio hospitalario. En
la misma publicación, un estudio de alimentos en Leeds en 1995
identificó dos aislamientos de Enterobacterias llevando fosA en
hortalizas importadas de España. La resistencia a la fosfomicina
(CIM 64 mg / L) estuvo presente en 32/81 cepas de CPE en 2011;
27 de ellas fueron Klebsiella spp. En Gales, solo el 6,2% de las
cepas de E. coli resistentes a la cefpodoxima (es decir,
probablemente de BLEE y AmpC) fueron aparentemente
resistentes al mecilinam, pero esto se discute más adelante en
este artículo (ver Sección 9.4).
Se ha evaluado el impacto del exitoso clon ST131 de E. coli
en resistencias múltiples. En un estudio realizado en el Reino
Unido en 2011, las tasas de resistencia en E. coli ST131
(principalmente con enzima CTX-M 15) productora de BLEE en
comparación con las no ST131 (que producen CTX-M-15 o CTX-
M-14) fueron del 99% versus 83%, respectivamente, para
ciprofloxacina y 92% versus 86% para trimetoprim. Los alelos de
resistencia a las fluoroquinolonas gyrA/B y parC son
característicos en WGS del Clado C de E. coli ST131, que es casi
exclusivamente el clado que lleva las BLEE CTX-M. No hay
información confiable sobre la resistencia a la colistina adquirida.
El uso aumentó considerablemente en un 30% entre el 2013 y
2015 en Inglaterra, en hospitales especializados y de enseñanza.
Dado: (i) el uso creciente de la colistina como fármaco de último
recurso; (ii) la prevalencia de la resistencia a la colistina en
Klebsiella pneumoniae productora de KPC, especialmente en
Italia, pero también en los Estados Unidos; (iii) la falta de
vigilancia obligatoria de Klebsiella spp: y (iv) el reconocimiento de
la resistencia a la colistina mediada por plásmidos debido a mcr1
y mcr2: Existe una necesidad urgente de mejorar la vigilancia de
la resistencia a la colistina a nivel nacional. El Mcr1 se ha
encontrado en aislamientos de cerdos británicos, pero está muy
extendido en la cadena alimentaria europea, incluidos los pavos
y las terneras, y se ha encontrado mcr2 en los productos de cerdo
y ganado.
6.6 ¿Qué impacto han tenido los viajeros que regresan en la
epidemiología del Reino Unido?
Si bien las resistencias mutacionales a menudo surgen
localmente, las cepas con genes de resistencia adquiridos a
menudo se importan claramente al Reino Unido desde otros
países. Los ejemplos incluyen K. pneumoniae MDR con
carbapenemasas OXA-48 en víctimas del conflicto libio y con
transferencias de pacientes de otras partes del Medio Oriente; K.
pneumoniae con carbapenemasas KPC de Grecia e Israel y, lo
que es más importante, Enterobacterias con MBL NDM del sur de
Asia y China. La colonización de viajeros puede ser frecuente,
aunque las tasas precisas son en gran parte desconocidas. Una
revisión sistemática confirma que el viaje a ciertas áreas es un
factor de riesgo significativo. La mayoría de los datos se refieren
a cepas productoras de BLEE y hay una notable escasez de
información sobre otras resistencias importantes, que incluyen
aminoglucósidos, carbapenémicos, colistina y fosfomicina. Sin
embargo, un estudio australiano sugiere que la resistencia a los
aminoglucósidos y quinolonas asociada a los viajes puede ser
incluso más común que la resistencia a las cefalosporinas
asociada a los viajes. Curiosamente, el transporte prolongado se
asoció significativamente con los grupos filogenéticos patógenos
B2 y D en lugar de A y B1, pero las cepas de ST131 fueron raras
incluso en viajes asiáticos. Un estudio canadiense mostró que la
bacteriemia debida a E. coli que produce CTX-M-14 se asociaba
con viajes a Europa y África, mientras que las cepas productoras
de CTX-M-15 estaban asociadas a viajes a Asia.
En Noruega el análisis de los factores de riesgo para los
nuevos casos de infección producida por BLEE se realizó en un
estudio de casos y controles de adultos que habían residido
durante 1 año o más, sin residencia previa en el hospital o en un
asilo de ancianos más de 24 h en los 31 días anteriores. Se
identificó como factores de riesgo que viajen a Asia, Medio
Oriente o África en las últimas 6 semanas (OR 21, IC del 95%:
4,5–97) o de 6 semanas a 24 meses (OR 2,3, IC del 95%: 1–4,4),
reciente uso de fluoroquinolonas (OR 16, IC 95% 3.2–80) o uso
reciente de b-lactámicos distintos de pivmecillinam (OR 5.0, IC
95% 2.1–12), diabetes (OR 3.2, IC 95% 1.0–11) y nado en agua
dulce en el último año (OR 2.1, IC 95% 1.0–4.0) donde fue
asociado a E. coli o Klebsiella spp. Los factores asociados a la
disminución del riesgo fueron el número de comidas de
pescado/semana (OR 0,68 /harina de pescado, IC del 95%: 0,51
a 0,90) y el aumento de la edad (OR 0,89/aumento de 5 años, IC
del 95%: 0,82 a 0,97). Casi 1 de cada 4 (23%) pacientes con
BLEE habían viajado a los países de riesgo en las 6 semanas
anteriores y el 39% en el período de 6 semanas a 24 meses en
comparación con el 1% y 19%, respectivamente. Los viajes a
Europa (11% y 67% en productores de BLEE y 7% y 57% en
productores que no son BLEE), América u Oceanía (incluido
Japón) no fueron un factor de riesgo. Esto enfatiza que hay un
efecto a largo plazo de los viajes o la migración que a menudo no
se considera. Un ensayo controlado con placebo de
ciprofloxacina para prevenir la diarrea del viajero demostró que la
profilaxis se seleccionó para la resistencia de quinolona y otras
GNB resistentes a los medicamentos, lo que sugiere que dichas
prácticas necesitan revisión. El viaje previo a destinos donde
prevalece la resistencia es un factor de riesgo para las adquirir
bacterias MDR y debe considerarse con respecto a la terapia
empírica. Sin embargo, muchos pacientes con organismos MDR
carecen de viajes relevantes y no se sabe si sus organismos
representan propagación de portadores, especialmente en el
mismo hogar, que tienen antecedentes de viajes de alto riesgo o
que han adquirido el organismo en el hospital de forma
asintomática.
El impacto más significativo que el movimiento de las personas
puede tener en el problema de la resistencia de las bacterias
gram-negativas es mantener altos niveles de resistencia en las
bacterias comensales después de regresar de zonas con gran
incidencia. Los datos sobre las tasas de transporte fecal pueden
inducir a error en comparación con los correlatos de la infección
clínica, ya que incluirá cepas de filum A y B1 de menor
patogenicidad que las cepas B2 y D que se ven comúnmente en
infección de vías urinarias y bacteriemia. 135 Tangden en Suecia
mostró que 7/8 viajeros previamente no colonizados que fueron al
sur de Asia y 10/32 al este de Asia regresaron con BLEE E. coli.
136 Un estudio en Birmingham (Reino Unido) mostró que el 22%
de individuos con nombres originarios de Oriente Medio o el sur
de Asia tenían transporte fecal de E. coli productora de BLEE CTX-
M en comparación con el 8,1% de aquellos con nombres de origen
europeo.137 Un estudio reciente a gran escala que investigó a 2430
individuos sanos en cuatro áreas de Inglaterra encontró tasas de
transporte similares de 25% y 5,6%, respectivamente. En un
modelo de regresión logística multivariable, se asignó el
porcentaje de contribución al riesgo de colonización. Nacer en el
sur de Asia (India, Pakistán, Bangladesh) o provenir de esos
países contribuyó con un 26,6%, y viajar desde esos países un
12,1%. En contraste, nacer en el Reino Unido de nativos del Reino
Unido contribuyó con el 9,9% y viajar a todas las otras partes del
mundo al 17,8%.519 Por lo tanto, la elección de los antibióticos para
el tratamiento empírico puede tener en cuenta la historia reciente
de viajes y los antecedentes culturales.
 El segundo informe ESPAUR (2016) 4 incluye detalles de un
estudio de investigación de las tasas de transporte fecal de
enterobacterias productoras de BLEE en Inglaterra. Esto mostró
variaciones en el transporte desde 4.9% en Shropshire hasta 16%
en el corazón de Birmingham Primary Care Trust con tasas
intermedias en Southampton y Newham (Este de Londres). Los
factores de riesgo en este estudio incluyeron el nacimiento en
India, Pakistán, Bangladesh, Sri Lanka, Afganistán (que
colectivamente representaron el 24% de todo el transporte) o
Medio Oriente (incluyendo Egipto, Irak, Arabia Saudita y otros
países en el Golfo Pérsico) y viajar en el último año a África, el sur
de Asia (subcontinente indio y Afganistán), el sudeste de Asia
[Tailandia, Birmania, Camboya, Laos, Malasia, Singapur o el
Pacífico de Asia (incluyendo Vietnam, Corea, China)] o América
del Sur o Central (Regiones de la OMS). Hasta que las medidas
de control reduzcan la prevalencia, los siguientes países también
son factores de riesgo para el transporte de BLEE o la adquisición
de carbapenemasas o ambos: el Mediterráneo oriental (los
Balcanes, Grecia, Chipre, Turquía y Siria) y Europa del Este y
Rusia, Bielorrusia y Kazajstán e Italia.
Es necesario realizar más estudios con controles (no viajeros
de diferentes hogares del mismo origen étnico) sobre el
transporte de E. coli resistente a los antibióticos, con tipificación
de cepas y asignación de grupo filum para predecir mejor el
potencial de infección extraintestinal. Esto se revisa en otro lugar.
Se necesitan estudios también de Klebsiella spp y sobre el tiempo
transcurrido desde que viajó a lugares específicos de alta
prevalencia. Se requiere información sobre la atención médica y
la exposición a los antibióticos, así como detalles de los
mecanismos de iemresistencia a los antibióticos que no son BLEE.
Evidencia
Hay una clara indicación de asociación de infección con E. coli
productora de BLEE y viajar. No hay información sobre otras
resistencias a los antibióticos en asociación con el viaje e
información mínima sobre la duración del transporte después del
viaje.
Nivel de evidencia: 3
Recomendación
Se necesita cuantificar los riesgos de infección con transporte de
E. coli patógena extraintestinal y de Klebsiella spp. resistente a
todos los antibióticos y relacionado con el tiempo desde que viajó
a países con alta prevalencia de BGN-MDR (multidrogoresistencia
de bacterias gram-negativas) e incorporar estos datos en las
evaluaciones de riesgo para infección clínica con BGN-MDR en la
comunidad y en el ingreso al hospital para guiar la terapia.
Grado de recomendación: fuerte
6.7 ¿Cuál es la importancia clínica de las cepas productoras
cabapenemasas versus cepas CTX-M y AmpC?
Enterobacteriaceae productora de BLEE, P. aeruginosa MDR y A.
baumannii se asocian con un aumento de la mortalidad, la
duración de la estancia y el gasto en la mayoría, pero no en todos
los estudios que evalúan el impacto de la resistencia a los
antibióticos en BGN.138,139. Sin embargo, la variabilidad en el
entorno (principalmente UCI), el diseño del estudio, los
organismos incluidos (sobre todo, qué especies de
Enterobacteriaceae), el perfil de resistencia y el lugar de la
infección hacen que los estudios sean difíciles de comparar. 138.139
La resistencia a fluoroquinolona en P. aeruginosa se asoció con
un aumento en los costos hospitalarios y, si se asoció con la
resistencia al imipenem (Cepas MDR), mayor mortalidad.140
Cuatro de ocho estudios en una revisión de cepas MDR de P.
aeruginosa mostraron una mayor mortalidad.138 Con A. baumannii,
la resistencia a carbapenémicos se asoció generalmente con una
mayor duración de la estadía y del costo de la atención; la
mortalidad generalmente aumentó, más claramente si hubo una
infección en el torrente sanguíneo.138,139 Sin embargo, dos
estudios de A. baumannii MDR (pero susceptibles a
carbapenémicos) no identificaron un aumento significativo en la
mortalidad, mientras que los estudios de resistencia a
carbapenémicos en A. baumannii identificaron un aumento
significativo en la mortalidad solo en parte debido al uso de
carbapenémicos inactivos.139,141–143
Más recientemente, han surgido estudios que evalúan el
impacto de resistencia a carbapenémicos en enterobacterias. 144 El
análisis agrupado de nueve estudios que compararon la
mortalidad en infecciones por enterobacterias, incluida la
bacteriemia, encontró que la mortalidad era más de 2 veces mayor
cuando las infecciones eran causadas por EPC (Enterobacterias
productoras de carbapenemasas). Los antibióticos de amplio
espectro que no sean carbapenémicos pueden seleccionarse para
la colonización (detectable por vigilancia activa) que precede a la
infección posterior con bacterias resistentes a una variedad de
otros antibióticos debido a la vinculación con múltiples factores de
resistencia.145–149 La resistencia a Carbapenem en Acinetobacter
spp está vinculada de manera similar con resistencias múltiples
que pueden seleccionarse con antibióticos que no son
carbapenémicos, y se pueden detectar como colonización previo
al desarrollo de la infección; 150 es probable que este sea el caso
de las enterobacterias.
La resistencia a carbapenémicos es un problema creciente en
Enterobacter spp. en ausencia de carbapenemasas. La
resistencia a ertapenem en E. aerogenes se asocia con la pérdida
de Omp35, una porina, y la resistencia a meropenem, con la
pérdida de Omp36 junto con la sobreproducción sin represión de
AmpC.151
Las bacterias que producen CTX-M son de importancia
internacional. En la comunidad, por lo general, son MDR con
pocos antibióticos y hasta ahora poco utilizados que ofrecen el
único tratamiento efectivo. La propagación de estas cepas
requiere cambios generalizados en la práctica de prescripción de
atención primaria, que puede tardar en tener efecto. Además, la
infección sistémica con estas cepas generalmente requiere
medicamentos parenterales que involucran ingresos hospitalarios
adicionales o antibióticos parenterales para pacientes
ambulatorios. Clones particularmente exitosos como E. coli ST131
y ST69 están frecuentemente involucrados. La razón fundamental
para el éxito de estos clones sigue siendo oscura y las estrategias
para contrarrestar su propagación a nivel nacional e internacional
se han basado hasta ahora solo en la restricción de antibióticos.
Las cepas de Enterobacteriaceae productoras de AmpC fueron
un problema cuando las cefalosporinas de tercera generación y
monobactámicos se usaron ampliamente debido a que se produjo
una desrepresión estable de esta enzima por mutación en el gen
regulador ampD13 en Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter
freundii y Morganella morganii. La selección de tales mutantes
durante el tratamiento con cefalosporina de la bacteriemia con
estas especies puede causar un fracaso del tratamiento. 152,153
Amoxicilina/clavulanato, ambos componentes son fuertes
inductores de AmpC en estas especies, no es activa contra dichas
especies pero la piperacilina, aunque es inactiva contra mutantes
desrepresados, parece menos propensa que las cefalosporinas de
tercera generación a seleccionar tales cepas de la población
inducida. Los genes que codifican las enzimas AmpC también se
han escapado a los plásmidos que se han diseminado a E. coli;
estas cepas portadoras de plásmidos están muy difundidas en los
productos alimenticios. La principal enzima es CMY-2. En el Reino
Unido, sigue siendo considerablemente más rara que BLEEs.30
Cefepime es más estable para AmpC que otras cefalosporinas de
tercera generación, pero en Enterobacter cloacae los altos niveles
de resistencia a cefepime se asocian con la mutación de AmpC. 151
Carbapenémicos y temocilina son activos contra AmpC-b-
lactamasa de origen cromosómico o plásmido, pero ertapenem es
más lábil y, si se produce una pérdida de la porina OmpK35, la
resistencia surge de la acción de esta enzima.
7. Opciones de tratamiento intravenoso para BGN-MDR: ¿cuál
es la eficacia de carbapenems, temocillin, fosfomycin, colistin
y otros antibióticos contra BGN-MDR específico y cuáles son
los antibióticos recomendados para la atención
secundaria/terciaria?
La evidencia base (y la clasificación) para todos los agentes es
generalmente débil, ya que la mayoría de los estudios fueron
series de casos retrospectivas, y rara vez incluyen un agente de
comparación. Nuestras sugerencias para el tratamiento
intravenoso se resumen en el algoritmo de la Figura 3. Cada
agente intravenoso se considera individualmente.
7.1 Carbapenémicos
Los carbapenémicos deben considerarse como los fármacos de
elección para infecciones graves con Enterobacteriaceae154
productoras de BLEE y son los fármacos de elección para la
terapia empírica de pacientes con sepsis grave causada por BGN,
según las tasas de resistencia local y la experiencia clínica.
Se encontró que el meropenem es estrechamente superior al
imipenem/cilastatina (la cilastatina previene la degradación del
imipenem por la deshidropeptidasa urinaria e ileal) en los
resultados clínicos y bacteriológicos en un metanálisis de 27
ECA.155 Las tasas de respuesta clínica (remisión completa o
mejoría en los signos y los síntomas de sepsis) para meropenem
e imipenem fueron 91.4% y 87.2%, mientras que las tasas de
respuesta bacteriológica fueron 85.1% y 82.8%, respectivamente.
No hubo diferencias significativas en la mortalidad en los nueve
ensayos que informaron datos (7,4% para meropenem, 9,7% para
imipenem). Meropenem e imipenem (a veces referidos como
'Grupo 2' de carbapenémicos, basados en la actividad contra
bacterias gramnegativas no fermentativas) son típicamente
preferidos a ertapenem para el tratamiento empírico de
bacteriemias (que a menudo surgen del tracto urinario) debido a
su espectro más amplio (ver abajo). Un cambio a ertapenem
puede ser racional con aislamientos susceptibles si conduce a un
alta hospitalaria con terapia antimicrobiana parenteral ambulatoria
(TAPA/OPAT en inglés), pero sin esto no es un mecanismo para
reducir la selección para la resistencia a carbapenémicos. En
Singapur, la reducción de los regímenes de meropenem por parte
de los médicos de enfermedades infecciosas (incluida, en una
pequeña proporción, la reducción de ertapenem) se asoció con
ningún incremento de las tasas de fracaso clínico o mortalidad
hospitalaria, una duración reducida del tratamiento con
carbapenémicos de 8 a 6 días, menos diarrea e infección por C.
difficile y menos adquisición de A. baumannii resistente a
carbapenémicos. 156
Meropenem o imipenem seleccionan respectivamente
microorganismos gramnegativos resistentes a carbapenémicos,
incluidos A. baumannii con resistencia preexistente a
carbapenémicos, 157 y porina oprD, el mecanismo más común de
resistencia al imipenem, que surge durante el tratamiento con
imipenem de P. aeruginosa.158 La sobreproducción de enzimas
tipo-AmpC, y las bombas de flujo de salida (que son comunes),
están implicadas en la resistencia a meropenem de P. aeruginosa:
las MBL(metalobetalactamasas), generalmente de tipo VIM,
ocurren pero son mucho menos comunes.159 Un estudio
multicéntrico español de aislamientos de P. aeruginosa en
bacteriemia en 2008 mostró tasas similares de resistencia a
piperacilina / tazobactam, ceftazidima y meropenem. La
resistencia al meropenem se asoció más comúnmente con la
sobreexpresión de MexB o MexY y AmpC, mientras que la
resistencia a piperacilina / tazobactam y ceftazidima se asoció más
comúnmente con la sobreexpresión de AmpC sola, haciendo que
los agentes sin carbapenémicos sean preferibles para evitar las
cepas MDR. Sin embargo, la sobreexpresión de AmpC se asoció
con resistencia a quinolonas, que, en el caso de la resistencia a
aminoglucósidos, se sabe que se asocia con las bombas de flujo
de salida.160 Si bien tanto el imipenem como el meropenem tienen
un espectro de actividad similar, el uso del imipenem ha
disminuido y el meropenem es ahora el Carbapenémico más
ampliamente prescrito en el Reino Unido.154
El uso generalizado, particularmente a nivel internacional, ha
impulsado la aparición de resistencia y es esencial el uso empírico
cuidadoso y considerado. Si posteriormente se demuestra que las
bacterias responsables de la infección no producen BLEE ni AmpC
b-lactamasa, el uso de carbapenémicos debería reducirse
razonablemente a agentes de espectro más estrecho. Un estudio
de cohorte italiano en cinco hospitales mostró que el transporte
rectal de Klebsiella productora de KPC fue predictivo de
bacteriemia con dichas cepas en los siguientes 2 años; la
sensibilidad y especificidad fueron 93% y 42% respectivamente;
Los valores predictivos positivos y negativos fueron 29% y 93%
respectivamente. La bacteriemia se asoció con el ingreso a UCI,
procedimientos abdominales invasivos, quimioterapia o
radioterapia para cáncer, y el número de sitios de colonización. 161
Esto sugiere que la detección puede desempeñar un papel en la
anticipación de un requerimiento de tratamiento distinto a
carbapenémicos activos contra dichas cepas, pero esto no se
aplica necesariamente a otras bacterias con carbapenemasas.
Los cambios ominosos y el aumento de la resistencia a
meropenem en Enterobacteriaceae en el Reino Unido (que se
muestra en la Sección 8.4), la importancia clínica de dicha
resistencia y la necesidad de conocer el mecanismo de resistencia
para poder utilizar la quimioterapia adecuada, significa que una
visión global precisa de la imagen emergente es esencial para
tomar las medidas apropiadas. Incluimos recomendaciones sobre
este asunto epidemiológico por su importancia. Recomendamos la
introducción de reportes obligatorios de Enterobacteriaceae
resistentes a carbapenémicos de todos los sitios anatómicos y
muestras. Dichos aislamientos deben probarse al mismo tiempo
para determinar la carbapenemasa responsable y la MIC de
meropenem. Los aislamientos deben enviarse a laboratorios de
referencia para determinar la susceptibilidad a una gama más
amplia de agentes apropiados y para aquellos agentes, como
colistin o ceftazidima/avibactam, para los cuales las pruebas de
susceptibilidad son técnicamente exigentes. La determinación de
susceptibilidades forma parte de la vigilancia esencial. El
tratamiento apropiado del paciente también depende de realizar
estas pruebas de susceptibilidad de manera expedita, pero la
metodología requerida puede estar más allá del alcance de la
mayoría de los laboratorios de diagnóstico de rutina.
Figura 3. Algoritmo sugerido para el tratamiento de
infecciones bacterianas gram-negativas MDR ingresadas en
hospitales del Reino Unido
Ertapenem tiene licencia en Europa para el tratamiento de
infecciones intraabdominales y ginecológicas y neumonía
adquirida en la comunidad. En el resto del mundo, incluso en los
EE. UU., también tiene licencia para infecciones de la piel, de la
estructura de la piel y para IVU complicadas (para las cuales se
usa ampliamente como "fuera de etiqueta" en el Reino Unido).
Ertapenem comparte el amplio espectro de imipenem y
meropenem contra Enterobacteriaceae, algunas especies Gram-
positivas y anaerobios, pero está inactivo contra Acinetobacter
spp. y P. aeruginosa.162 A veces se le llama carbapenémico del
Grupo 1 sobre esta base. Su principal beneficio es que se
administra una vez al día.
El uso de ertapenem para el tratamiento de infecciones
causadas por Enterobacteriaceae está menos establecido que
para imipenem o meropenem, pero tiene una buena actividad in
vitro. Un estudio de cohorte retrospectivo comparó los resultados
de las bacteriemias debidas a la E. coli y K. pneumoniae
productoras de BLEE tratadas con ertapenem y carbapenémicos
del Grupo 2. Los resultados fueron equivalentes entre los
pacientes (tasas de mortalidad del 6% y 18%, respectivamente;
P=0.18). Sin embargo, más pacientes tratados con
carbapenémicos del Grupo 2 tuvieron sepsis grave/shock
séptico/insuficiencia multiorgánica: 5/49 (10.2%) para ertapenem
versus 36/109 (33.3%) para otros carbapenémicos (OR 0.23, IC
95% 0.08–0.62; p< 0.002), sugiriendo que los clínicos eran más
propensos a tratar a pacientes "más enfermos" con
carbapenémicos del Grupo 2 que ertapenem.163 Un estudio
retrospectivo en Taiwán evaluó 251 pacientes con bacteriemia
causada por aislamientos de E. coli y K. pneumoniae productoras
de BLEE tratados con carbapenémicos. 164 Doscientos treinta
pacientes recibieron carbapenémicos de manera adecuada (57
ertapenem, 136 imipenem y 37 meropenem): 21 recibieron
carbapenémicos de forma inapropiada (18 recibieron ertapenem y
3 imipenem cuando las CIM fueron, respectivamente, >0.5 y >1
mg/L). Entre los aislados, las tasas de susceptibilidad a ertapenem
(MIC ≤0.5 mg/L EUCAST) fueron 83.8% en E. coli y 76.4% en
Klebsiella spp y los de meropenem fueron 100 % y 99.3%. La
mortalidad relacionada con la sepsis varió si se usó el punto de
corte de susceptibilidad más bajo del CLSI (≤0.25 mg/L). Según
este criterio, la mortalidad fue de 5.3% (3/57) en aquellos
pacientes infectados con una cepa susceptible a ertapenem
versus 33% (6/18) para un aislado no sensible a ertapenem si fue
tratado con ertapenem. Si la categorización se basó en los puntos
de corte EUCAST MIC ≤0.5 o >0.5 mg/L, no hubo diferencias
significativas en la mortalidad. El emparejamiento de la propensión
de los pacientes mostró que aquellos con aislamientos que fueron
no susceptibles a ertapenem según los criterios CLSI tuvieron un
aumento similar de la mortalidad si se trataron con imipenem o
meropenem, pero las cifras fueron pequeñas. Un estudio de
cohorte retrospectivo multinacional recientemente publicado de
195 pacientes a los que se les administró carbapenémico empírico
y 509 a los que se les administró una terapia dirigida para la
bacteriemia con Enterobacteriaceae productora de BLEE,
encontró que ertapenem es equivalente a otros
carbapenémicos.165 Los autores reconocieron que, como en otros
estudios similares, ertapenem se usaba con más frecuencia en
pacientes de bajo riesgo y que se necesitan más estudios en
poblaciones de pacientes gravemente enfermos..
La resistencia (MIC ≥1 mg/L) y la resistencia de alto nivel
(tomada aquí como MIC ≥16 mg/L) según puntos de corte
EUCAST para ertapenem en Klebsiella spp. y Enterobacter spp.
fueron bien reconocidas antes de que el EPC comenzara a
diseminarse y se asociaron con combinaciones de una b-
lactamasa (a menudo una BLEE CTX-M en Klebsiella spp. o
AmpC en Enterobacter spp.) más la impermeabilidad debida a la
pérdida de porina OmpK35. A pesar de los resultados de Lee et
al.,164 imipenem y meropenem parecen permanecer activos contra
la mayoría de los aislamientos con resistencia a ertapenem de
bajo nivel causada por estos mecanismos, pero con CMI elevados
en comparación con los niveles normales para la especie. Un
estudio in vitro mostró la frecuente aparición de este tipo de
resistencia en la BLEE que produce E. coli en un modelo
farmacocinético166, pero los aislamientos más resistentes son
Klebsiella spp. o Enterobacter spp., no E. coli. En un estudio de
aislamientos del Reino Unido en 2007, solo uno de los 95
aislamientos de K. pneumoniae resistente a ertapenem produjo
una carbapenemasa definida, es decir, IMP-1, y el resto se infería
que tenía una resistencia mediada por impermeabilidad (pérdida
de porina).167 Sin embargo, esta situación ha cambiado
radicalmente, ya que KPC, OXA-48 y NDM son enzimas que ahora
se encuentran regularmente en el Reino Unido.168,169 Un estudio
retrospectivo de casos y controles en el este de los EE. UU.
encontró que los factores de riesgo de infección por
Enterobacteriaceae resistentes a ertapenem con tal resistencia
mediada por impermeabilidad incluían exposición a cualquier
antibiótico (no solo b-lactámicos y carbapenémicos) durante los 30
días previos a un resultado de cultivo positivo.170 Un estudio de
Singapur encontró que la hospitalización y el tratamiento con
fluoroquinolona eran factores predictores de la aparición de
variantes sensibles al imipenem resistentes a ertapenem. 171
El uso de ertapenem no tiene ningún efecto perjudicial en
términos de selección para P. aeruginosa. 172 Los resultados de
10 estudios clínicos mostraron que el uso de ertapenem no resultó
en una menor susceptibilidad a los carbapenémicos en
Pseudomonas spp. Esto se confirmó en un estudio de hospitales
en Queensland. Un estudio adicional encontró que el uso de
ertapenem en un hospital se compensó con un menor uso de
imipenem y ciprofloxacina, y esto pudo haber contribuido a una
reducción de la prevalencia de resistencia de P. aeruginosa a
imipenem.174 En contraste con estos hallazgos, un estudio en
Singapur asoció el aumento del consumo de ertapenem con una
densidad de incidencia creciente de P. aeruginosa resistente a
carbapenémicos. 175 El uso de Ertapenem no tuvo impacto en la
susceptibilidad a imipenem de A. baumanniito.176
La terapia de infusión prolongada con meropenem para BGN-
MDR, incluidos los organismos resistentes a carbapenémicos, ha
sido recomendada por motivos farmacocinéticos en niños para A.
baumannii, P. aeruginosa y Enterobacteriaceae con MIC de
meropenem de hasta 8 mg/L.177 Existe una tendencia general
hacia la consideración de infusión continua de b-lactámicos en
pacientes críticos con sepsis gram negativa grave (ver Sección
7.18) .178 Se ha evaluado la infusión continua de meropenem en
375 pacientes obesos por su capacidad para producir niveles de
estado estacionario por encima de la MIC entre 2 a 16 mg/L. 179
Los nomogramas de dosificación para sostener esto se habían
construido previamente en pacientes de cuidados críticos. 180
Meropenem combinado con vaborbactam (RPX7009), un
inhibidor de b-lactamasa derivado de ácido borónico, está
progresando a través de los ensayos de Fase 3 y puede cubrir
cepas de Enterobacteriaceae que producen carbapenemasas
KPC pero no aquellas con MBL o enzimas similares a OXA-48.
Algunos aislamientos con pérdida de porina OmpK36 (ver
Secciones 6.3.3 y 6.7) son resistentes.38 Relebactam en
combinación con imipenem/cilastatina ingresa a los ensayos de
Fase 3 con estudios contra bacterias resistentes al imipenem en
comparación con una combinación de colistina e CLSI más alto (≤4mg/L) clasifica el 34% de los E. coli CTX-M
imipenem/cilastatina y estudio comparativo contra
piperacilina/tazobactam en neumonía asociada a ventilador. Los
estudios de fase 2 aún no están publicados. Los estudios in vitro
no muestran una actividad mejorada contra Acinetobacter spp.
pero hay actividad contra K. pneumoniae productora de KPC (a
menos que tenga una pérdida de porina OmpK36, que es
responsable de la resistencia al meropenem; consulte las
Secciones 6.3.3 y 6.7), y bastante pero no completa para P.
aeruginosa con producción mejorada de AmpC y oprD deprimido.
37
Evidencia
Los carbapenémicos son medicamentos de elección para el
tratamiento de infecciones graves con Enterobacteriaceae,
incluidas las que producen BLEE o AmpC.
Nivel de evidencia: 1+
El uso de imipenem se asocia con la aparición de resistencia en
P. aeruginosa.
Nivel de evidencia: 3
El tratamiento con Ertapenem se asocia con la aparición de
resistencia a través de la pérdida de porina en Klebsiella spp. y
Enterobacter spp productoras de BLEE y AmpC.
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
 Use meropenem, imipenem o ertapenem para tratar
infecciones graves con Enterobacteriaceae productoras de
BLEE y AmpC.
Grado de recomendación: fuerte.
 Aplique el uso racional de antibióticos en la administración de
todos los carbapenémicos para minimizar el riesgo de
desarrollar resistencia ya sea mediante la adquisición de
cepas productoras de carbapenemasas o, con ertapenem,
por pérdida de porina.
Grado de recomendación: fuerte.
 No use imipenem para tratar infecciones susceptibles de
Pseudomonas.
Grado de recomendación: recomendación condicional contra
el uso
 Introducir en el Reino Unido la notificación obligatoria de
enterobacterias resistentes a meropenem o imipenem de
todos los sitios anatómicos y muestras.
Grado de recomendación: fuerte
 Realizar pruebas inmediatas sobre el nivel preciso de
resistencia al meropenem y una indicación de la clase
responsable de carbapenemasa (por ejemplo, MBL / KPC /
OXA48) en todos los aislamientos de Enterobacteriaceae
resistentes a meropenem o imipenem. Preséntese a los
laboratorios de referencia acordados para determinar la
susceptibilidad a una amplia gama de agentes
potencialmente activos, incluidos, según corresponda,
colistina, ceftazidima/avibactam, temocilina,
aminoglucósidos, fosfomicina y tigeciclina.
Grado de recomendación: fuerte
 Prefiera ertapenem para TAMA de infecciones susceptibles
en vista del régimen de dosificación una vez al día.
Grado de recomendación: recomendación condicional para el
uso
7.2 Ceftazidima
Estudios observacionales sobre infecciones de E. coli y Klebsiella
spp. productoras de BLEE susceptibles a la ceftazidima tratadas
con ceftazidima muestran con frecuencia un fracaso del
tratamiento, principalmente durante las bacteriemias. 12,181–184 Un
estudio de siete pacientes tratados con ceftazidima en China
sugirió una actividad útil pero esto puede reflejar el tipo de BLEE;
las enzimas CTX-M-14,-27 y -9 predominan en partes de China (y
España) y tienen una actividad débil contra la ceftazidima en
comparación con las enzimas CTX-M-15 con MIC de ceftazidima
más bajas. Se encontró que el punto de corte para susceptibilidad
positivos como susceptibles a ceftazidima con inóculos normales.
La mayoría de los aislamientos de CTX-M14 se volvieron
resistentes a los inóculos más altos.185 El punto de corte EUCAST
para susceptibilidad es de <1 mg/L, lo que reduce este problema.
Los primeros problemas surgieron con la aparente susceptibilidad
a la ceftazidima mediante la desclasificación de los aislamientos
de E. coli ST131 productores de CTX-M-15 en el Reino Unido,
regulados a la baja por una inserción de IS26 entre el promotor y
el gen estructural.186 La ceftazidima es activa contra algunas EPC
productores de OXA-48, principalmente aquellos que no
coproducen BLEEs o enzimas AmpC. La ceftazidima retiene
actividad contra muchos aislamientos de P. aeruginosa,
incluyendo la presencia de mutación que contribuye a la
resistencia a imipenem o ciprofloxacina.187 Sin embargo, las cepas
con b-lactamasas de clase C (AmpC) o los mecanismos de eflujo
fuertemente regulados son resistentes, asi como las cepas
productoras de MBLs, otras carbapenemasas o BLEEs.
Evidencia
La ceftazidima usualmente no es efectiva en el tratamiento de
infecciones de Enterobacteriaceae multirresistentes, excepto
contra algunas cepas productoras de carbapenemasa OXA-48.
Nivel de evidencia: 3
La ceftazidima sigue siendo útil para las infecciones por P.
aeruginosa resistente a imipenem o quinolona.
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
• Use ceftazidima para infecciones susceptibles con P.
aeruginosa incluyendo cepas resistentes a quinolonas o
algunas a imipenem.
Grado de recomendación: fuerte
• No use ceftazidima para tratar infecciones debidas a
Enterobacteriaceae o EPC que producen BLEE o AmpC (que
no sean productores de OXA-48), incluso si las pruebas in
vitro sugieren que el aislado es susceptible.
Grado de recomendación: recomendación condicional contra
el uso
7.3 Ceftazidima/avibactam
La ceftazidima se ha combinado recientemente con el inhibidor de
b-lactamasa, avibactam. Esta combinación tiene una amplia
actividad gram-negativa que incluye enterobacterias y P.
aeruginosa. Las bacterias susceptibles a ceftazidima siguen
siendo susceptibles a la combinación, pero el avibactam protege
adicionalmente contra las b-lactamasas de clase A (TEM, SHV,
CTX-M, KPC), clase C (AmpC) y algo de clase D (OXA).188–192
Ceftazidima/avibactam no tiene actividad inhibitoria contra las
MBL(NDM-1, IMP y VIM), pero es la primera combinación BL/IBL
que conserva la actividad contra el productor de carbapenemasa
KPC-2 y la mayoría de cepas productoras de carbapenemasas
OXA-48. Ceftazidima/avibactam posee una actividad mínima
contra Acinetobacter spp., anaerobios o grampositivos.190.193.194
Un estudio reciente de susceptibilidad que incluyó 120
Enterobacterias productoras de KPC, recolectadas en los
hospitales de los Estados Unidos encontró que
ceftazidima/avibactam tenía valores MIC50/90 de 0.5/2 mg/L.195 La
primera serie de casos sobre uso de ceftazidima/avibactam contra
Enterobaceriaceae resistente a carbapenémicos ha sido
recientemente publicada.196 De los 37 pacientes con infecciones
graves debidas a estos organismos, 31 tenían cepas con
carbapenemasas KPC. La resistencia a ceftazidima/avibactam
surgió de forma independiente en tres casos infectados por K.
pneumoniae ST258 con enzimas KPC-3. En dos de estos
aislamientos, las MIC de meropenem se redujeron ≥4 veces hasta
el rango susceptible en paralelo con el aumento de las MIC de
ceftazidima/avibactam. La tasa de éxito clínico general fue del
59% de los pacientes, mientras que en 10 pacientes se produjeron
fallos microbiológicos, incluidos los 3 pacientes en los que se
identificaron los mutantes resistentes. Un estudio epidemiológico
anterior había demostrado que la MIC promedio de ceftazidima /
avibactam son más altos para los aislamientos productores de
KPC-3 que aquellos con enzimas KPC-2, aunque no estaba claro
si esto representa especificidad o cantidad de enzimas. 197 Los
aislamientos que producen la enzima KPC-3 están ampliamente
difundidos internacionalmente, incluso en América del Sur y el sur
de Europa. Aislamientos resistentes a ceftazidima/avibactam con
mutaciones similares o idénticas pueden seleccionarse en in
vitro.198 El mecanismo consiste en que la enzima se convierta en
una enzima destructora de ceftazidima más fuerte, y no se vuelva
resistente al avibactam. La concesión de licencias de avibactam
(un inhibidor de b-lactamasa no b-lactámico) con ceftazidima
ofrece una nueva opción cuando los organismos que producen
AmpC y una BLEE, o carbapenemasa KPC2 causan una infección
sistémica.
En ensayos aleatorios doble ciego fase 2, la eficacia de
ceftazidima/avibactam fue similar a la de imipenem/cilastatina en
el tratamiento de la IVU complicada (19/27 y 21/35
respectivamente).199 Un ECA en fase 3 de doripenem versus
ceftazidima/avibactam en IVU complicada o pielonefritis, con
pacientes no seleccionados por resistencia a los antibióticos,
mostró equivalencia con erradicación microbiológica en 304/393
(77,4%) en el brazo de ceftazidima/avibactam y 296/417 (71%) en
el brazo de doripenem. 200 La eficacia combinada con metronidazol
fue similar a meropenem en un ECA de 203 pacientes con
infección intraabdominal.201 Un ECA de fase 3 comparó
meropenem contra ceftazidim/avibactam con metronidazol en
1066 infecciones intraabdominales complicadas, con la exclusión
de un conjunto estandarizado de indicaciones quirúrgicas de
mayor mortalidad, también demostró equivalencia. 202 En el
análisis ITT, las tasas de respuesta fueron de 82.5% para
ceftazidima/avibactam o combinado con metronidazol y 84.9%
para meropenem. No hubo diferencia en el resultado para el
paciente en el brazo de combinación si una cepa de
Enterobacteriaceae resistente a la ceftazidima estaba presente o
ausente. Solo un caso de C. difficile fue reconocido en cada brazo
del estudio. Un ECA de ceftazidima/avibactam y metronidazol
contra meropenem de 333 pacientes, en gran parte con pacientes
con IVU complicada, pero con algunos pacientes tratados por
infecciones intraabdominales, todos con infecciones con
Enterobacteriaceae resistente a ceftazidima o P. aeruginosa,
mostró una tasa de respuesta del 91% en una visita con prueba
de curación.203 Ninguno de estos pacientes estaba infectado con
cepas productoras de carbapenemasas.
Evidencia
La ceftazidima/avibactam tiene una eficacia similar a la de los
carbapenémicos en infección abdominal e IVU complicada, la
primera requirió la combinación de ceftazidima/ avibactam con
metronidazol.
Nivel de evidencia: 1+
Aunque la experiencia clínica en BGN-MDR está limitada en
gran medida a organismos resistentes a la ceftazidima en una IVU
complicada, se esperaría que fuera efectiva cuando la MDR-GNB
productora de OXA-48 causa la infección.
Nivel de evidencia: 4
La experiencia clínica contra Klebsiella spp. productora de
carbapenemasa KPC es limitada sin embargo la eficacia es de
solo un 60%, con una resistencia emergente del 10% de los
pacientes tratados.
Nivel de evidencia: 2+
Recomendaciones
 Podría usar ceftazidima/avibactam como alternativa a los
carbapenémicos para la infección con Enterobacteriaceae
productoras de BLEE y AmpC, pero las alternativas pueden
ser más baratas.
Grado de recomendación: recomendación condicional para el
uso
 Evalúe el uso adicional de ceftazidima/avibactam solo o en
combinación cuando los organismos que no producen
carbapenemasas MBL causen la infección. Klebsiella spp.
productora de KPC-3 es vulnerable a las mutaciones en el gen
blaKPC-3 causante de resistencia.
Grado de recomendación: recomendar para realizar
investigación y posiblemente recomendación condicional para
el uso restringido a los ensayos clínicos.
 No lo utilice para tratar infecciones con anaerobios o bacterias
que producen MBL: son resistentes.
Grado de recomendación fuerte recomendación en contra del
uso
7.4 Ceftolozano/tazobactam
Ceftolozano es una oximino-cefalosporina que se ha
combinado con tazobactam. Ceftolozano/tazobactam es activo
contra muchos organismos gram-negativos, incluidas las
enterobacterias y P. aeruginosa. 193,204, 205 Es activo contra
aislamientos de P. aeruginosa que son resistentes a los agentes
estándar como la ceftazidima debido a las b-lactamasas AmpC o
al flujo de salida regulado al alza. En términos de MIC, el
ceftolozano es el b-lactámico más activo contra P. aeruginosa, con
resistencia (MIC 4 mg/L EUCAST) confinada en gran medida a
aquellos con MBL o BLEE inusuales como los tipos VEB y GES.
Los valores de MIC50/90 frente a 310 MDR aislados de P.
aeruginosa fueron 2/8 mg/L.205 Su actividad contra Acinetobacter
spp es variable.193 Ceftolozano/tazobactam tiene actividad in vitro
contra las enterobacterias productoras de BLEE, que incluyen la
mayoría de los tipos TEM, SHV y CTX-M.205–207 Debido a que las
oximino-cefalosporinas son estables para la enzima OXA-1
resistente a los inhibidores, el ceftolozano no está comprometido
por la coproducción de esta enzima en enterobacterias
productoras de CTX-M-15 como ocurre con la
piperacilina/tazobactam. La actividad es menor contra Klebsiella
spp. productora de BLEE, posiblemente debido a los altos niveles
de BLEE que surgen de la producción de enzimas SHV
adicionales.208 La actividad contra Enterobacteriaceae con enzima
AmpC copiosa es variable, pero muchas Enterobacter spp. con
AmpC derepresadas son resistentes. La combinación no tiene
actividad contra las cepas con MBL (NDM-1, IMP y VIM) o contra
las que tienen carbapenemasas KPC. Las cepas resistentes a la
ceftazidima con enzimas similares a OXA-48 son en su mayoría
resistentes: los productores de OXA-48 susceptibles a la
ceftazidima son susceptibles al Ceftolozano/ tazobactam (D. M.
Livermore, datos no publicados).
Ceftolozano/tazobactam, por lo tanto tiene usos
potencialmente diferentes a la ceftazidima/avibactam y no debe
utilizarse en infecciones debidas a Enterobacteriaceae que
producen AmpC o KPC. La ausencia de comparaciones clínicas
de piperacilina/tazobactam y Ceftolozano/tazobactam significa
que las elecciones se deben hacer in vitro. La aparente actividad
aumentada de Ceftolozano/tazobactam contra las cepas que
coproducen la enzima OXA-1, incluida la línea de E. coli ST131
predominantemente internacional, necesita una verificación clínica
y de laboratorio completa, pero puede aumentar la probabilidad de
que este medicamento produzca una cura clínica. Es necesario
tener precaución con los resultados clínicos debido al potencial,
como ocurre con la ceftazidima/avibactam, para la sobreinfección
con C. difficile. La actividad de Ceftolozano contra P. aeruginosa,
incluidas las cepas resistentes a la ceftazidima in vitro, puede
ofrecer ventajas clínicas cuando las infecciones por Pseudomonas
MDR son un problema, como en la fibrosis quística,209 pero esto
necesita confirmación en un ensayo clínico. Es necesario
establecer la dosis óptima en la fibrosis quística, pero la
farmacocinética del fármaco parece ser la misma que en los
pacientes no afectados. 210
Ceftolozano/tazobactam tiene licencia, en la actualidad, para
infección intraabdominal complicada e infección urinaria
complicada.211 En un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble
ciego, 993 pacientes hospitalizados con infección intraabdominal
complicada recibieron ceftolozano/tazobactam (1,5 g q8h iv) más
metronidazol o meropenem (1g q8h iv) durante 4-14 días.212 Se
demostró la no inferioridad global y la MIC no se relacionó con el
resultado. En 50 pacientes se aisló un organismo productor de
BLEE. En estos pacientes, la tasa de curación clínica fue de 95.8%
(23/24) en el grupo de ceftolozano / tazobactam más metronidazol
y 88.5% (23/26) en el grupo meropenem. En pacientes con
Enterobacterias productoras de BLEE CTX-M-14/15, se observó
curación clínica en 13 de 13 (100%) y 8 de 11 (72.7%) pacientes,
respectivamente. Un ECA doble ciego comparó el ceftolozano
/tazobactam contra levofloxacina en 1083 pacientes con IVU
complicada.213 Los pacientes recibieron ceftolozano/tazobactam
(1.5 g q8h iv) o levofloxacina intravenosa (750 mg q24h). La
mayoría de los participantes (82%) tenían pielonefritis. En general,
se encontró que Ceftolozano/tazobactam no es inferior en los
resultados clínicos y es superior en los microbiológicos a la terapia
con levofloxacina. En la población ITT, 20/731 (2,7%) de los
patógenos gram-negativos fueron resistentes al
ceftolozano/tazobactam al inicio del estudio, mientras que 195/731
(26,7%) fueron resistentes a la levofloxacina. Dos (0,3%) de 594
aislamientos de E. coli fueron resistentes al tratamiento con
ceftolozano/tazobactam y 144/594 (24.2%) fueron resistentes a la
levofloxacina. Para los pacientes con uropatógenos resistentes a
la levofloxacina (según los criterios del CLSI), se observó curación
clínica en 90 (90.0%) de 100 pacientes en el grupo de
ceftolozano/tazobactam en comparación (sorprendentemente)
con 86/112 (76.8%) en el grupo de levofloxacina. En pacientes con
uropatógenos productores de BLEE, la curación con Ceftolozano
/ tazobactam fue de 55/61 (90.2%) en comparación con 42/57
(73.7%) para levofloxacina (IC 95% 2.6–30.2). La elección del
tratamiento en la IVU complicada y en la pielonefritis que involucra
BGN-MDR entre piperacilina/tazobactam, carbapenémicos,
ceftolozano/tazobactam, temocillina o ceftazidima/avibactam
depende de las bacterias presentes y sus patrones de
susceptibilidad.
Evidencia
Ceftolozano/tazobactam no es activo contra las cepas de EPC, a
excepción de los productores de OXA-48 susceptibles a
ceftazidima, pero de lo contrario, cuando se combina con
metronidazol, no es inferior al meropenem en la infección
intraabdominal.
Nivel de evidencia: 1+
Ceftolozano/tazobactam no es inferior a la levofloxacina
intravenosa en las IVU complicadas, incluidas las causadas por E.
coli que produce BLEE (la mayoría de las cuales son resistentes a
la levofloxacina).
Nivel de evidencia: 2-
Ceftolozano / tazobactam es el b-lactámico más activo in vitro
contra P. aeruginosa.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
 Use ceftolozano / tazobactam para tratar P. aeruginosa
susceptible en infecciones resistentes a la ceftazidima.
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
 Realizar ensayos clínicos en infecciones por P. aeruginosa en
fibrosis quística.
Grado de recomendación: recomendación para la
investigación y posiblemente recomendación condicional para
el uso restringido a los ensayos
 Use ceftolozano/tazobactam como una alternativa a los
carbapenémicos para tratar la infección urinaria o
intraabdominal que involucra E. coli productora de BLEE.
Puede ser necesario tener precaución cuando se trata una
infección debido a Klebsiella spp. debido a una mayor tasa de
resistencia.
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
 No utilizarlo para infecciones causadas por
Enterobacteriaceae productora de AmpC o carbapenemasa o
P. aeruginosa productora de MBL/ BLEE.
Grado de recomendación: recomendación fuerte contra su
uso
7.5 Aztreonam
Aztreonam es lábil a las enzimas AmpC y BLEE. Es estable a
MBLs y carbapenemasas similares a OXA-48, pero la mayoría de
las Enterobacteriaceae con estas enzimas también expresan
BLEE o AmpC, que confieren resistencia.214,215 Aislamientos con
MBL u OXA-48 y no de BLEE o AmpC pueden ser susceptible
(aquellos con OXA-48 sólo, son probablemente susceptibles
también a ceftazidima y a ceftolozano/tazobactam). En los puntos
de corte de EUCAST (S≤1 mg/L, R>16 mg/L), la mayoría de P.
aeruginosa tiene una susceptibilidad intermedia y el fármaco suele
ser menos activo que ceftazidima o Ceftolozano/tazobactam,
excepto contra los productores de MBL resistentes a todos los
demás b-lactámicos, que puede ser intermedios (raramente
susceptible) a aztreonam.
Una combinación de aztreonam/avibactam se encuentra en el
desarrollo de la Fase 2. Esto crea una combinación con una
actividad muy prometedora contra las Enterobacterias con MBL,
OXA-48, AmpC, BLEE y otras b-lactamasas (incluidas las clases
de AmpC, OXA-1 y CTX-M).214,215,216
Evidencia
Aztreonam no es activo contra bacterias Gram-negativas que
producen BLEE, AmpC o carbapenemasa KPC; es solo
moderadamente activo contra P. aeruginosa.
Nivel de evidencia: 4
Es estable para las MBL, pero las cepas que las poseen a
menudo también tienen BLEE o AmpC, lo que resulta en
resistencia. Se aplican limitaciones similares a las cepas con
enzimas similares a OXA-48.
Nivel de evidencia: 3
La combinación con un inhibidor de b-lactamasa, como
avibactam, podría hacer que el aztreonam sea útil contra bacterias
productoras de MBL (NDM, IMP y VIM) que también tienen BLEE
o enzimas AmpC.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
 No use aztreonam sólo de forma empírica si se sospecha de
la presencia de BGN-MDR, grampositivos o patógenos
anaeróbicos.
Grado de recomendación: recomendación fuerte contra el uso
 No use aztreonam para bacterias productoras de BLEE CTX-
M o AmpC, incluso si parecen susceptibles in vitro.
Grado de recomendación: recomendación fuerte contra el uso
 Use aztreonam para las cepas productoras de MBL u OXA-
48 si está seguro de que no producen BLEE o AmpC.
Grado de recomendación: recomendación condicional para el
uso
 Investigue la utilidad de aztreonam en combinación con
avibactam para bacterias que producen MBL con enzimas
BLEE/AmpC y para aquellas con otras carbapenemasas.
Grado de recomendación: recomendación para la
investigación.
7.6 Cefepima
Cefepima no está disponible en el Reino Unido. Parecía ser activo
in vitro contra Enterobacteriaceae productoras de BLEE,
especialmente cuando se usó el antiguo punto de corte
NCCLS/CLSI de ≤8 mg/L. Un estudio retrospectivo, caso-control,
comparó las respuestas clínicas y microbiológicas de 10
infecciones debidas a Klebsiella spp. y E. coli de una fuente no
urinaria con 20 controles emparejados que recibieron cefepima
para cepas no BLEE. Cuatro pacientes con cepas productoras de
BLEE tenían cepas que eran resistentes a la cefepima según el
MIC de microdilución en caldo, uno de los cuales respondió: tres
de los seis restantes con cepas consideradas como susceptibles
(punto de corte NCCLS/CLSI MIC ≤8 mg / L) fracasaron en el
tratamiento. Los pacientes que recibieron cefepima por infección
con bacterias productoras de BLEE tuvieron una probabilidad 9.7
veces mayor de tener una respuesta clínica y microbiológica sin
éxito que aquellos con bacterias no productoras de BLEE.217 Un
ensayo aleatorizado controlado por evaluador de pacientes de UCI
comparó cefepima con imipenem para el tratamiento de neumonía
adquirida en el hospital. La tasa de fracaso fue del 31% en el grupo
de cefepima en comparación con el 0% en el grupo de imipenem.
Se observaron MIC de cefepima de 2–4 mg/L, luego interpretadas
como susceptibles por el punto de corte NCCLS/CLSI ≤8 mg/L
pero ahora consideradas susceptibles dependientes de la dosis
según el CLSI actual e intermedias según los criterios de
EUCAST, en cepas donde fracaso el tratamiento.218 Un estudio
retrospectivo de casos y controles de bacteriemia susceptible a la
cefepima causada por productores de BLEE en el período 2012-
17 comparó la mortalidad a 30 días entre 17 pacientes tratados
con cefepima versus 161 casos tratados con un carbapenem. 219
La mortalidad en el grupo de cefepima fue de 58,8% versus 16,8%
para el tratamiento con carbapenem y, en el análisis multivariado,
el tratamiento con cefepima se asoció fuertemente con mortalidad
(OR 9,9; IC 95% 2,8–319; P=0,001). La mortalidad con cefepima
en el tratamiento definitivo también se relacionó con la MIC, con
un 16,7% ( 1/6) en aquellos con un MIC≤1 mg/L, 45% (5/11) en
aquellos con un MIC de 2–8 mg/L y 100% (4/4) en aquellos con un
MIC≥16 mg/L.220 En un estudio retrospectivo de 305 adultos con
infecciones monomicrobianas por E. cloacae, aquellos con MIC de
4 a 8 mg/L(es decir, con susceptibilidad dependiente de la dosis
de CLSI y en el punto de corte EUCAST medio entre
intermedio/resistente) tuvieron una mortalidad significativamente
mayor que aquellos tratados con un carbapenémico (71.4%
versus 18.2%; P=0.045).14 Cincuenta y ocho por ciento de las
cepas en el grupo tratado con cefepima produjo una BLEE además
de AmpC. En aquellos tratados definitivamente con cefepima, la
producción de BLEE (16/40 versus 3/32; P=0.006) y cepas
susceptibles dependientes de la dosis (10/16 versus 9/56;
P≤0.001) se asoció independientemente en el análisis
multivariado con mayor mortalidad.14 La producción de BLEE fue
más frecuente en aquellas cepas con MIC de cefepima de 4 a 8
mg/L(32/36 en comparación con 61/138 con CIM 2≤mg/L;
P≤0,001). La mortalidad no se redujo incluso cuando se utilizaron
regímenes de dosis altas (2 g q8h iv). La mortalidad en las
infecciones debidas a cepas no productores de BLEE (con una
MIC media de 0,5 mg/L) tratadas con cefepima definitiva fue
similar a la de las que recibieron tratamiento definitivo con
carbapenémicos (9/56 versus 16/72; P=0,5). Este estudio
demuestra la eficacia de cefepima contra el presunto AmpC
producido por E. cloacae, pero solo en ausencia de una
producción adicional de BLEE o ausencia de MIC 2 mg/L. Sin
embargo, en otro estudio retrospectivo entre 2005 y 2007, para la
bacteriemia debida a patógenos que producen BLEE, la recepción
de cefepima empírica sola (n=43) se asoció con un aumento de la
mortalidad en comparación con los regímenes que combinaban
cefepima (n" 69) o carbapenémicos (n=44): la mortalidad no
estuvo vinculada a la MIC, siendo 5/13 aquellos con organismos
con MIC 2 mg/L, 2/6 para aquellos que tienen MIC de 4 u 8 mg/L
y 10/24 para aquellos que tienen MIC ≥16 mg/L.221
CLSI sugirió el concepto de aislamientos "dependientes de
dosis susceptibles" de Enterobacteriaceae para maximizar el uso
de cefepima y carbapenémicos de repuesto, pero estos hallazgos
sugieren que esto es imprudente. Una revisión sistemática
reciente no apoyó el uso de cefepima en la terapia empírica de
pacientes en estado crítico cuando se sospecha infección por E
coli o Klebsiella spp productoras de BLEE. Incluso en pacientes
con cepas de BLEE susceptibles a la cefepima (≤2 mg/L CLSI; <1
mg/L de EUCAST), se puede ver el fracaso del tratamiento.
Evidencia
La cefepima tiene una mayor tasa de fracasos en el tratamiento
de infecciones debidas a BGN productoras de BLEE que los
carbapenémicos, a menos que la MIC de cefepima sea ≤1 mg/L.
Nivel de evidencia: 2+
Bacteriemia debida a cepas de E. cloacae sin BLEE y con MIC
≥2 mg/L <8 mg/L se pueden tratar con éxito mediante cefepima.
Evidencia nivel 2+
Recomendaciones
 Podría usar cefepima para tratar infecciones causadas por
bacterias productoras de BLEE o AmpC si es susceptible al
punto de corte EUCAST de MIC≤1 mg/L.
Grado de recomendación: recomendación condicional para el
uso
 No use cefepima incluso a dosis altas para aislamientos con
(i) MIC de 2–8 mg/L (CLSI "dependiente de la dosis
susceptible") o (ii) MIC 2–4 mg/L (intermedio EUCAST) o (iii)
cepas que producen AmpC y BLEE.
Grado de recomendación: recomendación fuerte contra su
uso
 No use cefepima para tratar infecciones causadas por EPC.
Grado de recomendación: recomendación fuerte contra su
uso
7.7 Cefoxitina
La cefoxitina, la cefamicina parenteral original, fue desarrollada
por Merck y ahora es un genérico. Ya no está disponible en
Europa, pero tiene varios proveedores en los Estados Unidos. La
cefoxitina se autorizó al mismo tiempo que las cefalosporinas de
segunda generación, como la cefuroxima, pero difiere en tener
actividad contra Bacteroides spp. intestinal pero mínima actividad
contra Haemophilus influenzae. La cefoxitina está en la lista de
antibióticos olvidados que pueden ser útiles contra BGN-MDR.222
Es activa contra E. coli productora de BLEE, pero no es activa
contra las especies de Enterobacteriaceae inducibles de AmpC,
por ejemplo. Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M.
morganii y Providencia stuartii, ni contra P. aeruginosa. La
cefoxitina difiere de la temocilina (que tiene un grupo 6-a-metoxi
correspondiente al grupo 7-a-metoxi de la cefoxitina) por su
actividad contra bacterias gram positivas, incluido el estreptococo
pneumoniae susceptible a la penicilina y el estafilococo aureus
sensible a la meticilina, lo que puede ser ventajoso si se
diagnostica una infección urinaria pero el paciente realmente tiene
una infección debido a estos organismos en otros lugares.
EUCAST ya no cita los puntos de corte MIC, pero BSAC tuvo
un punto de corte de S<8 mg/L y R >8 mg/L. MICs típicos para E.
coli y Klebsiella spp. están ligeramente por debajo de este nivel, lo
que significa que pequeñas reducciones en la susceptibilidad
pueden conferir resistencia. Estos pueden surgir por reducciones
en la permeabilidad o (solo en E. coli) por mutación en secuencias
promotoras o atenuadoras para ampC. La resistencia a la
cefoxitina es muy común en Oriente Medio, India y China. En un
estudio multicéntrico de 1762 aislamientos de infección urinaria en
la región de Asia y el Pacífico, el 50,3% de las cepas fueron
resistentes a la cefoxitina.223 También existe resistencia en E. coli
y Klebsiella spp., a partir de la producción de AmpC mediada por
plásmidos. La pérdida de porina combinada con otros mecanismos
de resistencia a los b-lactámicos, como la producción de BLEE, se
describe como emergente durante el tratamiento de algunas
infecciones por Klebsiella (ver Secciones 6.3.3 y 6.7).
La cefoxitina se usa en medios selectivos para C. difficile y se
esperaría que desencadenara la infección con este patógeno. En
un estudio reciente, la profilaxis con antibióticos con cefoxitina fue
un factor de riesgo independiente para la infección por C.
difficile.224 No se conoce la frecuencia absoluta en que esto
ocurrirá en relación con otros antibióticos.
En modelos murinos de pielonefritis, la cefoxitina fue eficaz
contra E. coli225 transconjugante productora de OXA-1- y CTX-M-
15 y en combinación con fosfomicina, se evitó la selección de
mutantes resistentes a la fosfomicina.226 Sólo un ensayo en
humanos de cefoxitina contra los actuales productores de BLEE
ha sido reportado. En ese estudio francés de 2015, en gran parte
de bacteriemia urinaria y cateterizada, 30/33 pacientes
respondieron en las primeras 48 h y 20/24 pacientes que fueron
evaluables en el seguimiento. Se documentaron seis fallas
microbiológicas con la aparición de resistencia en dos pacientes
con infección por Klebsiella.227 Un modelo farmacológico sugiere
que infundir 2g en 1 hora cuatro veces al día sería efectivo.228
Aunque la cefoxitina parece activa contra E. coli productora de
CTX-M-15 y Klebsiella spp., carece de actividad de temocilina
contra cepas con copiosa AmpC inducid, derepresionada229 o
mediada por plásmidos. La cefoxitina puede ser más propensa
que la temocilina a seleccionar C. difficile. 230 La temocilina, a
diferencia de la cefoxitina, no tiene un espectro gram positivo, por
lo que su uso empírico en personas de edad avanzada no está
claro cuando el tracto urinario o el tórax/piel son la fuente de
infección, por lo que puede necesitar suplementación con otro
antibiótico. No está claro si la reintroducción de cefoxitina ofrecería
alguna ventaja sostenible o competitiva, aparte de su capacidad
de ahorro de carbapenémicos, ya que su dosis intravenosa cuatro
veces al día la hace solo utilizable en el tratamiento de pacientes
hospitalizados, no en el TAPA.
Evidencia
La cefoxitina es un antibiótico cefamicina intravenoso,
anteriormente autorizado en el Reino Unido. La producción de
AmpC inducida, desrepresionada o mediada por plásmidos
confiere resistencia, al igual que la pérdida de porina,
especialmente en asociación con la producción de BLEE. Sin
embargo, in vitro, estudios en animales y humanos indican
actividad contra cepas de E. coli y Klebsiella spp. El tratamiento
puede ser complicado por la aparición de resistencia debido a la
pérdida de porina.
Nivel de evidencia: 3.
Recomendaciones
• Se podría usar como agente ahorrador de carbapenémicos
para las infecciones causadas por E. coli productora de CTX-
M-15, pero solo es adecuado para uso hospitalario, no TAPA,
debido a la corta vida media sérica. Posee un espectro gram-
negativo más estrecho que la temocilina, por lo que es menos
adecuado para el uso empírico en la IVU.
Grado de recomendación: recomendación para investigación
y posiblemente recomendación condicional para uso
restringido a ensayos clínicos
7.8 Temocilina
La temocilina es un derivado semisintético 6-a-metoxi de la
ticarcilina que es altamente estable para la mayoría de b-
lactamasas, excepto las MBL (por ejemplo, IMP, NDM y VIM) y las
enzimas similares a OXA-48. Carece de actividad contra los
anaerobios, las bacterias grampositivas y la mayoría de los no
fermentadores gramnegativos como P. aeruginosa y
Acinetobacter spp. Conserva la actividad in vitro contra
Enterobacteriaceae productoras de BLEE y AmpC231,232 y algunas
E. coli y Klebsiella pneumoniae productoras de KPC,233 y complejo
Burkholderia cepacia.234 Es activa contra las cepas de
Enterobacteriaceae cuya producción de AmpC está desrepresada
establemente.235 Todavía no se ha publicado el punto de corte
EUCAST para la susceptibilidad al fármaco, pero el CA-SFM tiene
una tasa de S≤8 mg/L, R>8 mg/L y el BSAC tuvo un valor sistémico
de S≤8 mg/L, R>8 mg/L y un valor en IVU no complicada de S≤32
mg/L, R>32 mg/L. Los MIC de temocilina para bacterias
productoras de KPC están en el rango de 4 a 32 mg/L (moda 16
mg/L). En un modelo letal de ratón con infección intraabdominal
que utiliza cepas de E. coli productora de KPC, la temocilina fue
eficaz contra KPC-2.236. La temocilina tiene poca actividad frente
a aislamientos de Enterobacteriaceae resistente a
carbapenémicos sin carbapenemasas, presumiblemente debido a
la pérdida de porina.237 Este antibiótico no tiene actividad contra
cepas productoras de OXA-48 o MBL.238 También se necesita
precaución al predecir los resultados del tratamiento de
infecciones sistémicas por susceptibilidad in vitro y ensayos
adicionales de temocilina sola a dosis definidas y posiblemente
mayores que los 2g dos veces al día autorizadas son necesarios.
Los resultados deben estar correlacionados con el MIC.
En la actualidad, los estudios clínicos se limitan a series no
comparativas. El estudio multicéntrico más grande (series de
casos retrospectivos no aleatorios) incluyó a 92 pacientes que
fueron tratados con al menos 3 días de terapia.239 Las infecciones
de tracto urinario y la bacteriemia (42 episodios cada uno) fueron
las indicaciones más frecuentes seguidas de neumonía adquirida
en el hospital. La dosis de 4 g/día, en lugar de 1g dos veces al día,
se asociaron con un mejor resultado. Los pacientes con cepas que
producen enzimas AmpC o BLEE respondieron
microbiológicamente en 23/27 o 18/22 casos en IVU o bacteriemia
respectivamente. Los regímenes de dosis más altas, que incluyen
2g tres veces al día y 6g por infusión continua y uso en
hemofiltración veno-venosa, se informan en la literatura con
sugerencias de que mejoran la eficacia en pacientes críticamente
enfermos. Estos datos han llevado a una modificación de la
posología autorizada con el aumento de la dosis habitual a 4g/día
y la dosis más alta, especialmente en pacientes críticamente
enfermos, a 6g/día.240 En una revisión retrospectiva de casos de
bacteriemia causada por Enterobacteriaceae productra de KPC,
sobrevivieron 14/14 pacientes tratados con temocilina sola o en
combinación, mientras que murieron 6/30 tratados de forma similar
con tigeciclina.241 Se han publicado dos estudios sobre el uso de
temocilina en pacientes con fibrosis quística con complejo B.
cepacia y, a veces, P. aeruginosa. Ambas fueron revisiones
retrospectivas no aleatorias, la primera mostró equivalencia de
combinaciones de temocilina con tobramicina versus otros
agentes con tobramicina contra Burkholderia cenocepacia y la
segunda mostró que 18/32 ciclos de temocilina mejoraron la
infección del paciente 242,243
Evidencia
La temocilina a una dosis de 2g dos veces al día es un fármaco
eficaz y bien tolerado para la IVU y la bacteriemia con infección
bacteriana que produce AmpC o BLEE.
Nivel de evidencia: 3
Aunque el trabajo in vitro sugiere actividad contra muchas
bacterias productoras de KPC, existe poca evidencia clínica
publicada que lo respalde. Las infecciones respiratorias, incluidas
las infecciones por FQ con B. cepacia, y otros sitios de infección
sistémica requieren más ensayos clínicos.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
• Uso solo para IVU y bacteriemia asociada causada por
Enterobacteriaceae productoras de AmpC o BLEE.
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
• La infusión continua o la administración tres veces al día
pueden ser deseables para las infecciones sistémicas con
bacterias productoras de BLEE o AmpC.
Grado de recomendación: recomendación para la
investigación y posible recomendación condicional para el
uso restringido a los ensayos clínicos
• Se podría usar para IVU con Enterobacteriaceae productoras
de KPC pero no para los productores de OXA-48 o MBL,
sobre la base de los datos in vitro publicados.
Grado de recomendación: recomendación para la
investigación y posible recomendación condicional para el
uso restringido a los ensayos
7.9 Ampicilina/sulbactam
Sulbactam tiene actividad microbiológica in vitro contra algunas
cepas de A. baumannii, incluyendo algunos linajes resistentes a
carbapenémicos. Estudios microbiológicos mostraron que el
sulbactam solo (sin ampicilina) era activo contra estas bacterias. 244
En un estudio no controlado, 42 pacientes con infecciones
causadas por A. baumannii MDR fueron tratados con sulbactam o
ampicilina/sulbactam. Dieciocho recibieron sulbactam solo y 24
recibieron ampicilina/sulbactam; no se observó diferencia en la
tasa de curación entre los dos grupos. Otro estudio comparó la
terapia con ampicilina/sulbactam versus colistina en una revisión
retrospectiva de pacientes con infecciones nosocomiales
causadas por Acinetobacter spp resistentes a carbapenémicos de
1996 a 2004.245 Ochenta y dos pacientes recibieron polimixinas y
85 fueron tratados con ampicilina/sulbactam. Los autores
concluyeron que la ampicilina/sulbactam parecía ser más eficaz
que las polimixinas. De manera más general y predecible, el
análisis multivariado encontró que los factores pronósticos para la
mortalidad hospitalaria fueron edad avanzada, shock séptico y
puntuación APACHE II más alta. Un pequeño ensayo
retrospectivo no ciego comparó el tratamiento con
ampicilina/sulbactam versus imipenem y trató también de abordar
el beneficio de combinar ampicilina/sulbactam con colistina. No
hubo diferencias en el resultado.246.247 Dos pequeños ECA han
tratado de evaluar las diferencias en los regímenes de dosificación
y la eficacia en comparación con la colistina. 248.249 En general, la
base de la evidencia es deficiente y la interpretación es difícil sin
la consideración de MIC para el organismo. En contexto, las MIC
de sulbactam para la mayoría de los aislamientos de A. baumannii
resistentes a carbapenémicos en el Reino Unido son de 16 a 32
mg/L, lo que implica tasas bajas de susceptibilidad (D. M.
Livermore, datos no publicados).
Evidencia
La ampicilina/sulbactam parece efectiva en el tratamiento de
infecciones debidas a algunos Acinetobacter spp. resistentes a
carbapenémicos pero muchos aislamientos en el Reino Unido
tienen MIC de sulbactam relativamente altos.
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
• Podría usarse contra algunos aislamientos de A. baumannii
resistentes a carbapenémicos aparentemente susceptibles a
sulbactam. Se necesita precaución en el Reino Unido debido
a una mayor variedad de MIC. La ausencia de un punto de
corte evita que la categorización sea susceptible/resistente.
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
7.10 Co-amoxiclav
Co-amoxiclav es una combinación de amoxicilina de amplio
espectro con ácido clavulánico un inhibidor de b-lactamasa. Se
sabe que Co-amoxiclav selecciona Enterobacteriaceae
resistentes al componente clavulánico, así como la amoxicilina en
la flora gastrointestinal. 250 Co-amoxiclav se ha utilizado con éxito
para tratar las IVU debidas a los productores de BLEE, como se
describe en los informes de casos y en un estudio
observacional.251.252 La tasa de curación entre 37 pacientes con
cistitis tratados con co-amoxiclav fue del 93% para aquellos con
aislamientos susceptibles (MIC≤8 mg/L) y del 56% para aquellos
con aislamientos intermedios o resistentes (MIC≥16 mg/L)
(P=0.02).251 El estudio se realizó en España, donde muchos
productores de BLEE tienen la enzima CTX-M-14, en el Reino
Unido tienen más CTX-M-15 y muchos de estos coproducen OXA-
1, una penicilinasa resistente a los inhibidores, que aumenta la
MIC de co-amoxiclav hasta el rango intermedio o resistente.
Además, las determinaciones de MIC se realizaron con una
proporción de B-lactámico: inhibidor de b-lactamasa de 2:1 y es
probable que se obtengan MIC superiores utilizando la
concentración fija de clavulanato de 2mg/L que ahora se
recomienda por EUCAST. Los resultados para bacteriemias
tratadas con co-amoxiclav o piperacilina/tazobactam con han sido
revisados y los hallazgos se discuten en la sección sobre
piperacilina/tazobactam (Sección 7.11) .253
Evidencia
Estos estudios sugieren que el co-amoxiclav es efectivo en las
infecciones urinarias más bajas causadas por bacterias
productoras de BLEE, pero su eficacia solo se predijo de forma
fiable en cepas en las que estos organismos eran completamente
in vitro y carecían de coproducción de OXA-1 b-lactamasa.
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
• Úselo para IVU bajas producida por bacterias productoras de
BLEE conocidas solo si los aislamientos actuales, o, si se
usan empíricamente, aislamientos recientes, son
completamente susceptibles.
Grado de recomendación: recomendación condicional para el
uso
7.11 Piperacilina / tazobactam
Se utilizan diferentes estándares de susceptibilidad en todo el
mundo y, por lo tanto, las correlaciones de mortalidad con
susceptibilidad in vitro no se pueden transferir de manera confiable
entre países. EUCAST considera que más aislamientos son
resistentes que CLSI. Algunos países, como el Reino Unido,
tienen una mayor prevalencia de Enterobacteriaceae con CTX-M-
15 y, en E. coli b-lactamasa OXA-1, y estos son más resistentes
que los productores de BLEE CTX-M14 que circulan, por ejemplo,
en España. Esto puede afectar críticamente la validez de la
evidencia recopilada de diferentes laboratorios y hospitales sobre
la idoneidad de estas combinaciones contra las bacterias
productoras de BLEE.
El uso de piperacilina/tazobactam para el tratamiento de las
bacteriemias causadas por bacterias productoras de BLEE sigue
siendo controvertido. Un análisis retrospectivo reciente de 331
pacientes en un hospital de EE.UU. con bacteriemia por bacterias
productoras de BLEE sugirió que los carbapenémicos eran
superiores a piperacilina/tazobactam.254 Ciento tres (48%)
pacientes recibieron piperacilina/tazobactam empíricamente y 110
(52%) recibieron Los carbapenémicos empíricos. El riesgo
ajustado de muerte fue 1.92 veces mayor para los pacientes que
recibieron piperacilina/tazobactam empírico en comparación con
la terapia empírica con carbapenémicos. Otro estudio
retrospectivo de pacientes con bacteriemia por P. mirabilis
productores de BLEE comparó los resultados de los pacientes
tratados con piperacilina/tazobactam o un carbapenémico durante
al menos 48h.255 Se estudiaron 47 pacientes con datos clínicos
disponibles, de los cuales 34 fueron incluidos. Solo el 11% de las
cepas fueron susceptibles a imipenem, pero las MIC del fármaco
para Proteeae generalmente se agrupan alrededor del punto de
corte. La tasa global de mortalidad a los 30 días fue del 29,8%.
Tres de los 21 pacientes tratados con carbapenémicos (todos
imipenem) murieron dentro de los 30 días (todos en el hospital)
versus 4/13 tratados con piperacilina/tazobactam, una diferencia
no significativa. Además, entre los tratados con
piperacilina/tazobactam, la tasa de mortalidad fue más baja en los
infectados por los aislamientos con MIC más bajos de
piperacilina/tazobactam (≤0.5/4 mg/L) en comparación con los
aislamientos con MIC de ≥1/4 mg/L (0/7 versus 3/5; P=0.045). Un
estudio de 39 episodios de bacteriemia debida a E.coli productora
de BLEE en España encontró una reducción estadísticamente
significativa en la mortalidad a los 30 días en infecciones de
fuentes no urinarias si el MIC era ≤2 mg/L (0/11) en comparación
con las cepas con mayor MIC (7/17). 256 Esto sugiere que incluso
los puntos de corte actuales de EUCAST (S<8 mg/L, R>16 mg/L)
son demasiado altos para brindar orientación sobre la respuesta
clínica. Se realizó un análisis de pacientes con bacteriemias por
E. coli productora de BLEE para evaluar la eficacia de las
combinaciones de piperacilina/tazobactam o co-amoxiclav en
comparación con carbapenémicos.253 La mortalidad en pacientes
tratados con tales combinaciones de BL/IBL o carbapenémico se
comparó en dos cohortes: terapia empírica y terapia definitiva. Las
tasas de mortalidad al día 30 para aquellos tratados con BL/IBL
versus carbapenémico fueron 9.7% versus 19.4% para el
tratamiento empírico y 9.3% versus 16.7% para el tratamiento
definitivo, respectivamente. Después del ajuste por factores de
confusión, no se encontró asociación entre la terapia empírica o la
terapia definitiva y el aumento de la mortalidad. El estudio sugirió
que el co-amoxiclav y la piperacilina/tazobactam pueden ser
alternativas adecuadas a los carbapenémicos para el tratamiento
de pacientes con bacteriemias debido a E. coli productora de
BLEE, pero solo en la minoría que fue susceptible in vitro. El
estudio no fue aleatorio, y puede haber ocurrido confusión debido
a variables no medidas. Este estudio observacional retrospectivo
se repitió a nivel multinacional y se extendió a 627 pacientes, y
mostró que las combinaciones BL/IBL fueron estadísticamente tan
efectivas como los carbapenémicos en la terapia empírica y
dirigida contra la bacteriemia gram negativa productora de
BLEE.257 Un subconjunto de 207 pacientes tenía los genes BLEE
de sus patógenos examinados por PCR: 42 se identificaron como
CTX-M15, 27 como CTX-M-1, 31 como CTX-M-14 y 18 como CTX-
M-9. No se proporcionaron detalles de las tasas de respuesta en
relación con la presencia de genes de resistencia específicos y no
se buscó la coproducción de enzimas OXA. En otro estudio, la
susceptibilidad de co-amoxiclav y piperacilina/tazobactam de la
bacteria que causa bacteriemia, en particular para E. coli ST131,
no se correlacionó: el 51% de los aislamientos también tenían
OXA-1 y el 90% de los aislamientos fueron susceptibles a
piperacilina/tazobactam versus 26% susceptibles a co-amoxiclav
según los criterios de CLSI.258 Dichas discrepancias con diferentes
BL/IBL pueden relacionarse con si se usan los puntos de corte
EUCAST o CLSI, como los MIC para muchos aislamientos con una
combinación de enzimas CTX-M-15 y OXA- 1 se agrupan
alrededor de 16 mg/l. Es necesario establecer la relación del
BL/IBL utilizado y su MIC para la cepa infectante con la eficacia en
IVU bajas (donde las concentraciones urinarias son más altas que
en el suero) o bacteriemia. Más generalmente, las combinaciones
individuales de fármaco/inhibidor deben estudiarse por separado
para determinar su eficacia, y deben relacionarse con los genes
de b-lactamasa presentes e in vitro. Como los analistas
estadounidenses han señalado,259 es importante tener en cuenta
el régimen de dosificación cuando se considera la respuesta a la
piperacilina/tazobactam de muchas BLEE. Muchos estudios
españoles utilizaron piperacilina/tazobactam a 4,5g cada 6 h, no
la dosis habitual en el Reino Unido de 4,5 g cada 8 h. Para las b-
lactámicos, aumentar el tiempo por encima de la MIC reduce
sustancialmente la mortalidad.260 Es posible que una dosificación
más frecuente logre esto. Más sustancialmente, esto se puede
lograr con una infusión continua, aunque con una dosis diaria más
alta del medicamento (que podría violar los objetivos para reducir
el uso) y se podría considerar que aumenta la eficacia de
piperacilina/tazobactam. No se puede anticipar con la excreción
biliar si esto cambiará la presión de selección para los organismos
superinfectantes o C. difficile en la flora gastrointestinal.
Una revisión retrospectiva de un caso de tratamiento empírico
de bacteriemia causada por E. coli productora de BLEE o
Klebsiella spp. mostró una tasa de mortalidad de 18/70 (25.7%)
cuando los pacientes recibieron carbapenémicos. Si recibieron
piperacilina / tazobactam, 8/44 (18.2%) murieron si la cepa fue
retrospectivamente susceptible según los criterios CLSI, pero 3/6
murieron si la cepa fue resistente o intermedia. De manera similar,
si recibieron co-amoxiclav 3/40 (7.5%) murieron si la cepa fue
retrospectivamente susceptible según los criterios CLSI, pero
10/27 (37%) murieron si la cepa fue resistente o intermedia a
piperacilina/tazobactam.261 No se proporcionaron datos sobre los
genotipos de los productores de BLEE presentes.
Los hallazgos de todos estos estudios no se pueden aplicar
simplemente al Reino Unido, donde muchas cepas productoras de
BLEE son más resistentes que CTX-M-14, ya que coproducen b-
lactamasas CTX-M-15 y OXA-1, la última enzima compromete la
susceptibilidad a piperacilina/tazobactam. La dosificación variable
complica aún más la imagen.
Piperacillin/tazobactam se usa comúnmente para tratar
infecciones causadas por P. aeruginosa. Un estudio de cohorte
retrospectivo de pacientes con bacteriemia mostró que en 34
episodios de bacteriemia causada por cepas con una MIC de
piperacilina/tazobactam de 32 o 64 mg/L, la mortalidad a los 30
días fue significativamente mayor que la de los controles que
recibieron otra terapia apropiada. Por el momento, las cepas
definidas por el CLSI son susceptibles si tenían un MIC de ≤64
mg/L, mientras que EUCAST, entonces como ahora, tiene un
punto de corte para la susceptibilidad de ≤16+4 mg/L y para la
resistencia >16+4 mg/L.
Evidencia
Podría usar piperacilina/tazobactam en algunas infecciones del
torrente sanguíneo donde los productores de BLEE parecen
susceptibles in vitro pero la mortalidad puede ser mayor que con
los carbapenémicos.
Nivel de evidencia: 2-
La mortalidad cuando se usa piperacilina/tazobactam en la
infección del torrente sanguíneo debida a Enterobacteriaceae
productoras de BLEE sin tener en cuenta la susceptibilidad in vitro
parece ser mayor que con los carbapenémicos.
Nivel de evidencia: 2+
Las susceptibilidades in vitro según las recomendaciones de
EUCAST y CLSI sobre qué es un organismo susceptible difieren
para las enterobacterias, pero solo dos veces. No hay un buen
análisis del impacto de esta diferencia en relación con: (i) la MIC
de la cepa; (ii) resultado clínico de infecciones en diferentes sitios;
y (iii) diferentes genotipos de BLEE.
Nivel de evidencia: 4
Los puntos de corte para piperacilina/tazobactam contra
enterobacterias han cambiado con el tiempo. Se pueden ver
mejores resultados con aislamientos que son mucho más
susceptibles (MIC≤2 mg/L) que los puntos de corte actualmente
acordados para enterobacteriáceas con piperacilina/tazobactam
(EUCAST S si MIC≤8+4 mg/L, R si MIC 16+4 mg/L; CLSI S si
MIC≤16+4 mg/L, R si MIC≥128+4 mg/L).
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
• Úselo para infecciones con bacterias conocidas productoras
de BLEE solo si los aislamientos actuales o, si se usan
empíricamente, aislamientos del pasado reciente, son
completamente susceptibles.
Grado de recomendación: recomendación condicional para el
uso
• Considerar el uso definitivo de piperacilina/tazobactam para
tratar infecciones causadas por P. aeruginosa si es
susceptible a los estándares EUCAST.
Grado de recomendación: recomendación condicional para el
uso
7.12 Aminoglucósidos
Los aminoglucósidos parenterales de amplio espectro son
medicamentos potencialmente importantes que permiten el ahorro
de carbapenémicos para infecciones por BGN-MDR. Tres de estos
antibióticos, gentamicina, tobramicina y amikacina, permanecen
disponibles en el Reino Unido luego de la retirada de netilmicina y
sisomicina. Estos antibióticos tienen actividad intrínseca contra
todas las P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y Enterobacteriaceae,
pero la resistencia transmitida por plásmidos (y la resistencia
cromosómica en Providencia spp. y Serratia spp.) ahora limita su
espectro. La resistencia se debe principalmente a: (i) enzimas
modificadoras de aminoglucósidos bacterianos, que acetilan,
fosforilan o adenilan grupos hidroxilo o amino vulnerables; o (ii)
metiltransferasas ribosómicas 16S, que alteran el sitio de unión de
los aminoglucósidos. Este último mecanismo produce resistencia
a todos los aminoglucósidos, excepto el producto veterinario
apramicina.263 En contraste, la vulnerabilidad de los
aminoglucósidos a las enzimas modificadoras varía, con la
amikacina desactivada por menos enzimas que la gentamicina o
la tobramicina.264 Inicialmente, las enzimas modificadoras de
aminoglucósidos se restringieron a ciertas especies pero la
integración y el transporte de transposones han mediado su
amplia difusión.
Amikacina evade las enzimas AAC(3) y AAC(2’), pero sigue
siendo vulnerable a AAC(6’)-I como lo hace la tobramicina.
AAC(6’)-Ib-cr surgió de AAC (60)-Ib por la sustitución Trp102Arg y
Asp179Tyr y puede acetilar ciprofloxacina (pero no levofloxacina)
así como los aminoglucósidos que causan su desactivación. Esta
enzima, anteriormente rara en el Reino Unido,265 se encuentra
comúnmente en E. coli ST131. Los MIC de amikacina
generalmente se elevan justo por debajo del punto de corte
susceptible. Sin embargo, tales reducciones pueden ser
importantes, ya que la eficacia de los aminoglucósidos es
proporcional a la relación de concentración máxima del MIC. 266
EUCAST sugiere actualmente que los informes sobre aislamientos
con esta enzima se editen como resistentes a amikacina, pero esto
está bajo revisión. En contraste con otras enzimas modificadoras
de aminoglucósidos comunes, AAC(6’)-I economiza gentamicina.
Aminoglucósido-nucleotidil transferasas (ANT-6, ANT-9, ANT-4’,
ANT-2’’ y ANT-3’’) no confieren resistencia a la amikacina [excepto
APH(3) -V1, que se limita principalmente a A. baumannii] ni las
aminoglucósido fosfotransferasas en especies gram-negativas.
En general, la tasa de resistencia a la gentamicina en la
bacteriemia por E. coli adquirida en la comunidad en 2012–14 fue
del 8,6%. Esta es una cifra similar a la tasa de resistencia del 8,7%
a piperacilina/tazobactam en casos adquiridos en la comunidad.
Dichos datos deben considerarse al tratar empíricamente una
probable bacteriemia gram-negativa de posible origen urinario o
desconocido.94 En la década de 1980, la terapia con
aminoglucósidos parenterales rara vez se seleccionó para
enterobacterias resistentes en la flora intestinal267, pero se
administraron con frecuencia aminoglucósidos orales para
descontaminación digestiva selectiva en tumores
hematológicos268 y se continuó haciendo durante un período de 20
años una vez que surgió la resistencia, incluso cuando se combinó
con colistina oral.269
Existe una vigilancia limitada de la distribución genotípica de
las enzimas modificadoras de aminoglucósidos, excepto en cepas
específicas y en aquellas con otras resistencias (por ejemplo,
productores de BLEE). Poco se sabe de asociaciones de viaje más
allá de aquellas con gentamicina y tobramicina (pero en menor
medida amikacina) asociada con la adquisición de BLEE o
productores de carbapenemasas, para los cuales existen vínculos
claros con viajeros.270
La actividad de los aminoglucósidos contra P. aeruginosa varía
entre los pacientes con fibrosis quística, donde los
aminoglucósidos continúan siendo muy utilizados, y los pacientes
con otras comorbilidades. La resistencia debida a las bombas de
flujo de salida y los defectos de permeabilidad es común, así como
las enzimas modificadoras de aminoglucósidos. La tobramicina,
que tiene mayor actividad intrínseca que la gentamicina contra
esta especie (compensando su menor actividad contra las
enterobacterias) y que causa menos toxicidad que la gentamicina,
sigue siendo el aminoglucósido con mayor probabilidad de
permanecer activo. Un metaanálisis reciente continúa sugiriendo
que el uso de combinaciones de b-lactámico/aminoglucósidos en
ausencia de fibrosis quística no ofrece una ventaja
estadísticamente significativa en términos de resultados en
comparación con el uso de un b-lactámico activo solo.271
Un nuevo aminoglucósido, plazomicina (ACHN 490,
Achaeogen), 272,273,274 ha completado ensayos clínicos. Esto evita
la modificación de casi todas las enzimas modificadoras de
aminoglucósidos, excepto las enzimas cromosómicas AAC(2’) de
Providencia spp. Sin embargo, está comprometido por las
metiltransferasas ribosómicas ArmA y Rmt 16S mediadas por
plásmidos, que actualmente son raras en las BGN-MDR del Reino
Unido, excepto en las cepas de Enterobacteriaceae que producen
carbapenemasa NDM-1263 o A. baumannii productor de
carbapenemasa OXA, que se han propagado a nivel mundial en
los últimos 10 años.
Los aminoglucósidos tienen un margen estrecho entre ser
eficaces y tóxicos para el aparato auditivo y vestibular o para los
riñones. Cayeron en desgracia a medida que se desarrollaban los
b-lactámicos de amplio espectro. Para un uso aceptablemente
seguro, los intervalos entre las dosis aumentan, generalmente a
un mínimo de una vez al día, pero con dosis relacionadas con el
aclaramiento renal y la MIC y la presunción de un efecto
postantibiótico. Si la dosis se basa en el peso del paciente, es
posible, utilizando un nomograma, modelar la concentración
sanguínea probable a intervalos variables después de la dosis. La
medición de los niveles plasmáticos entre 6 y 14 h después de la
dosis, generalmente ahora por inmunoensayo, y la relación de
estos niveles con el nomograma permite intervalos de dosificación
más precisos que los determinados al medir la función renal. Se
han construido nomogramas para gentamicina y tobramicina con
dosis de 7 mg/kg275 y 5 mg/kg276 en adultos y su uso se asocia con
una baja incidencia de ototoxicidad detectada (3/2184 casos en el
primero). La recomendación de dosificación para amikacina es de
15 mg/kg/día, lo que refleja que la MIC de amikacina es 2 a 4 veces
más altas que la MIC de gentamicina para las cepas susceptibles.
Las incidencias de toxicidad mucho mayores con todos los
aminoglucósidos están bien registradas y todavía es común
encontrar en el Reino Unido deficiencias en: (i) dosis relacionadas
con el peso; (ii) intervalo de dosificación, especialmente si hay
insuficiencia renal; (iii) medir niveles en cada caso; y (iv) extraer
sangre para el análisis en el intervalo correcto después de la
dosificación y registrar el tiempo de administración y el tiempo de
recolección de la muestra para permitir la interpretación posterior
de los resultados del análisis por parte de otros miembros del
personal. La validación de los niveles séricos esperados y
alcanzados se realizó para la dosis de 7 mg/kg, pero no para la
dosis de 5 mg/kg, que se basa en la exclusión de algunos
pacientes considerados en el primer estudio. No existe un
nomograma validado para amikacina277 y los inmunoensayos para
este antibiótico no están ampliamente disponibles en las
plataformas de inmunoensayos automáticos. No hay datos de
ensayos sobre el uso de amikacina en E. coli ST131. La toxicidad
vestibular con todos los aminoglucósidos comúnmente se
presenta después de que la administración del fármaco se haya
detenido y el paciente haya abandonado el hospital.278.279 Puede
producirse toxicidad después de ciclos normales de cinco dosis
diarias o incluso una sola dosis.278 Inicialmente, la toxicidad
auditiva es a menudo subclínica y requiere audiogramas para
detectarla. La verdadera incidencia de toxicidad es difícil de
determinar. La toxicidad renal se puede medir mediante pruebas
de función renal cuantitativas o enzimas tubulares renales
urinarias cualitativas. Estos pasos críticos para un uso seguro,
según lo determinado por el seguimiento del caso después de que
el paciente haya salido del hospital, aún no se han evaluado para
determinar la plazomicina, aunque aún no hay casos descritos de
toxicidad en los ensayos clínicos. En estudios anteriores antes de
la adopción de regímenes de una vez al día y dosis relacionadas
con el peso, la toxicidad auditiva parece haber sido más frecuente
con la amikacina que con la gentamicina, mientras que las tasas
de toxicidad vestibular no fueron significativamente diferentes; 280
la toxicidad fue más frecuente con el aumento de la edad, en
paralelo con una disminución de función renal.281 Esto crea un
problema, en la medida en que las infecciones con los BGN-MDR
y productores de BLEE ocurren con mayor frecuencia entre las
personas mayores de 65 años y especialmente durante los 75
años. Cabe destacar que una reciente intervención nacional
escocesa en cirugía como parte de las medidas de administración
antimicrobiana dirigidas para reducir la incidencia de C. difficile en
un 30% en 2 años fue sustituir el uso de gentamicina por
cefalosporinas en la profilaxis de cirugía. En Tayside, una serie
temporal interrumpida con regresión segmentada en 7666
pacientes sometidos a cirugía ortopédica (excluyendo fractura de
cuello de fémur), realizó la sustitución de dos dosis de
flucloxacilina 1 g y una dosis de 4 mg/kg de gentamicina por
cefuroxima. Se produjo un aumento inaceptable del 94% en la
lesión renal aguda en pacientes tratados con gentamicina y se
suspendió el uso de la misma.282 Los pacientes sometidos a
cirugía de implantes tenían una edad media de 71 años y el 36%
había recibido fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el
último año y el 38% recibió un diurético, que son cofactores
conocidos para nefrotoxicidad por gentamicina, pero esto se
ajustó en el estudio. La mortalidad en años fue mayor en el grupo
de lesión renal aguda (20.8% versus 8.2%). No hubo asociación
de lesión renal aguda en 4816 pacientes adicionales en otras
especialidades quirúrgicas donde se sustituyó la gentamicina. No
es seguro si el efecto fue debido a la gentamicina, la flucloxacilina
o la combinación, o si todos los pacientes recibieron además
cemento de hueso de gentamicina.
Evidencia
Los aminoglucósidos mantienen la actividad contra una proporción
similar de Enterobacteriaceae a piperacilina/tazobactam (8.6% –
8.7%). Sin embargo, aproximadamente el 50% de las E. coli
productoras de BLEE en el Reino Unido son resistentes a
gentamicina y más a tobramicina.
Nivel de evidencia: 3
Las tasas generales de resistencia a amikacina son más bajas
que a gentamicina y tobramicina en el Reino Unido. Sin embargo,
las bacterias que producen AAC(6’) son generalmente resistentes
a amikacina y las bacterias que producen las enzimas AAC(6’)-Ib-
cr, incluidas muchas de E. coli ST131, a menudo tienen una
susceptibilidad reducida a amikacina. Las cepas que producen la
carbapenemasa NDM a menudo llevan metiltransferasas
ribosómicas 16S que confiere un nivel alto de pan-resistencia a
aminoglicósidos, incluyendo amikacina y plazomicina. Las
metiltransferasas ribosómicas 16S también son frecuentes en A.
baumannii en Reino Unido.
Nivel de evidencia: 3
La plazomicina, un nuevo aminoglucósido, evade casi todas
las enzimas modificadoras de aminoglucósidos, pero es inactiva si
están presentes metiltransferasas ribosómicas 16S.
Recientemente ha completado un ECA de Fase 3 con superioridad
a meropenem en IVU complicada, hasta ahora solo se ha
informado en un comunicado de prensa.
Nivel de evidencia: 3
Históricamente, los aminoglucósidos parenterales rara vez
demostraron ser selectivos para la resistencia entre las
enterobacterias en la flora fecal. Sin embargo, debido al enlace de
resistencia y el transporte en transposones e integrones, la
resistencia a los aminoglucósidos puede seleccionarse mediante
el uso de otros antibióticos.
Nivel de evidencia: 3
La evidencia de los productores de BLEE asociados con los
viajes sugiere que la resistencia a los aminoglucósidos también
puede estar asociada con los viajes. Cabe destacar el co-
trasnporte de metiltransferasas ribosómicas 16S por cepas con
carbapenemasa NDM unidas al subcontinente indio.
Nivel de evidencia: 3
El estrecho índice terapéutico de los aminoglucósidos exige
atención a los detalles de la dosificación relacionada con el peso
y la frecuencia de las dosis, la extracción de sangre en el momento
adecuado para los ensayos y la cuidadosa interpretación de las
pruebas de antibióticos por nomogramas. Estas acciones son
esenciales para el manejo adecuadamente seguro de los
pacientes tratados con gentamicina y tobramicina. Es probable
que se necesiten medidas de seguridad modernas similares para
amikacina y plazomicina, pero no hay nomogramas, y es posible
que los ensayos no estén ampliamente disponibles.
Nivel de evidencia: 4
Cuando las cepas son susceptibles y las medidas de seguridad
están bien organizadas y revisadas en los hospitales, la
gentamicina y la tobramicina son agentes útiles que ahorran
carbapenémicos para el tratamiento definitivo.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
• Se podría usar gentamicina empíricamente en el Reino Unido
si la probabilidad de que BGN-MDR sea baja.
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
• Podría usarse gentamicina como agente que permite ahorrar
carbapenémicos para infecciones urinarias, intraabdominales
y bacteriémicas debidas a E. coli productor de BLEE cuando
se confirma la susceptibilidad, pero no se usa empíricamente
si aumenta el riesgo de BGN-MDR.
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
• Podrían usar gentamicina en combinación para infecciones
urinarias, intraabdominales y bacteriémicas debidas a
Klebsiella spp productora de KPC susceptibles si la cepa es
resistente a colistina y meropenem (consulte la Sección 7.18).
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
• Use una dosis diaria de gentamicina si no tiene insuficiencia
renal, seguido de la medición de los niveles 6 a 14 h después
de la dosis y ajuste la dosis repetida por referencia al
nomograma apropiado de 7 o 5 mg/kg. Considere el aumento
de los riesgos de toxicidad si hay coadministración de
fármacos nefrotóxicos u ototóxicos.
Grado de recomendación: recomendación fuerte para su uso
• Evite la tobramicina para las enterobacterias MDR debido al
riesgo de resistencia debido a AAC (6’)-I y AAC(6’)-Ib-cr.
Grado de recomendación: recomendación condicional contra
su uso
• Use tobramicina con preferencia a otros aminoglucósidos
para la infección susceptible por Pseudomonas.
Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
• Use una dosis diaria de tobramicina si no tiene insuficiencia
renal, seguido de la medición de los niveles 6 a 14 h después
de la dosis y ajuste la dosis repetida por referencia al
normograma.
Grado de recomendación: recomendación fuerte para su uso
• Modernizar el uso de amikacina, que ha mejorado la actividad,
con el desarrollo de nomogramas validados. Asegúrese de
que los ensayos estén disponibles antes de repetir las dosis y
considere, debido a los riesgos de toxicidad, la practicidad del
monitoreo con audiogramas.
• Grado de recomendación: recomendación condicional para
su uso
7.13 Polimixinas
Las polimixinas son un grupo de cinco antibióticos bactericidas
químicamente diferentes (polimixinas A a E). Solo la polimixina B
y la polimixina E (colistin) se han utilizado en la práctica clínica. El
metano sulfonato de colistin administrado por vía intravenosa es
el más utilizado y requiere la conversión en el cuerpo en la
molécula de colistin activa. Las polimixinas tienen un amplio
espectro de actividad contra los organismos gram-negativos,
incluidas la mayoría de enterobacterias, A. baumannii, P.
aeruginosa y Stenotrophomonas maltophilia, pero están inactivas
contra B. cepacia, Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.
y Serratia marcescens. La resistencia a colistin se produce en
algunos aislamientos de P. aeruginosa283, pero sigue siendo poco
frecuente y casi exclusiva de los aislamientos de fibrosis quística.
La resistencia a colistin adquirida es generalmente rara pero se ha
vuelto común en K. pneumoniae en Italia. La heterorresistencia a
colistin se define como la aparición de resistencia a colistin en una
subpoblación de una población de otra manera susceptible (MIC≤2
mg/L).284 Esto puede estar relacionado con la exposición a
concentraciones de polimixina subóptimas. La detección de
resistencia o heterorresistencia es difícil, 506 y se revisa en otra
parte.507
Etest, disco de difusión, Microscan285 y VITEK2VR son
métodos de detección actualmente no confiables, 286 y los datos
de Phoenix solo se publican para A. baumannii. Se realizó una
comparación de microdilución en caldo (BMD) con VITEK2,
Sensititre y Etest utilizando una colección de 76
Enterobacteriaceae, incluidas 21 cepas positivas a MCR-1.508
Tanto Etest como VITEK2 tuvieron un bajo rendimiento contra el
BMD con rangos de error muy importantes (VME) de 12%
(EtestVR) y 36% (VITEK2VR) para colistina.508 Se informó un bajo
rendimiento de Phoenix y VITEK2 con una subestimación
sustancial de la resistencia cuando se usan estos sistemas para
probar Acinetobacter baumanii.509
La dificultad para detectar resistencia a colistin en los
laboratorios de rutina fue evidente en un estudio reciente de EE.
UU.287 La resistencia a gentamicina fue más rara y la resistencia a
tigeciclina fue más común en los aislamientos resistentes a
colistin. La resistencia a colistin se asoció con una mayor
mortalidad hospitalaria. La mayor parte de la resistencia a colistin
está mediada por cromosomas, lo que implica varias mutaciones
que modulan los sistemas reguladores de dos componentes (p.
Ej., PmrAB, phoPQ y su regulador negativo mgrB en el caso de K.
pneumoniae), lo que lleva a la modificación del lípido A con restos
como fosfoetanolamina Amino-4-arabinosa, o en casos raros
hasta la pérdida total del lipopolisacárido.288 Es preocupante el
reciente reporte de plásmidos que median la resistencia a lípido A
modificando enzimas(MCR-1 y -2) lo que confiere resistencia a
Enterobacteriaceae.24 MCR-1 se encontró por primera vez en
China, pero ahora se está detectando en todo el mundo,
principalmente en enterobacterias de origen animal, pero también
en aislamientos humanos ocasionales. Sigue siendo mucho más
raro que la resistencia mutacional. China planea dejar de usar
8000 toneladas de colistin en alimentos para animales a partir de
abril de 2017. Un estudio reciente muestra que los genes mcr-1
están muy extendidos (50% a 100%) en pollos de criaderos,
granjas comerciales y supermercados y en un matadero en
Shandong. Aunque las pruebas en los criaderos fueron negativas,
se recuperó E. coli productora de carbapenemasas NDM en el
21.8% de las muestras; el 23% de E. coli resistente a
carbapenémicos probó ser MCR-1 positivo y se encontraron
múltiples tipos de secuencia y subtipos NDM. 289 Hay informes
generalizados de MCR-1 en la cadena alimentaria europea
(incluido el Reino Unido).
Los estudios de sinergia sugirieron hace muchos años 290–294
que las polimixinas, el trimetoprim y las sulfonamidas podrían ser
útiles en la terapia, y estos estudios deben repetirse con otros
agentes y cepas más nuevas.
Los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos han sido
limitados, particularmente en pacientes críticamente enfermos.
Las polimixinas se desarrollaron antes del advenimiento de la
evaluación de fármacos contemporáneos. El sulfonato de metano
de colistina es un profármaco inactivo convertido in vivo al fármaco
activo y diferentes marcas pueden producir diferentes
concentraciones de fármaco activo. Los datos sugieren que las
concentraciones de los medicamentos son muy variables y la
dosis que excedan las recomendaciones pueden ser requeridas
comúnmente sobre la base de parámetros farmacocinéticos. 295
Recientemente, la FDA y la EMA han hecho recomendaciones
nuevas, pero diferentes, para colistin intravenosa en pacientes con
diversos grados de función renal. Estos se han evaluado utilizando
datos de 162 pacientes adultos en estado crítico con función renal
variable. Una comparación mostró que era más probable que se
alcanzaran niveles séricos adecuados con una función renal
deficiente con las directrices europeas y un documento posterior
sugiere que en las personas objetivo en estado crítico son difíciles
de lograr si el aclaramiento de creatinina es ≥80 ml/min/1,73m2.
296,297 Ahora también se dispone de datos sobre las implicaciones
de la hemodiálisis. 298 La vigilancia terapéutica del fármaco es
aconsejable, si está disponible, y depende fundamentalmente del
mantenimiento de la estabilidad del fármaco en plasma separado.
La colistina se puede administrar por vía intravenosa o en
infección respiratoria por aerosol (generalmente en pacientes con
fibrosis quística, ya sea sola o combinada con la administración
intravenosa), o por vía intratecal.
La polimixina B o el sulfato de colistin se pueden administrar
por vía oral como un componente principal no absorbible de los
regímenes de descontaminación digestiva selectiva. La
descontaminación digestiva selectiva se ha utilizado ampliamente
para la prevención general de infecciones en neutropenia y
cuidados intensivos. Las polimixinas administradas por vía oral se
agregaron ampliamente en hematología a aminoglucósidos,
trimetoprim/sulfametoxazol299 o ciprofloxacina269 para prevenir la
aparición de resistencia y en las UCI a cefalosporinas parenterales
y tobramicina oral.300 Los hallazgos recientes de que la resistencia
a colistin es difícil de detectar con precisión y que su frecuencia
suele subestimarse, la clara aparición en China y en otros lugares
de resistencia mediada por plásmidos y la aparición de resistencia
a colistin en Klebsiella spp, productora de KPC en Italia, China y
Estados Unidos implican que ya no se puede confiar en él para
prevenir la aparición de cepas resistentes en pacientes que tienen
cepas que ya son con frecuencia resistentes a los medicamentos
a los que se agregó para su protección. El uso de colistin en todos
los pacientes en una unidad de este tipo podría convertirse ahora
en un mecanismo de selección para XDR-BGN o, de hecho, en
BGN-MDR resistente a múltiples fármacos en las unidades de
cuidados críticos y hematología donde se utiliza. Es un área muy
controvertida301 que no tenemos espacio para revisar
completamente, pero tal selección de resistencia a colistin en
Klebsiella spp productora de BLEE en una UCI ya se ha
informado.302 Consideramos que el uso continuado de regímenes
de descontaminación que contienen colistin debe revisarse con
urgencia dentro de las especialidades303 y a nivel local, y en
nuestra opinión, su uso ahora es imprudente.
Los informes clínicos y las revisiones de la experiencia con
colistin son relativamente alentadores, con efectos secundarios
(principalmente nefrotoxicidad y neurotoxicidad) observados con
menos frecuencia que los datos históricos.304–309 Estos estudios se
resumen en la Tabla 6. En Italia, reglas estrictas para el uso de
colistin son abogadas por detener la propagación de Klebsiella
spp. productora de KPC resistente a colistin, que se ha
multiplicado por tres en 4 años entre los pacientes bacteriémicos.
Un estudio de casos y controles de esta guía mostró asociaciones
de resistencia con la terapia previa con colistin, colonización previa
o infección con Klebsiella spp. productora de KPC, y una
puntuación de comorbilidad de Charlson >3 (todas ellas asociadas
con mortalidad) y también con neutropenia y más de tres
hospitalizaciones. 310
La adición de aerosol a la colistina intravenosa se comparó con
la colistina intravenosa sola para el tratamiento de la neumonía
asociada a ventilación mecánica en varios estudios. Korbila y
colaboradores311 demostraron una mejoría en el resultado con la
adición de colistin en aerosol, pero no se demostró ningún
beneficio en otro estudio.312 Ambos tenían defectos
metodológicos. El NICE ha revisado recientemente la utilidad de
polvos secos de colistin o tobramicina en aerosol en pacientes con
fibrosis quística y concluyó que había algunos pacientes que se
beneficiarían del polvo seco de colistin y que habría una reducción
de costos.313
La polimixina B es más tóxica que el colistin (polimixina E),
pero tiene la ventaja de que no requiere conversión variable dentro
del sujeto a una forma activa. Un estudio de cohorte retrospectivo
reciente comparó 45 pacientes con bacteriemia por P. aeruginosa
tratados con polimixina B en una dosis mediana de 141±54
mg/día, generalmente en dos dosis divididas: 11 recibieron >200
mg/día. Ochenta y ocho pacientes fueron tratados con un
comparador (típicamente un b-lactámico). La mortalidad
intrahospitalaria fue del 66% en el brazo tratado con polimixina B
versus 28% para los tratados con un comparador, incluso cuando
se comparó con la ventilación mecánica y la puntuación de sepsis,
lo que sugiere que la polimixina B fue inferior. 314 Esto fue
independiente de los regímenes de dosificación. Se encontró que
una dosis más alta (≥200 mg/día) de polimixina B se asociaba con
una reducción de la mortalidad, pero un aumento de la
insuficiencia renal en otro estudio de cohorte retrospectivo.315 No
recomendamos el uso de polimixina B a la luz de estos resultados.
Las combinaciones que incluyen colistin son más efectivas que
la monoterapia en el tratamiento de infecciones con organismos
productores de K. pneumoniae carbapenemasa (KPC) (ver
Sección 7.18) .316,317
La nefrotoxicidad y la neurotoxicidad son los principales
efectos secundarios asociados con la administración parenteral de
polimixinas. La toxicidad demostrada en estudios anteriores
estuvo probablemente relacionada con la falta de comprensión de
la farmacocinética/farmacodinámica del fármaco (PK / PD) y el uso
de dosis inapropiadas.318 Los estudios sugieren ahora que la edad,
dosis altas, ciclos prolongados, vancomicina concomitante,
hipoalbuminemia y Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
son factores de riesgo independientes para nefrotoxicidad319,320 y
es probable que otros fármacos nefrotóxicos también estén
asociados. Controlar de cerca la función renal es esencial para los
pacientes que reciben colistin. La opinión de expertos recientes
sugiere que la relación riesgo-beneficio debe considerarse
cuidadosamente, con estrategias aplicadas para reducir la
toxicidad.321 No existe información sobre la relación de la dosis con
neurotoxicidad reversible o encefalopatía; en una serie pediátrica
grande reciente ocurrió en el 2% de los pacientes.
Hay lagunas en nuestro conocimiento sobre estos agentes. A
pesar de que se desarrollaron hace unos 70 años, solo
recientemente se ha utilizado ampliamente. Gran parte de los
conocimientos actuales se resumen en el informe de consenso de
Prato.323
La dosificación de colistin intravenoso sigue siendo polémica.
En pacientes adultos con fibrosis quística, el colistin se administra
normalmente en una dosis estándar de 2 MU q8h. Sin embargo,
está surgiendo evidencia de que los regímenes de dosis más altas
pueden ser más apropiados en el entorno de la UCI (con
monitoreo de fármacos terapéuticos: para alcanzar un pico de 5 a
15 mg/L y un mínimo de 2 a 6 mg/L). Un estudio reciente de
infecciones significativas causadas por un rango de BGN-MDR
sugirió que una dosis de carga de 9 MU seguida de 4.5 MU q12h
(reducción en la insuficiencia renal) fue efectiva (23/28 respuestas)
y resultó en una lesión renal leve reversible en solo cinco
pacientes.324 Se requieren más estudios clínicos y de PK/PD para
confirmar los regímenes apropiados, incluso en relación con la
dosis de carga, la terapia combinada y la necesidad de monitoreo.
Mientras tanto, se debe seguir la guía EMA.
Evidencia
El colistin es eficaz en el tratamiento de infecciones causadas por
BGN-MDR con baja mortalidad a dosis más altas que las
anteriores, pero bien controladas.
Nivel de evidencia: 3
El papel de las dosis de carga de colistin, el control de los
niveles séricos y la terapia de combinación óptima no se han
investigado adecuadamente.
Nivel de evidencia: 4
El uso de polvo seco de colistin en aerosol ha sido aceptado
recientemente por NICE en la fibrosis quística.
Nivel de evidencia: 3
El uso de polvo seco de colistin en aerosol en la neumonía
asociada al ventilador como una adición a la quimioterapia
intravenosa parece ser útil.
Nivel de evidencia: 3
La relación de la dosis de colistin en nefrotoxicidad y la mas
rara neurotoxicidad y encefalopatía requieren investigación.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
• Reserve las polimixinas intravenosas para infecciones están más amenazados por la resistencia de lo que se
causadas por cepas multirresistentes susceptibles y, de apreciaba anteriormente.
preferencia, úselas en combinación con otros agentes. Grado de recomendación: Punto de buena práctica.
Grado de recomendación: recomendación condicional para • Se necesita investigación sobre métodos rápidos y prácticos
su uso óptimos para pruebas de susceptibilidad fuera de grupos
• Considerar cuidadosamente el uso de esquemas con dosis intrínsecamente resistentes como Proteeae y Serratia spp.
más altas en pacientes en estado crítico. Grado de recomendación: Recomendaciones para la
Grado de recomendación: recomendación condicional para investigación.
su uso • El polvo seco de colistin en aerosol se debe usar en la fibrosis
• Controle de cerca la función renal, especialmente en quística de acuerdo con las pautas NICE. El uso en
ancianos, aquellos que reciben dosis intravenosas altas combinación con neumonía asociada al ventilador puede
durante períodos prolongados y los que toman agentes considerarse en espera de ensayos adicionales sin fallas
nefrotóxicos concomitantes, p. Ej. aminoglucósidos. metodológicas.
Grado de recomendación: recomendación fuerte para su uso Grado de recomendación: recomendación condicional para
• Reconsiderar el uso de polimixinas en regímenes de su uso
descontaminación digestiva selectiva, ya que estos agentes
son ahora importantes opciones terapéuticas contra EPC y
Tabla 6. Estudios de eficacia de colistin
No. De Condiciones Duración
Estudios pacientes tratadas Patógenos (media) Resultado
Levin et al. 59 VAP 33%; IVU A. baumannii 12 días 58% de éxito
1999305 20%; BSI 65%; en general.
15%; CNS 8% P. aeruginosa Peor en el
35% grupo de
neumonía
(25%)
Garnacho- 21 VAP 100% A. baumannii 14 días 57% de éxito
Montero et al. 100%
2003304
Linden et al. 23 VAP 78%; BSI P. aeruginosa 17 días 61% favorable
2003306 35%; intra- 100%
abdominal
26%
Markou et al. 24 VAP 63%; A. baumannii 13.5 días 73% de éxito
2003307 Relacionadas 24%; P.
a cateter 12%; aeruginosa
meningitis 4% 76%

Michalopoulos 43 VAP 73%; BSI A. baumannii 18.6 días 69% de cura

et al. 2005308 33% 19%; P. clínica
aeruginosa
81%
Reina et al. 55 VAP 53%; IVU A. baumannii 13 días 15% de
2005309 18%; BSI 16% 65%; P. curación en el
aeruginosa día 6 de
35% tratamiento.

Koomanachai et 78 VAP 58%; BSI A. baumannii 12 días 81%

al. 2007505 10% 91%; P. respuesta
aeruginosa clínica
9%
BSI, infección del torrente sanguíneo; VAP, neumonía asociada al ventilador.
7.14 Fluoroquinolonas
Las fluoroquinolonas suprimen las enterobacterias susceptibles en
la flora intestinal y también seleccionan BGN-MDR250, 131 resistente a
quinolonas. Esta supresión se ha utilizado sola o con colistin
enpacientes neutropénicos.269 La eficacia continua de esta
combinación en la supresión y la no selección de resistencia a
cualquiera de los agentes necesita restablecerse, con el creciente
reconocimiento de la resistencia a colistin que bien puede surgir junto
con la resistencia a quinolona existente. La profilaxis con quinolonas
solas contra bacteriemia susceptible en neutropenia parece efectiva
incluso cuando los niveles de resistencia a quinolona en la población
tratada alcanzan un nivel alto. Se han informado ensayos sobre retiro
de la profilaxis y muestran aumentos problemáticos en la bacteriemia
gram-negativa (ver sección 6.5).
Las fluoroquinolonas (intravenosas y orales) pueden ser
adecuadas para IVU complicadas debido a Enterobacteriaceae
productoras de BLEE si no hay resistencia in vitro; sin embargo, la
mayoría de las cepas productoras de BLEE en el Reino Unido son
resistentes a Las fluoroquinolonas, incluidas ciprofloxacina y
levofloxacina. Además, la resistencia a quinolona sin la producción
de BLEE ahora es frecuente, particularmente en la resistencia
múltiple, si no es E. coli ST131 MDR. 89 Es poco probable que las
quinolonas más nuevas en desarrollo proporcionen beneficios
adicionales sustanciales sobre la ciprofloxacina para infecciones
debidas a patógenos gram-negativos. Tres estudios clínicos
observacionales han evaluado los méritos relativos de las quinolonas
y los carbapenémicos para las infecciones graves debidas a
organismos productores de BLEE.181,325,326 Dos de estos encontraron
que los carbapenémicos eran superiores a las quinolonas, aunque la
mayoría de las cepas eran susceptibles a quinolonas, mientras que
un estudio encontró una efectividad equivalente.
Las fluoroquinolonas se han utilizado para tratar infecciones
causadas por S. maltophilia; sin embargo, la resistencia no es
infrecuente, por lo que se ha propuesto la combinación con uno o
más de trimetoprim/sulfametoxazol, ceftazidima o tigeciclina. 327 No
se ha demostrado que estas combinaciones ofrezcan ninguna
ventaja sobre trimetoprim/sulfametoxazol sola.
Existe una amplia gama de mecanismos de resistencia; la
resistencia de alto nivel casi siempre implica mutaciones en los
genes que codifican las subunidades de las enzimas diana, la girasa
de ADN y la topoisomerasa IV (gyrA y parC respectivamente), pero
la susceptibilidad reducida puede surgir de los genes adquiridos en
plásmidos, p. ej. aac(6’)-Ib-cr, oqxAB, qnrA, etc. o mediante la
regulación ascendente de las bombas de flujo de salida de la
membrana externa y la pérdida de porina.328
Evidencia
Las quinolonas son efectivas en el tratamiento de IVU complicada
causada por bacterias gramnegativas productoras de BLEE
susceptibles, pero la resistencia es común y limita su utilidad.
Nivel de evidencia: 2+
Recomendaciones
• Se podría usar por vía oral para tratar IVU causadas por BGN-
MDR que son susceptibles.
Grado de recomendación: recomendación condicional para su
uso
7.15 Tigeciclina y eravaciclina
La tigeciclina es un derivado semisintético de glicilglicina de la
minociclina y, al igual que otras tetraciclinas, es bacteriostática.329 El
principal determinante de la resistencia adquirida mediada por
plásmidos a las tetraciclinas más antiguas en bacterias
gramnegativas, es decir, el flujo de salida activo por bombas Tet, es
superado por un impedimento estérico de un gran grupo
sustituyente. La tigeciclina tiene actividad in vitro contra la mayoría
de las enterobacterias, excepto Proteeae, es decir, Proteus spp.,
Providencia spp. y M. morganii. Las MIC para A. baumannii (incluidas
muchas cepas resistentes a carbapenemicos) y S. maltophilia son
bajas (en su mayoría de 0,25 a 2 mg/L), pero no hay puntos de corte
o estudios de eficacia convincentes. Al igual que otras tetraciclinas,
la tigeciclina carece de actividad útil contra P. aeruginosa. La
tigeciclina es vulnerable a las bombas de eflujo multidrogas de
resistencia-nodulación-división celular (RND) cromosomal,
incluyendo MexXY-OprM de P. aeruginosa, y la bomba AcrAB que
se encuentra en Proteus mirabilis, lo que explica la resistencia
intrínseca de estas especies.330.331
Si bien se han descrito aislamientos de Enterobacteriaceae
resistentes a tigeciclina en pacientes sin tratamiento previo, otro
problema potencial es el desarrollo de resistencia durante el
tratamiento de infecciones con Enterobacteriaceae y Acinetobacter
spp. por la regulación por incremento mutacional de las bombas
RND, pero la frecuencia no está clara, particularmente cuando se
usa en combinación.332–336 El uso de tigeciclina es un predictor
independiente de la aparición de resistencia a tigeciclina cuando se
trata la infección multirresistente por K. pneumoniae.337 Se requieren
estudios adicionales, posiblemente incluyendo diferentes regímenes
de dosificación y en combinación con otros agentes. La tigeciclina
tiene el potencial de favorecer las superinfecciones por P.
aeruginosa, Proteeae338 y, a veces, Klebsiella spp., de nuevo, 337,339,
estos aspectos requieren más investigación.
Sujeto a la advertencia anterior sobre la falta de puntos de corte,
la tigeciclina tiene actividad in vitro contra S. maltophilia, y se han
informado tasas de susceptibilidad del 87%.340 Sin embargo, existe
poca experiencia clínica con el medicamento para tratar las
infecciones causadas por este organismo.
La tigeciclina intravenosa está autorizada para el tratamiento de
infecciones complicadas de piel y tejidos blandos e infecciones
intraabdominales complicadas.341.342 Sin embargo, la FDA de EE.UU.
emitió una advertencia que describe un mayor riesgo de mortalidad
con su uso en comparación con otros medicamentos. 343.344 El mayor
riesgo se presentó en los pacientes tratados para neumonía
asociada al ventilador, que no era una indicación autorizada. Sin
embargo, incluso en los usos aprobados por la FDA hubo un mayor
riesgo de muerte entre los pacientes que recibieron tigeciclina en
comparación con los que recibieron otros fármacos
antibacterianos.345,346 No hay ECA que comparen la tigeciclina con
polimixinas, fosfomicina, sulbactam y otros antibióticos contra las
infecciones por BGN-MDR, solo o en combinaciones.347 Varios
metaanálisis examinan la eficacia y seguridad de la tigeciclina en
general (no solo contra BGN-MDR) y estos informaron hallazgos
contradictorios. Un análisis muy reciente revisa los estudios
anteriores e incluye varios ensayos nuevos. Las tasas de éxito clínico
fueron más bajas que las del comparador para neumonía hospitalaria
e infección de pie diabético, con un aumento de los eventos adversos
gastrointestinales y una mayor mortalidad por todas las causas,
probablemente debido a una eficacia reducida.348
Se necesita trabajo adicional sobre tigeciclina, ya que su eficacia
en la neumonía asociada al ventilador podría mejorarse con dosis
más altas (es decir, 200 mg inicialmente y luego 100 mg dos veces
al día); no se observó un aumento de los eventos adversos con este
régimen.349 La tigeciclina en combinación con otros antibióticos (por
ejemplo, carbapenémicos y polimixinas) es un enfoque
potencialmente valioso para las infecciones causadas por Klebsiella
spp. productora de carbapenemasa, como lo demuestra Tumbarello
et al.350 Este estudio de cohorte retrospectivo, en gran parte de
infecciones por cepas con carbapenemasa KPC-3, 9/19 pacientes
sobrevivieron en monoterapia con tigeciclina, 0/11 en monoterapia
con colistin y 16/23 con combinaciones de tigeciclina y colistin. Dos
comparaciones de monoterapia y terapia combinada para
infecciones con Klebsiella spp. productoras de carbapenemasa
proporcionan más datos de supervivencia en monoterapia: la
supervivencia en un estudio fue 71/116 para tigeciclina y 70/132 para
colistin316 y en el otro estudio 16/27 para tigeciclina y 12/22 para
colistin.351
Si bien los datos in vitro apoyan el uso de tigeciclina en infección
respiratoria, existe una correlación deficiente entre los resultados de
laboratorio y el resultado clínico.
Eravaciclina es una nueva fluorociclina intravenosa con un
espectro similar al de la tigeciclina. No mostró inferioridad a
ertapenem en un ensayo de fase 3 de infección intraabdominal
complicada, pero fallo al mostrar no inferioridad a levofloxacina en
un ensayo de fase 3 de cambio intravenoso/oral de IVU
complicada.354–356
Evidencia
El papel de la tigeciclina sigue siendo incierto en el tratamiento
de las infecciones por BGN-MDR.
Nivel de evidencia: 1-
Recomendaciones
• Podría usar tigeciclina en combinación en el tratamiento de
infecciones multirresistentes de tejidos blandos e infecciones
intraabdominales.
Grado de recomendación: recomendación condicional para su
uso
• El uso solo en infecciones respiratorias adquiridas en el hospital
no tiene autorización y no se recomienda con dosis autorizadas,
ya que los resultados no son claramente satisfactorios en las
infecciones por Acinetobacter y BGN-MDR.
Grado de recomendación: recomendación condicional en contra
de su uso
• Uso en combinación en infecciones respiratorias adquiridas en
el hospital; las combinaciones precisas dependen de la
susceptibilidad a los antibióticos del BGN-MDR que causa la
infección.
Grado de recomendación: recomendación para la investigación
y posiblemente recomendación condicional para el uso
restringido a los ensayos clínicos
• Use dosis más altas que las autorizadas, como 100 mg dos
veces al día, para infecciones debidas a la BGN-MDR en
cuidados críticos.
Grado de recomendación: recomendación condicional para su
uso
• Investigue si una dosis más alta contrarresta la mortalidad
inesperadamente alta que se observa incluso en las infecciones
por cepas aparentemente susceptibles in vitro.
Grado de recomendación: recomendación para la investigación
y posiblemente recomendación condicional para el uso
restringido a los ensayos
7.16 Fosfomicina
Fosfomicina, un ácido fosfónico fuertemente hidrófilo (no relacionado
con los antibióticos aminoglucósidos o macrólidos), inhibe la adición
de fosfoenol-piruvato a la N-acetil-glucosamina en la síntesis de la
pared celular bacteriana. Las MIC de fosfomicina para E. coli varían
de 1 a 4 mg/L: las de Klebsiella spp. son mayores a 2–64 mg/l. Los
puntos de corte EUCAST para las formulaciones tanto intravenosas
como orales son S≤32 mg/L, R>32 mg/L, disponible solo para E. coli.
M. morganii y Bacteroides spp. son inherentemente resistentes y la
actividad contra P. aeruginosa es controvertida, particularmente en
combinación. La droga es por lo demás muy amplia en su espectro.
La fosfomicina fue activa contra el 72% de las enterobacterias
resistentes a los carbapenémicos en un estudio alemán.357 Las
pruebas in vitro con discos requirieron la adición de glucosa-6-fosfato
al disco. En este estudio hubo 22% de discrepancias importantes
entre la dilución de agar en un medio que contenía glucosa-6-fosfato
y disco o Etest y no está claro si la glucosa-6-fosfato estaba presente
en los discos y las tiras de gradiente MIC, un área para desarrollar el
control de calidad. De manera similar, no hay detalles publicados
sobre la confiabilidad de los métodos de prueba de susceptibilidad
automatizados.
Fosfomicina trometamol se usa como tratamiento oral para
pacientes con IVU bajas no complicadas causadas por organismos
sensibles a la fosfomicina y resistentes a los agentes de primera
línea. Con una dosis convencional de 3 g en una única ocasión, esta
formulación oral proporciona una concentración urinaria adecuada
durante 2 días (ver Sección 9.3). Un producto oral anterior era una
sal de calcio, de la cual solo se absorbía del 30% al 40%: esto daba
niveles plasmáticos máximos de 7–9 mg/L 4 h después de una dosis
de 3g. La sal de trometamol que reemplazó esto se absorbe mejor
(60% de biodisponibilidad), alcanzando niveles plasmáticos
máximos de 32 mg/L 2 h después de una dosis de 3 g.
La experiencia con fosfomicina disódica intravenosa (no una
formulación de trometamol) es limitada en el Reino Unido, donde se
ha introducido recientemente, específicamente para el tratamiento
de infecciones con bacterias multirresistentes. Se ha utilizado más
ampliamente en otros lugares de Europa. La sal sódica intravenosa
alcanza niveles de 25 mg/L después de una dosis de 1 g. Una
comparación abierta única muy temprana de 38 pacientes con
pielonefritis aguda mostró que 7 días de fosfomicina intravenosa a
2g cada 6h logró solo un 44% de tasa de respuesta; 358, por lo tanto,
los autores concluyeron que el fármaco no tenía papel en la
pielonefritis; la sal oral de trometamol nunca ha sido examinada para
tratar pielonefritis. La dosis intravenosa con BGN-MDR ahora
generalmente es de 24 g/día en tres dosis divididas, pero se requiere
una reducción de la dosis en la insuficiencia renal ya que el
medicamento se excreta por vía renal exclusivamente, sin cambios.
La formulación tiene una alta carga de sodio y el efecto secundario
más frecuente es la hipopotasemia (26% de los pacientes). 359 La
fosfomicina presenta una excelente penetración en el tejido después
de una dosis intravenosa, ya que es una molécula pequeña (138 Da)
con una unión a proteínas insignificante; también tiene una vida
media sérica larga de 4–8 h.360
Un estudio de rescate prospectivo de 11 pacientes de UCI con
infecciones graves causadas por K. pneumoniae resistente a
carbapenémicos informó una mortalidad por todas las causas de
2/11, aunque el análisis de los éxitos es complicado porque seis
pacientes también fueron tratados con colistin y tres con
gentamicina.361 Un estudio de resultados más amplio de 48
pacientes (principalmente con neumonía asociada al ventilador)
infectados con K. pneumoniae productora de KPC y, en menor
grado, P. aeruginosa productora de VIM informó un éxito clínico
cuando se utilizó fosfomicina principalmente en combinación con
colistin o tigeciclina en el 54,2% de los pacientes y en 28 días la
mortalidad por todas las causas fue de 37,5%.362 De los 15 pacientes
con infección por Klebsiella productora de KPC resistente a colistin,
tigeciclina, aminoglucósidos y carbapenémicos (uno con P.
aeruginosa resistente adicionalmente a carbapenémicos) 9
respondieron a combinaciones de fosfomicina y en 8 se logró la
erradicación microbiológica.
El uso de fosfomicina intravenosa se ha revisado ampliamente.
La curación clínica se describió en 1242/1529 pacientes (81.2%) en
general (tanto para patógenos gram-positivos como Gram-
negativos).363 La mayoría de las infecciones gram-negativas en esta
serie se debieron a P. aeruginosa (que la mayoría consideraría como
resistentes), pero también incluyeron infecciones debidas a
Enterobacter spp., Klebsiella spp., E. coli, Proteus spp. y Salmonella
typhi. La mayoría de los pacientes también recibieron antibióticos
concomitantes, por lo que nuevamente la interpretación es difícil. Se
trató una amplia variedad de infecciones y la fosfomicina fue bien
tolerada. A pesar de la resistencia in vitro a la fosfomicina, la mayoría
de los pacientes con infecciones causadas por P. aeruginosa
mejoraron, aunque esto puede reflejar antibióticos concomitantes.
Se requieren estudios detallados adicionales de la forma
parenteral utilizada sola en indicaciones individuales (como IVU y
neumonía asociada a ventilación mecánica) para establecer su
eficacia y utilidad relativas para BGN-MDR específica. Del mismo
modo, en la terapia combinada se requieren comparaciones de
combinaciones específicas.
Evidencia
Más detalles y regímenes para la formulación oral se dan en la
Sección 9.3.
La formulación parenteral puede ser una valiosa alternativa de
tratamiento para las infecciones debidas a BGN-MDR, incluidas las
cepas productoras de carbapenemasas y MBL. Sin embargo, es
necesaria una experiencia de prueba comparativa más detallada
para determinar su uso óptimo.
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
• Considere la fosfomicina parenteral, probablemente en
combinación, como parte del tratamiento de rescate para BGN-
MDR susceptibles: aún no se han establecido indicaciones
claras para el uso.
Grado de recomendación: recomendación condicional para su
uso
• Se necesitan ensayos clínicos comparativos para establecer
indicaciones óptimas y un uso óptimo de la fosfomicina
parenteral, un fármaco potencial de último recurso contra la
BGN-MDR.
Grado de recomendación: recomendación para la investigación
y posiblemente recomendación condicional para el uso
restringido a los ensayos clínicos
7.17 Trimetoprim/sulfametoxazol
Trimetoprim/sulfametoxazol (disponible en formulaciones
intravenosas y orales) tiene actividad in vitro contra S. maltophilia340
y algunos bacilos gram-negativos no fermentadores encontrados con
menor frecuencia (por ejemplo, Achromobacter spp., Alcaligenes
spp., Burkholderia spp., Chryseobacterium spp. And Elizabethkingia
spp.). 364Estas especies tienen una resistencia inherente a la
mayoría de los otros antibióticos y con frecuencia producen MBL.
Stenotrophomonas spp. en general, tiene un porcentaje de
susceptibilidad similar en el punto de corte CLSI a las sulfonamidas
solas y a trimetoprim/sulfametoxazol, pero son resistentes a
trimetoprim solo. La combinación tiene mayor potencia in vitro que
trimetoprim o sulfametoxazol solos. Un comentario similar se aplica
a Achromobacter spp. y con pocas excepciones a Alcaligenes spp.,
Chryseobacterium spp. y Elizabethkingia spp.364 Estos géneros son
susceptibles a trimetoprim y más cepas de estos géneros y
Burkholderia spp. son mas susceptibles a
trimetoprim/sulfametoxazol que a cualquiera de los componentes
solos.364 El uso clínico de las sulfonamidas solas contra los no
fermentadores no se ha explorado y la combinación de
trimetoprim/sulfametoxazol se usa generalmente en las infecciones
por S. maltophilia y, por simplicidad, contra otras especies inusuales.
Se producen problemas con las pruebas de susceptibilidad de disco
de S. maltophilia y hay pocos datos sobre el rendimiento de los
sistemas de susceptibilidad automatizados. Seguir los puntos finales
es frecuente y los resultados varían con la temperatura de incubación
y el medio de prueba de susceptibilidad utilizado. La resistencia
ocasional a trimetoprim/sulfametoxazol no se comprende bien en
estos no fermentadores, pero la resistencia a
trimetoprim/sulfametoxazol causada por el gen sulI se ha descrito
repetidamente en S. maltophilia.365 Una revisión sistemática reciente
sugirió que algunas cepas de Acinetobacter spp. son susceptibles a
trimetoprim/sulfametoxazol y su uso contra este género puede
guiarse mediante pruebas in vitro.366 Sin embargo, más de la mitad
de las cepas de A. baumannii en el Reino Unido muestran una
resistencia de alto nivel.364
Evidencia
Trimetoprim/sulfametoxazol tiene una amplia actividad in vitro contra
S. maltophilia, Achromobacter spp., Alcaligenes spp., Burkholderia
spp., Chryseobacterium spp. y Elizabethkingia spp. Los métodos de
prueba de sensibilidad para estos organismos no están bien
establecidos, pero algunos S. maltophilia tienen resistencia a
trimetoprim y sulfametoxazol. La resistencia a carbapenémicos es
inherente a la mayoría de estas especies.
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
• Usar en el tratamiento de infecciones por S. maltophilia
susceptible y considerar en infecciones por Achromobacter spp.,
Alcaligenes spp., Burkholderia spp., Chryseobacterium spp. y
Elizabethkingia spp.
• Grado de recomendación: recomendación condicional para su
uso
7.18 Terapia combinada intravenosa para infecciones causadas
por productores de carbapenemasa
Aunque los resultados de los ECA estarán disponibles en el futuro,
la mayoría de las pruebas actuales sobre la ventaja de la terapia
combinada para infecciones resistentes a carbapenémicos se
derivan de estudios observacionales y los informes se centran
principalmente en pacientes gravemente enfermos o en aquellos en
los que el patógeno ha reducido la susceptibilidad a colistin. 367 El
grupo de trabajo informó combinaciones recomendadas que incluían
un carbapenémico como tratamiento óptimo, pero solo en entornos
donde las carbapenemasas no son tan frecuentes. 368 Sin embargo,
los estudios retrospectivos son susceptibles de sesgo, ya que los
investigadores no tienen control sobre el uso de antibióticos.
Diferentes estudios y revisiones de terapia combinada han
llegado a conclusiones contradictorias. Una revisión sistemática
identificó que las pruebas para el tratamiento combinado fueron de
baja calidad e inherentemente sesgadas, basándose en pequeños
estudios observacionales con heterogeneidad de: (i) elección de
antibióticos y actividad contra patógenos responsables; (ii)
dosificación de antibióticos; y (iii) gravedad de la enfermedad. Estos
autores concluyeron que cualquier beneficio en el resultado entre la
monoterapia con colistin y la combinación de colistin con otros
agentes (aminoglucósidos, tigeciclina, carbapenémicos o
rifampicina) era incierto. Hubo problemas metodológicos en los
estudios revisados. Otra revisión sistemática370 que carecía de
evaluaciones de calidad también encontró estudios observacionales
con heterogeneidad marcada, y no sugirió ningún beneficio
comprobado en términos de mortalidad entre el tratamiento
combinado y la monoterapia, excepto tres estudios más
homogéneos exclusivamente de bacteriemias debidas a Klebsiella
spp, productora de KPC en pacientes críticamente enfermos, que
merecen una consideración detallada350,371,372.
En primer lugar, Tumbarello et al.350 en un estudio de cohorte
retrospectivo de tres centros encontraron que 16/23 pacientes
sobrevivieron con combinaciones de tigeciclina y colistin y 12/14 con
colistin/tigeciclina/carbapenémico en comparación con 11/22 en
monoterapia con colistin y 10/19 en monoterapia con tigeciclina. En
segundo lugar, Qureshi y cols.371 en un estudio de cohorte
retrospectivo de dos centros mostraron que 3/7 que recibían
monoterapia con polimixina, 1/5 que recibían monoterapia con
tigeciclina, 2/4 que recibían monoterapia con carbapenémicos y
otros dos tercios de otros antibióticos en monoterapia sobrevivían 28
días en comparación con 5/6 que recibían combinaciones de colistin
y 6/6 que recibán combinaciones de tigeciclina. En tercer lugar,
Zarkotou et al.372 observaron 3/7 supervivencias con colistin, 3/5 con
tigeciclina y 0/1 en carbapenémico, todos en monoterapia, en
comparación con 9/9 que recibieron tigeciclina y colistin, 3/3 que
recibieron tigeciclina/carbapenémico y 8/8 entre los tratados con
otras combinaciones. Dos estudios de bacteriemias con productores
de VIM-1 considerados en esta revisión produjeron resultados aún
menos interpretables. Una tercera revisión sistemática del
tratamiento con polimixina encontró que la mortalidad a los 30 días
fue menor en los pacientes que recibieron tratamiento combinado.373
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2017 favorece el uso
combinado de polimixinas.374
Teniendo en cuenta estos antecedentes, las conclusiones de
otros estudios no ECA individuales deben interpretarse con
precaución, pero algunos apoyan el tratamiento combinado. Un
estudio retrospectivo con una cohorte mas grande de 661
infecciones causadas por cepas de K. pneumoniae que producen
carbapenemasas KPC informó una mejor supervivencia en los
pacientes tratados con dos o más fármacos activos en comparación
con los que recibieron monoterapia.316 La mortalidad a los 14 días
en bacteriemias con una fuente desconocida o no urinaria fue del
52,8% con monoterapia y del 34,1% con el tratamiento combinado.
Un resultado similar con 49.1% y 24.8% de mortalidad,
respectivamente, se observó con infección del tracto respiratorio
inferior. No hubo diferencias significativas en las bacteriemias de una
fuente urinaria conocida. Las tasas generales de mortalidad en
monoterapia fueron 62/132 (47%) con colistin, 45/116 (39%) con
tigeciclina y 28/70 (40%) con gentamicina. Con la terapia con dos
fármacos, la mortalidad fue de 38/134 (28%) y con la terapia con tres
fármacos fue de 67/217 (31%). Solo el uso de meropenem en una
combinación produjo una mejora estadísticamente significativa a
54/205 (26%). El uso de meropenem se asoció con una menor
mortalidad solo si la MIC fue ≤8 mg/L, como fue el caso para el 37%
de los aislamientos. La resistencia a colistin se asoció
significativamente con una mayor mortalidad. En general, las
combinaciones que incluyeron tigeciclina, colistin y meropenem se
asociaron con mortalidad más baja (12.5%, OR 0.11, IC95% 0.02–
0.69). Epidemiológicamente, las tasas globales de resistencia a
colistin, tigeciclina y gentamicina fueron del 11%, 9% y 6% en 2010,
pero en 2014 fueron del 21%, 27% y 25%.
Una revisión adicional que incluyó algunos estudios revisados
previamente sugirió la superioridad de la terapia de combinada sobre
la monoterapia, con tasas de mortalidad de 27.4% versus 38.7%
respectivamente. Nuevamente, los regímenes que contenían
carbapenémicos tuvieron la mortalidad más baja (18.8%) y esto se
asoció con aislamientos que no fueron resistentes según el punto de
corte EUCAST.375 Resultados similares se informaron en un estudio
observacional retrospectivo de 205 bacteriemias causadas por K.
pneumoniae productora de carbapenemasa.351 La terapia
combinada se asoció con una tasa de mortalidad más baja del 27%
en comparación con el 44% para la monoterapia, 11/27 con
tigeciclina, 10/22 con colistin y 7/12 con carbapenémicos. La
diferencia en mortalidad fue más marcada en los casos más graves.
Además, la mortalidad con una combinación que contenga
carbapenémico fue del 19,3% (6/31) en comparación con el 30,6%
(22/72) en una combinación sin un carbapenémico (5/16 en los
tratados con tigeciclina y colistin solos). La mortalidad en los
regímenes que contienen carbapenémicos en este estudio fue
menor solo si la MIC de carbapenémico fue de ≤8 mg/L. Los autores
comentan que el 40% de los aislamientos con MIC por Etest ≤8 mg/L
se encontraron resistentes mediante pruebas automatizadas. Estos
estudios sugieren: (i) que Klebsiella spp. productora de
carbapenemasa KPC es comúnmente susceptible a meropenem in
vitro; y (ii) que las combinaciones de tratamiento que contienen
carbapenémicos dosificados convencionalmente son
recomendables en tales casos con MIC más bajos.
También se pueden usar dosis mucho más altas de meropenem
por infusión continua (ver Sección 7.1). Esto amplía la gama de
cepas MIC que se pueden tratar. La terapia de infusión continua de
meropenem con dosis de hasta 13,2 g diarios con niveles
optimizados por la monitorización terapéutica del fármaco cuando se
usó en combinaciones (principalmente con colistin y tigeciclina) se
asoció con un 73% de curas clínicas en pacientes con K.
pneumoniae productora de KPC con MIC 16 a <64 mg/L.376 Estos
son mejores resultados en el tratamiento de Klebsiella productora de
KPC más resistente que lo que parece en estudios anteriores de esta
Klebsiella productora de KPC más resistente. No se han hecho
comparaciones directas, incluida la comparación con meropenem
solo en infusión continua a dosis altas. No se ha evaluado la
aplicación de este enfoque a otros aislamientos resistentes a
carbapenémicos con MIC dentro del rango alcanzable.
Los informes anecdóticos sugieren que las combinaciones de
carbapenémico doble con ertapenem más meropenem o doripenem
pueden ser efectivas como tratamiento de último recurso para
infecciones debidas a K. pneumoniae productora de carbapenemasa
KPC pero no a las que tienen enzimas NDM. Esto quizás se deba a
que ertapenem se une fuertemente a la enzima KPC, actuando como
un sustrato inhibidor y protegiendo así al meropenem o al
doripenem.377.378.
En los casos en que la cepa de Klebsiella spp. fue resistente a
colistin y carbapenémicos, el uso de gentamicina en combinación
con varios agentes se asoció de forma independiente con la
reducción de la mortalidad en un estudio de cohorte retrospectivo.379
Sin embargo, esto se realizó en el contexto epidemiológico de un
linaje clonal de K. pneumoniae ST512 (CC258) con una enzima KPC.
Este linaje comúnmente tiene la enzima AAC(6’)-Ib, que confiere
resistencia a la amikacina pero que en gran medida ahorra
gentamicina; es poco probable que sea cierto para aislamientos con
carbapenemasas NDM, que en su mayoría tienen metiltransferasas
ribosómicas ArmA o Rmt, que confieren un alto nivel de resistencia
a todos los aminoglucósidos estándar, incluida la gentamicina y la
plazomicina. La plazomicina podría tener un papel futuro con las
cepas no productoras de NDM y resistentes a gentamicina.
La evidencia de la eficacia de tigeciclina en combinación se
deriva en gran parte de los estudios observacionales, pero las tasas
de curación microbiológica con monoterapia son más bajas que las
tasas de curación clínica y las tasas de mortalidad son altas. Los
resultados combinados de cinco estudios observacionales sugirieron
una tasa de respuesta clínica del 77% (567/733) para todos los
pacientes y 81%(329/408) para la monoterapia con tigeciclina en el
tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas.380 Otra
revisión de cinco estudios observacionales de infecciones no
complicadas de tejido blando e intraabdominal con tigeciclina, que
también se encontró en monoterapia fue efectiva. 381 Estos estudios
no contienen datos sobre la respuesta de las resistencias presentes
y los estudios fueron con la dosis autorizada de 50 mg dos veces al
día.
En un ECA abierto sobre el tratamiento de la neumonía asociada
a un ventilador o adquirida en el hospital causada por Acinetobacter
spp. MDR, la adición de rifampicina a colistin no afectó la mortalidad
a los 30 días ni la duración de la estancia hospitalaria, sino que se
asoció con una mayor tasa de erradicación microbiología. 382 Un
estudio observacional retrospectivo de 251 infecciones del torrente
sanguíneo tratadas con colistin, colistin/sulbactam,
colistin/carbapenémicos u otra combinación de colistin llegó a una
conclusión similar de que la mortalidad no fue afectada, pero la
erradicación microbiológica fue mayor con el tratamiento
combinado.383 Otro estudio observacional de 101 los pacientes con
infecciones por MDR Acinetobacter no mostraron ninguna mejora en
las tasas de mortalidad para la terapia combinada (p. ej., colistin más
tigeciclina o carbapenémico más tigeciclina) con respecto a un solo
agente (generalmente colistina), pero el tamaño del grupo en este
estudio fue pequeño.384
En el caso de las infecciones por Pseudomonas MDR, un estudio
prospectivo de cohorte no mostró ninguna ventaja en el resultado de
terapia combinada versus monoterapia.385 La terapia combinada con
aminoglucósidos no redujo el desarrollo de resistencia.386
Fosfomicina en combinación con tigeciclina o colistin fue eficaz en el
54% de 48 pacientes infectados por BGN-MDR, algunos de las
cuales tenían infección por Pseudomonas.
La reciente introducción de ceftazidima/avibactam y las
posibilidades de usar esto en el tratamiento pueden cambiar la
necesidad de usar un tratamiento combinado para algunas cepas
productoras de carbapenemasa OXA-48, KPC o resistentes a
ceftazidima.
Evidencia
Dos de las cuatro revisiones sistemáticas no muestran un beneficio
de la terapia combinada sobre la monoterapia.
Nivel de evidencia: 2++
En infecciones por Klebsiella spp. productora de carbapenemasa
KPC, la terapia combinada que incluye meropenem se asocia con
una mortalidad más baja que con la monoterapia con colistin si la
MIC del meropenem es <8 mg/L, pero este no fue el caso con cepas
con MIC más altas, a menos que la terapia de infusión continua sea
con dosis superiores a las autorizadas (ver Sección 7.1). Las
combinaciones con otros agentes como la tigeciclina o un
aminoglucósido al que son susceptibles las cepas productoras de
carbapenemasas también parecen ventajosas, pero solo los
resultados esperados de un nuevo ECA resolverán esto.
Nivel de evidencia: 3
Paul et al.369 detallan los peligros del sesgo a favor de la terapia
combinada que surgen sin un ECA. Los datos de un subconjunto con
bacteriemia con Klebsiella spp. productora de carbapenemasa KPC
en la segunda revisión sistemática realizada por Falagas et al. 370
sugiere que en el tratamiento de la infección por enterobacterias
resistentes a carbapenémicos, colistin utilizado en combinación con
otros agentes se asocia con una menor mortalidad que colistin solo,
y este es también un hallazgo en La revisión de Ni et al.373.
Nivel de evidencia: 1+
La evidencia de que las combinaciones de tigeciclina, incluidos
otros antibióticos activos contra Enterobacteriaceae, son más
efectivas que la tigeciclina sola en las infecciones intraabdominales
es escasa.
Nivel de evidencia: 1 -
Ertapenem en combinación con meropenem puede ser eficaz
como terapia de rescate para infecciones con productores de
carbapenemasa KPC, pero la evidencia es muy débil.
Nivel de evidencia: 3
En el tratamiento de infecciones respiratorias por Acinetobacter
MDR, la adición de rifampicina a colistin no afecta la mortalidad a los
30 días.
Nivel de evidencia: 1+
Recomendaciones
• Use colistin con meropenem para tratar KPC susceptibles que
produzcan una infección por Klebsiella si la MIC de meropenem
es ≤8 mg/L y considere una dosis más alta de meropenem por
infusión continua si la MIC es >8 y ≤32 mg/L.
Grado de recomendación: recomendación condicional para su
uso
• Considerar colistin con aminoglucósidos o tigeciclina en
infecciones con cepas que producen otras carbapenemasas o
cepas KPC que son susceptibles a estos agentes pero
resistentes al meropenem.
Grado de recomendación: recomendación condicional parasu
uso
• Considere si ceftazidima/avibactam debe usarse con un
carbapenémico o colistin para tratar infecciones con productores
de KPC-3 según la última evidencia en el momento de su uso.
Grado de recomendación: recomendación para la investigación
y, posiblemente, recomendación condicional para el uso
restringido a los ensayos clínicos.
8. Agentes orales para el tratamiento de atención
secundaria/terciaria.
8.1 Mecillinam y pivmecillinam
Pivmecillinam (la forma oral de mecillinam) se puede considerar solo
como terapia oral para una IVU baja causada por Enterobacteriaceae
productoras de AmpC. El antibiótico no es activo contra los
productores de carbapenemasas. Se ha sugerido ser activo contra
E. coli productora de BLEE. Los pacientes con infecciones con
dichas cepas derivados de la comunidad para el tratamiento
intravenoso con carbapenémicos podrían considerarse para la
terapia de seguimiento oral con pivmecillinam solo para IVU debido
a la actividad aparente de mecillinam in vitro. Sin embargo, son
deseables medidas adicionales y este tratamiento oral se trata bajo
uso comunitario (consulte la Sección 9.4 para obtener más detalles).
Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente tanto clínica
como microbiológicamente si se prescribe pivmecillinam solo en el
hospital para las infecciones que involucran a los productores de
BLEE, ya que el fracaso del tratamiento es un riesgo.

8.2 Cefixima y otras cefalosporinas orales
Cefixima es una cefalosporina oral de tercera generación que se ha
utilizado como un interruptor oral para pacientes con pielonefritis.
Entre las enterobacterias uropatogénicas, no es activa contra E. coli
productora de BLEE administrada de manera única debido a sus
múltiples resistencias, incluidas las quinolonas, pero es útil si no
están presentes organismos productores de BLEE o CPE.
Cefixima se podría usar en combinación con amoxi-clavulánico
contra las Enterobacteriaceae productoras de BLEE, como lo
demuestran los datos in vitro.
Datos de la E. coli transconjugada sugieren que cefixima más
clavulanato es eficaz contra las cepas que producen la enzima CTX-
M-15, las cuales tienen CIM más altas que las cepas que producen
la enzima CTX-M-9.
Otras cefalosporinas orales, como cefdinir, ceftibuten y cefpodoxima,
también mostraron sinergia con el clavulanato, mientras que el
sulbactam fue menos eficaz como un potenciador.
Cefixima, con o sin clavulanato, no fue activo contra organismos
productores de AmpC ni se esperaría que fuera activo contra
organismos productores de CPE. En consecuencia, las
combinaciones de cefixima / amoxi-clavulánico no deben usarse
contra organismos resistentes a cefalosporinas sin pruebas para
distinguir si son productores de AmpC y BLEE.
No se han publicado ensayos clínicos de cefixima junto con
clavulanato o amoxicilina-clavulánicto contra E. coli productora de
BLEE. Cefixima es detectable en las heces después de su
administración. Otras cefalosporinas, p. Ej. La cefalexina, que se
absorbe completamente, no es detectable en heces y con menos
frecuencia provoca infección por C. difficile, por lo que puede ser un
mejor complemento para el clavulanato, aunque faltan datos in vitro
para respaldar esta combinación. Es probable la sinergia in vitro
entre cefalosporinas y mecillinam (tipo de penicilina) debido a sus
diferentes proteínas diana de unión a la penicilina, y además se
registra sinergia de la cefalexina con fosfomicina (conocida
anteriormente como alafosfalina o fosfonomicina), que es otro
antibiótico activo de la pared celular.
Evidencia
Cefixima con clavunato, que no está disponible comercialmente,
tiene una actividad in vitro confiable contra E. coli productora de
BLEE y Klebsiella spp. (No en Enterobacter spp., donde AmpC
causará resistencia). Cefixima administrada de manera única no es
útil contra Bacterias gramnegativas multirdrogoresistentes (BGN
MDR) y no se han publicado estudios clínicos con cefalosporinas
orales y clavulanato o amoxicilina-clavulánico.
Nivel de evidencia: 3
Recomendaciones
• No usar cefixime u otras cefalosporinas orales solas, para tratar
infecciones causadas por enterobacterias productoras de BLEE,
AmpC o carbapenemasa.
Grado: Recomendación condicional en contra a su uso.
• Las cefalosporinas orales necesitan ensayos clínicos que avalen su
uso con clavulanato (solo o con amoxicilina) contra la E. coli BLEE
que produce ITU.
Grado: Recomendación para investigación y, posiblemente,
recomendación condicional para el uso restringido en ensayos.
8.3 ¿Cuáles son los antibióticos recomendados para la atención
comunitaria, incluidos los centros de atención residencial?
La mayoría de las infecciones por BGN MDR encontradas en la
comunidad involucran el tracto urinario. Como se describió
anteriormente, los aislamientos de enterobacterias productoras de
BLEE son un creciente importante problema, mientras que en el
Reino Unido hay pocas infecciones comunitarias relacionadas con el
CPE. No hay ECAs (ensayo clínico aleatorizado) publicados sobre el
tratamiento con antibióticos de las ITU debidas a organismos
productores de BLEE en la comunidad o en residencias. Las
recomendaciones deben basarse en estudios observacionales de
BGN productores de BLEE, o en ECAs que revisen la efectividad de
los antibióticos contra las ITU causadas por BGN que carecen de
BLEE.
8.4 ¿Cuáles son los factores de riesgo para pacientes con
infecciones del tracto urinario causadas por BGN MDR en el
Reino Unido?
Con el fin de ayudar a la evaluación de los pacientes, revisamos los
factores de riesgo para BGN MDR y los agentes orales adecuados
para las ITU agudas no complicadas y complicadas. Los estudios
epidemiológicos prospectivos y retrospectivos identificaron varios
factores de riesgo para el transporte de E. coli productora de BLEE.
Los pacientes tienen un riesgo mayor si tienen:
• UTI recurrente
• Síntomas urinarios persistentes después de un antibiótico inicial.
• Más de 7 días de ingreso en el hospital en los últimos 6 meses.
• Vivir en una residencia asistencial.
• Viajes recientes y, especialmente, atención médica en un país con
mayor resistencia a los antimicrobianos.
• UTI conocida anteriormente (dentro de 1 año) causada por
bacterias resistentes a la amoxicilina / clavulanico, cefalosporinas o
quinolona o tratamiento reciente con estos agentes.
No hay datos en el Reino Unido que validen un sistema de
puntuación italiano diseñado y probado en 2009 para el transporte
de bacterias productoras de BLEE al ingreso de hospitalización o
incorporación de información sobre viajes, atención médica en el
extranjero en los últimos 2 años o migración. El sistema de
puntuación italiano identifica el riesgo basado en la hospitalización
en los 12 meses anteriores (OR 5,69; IC del 95%: 2,94 - 10,99),
transferencia desde otro centro de salud (OR 5,61; IC del 95%: 1,65–
19,08), puntuación de comorbilidad de Charlson .4 (OR 3.80, IC 95%
1.90–7.59), prescripción de b-lactamasa o fluoroquinolona en los 3
meses anteriores (OR 3.68, IC 95% 1.96–6.91), cateterización
urinaria reciente (OR 3.52, IC 95% 1.96–6.91) y edad 70 años (OR
3.20, IC 95% 1.79–5.70). Este modelo de factores de riesgo se ha
reevaluado en los EE. UU para valorar su uso en restringir de manera
realista la necesidad de un tratamiento con carbapenem a un
subgrupo de alto riesgo identificable.
En la evaluación de los EE. UU., los factores de riesgo para la
infección clínica iniciada en la comunidad que involucró las BGN
MDR diagnosticadas dentro de las 48 horas del ingreso fueron:
hospitalización (OR 2.63, IC 95% 1.323–5.41), traslado
interhospitalario (OR 5.30, IC 95% 2.67–10.71) , cateterización
urinaria (OR 6,89; IC del 95%: 3,62 a 13,38), prescripción de b-
lactamasa o quinolona (OR 3.47, IC 95% 1.91–6.41) e
inmunosupresión en los 3 meses anteriores (OR 2.34, IC 95% 1.14–
4.8). La edad mayor a 70 años no fue un factor de riesgo, pero la
edad no se examinó como una variable continua. En este modelo, la
sensibilidad y la especificidad fueron ≥94% y ≤65% para puntajes de
≤3 y ≤58% y ≥95% para puntajes de 8 o más. La cateterización
urinaria también fue un factor de riesgo en un estudio español.
Otro estudio retrospectivo de casos y controles en EE. UU. comparó
las infecciones por E. coli productora de Betalactamasa de espectro
extendedido (BLEE) tipo CTX-M con controles no infectados de E.
coli que carece de enzimas CTX-M; Se excluyeron los productores
de carbapenemasas. Los pacientes con infecciones con productores
de CTX-M eran más propensos a ser hombres, tener demencia o
dependencia, tener puntuaciones de Charlson medianas más altas,
recibir antagonistas H2 y estar expuestos a entornos de atención
médica.
Antibióticos recientes no difirieron entre los dos grupos, excepto que
el uso de trimetoprim / sulfametoxazol fue más frecuente en el grupo
que no produce CTX-M. La exposición a los inmunosupresores
también fue más frecuente en el grupo CTX-M. Un 75% -77% de
cepas similares se presentaron dentro de las 48 h de ingreso.
Cuando los pacientes con cepas BLEE tipo CTX-M se compararon
con los controles, los primeros tenían una mayor incidencia de
comorbilidad (puntuación de Charlson ≥5) y residían con mayor
frecuencia en hogares de ancianos con mayor exposición al cuidado
de la salud y más catéteres urinarios permanentes.
Además, era más probable que recibieran antagonistas H2 o
inhibidores de la bomba de protones y que estuvieran expuestos a
las cefalosporinas tipo oximino en los últimos 3 meses.
Evidencia
Las tasas de resistencia citadas en la comunidad están sesgadas en
una medida desconocida por la infección que se produce poco
después del alta hospitalaria, la infección cruzada en el hogar, un
exceso de fracasos en el tratamiento representados en las muestras
analizadas y una proporción desconocida de pacientes con factores
de riesgo y uso reciente de antibióticos.
Nivel de evidencia: 2-
La vigilancia del Reino Unido sugiere que la BGN MDR sigue siendo
poco común en las ITUs en la comunidad, con pocos productores de
carbapenemasas.
Nivel de evidencia: 3
La elección de antibióticos empíricos para una ITU baja se puede
guiar por la presencia de factores de riesgo establecidos para un
organismo multirresistente.
Nivel de evidencia: 2+
Se establecieron modelos predictivos en Italia y en los EE. UU. para
infecciones y colonización por E. coli productoras de BLEE al ingreso
al hospital, pero no se han validado en el Reino Unido ni se
consideran riesgos asociados con viajes, migración o el hogar.
Nivel de evidencia: 2+
Recomendaciones
• En mujeres jóvenes con ITU aguda no complicada, solo considere
a las BGN MDR al elegir un tratamiento empírico si existen factores
de riesgo o viajes recientes al extranjero a países donde dichas
cepas son altamente prevalentes.
Calificación: recomendación fuerte
• Si los factores de riesgo definidos para BGN MDR están presentes,
evite las cefalosporinas, quinolonas, trimetoprim y amoxi/clavulánico
en el tratamiento de infecciones urinarias inferiores a menos que se
confirme que los patógenos son susceptibles.
Calificación: fuerte recomendación contra su uso
• Sobre la base de trabajos anteriores, debe desarrollarse un puntaje
predictivo en el Reino Unido para la presencia de E. coli productora
de BLEE en la atención primaria y al ingreso en el hospital para
restringir la necesidad de prescribir carbapenemicos y otros agentes
antimicrobianos generalmente activos contra organismos
productores de BLEE .
Calificación: recomendación fuerte
9. ¿Qué antibióticos orales se prefieren para usar en el
tratamiento de las ITU no complicadas por BGN MDR en la
comunidad?
9.1 Trimetoprim
Debido al aumento de la resistencia, la trimetoprima ya no es la
terapia empírica de primera línea sugerida para mujeres
posmenopáusicas y hombres de edad avanzada según la Guía de
Salud Pública de Inglaterra y ahora se recomienda la nitrofurantoína.
En Gales, la trimetoprima se mantuvo hasta 2016 como la terapia
empírica de primera línea sugerida para la IU no complicada en la
comunidad, excepto para los ancianos y para los pacientes que han
recibido antibióticos en los 3 meses anteriores. Siguiendo los
consejos para disminuir el uso de trimetoprima, se observó una
reducción del 86% en el uso de trimetoprima en la región sueca
(hospitales y comunidad) en el 2004 al 2006 con un aumento
compensatorio en el uso de nitrofurantoína, pivmecillinam y
ciprofloxacina. Este esquema no produjo ningún cambio general en
la resistencia a la trimetoprima. Antes de la intervención, la
resistencia a la trimetoprima era más prevalente en las cepas de E.
coli del filo A, B1 y D que en las cepas del filogrupo B2, aunque las
tasas eran altas en ST131, que pertenecen al filogrupo B2. Además,
hubo un cambio notable después de la intervención en la distribución
de Resistencia entre los filogrupos y los tipos de secuencia
asociados, con un aumento en la resistencia a la trimetoprima en el
filologrupo B2 (incluyendo ST131) y una disminución en la
resistencia a la trimetoprima en las cepas del filogrupo A y B1 (que
rara vez causa infección extraintestinal) y, en menor medida, en
filogrupo D. La resistencia a la trimetoprima se asoció con un cambio
en la prevalencia de dfrA1. La resistencia a otros antibióticos,
incluidos los que fueron sustituidos por trimetoprima, aumentaron en
las cepas del filogrupo A y B1.
Entre 273 cepas en orina de E. coli recolectados en 2006 versus el
mismo número recolectado en 2004, las cepas de ST69 (que incluye
el anterior grupo clonal A), ST12 y las cepas inusuales se hicieron
más prevalentes, aumentando respectivamente de 4.8% a 8.1%, de
2.6% a 4.8% y de 42% a 51%. En contraste, las cepas de ST131,
ST127 y ST80 disminuyeron en la prevalencia de 4.8% a 2.2%, 8.1%
a 3.7% y 5.1% a 1.1%. Hubo aumentos estadísticamente
significativos en las tasas de resistencia a la trimetoprima en las
cepas de ST131 y ST127. Esto sugeriría que, en los tipos ST131 y
ST127, las cepas susceptibles fueron eliminadas por los antibióticos
que sustituyeron a la trimetoprima (quinolonas, pivmecillinam y
nitrofurantoína) pero debido a la resistencia al enlace de la
trimetoprima, esta aumentó en estos tipos de secuencia. Falta
información sobre el ST80.
El aumento de las cepas ST69 y ST12 sugiere que pueden haber
sido seleccionados por los antibióticos que sustituyeron al
trimetoprim, pero no está claro qué antibióticos tendrían este efecto,
ya que estas STs son generalmente resistentes a la ampicilina y, en
el caso de ST69, al trimetoprim. En una encuesta estructurada de
cepas extraintestinales de veteranos de EE. UU. En el 2011, ST131
resistente a la quinolona representó el 78% de las cepas resistentes
a la quinolona, que constituyeron el 29% de todas las cepas en
general. El 56% representó a las cepas resistentes a la trimetoprima
y el 52% a las cepas resistentes a la quinolona y la trimetoprima.
Esto sugiere que las quinolonas tienen el potencial de evitar las
cepas ST131 susceptibles a la trimetoprima, disminuyendo en el
estudio de intervención sueco, la prevalencia general en ese
momento, pero potencialmente evitar una mayor prevalencia
posterior de la ST131. Por lo tanto, debido a la relación con
resistencia, un cambio a nivel comunitario en el uso de un solo
antibiótico puede cambiar de forma impredecible la epidemiología y
la prevalencia de la resistencia a los antibióticos en los filogrupos
más patógenos.
No se puede suponer que los factores de riesgo para la resistencia
múltiple o la probabilidad de éxito con un antibiótico en la reinfección
o infección recurrente se mantendrán iguales después del abandono
de trimetoprima como agente de primera línea. Este aspecto de
cambio necesita estudios urgentes.
Las cepas resistentes a la trimetoprima son mucho más resistentes
a la amoxicilina que las cepas susceptibles a la trimetoprima y esta
es una característica de las ST69. Las tasas de resistencia a la
trimetoprima de E.coli productora de BLEE en el 2010 en West
Midlands estuvieron entre el 86% y el 92%, dependiendo de si la
cepa era o no ST131. La resistencia a la ciprofloxacina también es
habitual en estas cepas. Por lo tanto, la trimetoprima es una mala
opción para los pacientes con fallas de tratamiento con amoxicilina
con o sin clavulanato, cefalosporinas o quinolonas que requieren una
receta urgente antes de que las muestras puedan analizarse para
determinar su sensibilidad a los antibióticos.
De manera más general, la trimetoprima no debe usarse como
tratamiento empírico para la ITU si existen factores de riesgo para
una bacteria resistente a los antibióticos, a menos que: (i) la
susceptibilidad se haya confirmado el mes anterior; (ii) no hay
nuevos factores de riesgo para resistencia; y (iii) no ha habido
fracasos de tratamiento con trimetoprim. En ausencia de resistencia,
la trimetoprima logra una excelente cura bacteriológica: 2 semanas
después de completar el tratamiento, el 94% de las mujeres que
usaron un curso de 3 días lograron una cura bacteriológica en
comparación con el 97% de las que usaron un curso de 10 días
(n=135).
Evidencia
El uso de trimetoprima no se ha explorado como un factor de riesgo
para la infección por BGN MDR, pero la resistencia es común en
general y muy común en las bacterias productoras de BLEE. La
trimetoprima ya no se recomienda como opción de antibióticos de
primera línea para mujeres postmenopáusicas y hombres mayores
con ITU y tiene poco lugar en el tratamiento de infecciones por BGN
MDR.
Nivel de evidencia: 3
Tratamientos de 3 días son casi tan efectivos como tratamientos más
prolongados para la cura bacteriológica de infecciones susceptibles.
Nivel de evidencia: 1+
Recomendaciones
• No use trimetoprima para tratar BGN MDR o tratamientos que han
fallado con otros agentes, a menos que se haya demostrado la
susceptibilidad in vitro.
Clasificación: fuerte recomendación contra el uso
• No use trimetroprima para tratar las infecciones urinarias bajas
como un agente de primera línea si tiene ≥50 años. Solo considere
el uso si no hay factores de riesgo para la resistencia, o si se confirma
la susceptibilidad in vitro.
Calificación: recomendación condicional contra su uso
9.2 Nitrofurantoina
La nitrofurantoína se usa ampliamente para la ITU aguda sin
complicaciones en la comunidad, y ahora es el tratamiento de
primera línea recomendado en Inglaterra. Solo alcanza
concentraciones bajas en el tejido renal y en el torrente sanguíneo y
no debe utilizarse si se sospecha de una pielonefritis o una
bacteriemia; el tratamiento puede fallar si se usa para una infección
ascendente. La resistencia a la nitrofurantoína es inherente a
Proteus spp., M. morganii, Providencia spp. y Serratia spp. y el
medicamento puede no ser efectivo en la orina alcalina producida
por bacterias productoras de ureasa como estas y posiblemente
Staphylococcus saprophyticus, que es aparentemente susceptible in
vitro pero también produce grandes cantidades de ureasa. La
resistencia a la nitrofurantoína es muy común en el EPC
(Enterobacterias que producen carbapenemasas).
En estudios iniciales, la nitrofurantoína tuvo un efecto mínimo en la
flora rectal y un estudio reciente de metagenómica lo respalda. Las
cepas resistentes de E. coli y un mayor número de proteínas pueden
detectarse en la flora fecal, pero las ITUs que utilizan profilaxis en
infecciones recurrentes generalmente se deben a cepas que siguen
siendo susceptibles, a diferencia de la situación con trimetoprim. Las
infecciones urinarias recurrentes después del tratamiento con
nitrofurantoína por E. coli productora de BLEE pueden reflejar una
recaída o una infección recurrente derivada de un persistente
transporte de la flora gastrointestinal; estas posibilidades no se
pueden distinguir fácilmente. La recurrencia frecuente de ITU por
cepas BLEE pueden justificar el uso de un régimen antibiótico
alternativo, como fosfomicina o amoxicilina- clavulaníco con
pivmecilina, con una mayor posibilidad teórica de cambiar la flora
gastrointestinal, que puede actuar como fuente de reinfección.
Si un paciente tiene una tasa de filtración glomerular reducida (TFG),
las concentraciones urinarias de nitrofurantoína pueden ser
demasiado bajas para ser eficaces. La TFG estimada (TFGe) a
menudo disminuye con la edad, en promedio entre 6 y 9 ml / min /
1.73 m por década. Alrededor de la mitad de las mujeres mayores
de 75 años y los hombres mayores de 85 años tienen un TFGe
menor al 60 ml / min / 1,73 m, que solía ser el límite inferior para el
uso de nitrofurantoína. En un estudio de cohorte de ITU baja en
21317 mujeres tratadas con nitrofurantoína y 7926 tratadas con
trimetoprima, no hubo mayor riesgo de fracaso del tratamiento con
nitrofurantoína en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30
a 50 ml / min; sin embargo, el riesgo de eventos adversos
pulmonares aumentó significativamente con el aclaramiento de
creatinina, 50 ml / min (HR 4.1, IC 95%: 0,31-13,09). En 2014, y en
el contexto del aumento de resistencia antibiótica a la trimetoprima
en el Reino Unido, la Agencia Reguladora de Medicina y Salud
(MHRA, por sus siglas en inglés) revisó la evidencia del uso de
nitrofurantoína en la función renal reducida. Llegaron a la conclusión
de que la TFGe por debajo de la cual no se debe usar nitrofurantoína
podría reducirse a 45 ml / min / 1,73 m. La MHRA indicó además que
se puede usar con precaución en un curso corto (3 a 7 días) en
pacientes con una tasa de TFGe de 30–44 ml / min / 1.73 m, pero
solo recomienda la prescripción en estos pacientes para ITUs bajas
con sospecha o presencia de patógenos MDR (multidrogo
resistentes) cuando se considera que los beneficios de la
nitrofurantoína superan los riesgos de los efectos secundarios. Los
cursos a largo plazo o repetidos de nitrofurantoína se asocian con
fibrosis pulmonar grave. Sin embargo, 219 ciclos de profilaxis
durante 1 año para la ITU recurrente en pacientes normales no se
asociaron con un solo caso, por lo que este efecto no deseado puede
ser raro en condiciones controladas donde el medicamento es muy
efectivo. La nitrofurantoína es mal tolerada por algunos pacientes,
pero la forma de liberación modificada tiene menos efectos
secundarios.
Cuando se utilizó en esta formulación, un ECA abierto hace más de
20 años (n =538) encontró que la nitrofurantoína tenía tasas de
curación clínica equivalentes a trimetoprim / sulfametoxazol y
trimetoprim solo (ambas administradas durante 7 días) en un grupo
de pacientes con ITU inferior aguda no complicada.
La tasa de efectos adversos gastrointestinales fue similar entre los
grupos (7% -8%). En este momento, la tasa de resistencia a la
nitrofurantoína en todos los patógenos aislados fue del 3,9%,
mientras que la tasa de resistencia a la trimetoprima fue del 12,5%.
La trimetoprima, pero no la resistencia a la nitrofurantoína, es ahora
mucho más común.
Una revisión reciente y un metaanálisis sugirieron que la
nitrofurantoína tenía una tasa de curación clínica similar a los
fármacos comparadores, pero en un curso de 5 días en lugar de 3
días para la nitrofurantoína que aparentemente produce mejores
tasas de curación. Sin embargo, los cursos de 5 y 3 días no se han
comparado directamente en números adecuados y el PHE no ha
recomendado cursos de 5 días. En UTI por BGN MDR,
consideramos que la duración del curso debe ser la que produzca
las mejores tasas de curación bacteriológica. No hay evidencia
convincente de que los cursos más cortos sean equivalentes a los
cursos más largos específicamente en las infecciones por BGN MDR
ni que el riesgo de efectos no deseados graves se incremente con
los cursos más largos. Por lo tanto, queda sin resolver si estos cursos
más largos deberían usarse de manera más general para la
nitrofurantoína. Los efectos no deseados en la revisión sistemática
fueron principalmente gastrointestinales y no se informaron eventos
pulmonares, aunque esto puede reflejar cortos períodos de
seguimiento.
No hay estudios específicos con nitrofurantoína en la ITU causada
por organismos productores de BLEE, pero las ITUs que son
susceptibles a la nitrofurantoína tienen una tasa de respuesta similar
independientemente de la producción de BLEE. Sin embargo, los
miembros productores de BLEE del clon ST131 de E. coli, que son
comunes en el Reino Unido y en otros lugares, a menudo tienen
factores de virulencia urinaria que están asociados con la
recurrencia, la infección del tracto urinario superior y la bacteriemia
y cuando la infección alcanza el tracto superior, la nitrofurantoína es
ineficaz. La resistencia a la nitrofurantoína ha aparecido en este tipo
de secuencia (ver Sección 6.3.4). Se necesitan estudios
comparativos adicionales en ITUs debidas a E.coli productoras de
BLEE
Evidencia
La nitrofurantoína es efectiva en infecciones urinarias bajas y sin
complicaciones y las tasas de resistencia permanecen bajas en E.
coli, aunque ahora se describen nuevos mecanismos de resistencia
mediados por plásmidos. Los mecanismos de resistencia adquirida
en el Reino Unido, incluidos los viajeros, no se han estudiado
recientemente. La resistencia es intrínseca en Proteus spp. y
Serratia spp.
Nivel de evidencia: 1+
Por lo general, no hay cambios en las enterobacterias fecales
durante o inmediatamente después del uso. Durante el avance de la
infección, cuando el medicamento se usa profilácticamente, sigue
siendo susceptible, a diferencia de la trimetoprima.
Nivel de evidencia: 3
La actividad de nitrofurantoína se reduce en la orina alcalina.
Nivel de evidencia: 4
El uso de nitrofurantoína en insuficiencia renal moderada, como se
observa al aumentar la edad, ha sido controvertido, pero el uso sin
restricciones hasta una TFGe ≥45 ml / min puede ser aceptable.
Nivel de evidencia: 1+
El uso en insuficiencia renal moderada o en cursos a largo plazo /
repetidos puede asociarse, aunque rara vez, con efectos pulmonares
no deseados graves.
Nivel de evidencia: 3
Se recomiendan cursos de 5 días, no de 3 días, para E. coli
susceptibles que producen BLEE.
Nivel de evidencia: 1+
Recomendaciones
• Se podría usar nitrofurantoína durante 5 días para tratar infecciones
urinarias bajas no complicadas con E. coli MDR susceptible a
nitrofurantoína (que no sean Proteeae o P. aeruginosa).
Calificación: recomendación fuerte
• No lo use repetidamente si hay insuficiencia renal moderada, o en
cursos a largo plazo, ya que están asociados con efectos
pulmonares no deseados raros.
Calificación: recomendación condicional en contra su uso
• Use agentes alternativos si hay recaídas repetidas con BGN MDR,
pero no anticipe la aparición de resistencia en las infecciones por E.
coli en una sola recaída, ya que la selección de cepas resistentes en
la orina o flora fecal es rara.
Calificación: recomendación condicional
•Se necesitan estudios comparativos de nitrofurantoína y otros
antimicrobianos activos en pacientes con E. coli productor de BLEE
y Klebsiella spp.
Calificación: recomendación para la investigación y posiblemente
recomendación condicional para el uso restringido en ensayos
9.3 Fosfomicina trometamol
La fosfomicina no se ha utilizado ampliamente en el Reino Unido,
donde la forma oral estuvo disponible entre febrero de 1994 y 1996;
posteriormente se retiró y no se comercializó durante casi dos
décadas hasta 2013. Su uso en otros lugares de Europa se ha
asociado con el éxito clínico en infecciones urinarias inferiores. La
fosfomicina suprime las enterobacterias en la flora fecal en el 60%
de pacientes en el día 3 después de una dosis única, pero esto
disminuye rápidamente en un 30% en los días 10-14: en contraste,
la nitrofurantoína no suprime estos organismos. La fosfomicina oral
se debe administrar en ayuno o 2 a 3 h antes de las comidas, ya que
los alimentos pueden disminuir su absorción, lo que lleva a
concentraciones más bajas en la orina.
La fosfomicina oral está autorizada únicamente para el tratamiento
de la cistitis no complicada. Una dosis oral única de 3 g da como
resultado una C max plasmática de 22–32 mg / L y una
concentración máxima en orina (U max) de 1053–445 mg / L.
La concentración urinaria permanece inhibitoria para E. coli durante
al menos 48 h. En pacientes ancianos con una TFG media de 40 ml
/ min, las concentraciones superaron las conocidas para los sujetos
jóvenes sanos después de 24 horas, pero hubo una variación
considerable en las tasas de excreción.
El tratamiento con una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol
se asoció con tasas de éxito clínico (definida como la resolución de
los síntomas después del tratamiento) entre 77.8% y 94.2% en
cuatro estudios observacionales (algunos complicados y otros que
recibieron más de una dosis) de tratamiento de ITU baja debido a
bacterias multirresistentes.
La fosfomicina trometamol oral se ha utilizado con éxito para la
profilaxis de la pielonefritis en pacientes con BA (bacteriuria
asintomática) en el embarazo, y hay informes de su uso, a veces en
combinación, en la prostatitis crónica. El uso y la cinética de la
fosfomicina se han revisado recientemente luego de su
reintroducción a Canadá.
Evidencia
La fosfomicina es eficaz y bien tolerada en el tratamiento de la ITU,
pero en su forma oral solo se ha estudiado en la ITU inferior.
Nivel de evidencia: 2 ++
La resistencia mediada por plásmidos y cromosómica ha surgido en
poblaciones donde la fosfomicina es ampliamente utilizada.
Nivel de evidencia: 2 -
Recomendaciones
•Usar en el tratamiento de las infecciones urinarias inferiores debido
a las enterobacterias MDR. Formulación oral disponible. Útil para
infecciones por productores de BLEE o productores de
carbapenemasa. No hay ensayos con formas orales para la ITU
superior.
Calificación: recomendación fuerte
• Llevar a cabo una vigilancia local y nacional del uso y resistencia
debido a la aparición previa de resistencia bacteriana en poblaciones
y el potencial del fármaco como un agente parenteral importante.
Calificación: recomendación fuerte
9.4 Mecillinam y pivmecillinam
Pivmecillinam es un éster y profármaco oral inactivo que se convierte
en mecillinam microbiológicamente activo después de la absorción
intestinal. Mecillinam tiene actividad in vitro contra la mayoría de las
enterobacterias (incluidas las que tienen AmpC abundante y algunas
BLEE), pero tienen resistencia innata a Proteus spp., M. morganii,
Providencia spp., Algunas Serratia spp. y la mayoría de los no
fermentadores, incluyendo Acinetobacter spp. y P. aeruginosa.
Mecillinam no tiene actividad contra enterococos ni S. saprophyticus.
Algunas BLEE tipo TEM y SHV confieren una resistencia clara y un
efecto de inóculo en las pruebas que es común para otros
productores de BLEE. En un estudio de E. coli productora de BLEE,
la CMI50 por dilución en agar fue de 1 mg / L con un inóculo de 10
ufc / muestra, pero la CMI90 fue de 4 mg / L.
Los experimentos con E. coli transconjugada mostraron que las CIM
de mecillinam aumentaron a 8 mg / L cuando estaba presente CTX-
M-15 o -3, pero solo a 0.25-0.5 mg / L con CTX-M-9 o -14. La
combinación con clavulanato redujo todas las CIM de mecillinam
para los productores de BLEE (excepto SHV-4) a ≤4 mg / L en
inóculos altos y ≤2mg / L con los inóculos ligeros habituales. En otro
estudio de combinación con clavulanato, 47/48 productores de BLEE
fueron susceptibles a mecillinam. La mayoría de estos produjeron
CTX-M-3 (que se encuentra en Irlanda del Norte), no las más
comunes enzimas como CTX-M-15 que se utilizan en Inglaterra,
Gales y Escocia. No hubo diferencia entre las CIM para los
transconjugados que producen CTX-M-3 y -15 en el estudio anterior.
La sinergia con clavulanato se detectó en el 40%-60,4% de las cepas
productoras de BLEE según el método de evaluación. Cuando se
usó un alto contenido de inóculo, hubo un efecto marcado de inóculo,
lo que elevó el MIC de mecillinam solo, pero no el de mecillinam más
clavulanato. Este estudio debe repetirse con las cepas de E. coli
ST131 que producen la enzima CTX-M-15 y también con frecuencia
con OXA-1, que no está inhibida por el clavulanato, pero se dice que
tiene poca actividad contra el mecilinam.
Los mutantes resistentes a mecillinam por mecanismos que no son
de BLEE pueden obtenerse fácilmente mediante selección de
laboratorio. Estos muestran mutaciones en diferentes funciones
celulares. Sin embargo, un estudio clínico reciente de cepas
resistentes a mecillinam encontró que todos ellos tienen mutaciones
que conducen a la inactivación del gen cysB. La biosíntesis reducida
de cisteína da como resultado la acumulación del regulador
transcripcional guanosina 3-difosfato 5-difosfato (ppGpp), por lo que
la mecilinam dirigida a PBP2 no es esencial. La adición de cisteína
al medio de crecimiento in vitro revirtió la resistencia al mecillinam
para tales mutantes, lo que plantea posibles problemas con respecto
a los medios de cultivo in vitro actuales.
Mecillinam es inactivo contra las enterobacterias con enzimas KPC,
pero algunos datos publicados sugieren actividad in vitro contra
cepas de enzimas similares a OXA-48 e incluso algunas con enzimas
NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase 1), como se refleja en
una CIM50 de 4 mg / l para E. coli NDM productor de carbapenemasa,
aunque este bajo valor es disputado por otros (DM Livermore, datos
no publicados). Pivmecillinam 200 mg tres veces al día solo produce
inhibición sostenida en simulaciones de Monte Carlo si la CIM de
mecillinam es ≤0.25 mg / L, lo que sugiere que se puede requerir una
dosis mayor o un punto de ruptura de EUCAST más bajo para
producir y predecir la respuesta clínica, respectivamente.
Pivmecillinam se usa principalmente para ITU inferior, donde tiene
una eficacia sintomática a corto plazo similar a la amoxicilina y la
trimetoprima / sulfametoxazol si los organismos son susceptibles, y
también a la norfloxacina en regímenes de 3 o 7 días. Los regímenes
de siete días de pivmecillinam se asocian con un éxito clínico más
frecuente que los regímenes de 3 días.
La profilaxis con pivmecillinam en niños con reflujo vesicouretérico
redujo notablemente la presencia de E. coli fecal y la penetración
urinaria de E. coli; a diferencia de la nitrofurantoína, la infección por
penetración con enterococos era común, reflejando diferentes
resistencias in vitro. Las concentraciones urinarias son muy altas.
Los ensayos clínicos de pivmecillinam contra Enterobacteriaceae
productoras de BLEE se limitan a series de casos. En un ensayo
pequeño, el pivmecillinam solo se usó con 30/39 pacientes que
recibieron 400 mg tres veces al día y 9/39 que recibieron 200 mg tres
veces al día. La dosis no afectó claramente las tasas de curación
independientemente de si la ITU fue complicada. Se observó que
veintiocho pacientes tenían cálculos, hipertrofia prostática o
catéteres urinarios (es decir, ITU complicada) y seis de ellos fueron
fallas bacteriológicas. Otros 11 fallos bacteriológicos se observaron
entre los 11 pacientes restantes. La curación bacteriológica se logró
en 31/39 (79% en total), pero existieron cinco recaídas; La curación
clínica se logró en 16/19 pacientes, pero el resto no cumplió el
seguimiento. No existe evidencia teórica o práctica para respaldar un
régimen con una dosis de carga de 400 mg seguidos de 200 mg tres
veces al día, que se ha recomendado en el Reino Unido como una
obligación. Un estudio noruego de base poblacional sobre el
tratamiento con pivmecinilam en las infecciones urinarias adquiridas
en la comunidad examinó el impacto de la producción de MIC y en
E. coli BLEE; no está claro si esto se limitó a ITUs inferiores sin
complicaciones, para las cuales, se autoriza a pivmecillinam sola.
Se incluyeron 343 pacientes, de los cuales 158 (46%) fueron tratados
con pivmecillinam. Ochenta y un pacientes tuvieron infecciones
causadas por E. coli productora de BLEE, y 41 (51%) recibieron
pivmecillinam como tratamiento primario, generalmente en una dosis
de 200 mg tres veces al día durante al menos 7 días. Los MIC de
Mecillinam fueron mayores para los productores de BLEE que los no
productores: 68% de las cepas tenían enzimas CTX-M Grupo 1
(incluida CTX-M-15) y 28% tenían enzimas del Grupo 9 (incluidas
CTX-M-9 y -14). El fracaso del tratamiento se definió (atípicamente)
como una nueva prescripción de antibióticos adecuada para la ITU
en las 2 semanas posteriores a la terapia inicial o al fracaso de una
mejoría clínica. El fracaso del tratamiento clínico con pivmecillinam
se observó en 18 (44%) pacientes infectados por cepas productoras
de BLEE y en 16 (14%) pacientes con cepas no productoras de
BLEE. Las CIM de Mecillinam de cepas provenientes de fracasos de
tratamiento (n =34, 18 BLEE) promediaron 2 mg / L (rango 1-4 mg /
L) en comparación con las CIM de 1 mg / L para todas las cepas con
éxito de tratamiento (n= 124, 23 BLEEs). Las fallas en el tratamiento
ocurrieron en el 50% de los casos con CIM de mecillinam de 2 mg /
L, llegando a un 63% en las CIM de 4 mg / L. Esto se compara con
un punto de ruptura EUCAST de S ≤8 mg / L, R > 8 mg / L para
mecillinam, lo que nuevamente sugiere niveles inadecuados o un
punto de ruptura demasiado alto. El análisis multivariado mostró que
el estado de la BLEE (OR 3.2, IC del 95% 1.3–7.8; P =0.009) y el
aumento de la CIM de mecillinam (OR 2.0 para cada valor de
duplicación de la CMI, IC del 95% 1.4–3.0; P <0.001) se asociaron
con fracaso del tratamiento con pivmecillinam. Las tasas de fracaso
del tratamiento superiores al 25% se asociaron con MICs de
mecillinam de ≥2mg / L para productores de ESBL y >4 mg / L para
cepas carentes de BLEE. Del estudio de transconjugados
mencionado anteriormente es probable que la cepa productora de
CTX-M-15 del Reino Unido estarán en la categoría con mayor
resistencia y responderán pobremente si se usa pivmecillinam solo.
Este estudio debe verse también en el contexto de los estudios
anteriores sobre las dosis necesarias para lograr concentraciones
urinarias adecuadas.
Ha habido controversia sobre si los estudios deben repetirse con
dosis más altas, como 400 mg tres veces al día, pero combinar el
uso de un régimen de 200 mg tres veces al día junto con amoxicilina
/ clavulanico 375 mg tres veces al día puede ser una acción más
efectiva para mejorar las tasas de curación. Recomendamos esta
combinación si se prescribe la terapia de seguimiento oral con
pivmecillinam después del tratamiento hospitalario o antibioterapia
parenteral para pacientes ambulatorios (APPA) para una ITU que
involucre a un productor de BLEE. La administración conjunta de
amoxicilina / clavulanico no solo puede proporcionar eficacia a través
de la inhibición de BLEE, sino también una sinergia bactericida de
10 a 100 veces al combinar la acción de la amoxicilina en PBP1 y 3
y la acción de mecillinam en PBP2.
El uso a futuro de amoxi-clavulánico, en lugar de clavulánico sin
amoxicilina, en combinación con mecillinam está parcialmente
respaldado por un ECA multicéntrico doble ciego de mecillinam y
congéneres de ampicilina sin clavulanato en pielonefritis en 1995, en
la era anterior a la CTX-M enzimas Se obtuvieron resultados
equivalentes a cefotaxima / cefadroxilo con un cambio oral de
mecillinam parenteral (ya no está disponible) y ampicilina a
pivmecilinam (a 400 mg tres veces al día) más un profármaco oral
de ampicilina, lo que sugiere que la sinergia de amoxicilina y
pivmecilinam podría ser útil clínicamente. En terapia de seguimiento
para la pielonefritis. En circunstancias modernas, incluso contra los
productores de BLEE, esta en combinación con mecillinam está
parcialmente respaldado por un ECA multicéntrico doble ciego en
1995 de mecillinam y congéneres de ampicilina sin clavulanato en
pielonefritis, en la era anterior a la aparición de enzimas CTX-M. Se
obtuvieron resultados equivalentes a cefotaxima / cefadroxilo con un
cambio oral de mecillinam parenteral (ya no está disponible) y
ampicilina a pivmecilinam (a 400 mg tres veces al día) más un
profármaco oral de ampicilina, lo que sugiere que la sinergia de
amoxicilina y pivmecilinam podría ser útil clínicamente en la terapia
de seguimiento para pielonefritis. En circunstancias modernas,
incluso contra los productores de BLEE, esta eficacia podría
restablecerse mediante el uso de mecillinam y amoxicilina sin
clavulanato. Un índice de éxito clínico de 93% para pivmecillinam en
comparación con 53% con pivampicilina en un estudio en 1986 de
pielonefritis sugiere que el fármaco tiene actividad en el tracto
urinario superior. Sin embargo, es importante tener en cuenta que
los ensayos clínicos de la combinación de amoxicilina / clavulanico
con pivmecillinam nunca se han realizado en pielonefritis, y el
pivmecillinam no tiene licencia para la pielonefritis. Se requieren con
urgencia más estudios clínicos comparativos con datos de resultados
para pivmecillinam, con y sin clavulanato (probablemente
administrado como amoxicilina / clavulanico), tanto para pacientes
complicados (incluido el tracto urinario superior) como para una ITU
inferior contra los productores de BLEE. La amoxicilina / clavulanico,
a diferencia del clavulanato solo, está disponible y tiene licencia para
ITU superior. Estos ensayos determinarían el papel de pivmecillinam
y su potencial para reducir la necesidad de hospitalización o
admisiones APPA para administrar agentes intravenosos activos
contra productores de BLEE.
Se afirma que pivmecillinam tiene un efecto mínimo sobre la flora
intestinal y vaginal del huésped con poca selección de bacterias
resistentes, Candida vaginal o C. difficile. Sin embargo, el estudio
anterior sugiere que reduce notablemente la E. coli fecal, al menos
en niños. En un modelo intestinal in vitro, pivmecillinam no provocó
la germinación, proliferación o producción de toxinas de C. difficile,
lo que sugiere que la superinfección con este patógeno debe ser rara
si el medicamento se usa solo. Los estudios clínicos con regímenes
de pivmecillinam / amoxicilina / clavulanato deben incluir estudios
sobre la persistencia de la colonización intestinal de E. coli
productora de BLEE y las nuevas infecciones por C. difficile. En
general, hay incertidumbres acerca de la mejor manera de utilizar
pivmecillinam en la era moderna. El fármaco tiene un potencial muy
valioso y estas incertidumbres necesitan ser resueltas por grandes
ensayos clínicos, que ahora son urgentes. La elección de cepas
resistentes (como los productores de SHV) en el ínterin sería
desafortunada y por esta razón esperamos más ensayos y acciones
sustantivas y no incluimos su uso solo en nuestras recomendaciones
generales.
Evidencia
Pivmecillinam es un profármaco para mecillinam y es la única b-
lactamasa oral (excluyendo tebipenem y faropenem, que están
disponibles solo en Asia) con cierta actividad contra organismos
productores de BLEE y AmpC. Tiene licencia europea y se usa de
manera amplia y efectiva para una ITU baja en algunos países.
Mecillinam parenteral ha sida fabricada en el pasado pero ahora no
está disponible.
Nivel de evidencia: 2 ++
Pivmecillinam no tiene ensayos clínicos publicados contra la ECP y
la actividad in vitro parece ser deficiente o inexistente.
Nivel de evidencia: 4
Los niveles urinarios después de dosis de 200 mg tres veces al día
son inadecuados para inhibir algunos BGN MDR productoras de
BLEE, incluidos algunos con CTX-M-15 considerados susceptibles
por el punto de ruptura actual de EUCAST (S ≤8mg / L).
Nivel de evidencia: 3
Las tasas de fracaso con 200 mg de pivmecillinam tres veces al día,
usadas solas contra ITUs bajas debido a E. coli productora de BLEE,
son demasiado altas para recomendar un uso regular en dichas
infecciones. Se ha propuesto una dosis más alta, 400 mg tres veces
al día, pero no hay pruebas convincentes para demostrar que es más
eficaz. Estudios comparativos con fosfomicina no se han notificado,
pero no hay sugerencias de fallos relacionados con la BLEE en
estudios de fosfomicina existentes en ausencia de resistencia.
Nivel de evidencia: 3
Hay datos de ensayos inadecuados para apoyar el uso de
pivmecillinam en la infección de Klebsiella, especialmente cuando la
cepa responsable produce BLEE.
Nivel de evidencia: 4
La evidencia in vitro y los primeros ensayos de combinación con
ampicilina o pivampicilina sugieren que una medida útil para
aumentar la eficacia sería la combinación con amoxicilina y
clavulanato (ver más abajo).
Nivel de evidencia: 2+
Los estudios in vitro sugieren que el clavulanato (disponible
clínicamente solo como amoxicilina / clavulánico) protegería el
mecillinam de la destrucción de las BLEE y disminuiría sus CIM para
las enterobacterias. Si se prescribe pivmecillinam como seguimiento
de APPA o tratamiento hospitalario, se recomienda el uso de la
combinación.
Nivel de evidencia: 3
Los ensayos clínicos de pivmecillinam solo versus pivmecillinam con
amoxicilina / clavulanico en la ITU inferior serían de interés público.
Estos deben dimensionarse para proporcionar información sobre la
eficacia contra las bacterias productoras de BLEE y deben incluir
estudios sobre la flora intestinal y las tasas de recurrencia asociadas
y C. difficile. Si los resultados del tratamiento de combinación son
satisfactorios, se deben considerar los ensayos en ITU superior,
incluida la evaluación económica frente al tratamiento con APPA.
También se requieren ensayos comparativos con nitrofurantoína o
fosfomicina trometamol para la ITU inferior por BGN MDR.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
• Se debe considerar la posibilidad de reducir el punto de ruptura
EUCAST de mecillinam para la clasificación de la susceptibilidad.
Calificación: recomendación condicional
• Tratar una ITU inferior por E. coli BLEE negativa con pivmecillinam
a 200 mg tres veces al día: no usar para infecciones causadas por
Proteeae, Klebsiella o Pseudomonas. Algunos E. coli productores de
BLEE responden, pero la eficacia es escasa contra los productores
de enzimas CTX-M-15: la dosis a 400 mg tres veces al día puede no
ser más eficaz. Considere la posibilidad de una combinación de la
dosis de 200 mg con 375 mg de amoxicilina / clavulanico para el
seguimiento de la terapia parenteral para dichas infecciones en el
hospital o APPA.
Calificación: recomendación condicional
• Requiere ensayos clínicos comparativos en UTI de interés público:
(i) solo o junto con amoxicilina / clavulanico para la UTI que involucre
a organismos productores de BLEE, incluidos particularmente
aquellos que producen enzimas CTX-M-15; (ii) en ITU inferiores no
complicadas, en comparación con fosfomicina, trometamol y
nitrofurantoína, ya que las ventajas relativas de estos medicamentos
no han sido comparadas directamente por la industria en los últimos
10 años, ya que las BGN MDR se han vuelto más problemáticas.
Calificación: recomendación para la investigación y posiblemente
recomendación condicional para el uso restringido a los ensayos
10. Manejo de la infección del tracto urinario.
10.1 El diagnóstico y la necesidad de tratamiento o profilaxis.
Debido a que las infecciones urinarias son el grupo principal de
infecciones debidas a gramnegativos resistentes a antibióticos en la
atención primaria, hemos optado por hacer recomendaciones
específicas sobre su diagnóstico y sobre la administración específica
de antibióticos. Las buenas prácticas para diferenciar las infecciones
urinarias de otras infecciones y la bacteriuria asintomática son vitales
para reducir el uso innecesario de antibióticos. Cuando se
examinaron las variables clínicas en un estudio de validación de un
sondeo de medición predictivo derivado previamente, basada en
tener nitritos o los dos: leucocitos y sangre, el valor predictivo positivo
para la infección urinaria fue del 82% para las mujeres con tres orinas
turbias, disuria y nicturia. El valor predictivo negativo para la infección
urinaria fue del 67% cuando ninguna de estas tres características
estaba presente.
Cuando las características clínicas individuales se consideraron
solas, la orina turbia o la disuria fueron predictivas de ITU, pero no la
nicturia o la orina maloliente, lo que cuestiona su valor en la
evaluación anterior de la combinación de orina turbia, disuria y
nicturia. En mujeres de 17 a 70 años con ITU no complicada, el valor
predictivo negativo cuando nitritos, leucocitos y sangre son TODOS
negativos, fue del 76%. El valor predictivo positivo de tener solo
nitritos o nitrito junto con sangre o leucocitos fue del 92%.
Una revisión sistemática de estudios de diagnóstico encontró que la
presencia de flujo vaginal o irritación vaginal redujo la probabilidad
de infección urinaria entre 20% y 30%. Varios estudios diferentes han
demostrado que la prevalencia de la bacteriuria asintomática es de
aproximadamente el 6% en hombres y el 16% en mujeres mayores
de 65 años y es mayor en los grupos de mayor edad y en los
ancianos institucionalizados. En un estudio de cohorte, 1173 mujeres
ancianas residentes sin catéteres en hogares de cuidado fueron
seguidas durante 9 años con cultivos de orina cada 6 meses.
No se encontró ninguna relación entre bacteriuria asintomática y
muerte después de ajustar las covariables (HR 1.10, IC 95%, 0.78-
1.55). La tasa de mortalidad en el grupo que nunca tuvo bacteriuria
asintomática.
fue similar a la de aquellos que tenían bacteriuria pero que no
recibieron tratamiento o fueron tratados (P > 0.2). La falta de
beneficios en el tratamiento de la bacteriuria asintomática se
confirmó en otro estudio más pequeño: ni la mortalidad ni la
frecuencia de los episodios sintomáticos se redujeron, sino por cada
tres mujeres en un hogar de cuidado con bacteriuria asintomática
tratada con antibióticos (el tipo de antibióticos no se especificó en
este estudio), una experimentó efectos adversos (como erupción o
síntomas gastrointestinales). Acumulativamente, del 3% al 6% de las
personas adquieren bacteriuria por día de cateterización urinaria
incluso con la mejor técnica para la inserción y el cuidado del catéter,
por lo tanto, muchos adultos mayores con catéteres a largo plazo
tendrán bacteriuria.
La cateterización intermitente se asocia con una menor incidencia de
bacteriuria asintomática que la cateterización a largo plazo. Los
pacientes cateterizados solo deben recibir tratamiento con
antibióticos cuando tienen síntomas sistémicos, para reducir el
riesgo de colonización por bacterias resistentes a los antibióticos.
Diferenciar la ITU de la bacteriuria asintomática puede ser
particularmente difícil en pacientes ancianos con demencia, ya que
no siempre pueden describir sus síntomas. Un cultivo de orina
positivo o una prueba de tira reactiva no diferenciará entre la ITU y
la BA. Los pacientes con bacteriuria asintomática pueden tener
glóbulos blancos en la orina al igual que en la infección real. En
pacientes mayores, incluidos aquellos con demencia, el diagnóstico
debe basarse en una evaluación clínica completa, que incluya signos
vitales.
Un ECA canadiense de un algoritmo diagnóstico y tratamiento para
la ITU implementado en hogares asistenciales, utilizando un enfoque
multifacético, redujo los antibióticos para indicaciones urinarias en un
31% en comparación con los hogares de control de atención, sin
aumento en las admisiones hospitalarias o la mortalidad. Los
pacientes fueron considerados para el tratamiento con antibióticos
basado principalmente en la presencia de fiebre mayor de 37.9 ° C o
1.5 ° C más comparada con la de inicio en al menos dos ocasiones
en las últimas 12 horas y uno o más signos de ITU.
El algoritmo completo utilizado se muestra en la Figura 5. Se
prescribieron menos ciclos de antibióticos en sospecha de UTI por
1000 días de internación en las residencias médicas que en los
hogares de ancianos de control (1.17 versus 1.59 cursos por 1000
días de residencia). Los antimicrobianos por sospecha de ITU
representan el 28.4% de todos los cursos de medicamentos
recetados en los hogares de ancianos de intervención (residencias
médicas), en comparación con el 38.6% prescritos en los hogares de
control (diferencia de medias ponderada –9.6%, IC 95% -16.9% a –
2.4%). No se encontraron diferencias significativas en los ingresos
hospitalarios o en la mortalidad entre los brazos del estudio.
En ITU recurrente, decidir si debe administrar profilaxis es un
equilibrio entre los beneficios de reducción de recaída sintomática y
pielonefritis, frente a los efectos secundarios y los riesgos de
seleccionar antibióticos resistentes. La guía se basa en una revisión
sistemática de 19 ensayos. La profilaxis nocturna en mujeres no
embarazadas con infección urinaria recurrente mostró que la
profilaxis redujo el riesgo relativo (RR) de tener una recurrencia
microbiológica en 5 veces (RR 0,21; IC 95%: 0,13 - 0,34), dando NNT
de 1.85 durante 6-12 meses. Sin embargo, se produjeron efectos
adversos, particularmente después de la nitrofurantoína, y el 30% de
las mujeres no se adhirieron al tratamiento. Cualquier beneficio se
perdió tan pronto como la profilaxis se detuvo. Los antibióticos
postcoitales fueron igual de efectivos que la profilaxis nocturna.
Estudios previos antes del aumento de la resistencia mostraron el
mismo efecto con la cefalexina poscoital de dosis única
cuando se utiliza para la infección urinaria recurrente en el
embarazo. Si la recurrencia no es demasiado frecuente, puede ser
mejor proporcionarle al paciente nitrofurantoína de reserva, para que
la tome tan pronto como aparezcan los síntomas; se demostró que
este enfoque da como resultado un menor uso de antibióticos e
intuitivamente debería dar como resultado una menor resistencia a
los antibióticos. Los estudios con cefalexina antes del aumento de
las BLEE mostraron un ligero aumento en el uso, y la cefalexina
poscoital se compensó considerablemente con los antibióticos
utilizados en el tratamiento de las recidivas de ITU. Es necesario
tener en cuenta costo individual si se utiliza nitrofurantoína de
reserva.
La profilaxis, si se usa, por lo general se puede detener después de
un año sin que se reanuden recidivas, y ahora existen pautas
europeas que indican que esta revisión debe realizarse a los 6
meses. El aumento de la resistencia a la trimetoprima hace que la
profilaxis con este medicamento sea menos adecuada de lo que era
y la nitrofurantoína prolongada se asocia con un mayor riesgo de
daño pulmonar no deseado, aunque esto es poco frecuente. Los
pacientes en profilaxis durante >6 meses deben ser revisados. Si el
paciente desea continuar con un régimen profiláctico, se debe
considerar de antemano qué antibiótico sustituirá adecuadamente
trimetoprima, nitrofurantoína o incluso ciprofloxacina (que también se
puede usar en la profilaxis), si se desarrolla resistencia o si se
produce una infección por recaída. Continuar con un agente en el
que haya ocurrido recaída con una cepa resistente será ineficaz. La
profilaxis con jugo de arándano es menos efectiva en la prevención
de recaídas, pero el cotrimoxazol genera más resistencia múltiple en
las cepas por recaídas. La profilaxis con antibióticos b-lactámicos
generalmente tiene afinidad por Enterobacterias resistentes en la
flora fecal y no se recomienda.
Existen estudios relevantes de profilaxis después de una ITU
sintomática en lactantes que muestran problemas similares con la
aparición de resistencia en los antibióticos profilácticos usados de
manera continua, incluida resistencia a cefalosporinas debido a la
producción de BLEE. NICE observa que los antibióticos profilácticos
administrados al cambiar o insertar el catéter no reducen las
infecciones en las personas con afecciones urológicas y recomienda
que no se utilicen. NICE recomienda que los médicos consideren la
profilaxis con antibióticos al cambiar el catéter para los pacientes
que: (i) tienen antecedentes de ITU sintomática después del cambio
de catéter; o (ii) experimente trauma durante el cateterismo
(hematuria franca después del cateterismo o dos o más intentos de
cateterismo). La colocación de un implante de incontinencia también
es una indicación de profilaxis a corto plazo, pero la reciente
inserción de un implante ortopédico no lo es.
Evidencia
Los síntomas y signos específicos hasta ahora aceptados como
características de la infección urinaria tienen diferentes valores
predictivos.
Nivel de evidencia: 1+
En mujeres con infección urinaria no complicada, el valor predictivo
positivo más alto para la prueba de tira fue solo nitritos o nitritos con
leucocito esterasa positiva o sangre.
Nivel de evidencia: nivel 1+
No hay beneficios para el paciente en el tratamiento de la bacteriuria
asintomática, excepto en el embarazo.
Nivel de evidencia: 1+
El uso de un algoritmo basado en fiebre y al menos un signo de
infección urinaria reduce el número de prescripciones de antibióticos
en hogares de ancianos.
Nivel de evidencia: 3
El tratamiento o la profilaxis con antibióticos en pacientes
cateterizados aumenta la colonización por cepas resistentes a los
antibióticos.
Nivel de evidencia: 1+
Los antibióticos profilácticos administrados a corto plazo en el
cambio o inserción de catéter no reducen las infecciones, pero están
indicados con criterios específicos de: (i) cateterización traumática;
(ii) infección sintomática severa previa al cambio de catéter; o (iii)
para cubrir la colocación de un implante de continencia urinaria.
Nivel de evidencia: 4
En la ITU recurrente, la profilaxis con antibióticos es muy efectiva, ya
sea que se administre diariamente (Nivel de evidencia: 1 ++) o post-
coital (Nivel de evidencia: 1+), Pero una alternativa es considerar los
antibióticos de reserva prescritos para tomar al inicio de los
síntomas.
Nivel de evidencia 4.
Si se usa profilaxis y es efectiva, generalmente se debe restringir a
una prescripción de 6 meses.
Nivel de evidencia 3
Las resistencias previas o recaída de cepas resistentes en la
profilaxis deben excluir el uso de un agente y se deben tener en
cuenta los efectos no deseados con ciclos largos y qué antibiótico se
elegirá para las recaídas.
Nivel de evidencia 4
Recomendaciones
• Siempre considere el valor predictivo positivo y negativo de los
síntomas específicos antes de enviar la orina para cultivo o
comenzar con antibióticos para una ITU. Utilice pruebas de medición,
si no hay un catéter presente, para confirmar el diagnóstico antes de
prescribirlo, especialmente cuando los síntomas son leves o no están
localizados.
Calificación: recomendación fuerte
• Para un paciente anciano, NO envíe orina para cultivo o inicie
antibióticos empíricos a menos que haya síntomas específicos o
signos de ITU. Utilice el algoritmo de la Figura 5 para decidir si hacer
esto en pacientes ancianos, especialmente en aquellos con
demencia.
Calificación: recomendación condicional
• No prescriba antibióticos en BA (bacteriruria asintomática) en
ancianos con o sin un catéter permanente.
Calificación: fuerte recomendación para
• Evite profilaxis con antibióticos para la inserción o cambios de
catéter urinario, a menos que haya un historial previo de ITU
sintomática con procedimientos como la inserción de un implante de
incontinencia o un traumatismo durante la cateterización.
Calificación: recomendación condicional
• Para reducir la ITU recurrente, considere primero la opción de
antibióticos de reserva prescritos para tomar cuando comienzan los
síntomas, en lugar de la profilaxis antibiótica diaria o postcoital.
Calificación: recomendación condicional
• Cuando la profilaxis se usa con éxito para la infección recurrente
en adultos, el uso se limita a 6 meses.
Calificación: recomendación condicional
10.2 Eligiendo un antibiótico adecuado
Es importante elegir un antibiótico al que un uropatógeno sea
susceptible, ya que los síntomas de la ITU se resuelven más
lentamente cuando se administra un antibiótico inadecuado. A todos
los pacientes se les debe indicar sobre cuándo buscar más consejos
médicos, es decir, si sus síntomas empeoran (incluso si, después de
tomar antibióticos, el mismo día) o si no mejoran después de varios
días. El tratamiento de pacientes con infecciones debidas a BGN
MDR en la comunidad es un reto, ya que se prefiere el tratamiento
antimicrobiano oral. Las bacterias productoras de BLEE son
generalmente resistentes a trimetoprima, ciprofloxacina, amoxicilina
y cefalosporinas; la susceptibilidad a amoxicilina / clavulanico es
variable y la interpretación por parte del laboratorio se ve afectada
por los diferentes puntos de interrupción utilizados anteriormente por
BSAC, y actualmente por EUCAST o CLSI.
La guía de antibióticos de la comunidad local debe estar informada
por los datos de vigilancia nacionales y locales. En la Figura 4 se
presenta un algoritmo sobre las elecciones basadas en los agentes
individuales discutidos. La elección entre fosfomicina, pivmecillinam
y nitrofurantoína es difícil ya que no hay comparaciones directas de
estos tres antibióticos en infecciones debidas a organismos
productores de BLEE. Las altas tasas de fracaso con pivmecillinam
pueden deberse a la presencia precisa de BLEE y al no usar el
medicamento en combinación con amoxicilina / clavulánico, o
posiblemente una dosis inadecuada: no se han probado las formas
óptimas de usar el medicamento en el Reino Unido. En las
infecciones urinarias debidas a organismos que no producen BLEE,
la nitrofurantoína durante 3 días (o 7 días, que no es
significativamente diferente de los resultados de un ciclo de 5 días)
y una dosis única de fosfomicina tienen una eficacia similar.
En una revisión sistemática de duración del tratamiento con
antibióticos para infección urinaria aguda no complicada antes del
aumento de la prevalencia de las enterobacterias productoras de
BLEE, el tratamiento durante 3 días, administrado en el caso de
fosfomicina trometamol en una dosis única de 3 g, fue igualmente
eficaz para el tratamiento prolongado para el logro de cura
sintomática de cistitis. Sin embargo, en esta revisión sistemática, las
tasas de fracaso bacteriológico en el subgrupo de ensayos en los
que se utilizó el mismo antibiótico en los grupos de tratamiento corto
y largo del ensayo, fueron mayores en los grupos de corta duración
(RR 1,37; IC del 95%: 1,07 -1,74; P =0.01). Después de una dosis
única de fosfomicina, las altas concentraciones generalmente se
mantienen en la orina durante 2 días. Esto suele ser curativo en la
ITU no complicada en mujeres, pero en infecciones por productores
de BLEE confirmado, o en hombres, una segunda dosis de se ha
sugerido el tercer día para promover la curación bacteriológica.
Sobre la misma base, se recomendarían 7 no 3 días de
nitrofurantoína contra bacterias productoras de BLEE confirmadas y
7 días para los regímenes de pivmecillinam. Aunque se utiliza con
frecuencia como criterio de valoración en los ensayos regulatorios,
no está claro si la curación bacteriológica inmediata después del
tratamiento es de importancia clínica o bacteriológica a largo plazo
en pacientes con infecciones urinarias que involucran BGN MDR,
pero según el principio de prevención, en tales casos la eliminación
adecuada de infecciones por BGN MDR sugiere seguir regímenes
para la mejor curación bacteriológica. Ocho estudios en la revisión
sistemática incluyeron pivmecillinam a varias dosis y duraciones. Un
análisis de las cepas de E. coli en una infección persistente o
recurrente después de pivmecillinam mostró una mayor frecuencia
del grupo filogenético B2 (que incluye ST131) y mostró que, cuando
se compararon con los factores de virulencia, era preferible un
tratamiento de 7 días a 3 días debido a que era menos probable que
fuera seguido de persistencia o recaída.
Los estudios de infección urinaria con cepas que producen la BLEE-
CTX-M-15 sugieren que el pivmecillinam solo, a 200 mg tres veces
al día es un tratamiento inadecuado. En estudios de vitrostática que
sugieren su uso con amoxicilina / clavulanato No han sido seguidos
por ensayos clínicos. Basado en la evidencia recolectada antes de
la propagación de las cepas productoras de BLEE, nitrofurantoína
(100 mg dos veces al día) deben administrarse durante 3 días, no 7
días, para las cepas totalmente susceptibles. No se han publicado
ensayos de nitrofurantoína 100 mg dos veces al día con cepas
productoras de BLEE, aunque el antibiótico se usa ampliamente. La
eficacia, las tasas de recaída / recurrencia o la incidencia de
diseminación al tracto urinario superior o el torrente sanguíneo son
inciertos y no se han publicado estudios sobre la aparición de
resistencia durante o después del tratamiento o en recaídas. Las
Klebsiella spp. MDR, no la E. coli, suelen ser resistentes a la
nitrofurantoína, pero los mecanismos de resistencia en el Reino
Unido no se han investigado recientemente.
Evidencia
La guía de antibióticos de la comunidad local sobre el tratamiento
empírico de la infección urinaria debe ser informada por los datos de
vigilancia nacional y local.
Nivel de evidencia: 4
En una ITU no complicada inferior en la que los factores de riesgo
para BGN MDR están presentes, se pueden usar estas cuatro
opciones de tratamiento en lugar de la trimetoprima: (i) Fosfomicina
trometamol. Nivel de evidencia: 2+
(ii) Nitrofurantoína (a menos que la TFGe del paciente sea inferior a
45 ml / min / 1.73 m2). Nivel de evidencia: 2+
(Iii) Pivmecillinam, pero los datos in vitro y clínicos sugieren que este
es menos exitoso que la fosfomicina trometamol o la nitrofurantoína
para las bacterias productoras de BLEE que probablemente estén
presentes en el Reino Unido. Nivel de evidencia: 3
(iv) Otro otro antibiótico relevante si el organismo causante se
confirma como susceptible. Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
• La inspección de la vigilancia de antibióticos nacional y local debe
estar actualizada al compilar las guías locales de antibióticos sobre
el tratamiento de la ITU.
Calificación: recomendación fuerte
• Si hay factores de riesgo para BGN MDR o la presencia previa de
BGN MDR y el paciente presenta síntomas, envíe una muestra de
orina para cultivo y pruebas de sensibilidad.
Calificación: recomendación fuerte
• Siempre informe al paciente o a sus cuidadores sobre lo que debe
vigilar y cómo volver a consultar si los síntomas empeoran o no
mejoran a medida que aumentan las bacteriemias de origen urinario
de inicio en la comunidad.
Calificación: recomendación fuerte
• Use fosfomicina, o nitrofurantoína o como tercera línea a
pivmecillinam, guiado cuando sea posible por: (i) pruebas de
susceptibilidad; y (ii) la recomendación de esta guía sobre elección,
combinaciones, dosis y duración, para ITU inferior sin
complicaciones en las que se sospecha la BGN MDR.
Calificación: recomendación fuerte
• Use nitrofurantoína durante 5 días con BGN MDR.
Alternativamente, use fosfomicina trometamol 3 g por vía oral como
una dosis única, y repita el tercer día solo si se confirma BGN MDR
para mejorar la curación bacteriológica. Pivmecillinam a 200 mg tres
veces al día durante 7 días puede ser una opción de tercera línea,
pero considere el uso en combinación con amoxicilina / clavulanico.
Los resultados de los ensayos clínicos sobre pivmecillinam para
BGN MDR en el Reino Unido son urgentemente necesarios.
Calificación: recomendación condicional
10.3 Tratamiento de la pielonefritis y la IU complicada causada
por BGN MDR
Siempre que se predigan patógenos resistentes, es esencial enviar
una muestra de orina para pruebas de cultivo y susceptibilidad antes
del tratamiento empírico, y tales muestras serán útiles en esta
condición, incluso si no se anticipan patógenos resistentes.

Cualquiera de estos: ITU recurrente, síntomas persistentes después de la prescripción inicial, > 7 días de ingreso
hospitalario en los últimos 6/12, residencia en un hogar de cuidado, viajes / atención médica reciente en países de alto
riesgo. UTI previa resistente a amoxi-clavulánico o quinolona o cefalosporinas o tratamiento reciente con alguna estas.

Resistencia previa a Resistencia previa a

trimetropim o fallo en el uso de nitrofurantoína o fallo en el uso
trimetropin de nitrofurantoína

Considerar el orden: Considerar el Considerar el orden:

Nitrofurantoina, orden: amoxi-clavulánico
fosfomicina, amoxi- Nitrofurantoina, fosfomicina o
clavulánico o trimetropim, cefalosporinas 1ra
cefalosporinas 1ra cefalosporinas generación,
generación 1ra generación ciprofloxacina o
trimetropin
Probable Bacteria
productora BLEE.
Pielonefritis?

Paciente requiere TFGe >45 mL/min/1.73

hospitalización m2

Nitrofurantoína
Fosfomicina
Meropenem IV o Fosfomicina
Ertapenem IV Picvmecillinam
meropenem económico Picvmecillinam
como APPA
en hospitalización

Figura 4. Algoritmo sugerido para el tratamiento de la IU en Reino Unido que probablemente se deba a BGN
MDR. No usar nitrofurantoína si es pielonefritis o con TFGe <45 ml/min o edad <50 años. Precaución respecto
 a ciclos prolongados/a repetición frecuentes. No fosfomicina si es pielonefritis. A diferencia de amoxi-
clavulánico, cefalosporinas de primera generación, fosfomicina y pivmecilinam, la ciprofloxacina es
generalmente activa contra Proteus vulgaris, Morganella y Providencia.

Como nitrofurantoína, pivmecilinam y fosfomicina oral se consideran
actualmente inadecuadas en la pielonefritis sospechada o
confirmada, se debe administrar ertapenem por vía intravenosa (sin
licencia en Europa para esta indicación) en un entorno APPA para
tratar a pacientes con pielonefritis con sospecha de productores de
BLEE que son resistentes a trimetoprima y quinolonas. Si el paciente
requiere ingreso hospitalario, meropenem o, según los costos y la
política local, se debe administrar ceftolozane / tazobactam o
temocilina para la infección debida a cepas que producen BLEE. Se
puede considerar piperacilina / tazobactam si se ha demostrado que
la cepa es susceptible. Se podría considerar amikacina, pero la
actividad puede verse afectada si se produce AAC (6’) - Ib-cr. En la
práctica, las cepas con esta enzima pueden reportarse como
susceptibles o resistentes y la enzima no puede detectarse
fácilmente: no se han reportado ensayos de uso de amikacina contra
tales cepas. Medir las concentraciones de amikacina rápidamente y
ajustar las dosis es menos probable que el uso de gentamicina, pero
esta última no es adecuada para la infección con productores de
BLEE a menos que se conozca la susceptibilidad.
Los agentes ceftazidima/avibactam o no B-lactámicos en
combinación quizás con meropenem deben considerarse para
infecciones con CPE (Figura 4). Temocilina puede tener un lugar para
cepas más susceptibles con carbapenemasas KPC, pero esto no ha
sido establecido por ensayos; no tiene un papel contra las cepas con
MBLs o carbapenemasas similares a OXA-48. Tales factores y
elecciones son importantes cuando se trata de manera empírica la
pielonefritis causada por una BGN MDR probable o confirmada, ya
que puede complicarse con bacteriemia.

¿Fiebre > 37.9 ° C (100 ° F) o 1.5 ° C (2.4 ° F) de aumento por encima de la

línea de base en al menos dos ocasiones en las últimas 12 h?

¿2 o más síntomas o signos de ¿Catéter urinario?

infección no urinaria?

No ordenar un Ordene cultivo de Ordene cultivo Ordene cultivo de

cultivo de orina orina para 1 o más de de orina para orina para ardor en
siguientes: uno o más de micción nueva o 1 o
-Disuria -Catéter los siguientes: - más de siguientes:
urinario -Urgencia - Sensibilidad -Urgencia -Dolor
Dolor flancos – costovertebral flancos –Escalofríos -
Escalofríos - nueva –Rigores - Incontinencia urinaria
Incontinencia urinaria Nueva aparición -Frecuencia -
-Frecuencia - de delirium Hematuria
Hematuria macroscópica -Dolor
macroscópica -Dolor supra púbico
supra púbico

Resultados de urocultivo

>105 cfu/ml (positivo) o pendiente Negativo (no crecimiento o

mixto)
¿Catéter urinario? No infección del tracto urinario

Presencia de uno de los

Existe disuria o 2 o más de
siguientes:
siguientes:
-Sensibilidad
-Fiebre -Urgencia -Dolor
costovertebral nueva
flancos –Escalofríos -
-Rigores
Incontinencia urinaria
-Nueva aparición de
-Frecuencia -Hematuria
delirium -Fiebre
macroscópica -Dolor supra
púbico

Si es SI, empezar antibióticos. Si es NO, no tratar para

ITU
Figura 5. Algoritmo de diagnóstico para ordenar cultivos de orina y comenzar con antibióticos si es positivo para
residentes de hogares de ancianos en el brazo de intervención en el Estudio de Loeb. Tomado de "Efecto de
una intervención multifacética sobre la cantidad de prescripciones antimicrobianas para las presuntas
infecciones del tracto urinario en residentes de hogares de ancianos: ensayo controlado aleatorio grupal" BMJ
2005; 331: 669, con permiso de BMJ Publishing Group Ltd. Los síntomas respiratorios incluyen dificultad
respiratoria aumentada, aumento de tos, aumento de producción de esputo y nuevo dolor torácico pleurítico.
Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas o vómitos, dolor abdominal nuevo y nueva aparición de
diarrea. Los síntomas de piel y tejidos blandos incluyen enrojecimiento nuevo, calor, hinchazón y drenaje
purulento > 37.9 ° C (100 ° F) o 1.5 ° C (2.4 ° F) por encima del inicio en dos ocasiones durante las últimas 12
h. Detenga los antibióticos si el cultivo de orina es negativo o si no hay piuria.
Si un paciente con pielonefritis debida a bacterias productoras de
BLEE tiene hipersensibilidad a la penicilina o cefalosporina,
existen dos estrategias alternativas. En primer lugar, se puede
administrar meropenem a pesar del riesgo de alergenicidad
cruzada, que ahora se considera en gran medida hipotética. En
este caso se debe tener precaución, con medicamentos
adecuados listos para tratar cualquier reacción aguda grave. Esto
parece ser seguro. Alternativamente, se deben realizar pruebas de
susceptibilidad urgentes por métodos automatizados.
Dependiendo de los resultados previos para los aislamientos del
paciente, se puede usar inicialmente gentamicina o amikacina
intravenosa (que tiene una toxicidad más auditiva que vestibular
pero una tasa de resistencia más baja que la gentamicina) hasta
que se identifique un antibiótico menos tóxico a partir de las
pruebas de susceptibilidad concurrentes. Trimetoprim,
ciprofloxacina o amoxi-clavulanico pueden usarse en la
pielonefritis si se sabe que el patógeno es susceptible (o si se ha
aislado un organismo susceptible en el mes anterior con una
respuesta terapéutica satisfactoria).
Un estudio de cohorte retrospectivo de pielonefritis aguda de inicio
en la comunidad debido a E. coli productora de BLEE comparó a
85 pacientes que recibieron carbapenemicos con 67 que
recibieron otros agentes a los que la bacteria infectante era
susceptible in vitro. No hubo diferencia en las tasas de fracaso
clínico o microbiológico. Un ensayo controlado aleatorio doble
ciego mostró que 7 días de 500 mg de ciprofloxacina dos veces al
día fue tan efectivo como 14 días de trimetoprim / sulfametoxazol
contra organismos susceptibles. Sin embargo, la resistencia a la
trimetoprima y la quinolona son ahora comunes y, por lo tanto,
ninguno de estos agentes sigue siendo adecuado para el uso
empírico en ningún caso de pielonefritis. La sustitución de la
terapia APPA por el uso de antibióticos por vía oral en pielonefritis
temprana no ha sido calculada por sus efectos en los servicios.
Evidencia
Cuando existen pruebas de susceptibilidad antibiótica pendientes,
pacientes con mayor riesgo de BGN MDR y sospecha de
pielonefritis o ITU complicadas (es decir, catéter permanente,
instrumentación urinaria reciente, insuficiencia renal), cálculos,
obstrucción prostática, diabetes, inmunosupresión, embarazo,
anomalía urológica funcional o anatómica pueden tratarse
empíricamente con:
(i) APPA con ertapenem intravenoso. Nivel de evidencia: 2+
(ii) Se admite (a) meropenem, temocilina o ceftolozane /
tazobactam por vía intravenosa si está infectada por E. coli o
Klebsiella spp. (b) fosfomicina y colistina intravenosas con o sin
tratamiento con meropenem o ceftazidime / avibactam si están
infectadas por un productor de carbapenemasa susceptible. Nivel
de evidencia: 1+
Si es hipersensible a la penicilina, tratar con meropenem con
precaución o con gentamicina (si no hay evidencia de resistencia
en el pasado) o amikacina. Nivel de evidencia: 4
(iii) Trimetoprim, ciprofloxacina o amoxi-clavulánico si las pruebas
de orina muestran un organismo que fue susceptible el mes
anterior y no ha habido antecedentes de fracaso clínico. Nivel de
evidencia: 1+
Recomendaciones
• En pielonefritis, siempre recoja una muestra de orina antes del
tratamiento. Es poco probable que las BGN MDR respondan al
tratamiento oral, por lo que se deben considerar los factores de
riesgo como el viajar, para cepas MDR, use un agente oral activo
solo si el paciente está lo suficientemente bien y si se sabe que ha
sido sensible para ciprofloxacina, trimetoprim o amoxi-clavulánico
BGN MDR en el último mes.
Calificación: recomendación condicional
• Si el paciente tiene pielonefritis y factores de riesgo para BGN
MDR, comience, si no requiere hospitalización, un tratamiento
empírico intravenoso con ertapenem si está disponible el
tratamiento. Esto tratará las Enterobacteriaceae productoras de
BLEE y AmpC. Si el paciente necesita hospitalización, o no está
disponible APPA, admítalo para administrar meropenem,
temocilina o ceftolozane / tazobactam si no hay evidencia de un
organismo de ECP. Si el paciente es hipersensible a la penicilina,
entonces el hospital puede usar amikacina o meropenem, o solo
si se trata de cepas susceptibles, gentamicina. Si las bacterias
resistentes al carbapenemicos están, o han estado presentes, se
indica un tratamiento de base en las pruebas de susceptibilidad de
cepas recientes o actuales.
Calificación: recomendación fuerte
10.4 ¿Cuál es el nivel umbral de resistencia para cambiar la
elección del tratamiento empírico para las ITUs?
La mayoría de los pacientes con ITU son tratados empíricamente,
particularmente en un primer episodio de ITU inferior. El fracaso
de la terapia empírica, particularmente en la ITU complicada (por
ejemplo, la pielonefritis), es una fuente común de bacteriemia
gramnegativa donde el aumento de la mortalidad a los 30 días se
asocia con una terapia empírica ineficaz, aunque quizás solo en
pacientes con síndrome de sepsis. Se predeciría que la
probabilidad de una terapia empírica ineficaz aumentaría a medida
que aumente la proporción de bacterias productoras de BLEE o
resistentes a carbapenem. Se pueden recomendar antibióticos
más antiguos de espectro más estrecho para uso empírico a fin de
retardar la aparición de resistencia. Un grupo de autores afirma
que el derecho de los futuros pacientes a sufrir menos daños
supera el derecho del paciente actual a compartir las decisiones
sobre el tratamiento con antibióticos, pero esta es una opinión que
muchos no comparten. No hay acuerdo dentro del Grupo de
Trabajo sobre la tasa de resistencia umbral para un antibiótico que
justifique la sustitución por otros agentes, ni sobre el grado en que
las pruebas de laboratorio de rutina de las muestras enviadas
sobreestiman la tasa de resistencia "verdadera". Se ha sugerido
que tasas del 20% justifican un cambio de tratamiento empírico en
ITU. Los factores de confusión son: (i) que las tasas de resistencia
se ven afectadas por duplicaciones dentro de la serie, incluso
cuando el control de muestras de infecciones es intensivo; (ii) un
sesgo hacia la realización de cultivos y la susceptibilidad de solo
realizarlos en casos difíciles o que no responden; (iii) pruebas
secuenciales de agentes de segunda línea solo para cepas
resistentes de acuerdo con la política del laboratorio local; y (iv)
diferencias en los puntos de corte entre laboratorios. Estas fuentes
de variación pueden justificar la susceptibilidad de pruebas
centrales de todas las UTI de grupos centinelas realizadas por
médicos generales (GP) en regiones para fines de vigilancia
nacional o donde se requiera notificación nacional y actualización
anual de los cambios de método y valoración de sus efectos. Las
variaciones locales y regionales en las tasas de resistencia para
BLEE, como lo demuestran las encuestas regionales y nacionales.
Las tasas de resistencia a la quinolona por E. coli están por debajo
del 20% en la mayoría de las encuestas de susceptibilidad
reportadas, pero la resistencia en bacteriemia se asocia con un
aumento de la mortalidad y en el grupo de cepas ST131, que
tienen una capacidad inigualable para adquirir otras resistencias.
El riesgo de impulsar resistencia con un cambio a trimetoprim nos
lleva a no recomendar su uso generalizado. Cuando aumenta la
probabilidad de que la bacteriemia se origine por una ITU, se
necesita un umbral más bajo para alterar el tratamiento normal
para cubrir una cepa resistente debido al mayor riesgo para el
paciente individual. Un umbral de 5% de resistencia puede ser
apropiado para situaciones de mayor riesgo.
Evidencia
No hay cifras actuales precisas sobre la prevalencia de la
resistencia a los antibióticos en la ITU. Los datos clínicos de rutina
están sujetos a sesgo de muestra. Estos probablemente conducen
a una resistencia sobreestimada.
Nivel de evidencia: 2 -
Se ha sugerido un umbral de 20% de resistencia verdadera como
una indicación para cambiar el tratamiento empírico de "primera
línea" de una ITU inferior. Un umbral más bajo de, quizás, el 5%
es apropiado cuando aumenta el riesgo de que el paciente se
vuelva bacterémico. El Grupo de Trabajo considera que, en
ausencia de una vigilancia nacional de resistencia precisa, estos
umbrales u otros similares actualmente solo pueden aplicarse a
nivel de laboratorio local con (i) de-duplicación cuidadosa, (ii)
políticas de prueba entendidas con precisión, y (iii) metodología
local consistente.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
• Evalúe localmente la verdadera tasa de resistencia y determine
a partir de esto cuando sean necesarios los cambios a las
recomendaciones de la guía para la terapia empírica en ITU,
incluidas las recomendaciones en las que el riesgo de bacteriemia
resistente a los antibióticos es alto.
Calificación: recomendación condicional
• Personalice la quimioterapia empírica para cada paciente
considerando las características actuales de la bacteriemia, los
factores de riesgo para la resistencia a los antibióticos y las
pruebas de susceptibilidad anteriores, incluida la presencia de
BGN MDR en el paciente o la unidad.
Calificación: recomendación condicional
11. ¿Qué efecto tiene una buena administración de
antibióticos en las tasas de BGN MDR?
11.1 El impacto de una buena administración de antibióticos
en centros de atención secundaria / terciaria
La base de evidencia y práctica de la administración de
antibióticos en el Reino Unido se han promulgado recientemente
en las "Pautas para la prescripción de antimicrobianos y
competencias de administración" de PHE y en la guía de NICE 15
"Administración antimicrobiana: sistemas y procesos para el uso
eficaz de la medicina antimicrobiana". Este informe se centrará en
los aspectos de la administración que pertenecen a BGN MDR:
también se pueden encontrar aspectos más generales en fuentes
anteriores. Una revisión sistemática Cochrane mostró que las
intervenciones para reducir la prescripción excesiva de
antibióticos a pacientes hospitalizados podrían reducir la
resistencia a los antimicrobianos y que las intervenciones para
aumentar la prescripción efectiva pueden mejorar el resultado
clínico. De los 89 estudios citados a 2009 (se informaron 95
intervenciones), 56 fueron series cronológicas interrumpidas
(SCI), 25 fueron ECA, 5 fueron estudios controlados antes/
después (ECAD) y tres fueron ensayos clínicos controlados
(ECC). El informe de los resultados fue muy variable (solo 13/25
ECA informaron la mortalidad y solo 5 los reingresos), lo que
complicó la evaluación comparativa de los estudios. Las
intervenciones que mejoraron la calidad de la prescripción en
pacientes (definidas como la prescripción de acuerdo con las
pautas) con cualquier infección no tuvieron efecto en la mortalidad,
mientras que las intervenciones aumentaron el cumplimiento de
las pautas basadas en la evidencia en la neumonía adquirida en
la comunidad, generalmente debido a S. pneumoniae,
grampositiva, se asociaron con reducción de la mortalidad. La
reducción de prescripción para todas las indicaciones,
determinada como excesiva por referencia a las guías basadas en
la evidencia, se asoció con un aumento de reingreso, pero no con
un aumento de la mortalidad o la duración de la estancia. Las
intervenciones restrictivas y persuasivas se asociaron con mejores
resultados de prescripción basados en el efecto del resultado
mediano (proporción de sujetos con una mejoría o cambio en la
selección de antibióticos, dosis, ruta o duración versus control).
Las intervenciones multifacéticas fueron comunes, pero no
necesariamente más efectivas que las interacciones simples. La
mayoría (80/95, 84%) de las intervenciones se dirigieron al
antibiótico prescrito (elección del antibiótico, momento de la
primera dosis y vía de administración). Las restantes 15/95
intervenciones tuvieron como objetivo cambiar la exposición de los
pacientes a los antibióticos mediante la decisión de tratar o la
duración del tratamiento. Solo nueve estudios informaron el efecto
de las intervenciones en la colonización o infección con bacterias
Gram-negativas resistentes a los antibióticos. Siete de ellos eran
SCI, con un tamaño de efecto medio del 47%.
Aunque la mayoría de los estudios informaron una reducción del
25% en la colonización / infección con bacterias Gram-negativas
resistentes, los intervalos de confianza fueron amplios y en dos
estudios los efectos no fueron estadísticamente significativos y un
estudio cruzado con un ciclo empírico con gentamicina,
ceftazidima y piperacilina / tazobactam mostró un aumento
involuntario del 39% en la colonización con BGN resistente a
cualquiera de los fármacos objetivo. Un CCT grupal en unidades
neonatales mostró, según lo previsto, una reducción desde el
inicio en la colonización / infección del 68% por organismos
resistentes a la cefotaxima, predominantemente E. cloacae,
cuando el tratamiento empírico inicial fue penicilina y tobramicina
en lugar de ampicilina / cefotaxima. Ese estudio, el único de los
nueve que informó la mortalidad, mostró un pequeño aumento de
la mortalidad cuando la penicilina y la tobramicina se sustituyeron
por cefotaxima / ampicilina en unidades neonatales pareadas. Una
actualización de 2017 de esta revisión Cochrane concluyó que
todavía no había pruebas estadísticamente significativas de que
la administración de antibióticos redujera la resistencia múltiple a
los antibióticos, aunque el impacto en C. difficile es indudable.
Además, esto actualizó los efectos no deseados de las
intervenciones de administración, que incluyen una sustitución de
aminoglucósidos que produce lesión renal aguda (ver Sección
7.12) y estudios en los que hubo una demora en la introducción de
antibióticos. Además, algunos estudios informaron una
interrupción de la interacción entre los médicos y los especialistas
en infecciones, ya que las pautas se utilizaron con mayor
frecuencia. Sin embargo, un editorial de esta revisión pedía que
se adoptara la administración en cada
Institución de salud.
Ahora se debe considerar la homogeneidad y la calidad de las
pautas de los hospitales locales, dado que las pautas de
cumplimiento se están utilizando como un criterio de buena
administración. En la revisión Cochrane de 2013, 11 estudios con
intentos para reducir la prescripción excesiva informaron datos
sobre la mortalidad sin que se observara un efecto general
significativo (y esto siguió siendo el caso en la revisión de 2017).
Curiosamente, uno de los estudios de SCI examinó el impacto del
cambio de penicilina y gentamicina a penicilina y amikacina en una
unidad neonatal con infecciones por E. cloacae resistentes a la
gentamicina y mostró una reducción en la E. cloacae resistente a
la gentamicina, pero un aumento de E. aerogenes y enterococos.
Kaki et al. produjo otra revisión sistemática de los programas de
administración de antibióticos, limitada a la unidad de cuidados
críticos. Estos incluyeron tres ECA, tres SCIs y 18 estudios no
controlados antes/después. La introducción de varias
intervenciones de administración de antibióticos condujo a
reducciones del 11% al 38% en las DDDs antimicrobianas / 1000
días / paciente (excepto en un único estudio que encontró un
aumento del 6%), y a un menor costo total de antimicrobianos. Los
programas de administración condujeron a una duración promedio
más corta de la terapia con antibióticos, menos uso inapropiado y
menos eventos adversos relacionados con los antibióticos.
También encontraron algunas reducciones en las tasas de
resistencia a los antimicrobianos que se extienden más allá de los
6 meses. Se utilizó un metanálisis de 52 SCIs para comparar las
intervenciones restrictivas versus las persuasivas. Las
intervenciones restrictivas tuvieron un impacto significativamente
mayor en los resultados de la prescripción al mes (32%, IC 95%
2% -61%; P =0.03) y en los resultados microbianos a los 6 meses
(53%, IC 95% 31% -75%; P =0.001) pero no hubo diferencias
significativas a los 12 o 24 meses. Los datos de resultados clínicos
fueron limitados, con 11 estudios que informaron sobre la
mortalidad por todas las causas, pero sin límite temporal definido,
4 estudios que mostraron un aumento de la mortalidad y en 7 se
encontró una disminución de la mortalidad, lo que dio un efecto
general significativo (0,92; IC del 95%: 0,81-1,06; P =0,25).
En los Estados Unidos, el Departamento de Asuntos de Veteranos
(VA, por sus siglas en inglés) recientemente encargó una revisión
sistemática de los programas de administración antimicrobiana
(PAA). Los hallazgos clave se han publicado y se remite al lector
a estas publicaciones para obtener detalles. Para evitar la
duplicación, la revisión sistemática del VA solo incluyó artículos
que cumplían con criterios de elegibilidad, pero no los incluidos en
la revisión Cochrane de 2013. La revisión informó resultados
mixtos para los resultados clínicos / microbianos y la mejora
general en la prescripción. Debido a que (i) pocos estudios de
diferentes intervenciones informaron cada resultado, (ii) hubo
inconsistencia entre los estudios y (iii) hubo un riesgo de sesgo
medio / alto, la fuerza de la evidencia para todos los resultados
clínicos fue baja: no se encontró un PAA único que sea superior,
pero entre los estudios realizados desde el año 2000, la mayor
evidencia de efectividad fue la disminución del uso inadecuado o
el aumento apropiado de antibióticos. Se observaron efectos en
todas las especies de bacterias gramnegativas y antimicrobianos
de amplio espectro. Existen estudios individuales de alta calidad.
La introducción de un programa de administración en un hospital
de los EE. UU. redujo el uso de agentes de amplio espectro y se
asoció con una reducción en las infecciones adquiridas en el
hospital causadas por BGN MDR del 37% al 8% durante 6 años.
De manera similar, la resistencia en P. aeruginosa disminuyó
cuando se implementaron las directrices estatales sobre la
administración utilizando un programa computarizado en una UCI
australiana. En otro estudio en Israel, se utilizó una política de
restricción de carbapenemicos como parte de una estrategia
exitosa de control de infecciones que también incluyó la
aglomeración en el departamento de emergencias de pacientes
colonizados o infectados, la construcción de una instalación de
aislamiento, la erradicación de clusters y hábitos ambientales y
lavado de manos, con screening rectal de 8376 pacientes. Esto
fue efectivo para controlar un brote de K. pneumoniae resistente a
carbapenemicos. Aunque hubo una reducción significativa en el
uso de meropenem, la prescripción de colistina aumentó.
La restricción del uso de algunos antibióticos puede requerir, o
llevar a, el uso de una diversidad de otros agentes e incluso la
introducción de nuevos antibióticos disponibles o el uso apropiado
de agentes más antiguos. Estos aspectos también deben estar
sujetos a la administración con acciones apropiadas en los
organismos responsables dentro de los hospitales e informar a los
usuarios. Esto puede ser complejo y llevar mucho tiempo. Algunas
intervenciones efectivas son simples; por ejemplo, un estudio de
alta calidad comparó el tratamiento antibiótico de 8 y 15 días de
neumonía asociada a ventilador (n =401) y no encontró ninguna
diferencia en la mortalidad o resultado desfavorable. Los
pacientes que recibieron 8 días de tratamiento tuvieron
significativamente menos aparición de patógenos MDR (42%
versus 62%; P=0.04) pero tuvo una tasa de recurrencia más alta
si inicialmente tenían organismos no fermentadores como
patógenos [40.6% versus 25.4% (diferencia de riesgo 15.2%), IC
del 95%: 3.9% a 26.6%]. La administración eficaz de los
antibióticos requiere el uso de pruebas oportunas de
susceptibilidad antimicrobiana bacteriana. Las pruebas fenotípicas
relativamente simples, como un antibiograma completo por
métodos automatizados, la detección de resistencia en cultivos de
bacteriemia por pruebas de disco directas, pruebas de difusión de
doble disco para BLEE y detección bioquímica de
carbapenemasas, pueden proporcionar información útil para fines
de tratamiento y control de infecciones. Las pruebas de
diagnóstico automatizadas para la identificación de bacterias (por
ejemplo, MALDI-TOF) y la detección del gen de resistencia basada
en PCR (por ejemplo, CepheidVR para la detección de
carbapenemasa y BLEE) pueden proporcionar información aún
más detallada dentro del mismo día para BGN MDR. Se están
desarrollando métodos de prueba de susceptibilidad más rápidos
para detección de resistencia. Más información se puede
encontrar en revisiones recientes. Es probable que esta
información, junto con los antibióticos apropiados administrados
con prontitud, mejoren el pronóstico. Todos los laboratorios del
Reino Unido deberían tener acceso a los métodos fenotípicos y
genotípicos básicos descritos anteriormente dentro de sus
recursos. Como medida de rendimiento, el tiempo total
transcurrido desde la recolección de la muestra hasta la
administración del tratamiento adecuado según la susceptibilidad
bacteriana puede y debe evaluarse y auditarse repetidamente
para determinar lo que podría lograrse con métodos modernos.
Se debe prestar especial atención a BGN MDR, ya que se
presenta tanto en cepas originadas en la comunidad o en el
hospital. La auditoría de los resultados asociados con la
bacteriemia proporciona una medida objetiva de la idoneidad del
tratamiento antimicrobiano, en particular para BGN MDR. El
despliegue de programas de administración de antibióticos es
variable, como lo muestra una encuesta de 660 hospitales en 67
países. Ese estudio incluyó los primeros datos de sitios en Asia,
África y América del Sur, muchos de ellos con problemas
considerables por BGN MDR. Existe una necesidad urgente de
adoptar un calendario internacional de administración de
antibióticos.
Evidencia
Se necesitan datos actualizados sobre la resistencia local y la
vigilancia de resultados para informar directrices acerca del
asesoramiento empírico sobre antibióticos y deben ser
convincentes para personal médico y de enfermería, para todos
los prescriptores y para los farmacéuticos que asesoran sobre las
directrices.
Nivel de evidencia: 4
Las intervenciones destinadas a disminuir la prescripción
antibióticos específicos excesiva (en referencia a las guías) se han
asociado con reducciones tanto en la colonización como en las
infecciones causadas por carbapenemicos, aminoglucósidos o
bacterias resistentes a la cefalosporina, pero esto no es un
resultado constante en todas las iniciativas de administración.
Nivel de evidencia: 2 ++
Las intervenciones para prescripciones restrictivas en lugar de
persuasivas provocan un cambio significativo a corto plazo en la
prescripción y existen pocas pruebas de que puedan contribuir a
reducir la prevalencia de BGN resistente. Las intervenciones de
prescripción persuasiva también deben usarse y son tan efectivas
durante un período de 1 a 2 años.
Nivel de evidencia: 2 ++
Los datos de resultados clínicos sobre infecciones que están
vinculados a la prescripción de antibióticos deben recopilarse, así
como datos sobre la resistencia y las prescripciones de
antimicrobianos para garantizar que los enfoques de
administración no degraden los resultados y aseguren estándares
altos y consistentes entre los hospitales.
Nivel de evidencia: 2 ++
Deben utilizarse auditorías y comentarios para reducir el uso de
antimicrobianos en los hospitales. El asesoramiento local y
nacional sobre qué antibióticos recetar es un estándar útil para
realizar auditorías y explorar resultados clínicos y microbiológicos.
Nivel de evidencia: 4
Recomendaciones
• Proporcionar un programa de administración antimicrobiana
activo en todos los entornos de atención, basado en tasas de
resistencia, con auditoría de cumplimiento de las directrices,
vigilancia de los resultados y la retroalimentación activa.
Calificación: recomendación fuerte
• Utilice políticas de prescripción restrictivas para reducir de forma
aguda la incidencia de infección o colonización por BGN MDR; a
partir de entonces, mantenga enfoques persuasivos y restrictivos
y monitoree si las ganancias persisten.
Calificación: recomendación fuerte
• Identifique a través de una exploración horizontal y ponga a
disposición nuevos antimicrobianos que pueden ser necesarios
para tratar BGN MDR. Controlar su uso a través de los comités de
farmacología y terapéutica.
Calificación: recomendación condicional
11.2 El monitoreo nacional de la buena administración de
antibióticos en centros de atención secundaria / terciaria.
La terapia con antibióticos difiere de otros tratamientos en el
hombre en cuanto a ser dirigido contra organismos diversos y
frecuentemente desconocidos y en la selección de organismos
resistentes; estos cambian el objetivo potencial para la acción del
fármaco y luego pueden causar infección en el mismo paciente o
en otros. Las opciones de tratamiento para las infecciones debidas
a la BGN MDR están restringidas y el hecho de no implementar un
tratamiento adecuado en estas infecciones puede estar asociado
con un mal resultado, mientras que el uso excesivo de un solo
agente en el hospital o en una unidad es más probable que
conlleve a una superinfección causada por organismos
resistentes. La gobernanza clínica de las políticas de antibióticos
es, por lo tanto, un equilibrio entre el tratamiento del individuo y el
manejo del arsenal de antibióticos de la comunidad.
El uso de antibióticos y la prevalencia de BGN MDR ahora se
monitorean ampliamente en comunidades y hospitales, pero (i) el
uso de monitoreo no indica si el uso fue apropiado, y (ii) el
monitoreo de la prevalencia acumulada de cepas resistentes no
es una guía para la tasa de incidencia de nuevos casos causados
por BGN MDR. El análisis de la causa principal de casos
individuales es oneroso y muy complejo si se pretende relacionarlo
con el resultado. También corre riesgo de sesgo con respecto al
resultado a menos que las proporciones de organismos
resistentes o susceptibles que se examinan coincidan con la
población general. No produce datos fiables estadísticamente
comparables entre las instituciones, para respaldar las buenas
prácticas. Sin embargo, tales comparaciones se usaron
anteriormente en bacteriemia por SAMR y C. difficile en el Reino
Unido, pero estos son eventos agudos a diferencia de la
prevalencia crónica de cepas resistentes a los antibióticos.
Los ensayos clínicos tempranos en la disponibilidad de un
producto ofrecen orientación sobre la eficacia contra los
organismos susceptibles y, con algunos agentes, una indicación
del potencial de presencia de resistencia. Sin embargo, la eficacia
de los antibióticos no suele mantenerse a medida que surge la
resistencia y, a diferencia de otras clases de fármacos, los
ensayos clínicos tempranos se vuelven menos relevantes con el
paso del tiempo. Anticipar el uso de una terapia empírica que
incluya cobertura contra BGN MDR es difícil, pero es una parte
clave de las pautas locales. Las recomendaciones que (i) limitan
el uso de medicamentos de amplio espectro como los
carbapenemicos o (ii) reservar agentes particulares para
pacientes con infecciones por BGN MDR que tienen una potencial
alta mortalidad también deben considerar el riesgo potencial de
resultados clínicos deficientes. Los sistemas nacionales con
informes de rutina sobre bacteriemia en el Reino Unido deben
vincularse de manera rutinaria con los datos sobre “fecha de
fallecimiento” con los del sistema de salud pública que se
mantienen a nivel nacional para cada persona por la Oficina de
Estadísticas Nacionales, como se describió en un estudio
restringido por bacteriemia por E. coli. Dicha información vinculada
debe ser retroalimentada anualmente en los hospitales
individuales, y los hallazgos resumidos deben proporcionarse a los
hospitales para permitir comparaciones de desempeño. Las tasas
de incidencia y mortalidad en bacteriemia a nivel local
proporcionarían una garantía clave en la prevención de
infecciones sistémicas y la calidad de los resultados. Si estos
datos sobre el resultado fueran proporcionados por los pacientes,
proporcionaría un enfoque para examinar e intentar reducir la
incidencia creciente de bacteriemias y su mortalidad asociada.
Además, estos datos garantizarían localmente que se podría
realizar una auditoría general y específica sobre la resistencia a
los antibióticos en organismos y los antibióticos implementados
para tratar las infecciones graves. Además de los datos existentes,
dicha auditoría y la información de origen podrían identificar
nacional y localmente los lugares donde existe una alta mortalidad,
ya sea en la atención primaria o secundaria / terciaria, lo que
permite investigación y acciones adecuadas que deben tomarse a
nivel local. Ya se ha organizado una base fundamental en
Inglaterra y Escocia a través del informe obligatorio de los datos
de bacteriemia para E. coli, que incluyen específicamente, entre
otros, datos sobre el inicio en la comunidad u hospital y asilos de
ancianos que deben ser ingresados localmente por laboratorios.
En Inglaterra, los laboratorios voluntariamente y automáticamente
(a través de enlaces de computadora) presentan datos de
susceptibilidad a antibióticos en un 82% (54301/66512 durante 2
años) de casos de bacteriemia por E. coli informados por el
programa obligatorio, que no captura datos de susceptibilidad.
Esto podría desarrollarse para proporcionar datos locales y
nacionales útiles sobre el resultado de la resistencia a los
antibióticos. Además, este proceso debe ampliarse para capturar
información de mortalidad en otras bacteriemias importantes, p.
Ej. Klebsiella spp., Donde la prevalencia está aumentando y la
resistencia es una amenaza mundial importante, o incluso a todas
las bacteriemias. La reducción en el número absoluto de muertes
asociadas a la bacteriemia puede implicar cambios distintos a la
quimioterapia, siempre que la auditoría sugiera que la
quimioterapia se emplea de forma activa y apropiada. Esto
requiere participación conjunta multidisciplinaria y experiencia en
manejo clínico en la comunidad tanto como hospitalaria para evitar
la sepsis y mejorar su manejo. Una disminución en la prevalencia
de bacteriemia y MDR dentro de tales infecciones es un aspecto
de esto. El enfoque debe ser la reducción cuantitativa en el
número de muertes y no los cambios en la posición comparativa
de los hospitales y las comunidades en sus respectivos grupos de
pares. Las bacteriemias deben asignarse de manera confiable
como parte de la comunidad, a un centro de salud más complejo
o un hospitalario básico para que la responsabilidad pueda ser
asignada y aceptada para el desempeño por los grupos de
comisionamiento relevantes, servicios de salud pública y
hospitales. Si bien se puede registrar la fecha del muestreo de la
bacteriemia, los pacientes pueden ser colonizados por la bacteria
causante mucho antes y el momento exacto de adquisición
generalmente no se puede demostrar a partir de los registros de
laboratorio existentes. Se necesita la coordinación de TI y la
responsabilidad compartida en la economía de la salud para
acceder a la última fecha de alta hospitalaria, lo que puede ser un
proxy práctico para la fecha de colonización en casos de aparente
contagio en la comunidad cuando en realidad se adquieren en el
hospital. Cuando la atención no implica la transferencia a un centro
terciario y el paciente no está ingresado en varios hospitales en
una población grande, dicha información ya debería estar
disponible en muchas localidades, pero la extracción no
automatizada requiere mucho tiempo. Es importante para
asegurar la mejora que bacterias aisladas de bacteriemias se
puedan relacionar con el posible contagio en hospital, atención
médica o la comunidad en general y no solo el inicio en el hospital
o la comunidad, y que la responsabilidad de las cepas resistentes
recaiga con precisión en los hospitales o los comisionados
comunitarios de atención médica. Dirigir las reducciones de
infecciones BGN MDR potencialmente mortales es problemático
debido a la diversidad de origen étnico entre las poblaciones
comunitarias asociadas aparentemente con la resistencia a los
antibióticos, como la producción de BLEE. Por esta razón, un
proceso simple de reducción de resistencia puede ser
inalcanzable en algunas comunidades y sus hospitales asociados.
Un hogar de ancianos es un marcador de adquisición de atención
médica, no de la adquisición general de la comunidad, y los
pacientes de hogares de ancianos deben clasificarse por
separado y de manera confiable. Las fechas de alta hospitalaria
de los pacientes ingresados en hogares de ancianos pueden ser
relevantes para la intervención si el paciente se ha mudado
recientemente entre el hogar de ancianos y el hospital, por
ejemplo, en los últimos 2 años. La referencia terciaria e
internacional en algunos hospitales (incluidas las referencias de
las fuerzas armadas desplegadas en el extranjero), incluso si los
hospitales no están categorizados formalmente como hospitales
especializados, también puede sesgar su perfil de resistencia
hacia la resistencia múltiple, por lo que es importante mantener un
equilibrio entre el reconocimiento de que ssto puede ser una razón
para las altas tasas de resistencia y para garantizar que tales
cepas resistentes deben ser, como siempre lo han sido, un
objetivo para el control efectivo de la infección. Nuevamente por
esta razón, apuntar de manera adecuada a la reducción de la
resistencia a los antibióticos dentro de un contexto nacional puede
ser más sencillo si se dirige a un nivel local. Las fechas de
recolección de hemocultivos, tal como se registran en los sistemas
informáticos de laboratorio, pueden estar distorsionadas por el
ingreso de fechas de registro los lunes por la mañana después de
la recolección de muestras a partir de la noche del viernes en
adelante. No hay información sobre la frecuencia de este
problema, pero lleva mucho tiempo corregirlo de forma
retrospectiva o evitarlo prospectivamente. Se recomienda un
intervalo de 3 días desde la admisión para definir "de inicio de la
comunidad" mucho más práctico que el límite de 48 h sugerido
internacionalmente y probablemente sin consecuencias
importantes, si está permitido. Esto debe investigarse si el
programa obligatorio se amplía según lo recomendado. Los datos
de laboratorio no deben reportarse varias veces y deben utilizar la
menor entrada manual posible, y los fideicomisos del hospital
deben garantizar la transferencia automatizada de los datos de los
sistemas de laboratorio a los organismos de monitoreo. La
transferencia de información debe ser frecuente. Sin embargo, en
presencia de un buen control de infección y ausencia de un brote
por BGN MDR en curso, el procesamiento del enlace de
mortalidad por lotes anuales y la auditoría central anual deberían
ser adecuados en la mayoría de los hospitales para supervisiones,
y esto sería adecuado para respaldar los cambios en la gestión de
infecciones , incluida la política de antibióticos (que rara vez se
hacen con frecuencia). Se debe recompensar no solo el buen
desempeño en la reducción del uso de antibióticos, sino también
un desempeño superior al promedio en la reducción de la
bacteriemia y los mejores resultados en la bacteriemia (incluido el
que es resistente a los antibióticos).
Dicha vigilancia extendida basada en el laboratorio de todas las
bacteriemias abordaría: (i) la diversidad de organismos y, a nivel
local, la compatibilidad con los antibióticos recetados (lo que a su
vez podría informarse de forma centralizada, si los sistemas de
farmacia y de laboratorio están vinculados por el paciente / número
de NHS y luego ordenados por paciente concatenado/ Número de
NHS y fecha juliana anulada); (ii) la progresión habitual, pero no
invariable, en las tasas de resistencia a antibióticos; y (iii) la
necesidad de que las organizaciones realicen cambios en la
política de prescripción con control de documentos,
retroalimentación a los clínicos y responsabilidad corporativa de
los CCG y hospitales para la gestión de infecciones. Para abordar
aspectos específicos de especies bacterianas y de resistencia en
cualquier localidad, puede ser necesario el análisis (incluido el
análisis de tendencias) de datos acumulados durante 5 años para
evitar problemas con pequeñas cantidades de algunos patógenos.
Los hospitales individuales necesitan más datos locales y
nacionales para analizar, explicar y abordar sistemáticamente los
resultados insatisfactorios. El aumento ya notable de la incidencia
de la bacteriemia por E. coli, a menudo en pacientes que ingresan
en la comunidad, probablemente aumentará aún más si se detecta
mejor la sepsis. Es necesario prestar atención a la puesta en
marcha de la adecuación de la quimioterapia previa (es decir, para
las ITU en la comunidad) para intentar reducir el aumento de la
incidencia y la mortalidad asociada. Debido al aumento de BGN
MDR, el monitoreo central y un sistema informático son necesarios
en todos los hospitales. Se requiere la recopilación de información
para explicar resultados clínicos y de resistencia por paciente y
para planificar la acción en casos de inicio de infección en el
hospital y en la comunidad. Los puntajes de alerta temprana, que
se requieren para tal análisis, con frecuencia ahora están
disponibles en sistemas computarizados para monitorizar los
signos vitales. Los sistemas separados basados en el paciente
para la prescripción registran la fecha de prescripción y los
antibióticos administrados. Los sistemas de datos de laboratorio
registran: (i) la fecha de recolección del primer hemocultivo
positivo para un episodio de organismo de un paciente; y (ii) el
organismo y sus susceptibilidades antimicrobianas. Estos
conjuntos de datos deben vincularse electrónicamente junto con,
fecha de ingreso, fecha de la última alta hospitalaria y el lugar de
residencia (es decir, atención domiciliaria o residencial). Las
puntuaciones de advertencia temprana de 6 o más dentro de los 3
días posteriores a la bacteriemia indican un peor pronóstico, pero
estos datos se recopilan continuamente y pueden ser difíciles de
relacionar como valores únicos. El área más difícil de abordar
suele ser la evaluación inequívoca del resultado. La mortalidad se
asocia con un estado funcional deficiente y comorbilidades, que
pueden vincularse con la edad y se han evaluado
automáticamente a partir de registros de diagnóstico
computarizados (ICD o códigos de grupo relacionados con el
diagnóstico) en los EE. UU. Y Francia. Definir la mortalidad en un
punto inferior a 30 días después de la bacteriemia podría estrechar
los vínculos con la resistencia y la prescripción inapropiada, y debe
estudiarse. La lesión renal aguda también es una medida de
resultado útil, como lo es el desarrollo posterior de infección por C.
difificile dentro de los 28 días. A veces, estos vínculos se pueden
hacer de manera conveniente sin asociar los sistemas mediante
la exportación de datos y su vinculación en bases de datos u hojas
de cálculo, pero la mecánica de esto no debe depender directa y
exclusivamente de los especialistas en infecciones, aunque deben
asesorar sobre qué se debe hacer. Las organizaciones de calidad
y de comisionamiento deben asegurarse de que los hospitales
recopilen y analicen todos estos datos para explicar y mejorar sus
resultados en el tratamiento de infecciones graves como la
bacteriemia, no solo las que tienen BGN MDR. Se requiere un
escrutinio particular de mejoría año tras año en el resultado de la
bacteriemia y la reducción de la prevalencia según el inicio sea en
hospital o en la comunidad, tanto en CCG como en hospitales. La
aplicación de definiciones mejoradas del lugar de probable
contagio, junto con las definiciones de multirresistencia del Grupo
de Trabajo aplicadas a los hospitales y la comunidad y dentro del
contexto de la composición de la población de las comunidades
locales, puede explicar las razones y, a veces, permitir la acción
multifacética de la problemática múltiple resistencia como un
enfoque integral de la economía de la salud tanto en el hospital, la
atención de salud comunitaria y la bacteriemia de inicio en la
comunidad, por lo tanto, requieren un análisis separado.
Evidencia
Los componentes clave de un programa de administración
antimicrobiana eficaz son el esfuerzo constante y la auditoría de
los resultados por parte de especialistas con una comunicación
completa y apoyo de la prescripción electrónica / laboratorio y
registros clínicos. Los sistemas informáticos pueden y deben estar
integrados. También se requiere la responsabilidad total de las
organizaciones encargadas de la aparición de infecciones graves
y los resultados de su tratamiento. Se requiere información precisa
sobre infecciones graves con BGN MDR, pero no debe evaluarse
de forma aislada.
Nivel de evidencia: 2+
El uso de antibióticos en el hospital o en la comunidad (por DDDs,
o quizás mejor en el contexto de la selección de resistencia,
número de pacientes expuestos a cada agente) debe revisarse
localmente junto con los datos de resistencia a antibióticos. Estos
conjuntos de datos están disponibles en los sistemas de farmacia
y microbiología, respectivamente. Se puede realizar una auditoría
sobre el cumplimiento de las directrices locales, pero esto no
proporciona ninguna garantía sobre el resultado clínico en
infecciones graves; estos requieren comparación con el
desempeño de otras instituciones similares y análisis para
garantizar la calidad de la atención.
Nivel de evidencia: 2 ++
La vigilancia prolongada de la bacteriemia con un enlace de
registro apropiado tanto en el centro como en el hospital
proporcionaría una garantía de resultados clínicos en las
infecciones más graves y también un medio para comparar la
mejora en los hospitales y las comunidades. Además, esto llevaría
a un enfoque nítido en las mejoras a la guía de antibióticos, el uso
y el control de infecciones.
Nivel de evidencia: 2+
Recomendaciones
• Asegurar la producción de pautas locales para el uso de
antibióticos empíricos y definitivos, actualizadas regularmente
para infecciones comunitarias, de salud y hospitalarias más
amplias, y auditar el cumplimiento de éstas.
Calificación: recomendación condicional
• Integrar las TI del hospital para proporcionar datos vinculados
anualmente para cada bacteriemia, incluidos los datos
demográficos del paciente, si el inicio de la bacteriemia fue en la
comunidad, asistencia sanitaria u hospital, cepas resistentes a
antibióticos, antibióticos recetados y puntaje máximo de alerta
temprana o aparición de shock séptico. y, de ser posible, la
mortalidad definida por tiempo limitado (no por admisión). Utilice
estos datos integrados para revisar la idoneidad del tratamiento de
la infección en comunidades y hospitales.
Calificación: Recomendación de buenas prácticas.
• Los departamentos centrales de salud pública o los médicos en
jefe deben recibir datos de bacteriemia de las distintas
jurisdicciones de Fideicomisos y CCG u organizaciones de
atención primaria equivalentes cada año. Deben asegurarse de
que el enlace de registros computarizados proporcione fechas de
muerte que se puedan agregar a, organismo, resistencia y patrón
específicos a los antibióticos, fecha de recolección, hogares de
ancianos y, opcionalmente, registros locales de la última alta
hospitalaria antes de la bacteriemia. Estos datos deben estar
disponibles, para consulta y descarga, con datos acumulativos
continuos dentro del servicio de salud. Deben garantizar que la
tasa de mortalidad se clasifique por localidad (por separado para
los hospitales y para la comunidad con datos de atención de salud
más amplios asociados)
Calificación: recomendación fuerte
• Poner a disposición del público datos tabulados de incidencia y
resultado para bacteriemia, proporcionando datos de inicio
infección a nivel hospitalario por región y hospital y, para datos
generales de resultados en la comunidad, por CCG u organización
de atención primaria equivalente. Correlacione estos datos con
datos anuales analizados y tabulados similares sobre el uso total
de antibióticos y la resistencia de organismos y antibióticos en
infecciones clínicas.
Calificación: Recomendación de buenas prácticas.
• Supervisar continuamente los resultados de bacteriemia y
resistencia a los antibióticos por parte del organismo e idear
programas de mejora tanto a nivel local como apropiado dentro de
las economías de salud.
Calificación: Recomendación de buenas prácticas.
• Considerar la producción central de datos nacionales o
regionales imparciales sobre las tasas de resistencia verdadera en
infecciones localizadas o sistémicas de inicio en la comunidad
para guiar las recomendaciones de antibióticos de la comunidad
nacional.
Calificación: recomendación fuerte
11.3 Administración de antibióticos en la comunidad y
hogares de cuidado para reducir las infecciones por
grampositivos MDR (multidrogo resistentes)
Varios ECA en comunidades del Reino Unido han demostrado que
la prescripción se ha mejorado mediante intervenciones
multifacéticas que incluyeron (i) la educación del personal de
medicina general y (ii) la educación del paciente mediante la
mejora de la comunicación médico-paciente durante la consulta.
También se han realizado varias revisiones Cochrane que
incluyeron estudios en hospitales, pero que deberían ser
transferibles a la comunidad y hogares de cuidado, con el objetivo
de mejorar la prescripción de antibióticos. En una revisión
Cochrane, las intervenciones restrictivas (informe de laboratorio
de susceptibilidades selectivas, restricción de formularios y
estrategias de cambio de políticas de antibióticos) tuvieron un
mayor efecto a corto plazo en la reducción del uso de antibióticos
de amplio espectro que en las intervenciones persuasivas
(distribución de materiales educativos; reuniones educativas ;
procesos de consenso local; visitas educativa; líderes locales;
recordatorios proporcionados verbalmente, en papel o en
computadora; auditoría y retroalimentación). Sin embargo, ambos
fueron igualmente efectivos para controlar el uso de antibióticos y
la resistencia a los antimicrobianos después de 6 meses. En una
revisión Cochrane separada, solo los materiales educativos
impresos tuvieron un efecto en la práctica de los profesionales de
la salud y los resultados de salud del paciente. Sobre la base de
siete ECA y 54 resultados, la diferencia promedio de riesgo
absoluto en los resultados de la práctica categórica fue de 0,02
cuando se compararon los materiales educativos impresos con
ninguna intervención (rango de 0 a + 0,11). Otras revisiones
Cochrane muestran que las intervenciones multifacéticas son más
efectivas. Además, las intervenciones que se basan en teorías
cognitivas y consideran actitudes personales, normas subjetivas y
controles conductuales (confianza y otras barreras) tienen más
probabilidades de ser exitosas, por ejemplo, los carteles crean
conciencia y cambian las normas subjetivas, pero son ineficaces
cuando se usan solos.
En una auditoría y un proceso de retroalimentación, la práctica o
el desempeño profesional de un individuo se mide y luego se
compara con los estándares u objetivos profesionales. Los
resultados de esta comparación se retroalimentan al individuo. En
prácticas generales, esto probablemente se hará a través de
administradores de medicamentos, médicos titulares locales que
prescriben en colaboración con microbiólogos locales. El objetivo
es animar a las personas a seguir los estándares profesionales.
Una revisión Cochrane consideró 82 comparaciones de 49
estudios con cualquier intervención de salud en la cual la auditoría
y la retroalimentación fueron los efectos centrales y evaluados en
la práctica profesional. Hubo un aumento promedio de 4.3% en el
cumplimiento de los profesionales de la salud en la práctica
deseada (RIC de 0.5% a 16%) cuando: (i) el rendimiento de
referencia fue bajo; (ii) la fuente fue un supervisor o colega; (iii) se
proporcionó más de una vez; (iv) se entregó en formatos tanto
verbales como escritos; y (v) cuando incluyó objetivos explícitos y
un plan de acción. Además, el tamaño del efecto varió según el
comportamiento clínico objetivo de la intervención. Un ECA que
evaluó una intervención multifacética en la práctica general en
inglés que tenía como objetivo mejorar la prescripción de
antibióticos incluyó la retroalimentación de datos del nivel de
práctica sobre prescripción y resistencia de antibióticos: esto llevó
a una caída del 4,2% en el uso total de antibióticos. En algunas
partes del Reino Unido, la auditoría con planes de acción y las
medidas de control de infecciones intensas se han asociado con
caídas en el uso y resistencia de las quinolonas y las
cefalosporinas.
Los incentivos adjuntos a los planes de acción pueden ser muy
efectivos, pero, sin cambios de actitud personal, el cambio puede
revertirse cuando se reduce el incentivo. Todos los indicadores de
auditoría deben estar bien monitoreados, ya que la
implementación de una estrategia efectiva de intervención múltiple
no logró una reducción de las tasas de prescripción de antibióticos
cuando se implementó en una escala mayor en la práctica general:
los autores atribuyeron el fracaso a un monitoreo menos estricto
de la intervención y la auditoría. Es necesario demostrar mediante
un estudio adicional que tales intervenciones pueden ser efectivas
en la práctica o una unidad hospitalaria / hospital. Los resultados
relevantes, que deben ser monitoreados, incluyen la mortalidad
por infecciones sistémicas, como bacteriemia, ingreso
hospitalario, asistencia a la sala de emergencias, requisitos para
terapia ambulatoria parenteral ambulatoria, re-consulta en
persona o por teléfono, prescripción de antibióticos por tiempo
limitado y persistencia clínica y microbiológica de la infección.
Evidencia
Las intervenciones restrictivas y persuasivas son igualmente
efectivas para controlar el uso de antibióticos y la resistencia a los
antimicrobianos, y un enfoque multifacético es el más efectivo.
Nivel de evidencia: 1+
Las intervenciones de auditoría y retroalimentación resultan en un
aumento en el cumplimiento de los profesionales de la salud en la
práctica deseada.
Nivel de evidencia: 1 ++
Se necesitan datos de vigilancia local y nacional para determinar
las pautas de antibióticos empíricos apropiados.
Nivel de evidencia: 3
La recopilación y el análisis de los datos de resultados son
importantes en la evaluación de las medidas necesarias para
mejorar el manejo de la infección y para reducir el aumento del uso
y resistencia de los antibióticos.
Evidencia nivel 2+
Recomendaciones
• Utilice intervenciones persuasivas y restrictivas para reducir el
consumo total de antibióticos, especialmente los antibióticos de
amplio espectro en la comunidad y en los hogares de cuidado.
Calificación: recomendación fuerte
• Proporcionar y utilizar retroalimentación activa del monitoreo a
los prescriptores y al personal de enfermería, asegurando la
optimización de los resultados de prescripción clínicos,
microbiológicos y antimicrobianos. Use la auditoría y la
retroalimentación para reducir el uso inapropiado de
antimicrobianos en la comunidad y en la atención médica más
amplia.
Calificación: recomendación fuerte
• Revisar datos resultantes relacionados con la prescripción de
antibióticos para mejorar la calidad de la atención en la comunidad
y en los hogares de atención.
Calificación: recomendación condicional
12. Conclusiones
La selección de antibióticos para el tratamiento de infecciones
causadas por BGN siempre ha sido difícil. Luego de la introducción
de los primeros antibióticos con actividad contra BGN como la
tetraciclina, el cloranfenicol y la estreptomicina, introducidos a
fines de la década de 1940, se observó resistencia en E. coli
causante de UTI en tasas de 5% a 10% en 1953.
Consecuentemente surgió que las enterobacterias pueden
intercambiar y reordenar los genes de resistencia a los antibióticos
con gran facilidad a través de plásmidos, transposones, integrinas
y otros elementos genéticos móviles o potencialmente móviles.
Esto significaba que las resistencias a antimicrobianos que ya no
se usaban se mantenían de manera fácil y estable, ya que los
genes de resistencia relevantes comúnmente se vinculan
genéticamente. Estas resistencias vinculadas se hicieron
transferibles a una gama de cepas más amplias y versátiles. A
medida que se introdujo cada clase de agente nuevo, la
resistencia negó su uso empírico confiable para el tratamiento de
la sepsis grave y también acabó cualquier dependencia futura de
los agentes más antiguos. Esto se ejemplifica en el Reino Unido
por el aumento de la resistencia a la ampicilina mediada por el
plásmido TEM b-lactamasa que confiere resistencia a la
ampicilina, las enzimas modificadoras de aminoglucósidos que
confieren resistencia a la gentamicina en la década de los 70 y, a
partir de la década de 1990, las BLEE CTX-M, las mutaciones de
la girasa del ADN y las dihidrofolato reductasas que confieren
resistencia a las cefalosporinas de tercera generación, las
fluoroquinolonas y la trimetoprima, respectivamente. Ahora nos
enfrentamos a un proceso similar con carbapenemicos y
polimixinas. La capacidad bacteriana para mantener resistencias
más antiguas puede socavar cualquier beneficio de la introducción
de una administración de antibióticos más resuelta. El exceso de
confianza en la administración como única estrategia para reducir
la BGN MDR puede no ser productivo, aunque las reducciones en
el uso de antibióticos, si son lo suficientemente sustanciales para
reducir la selección en la microflora humana para cepas
resistentes, son bienvenidas. El uso de una diversidad de agentes
centrados en la infección bacteriana comprobada puede ser más
importante que restringir completamente el uso de ciertos
antibióticos y clases. La prescripción empírica basada en
diagnósticos clínicos genéricos también deberá reducirse de
manera segura.
Debido a la gran diferencia en el uso de antibióticos activos contra
BGN tanto en medicina como en la agricultura en diferentes partes
del mundo desde la década de 1980, hemos creado tasas muy
diferentes de ocurrencia de BGN MDR en diferentes ubicaciones
y, en algunos casos, entre animales y el hombre. Además, el
creciente reconocimiento de reservorios de E. coli patógena y
Klebsiella spp. en diferentes especies animales sugiere que la
calidad de la cría de animales y el control de estas cepas pueden
ser variables. Las tasas más altas de BGN MDR plantean
problemas terapéuticos para estos países. Además, durante la
última década, el movimiento de personas, bienes y alimentos ha
dado lugar a que países como el Reino Unido se encuentren con
impredecibles y alarmantes apariciones de BGN MDR por
importación. Los animales importados, y los productos
alimenticios, deben estar libres de una importante resistencia a los
antibióticos contra BGN, así como los viajeros que retornan a la
bioseguridad y como base para mejorar la administración
antimicrobiana. Para producir pautas relevantes para el
tratamiento empírico de las infecciones causadas por BGN MDR,
es esencial comprender la epidemiología local y los patrones de
susceptibilidad.
La imprevisibilidad de la transferencia horizontal de genes y la
diseminación nosocomial puede requerir que se produzcan pautas
específicas para hospitales / comunidades individuales. La
presente guía ha intentado evaluar la eficacia clínica relativa de
diferentes agentes. Hemos encontrado muy pocos ensayos
clínicos de buena calidad para respaldar los regímenes de
tratamiento, en particular para los agentes de mayor edad con
licencia, anteriormente poco utilizados, que se han reintroducido
en el uso regular. Encontrar un mecanismo para abordar este
déficit en los ensayos es un importante objetivo de investigación
general, ya que el patrón existente de los ensayos regulatorios
iniciales patrocinados por la industria no aborda esta necesidad.
Es evidente que la selección del tratamiento con antibióticos
basado en las pruebas de sensibilidad es la estrategia óptima para
tratar las infecciones causadas por la BGN MDR. La iniciativa de
desarrollar e implementar métodos de pruebas de susceptibilidad
fenotípica molecular rápidas ayudará a mejorar el uso de
antibióticos. Cualquier gasto adicional debe ser financiado dentro
del sistema de salud para que estos sean introducidos.
El factor de riesgo, prescripción basada en reglas para BGN MDR
es poco probable que sea lo suficientemente predictivo solo por
los motivos descritos anteriormente, pero la evaluación del riesgo
de viajes, la propagación del hogar y la detección en el ingreso en
los hospitales necesita mejoras urgentes. Sin embargo, hemos
intentado presentar una base de evidencia y sugerencias para
respaldar el desarrollo de políticas locales de prescripción y
posiblemente para la aplicación futura de dichas tecnologías y la
mejora general de los resultados. La dependencia excesiva de la
piperacilina / tazobactam empírica y para cuando existe fracaso
del tratamiento meropenem, ha impulsado e impulsará la aparición
de resistencia para estos agentes, y la política de salud del Reino
Unido está tratando de contener este aumento en el uso. Para los
pacientes que presentan sepsis grave causada de manera
convincente por BGN y en ausencia de una exposición previa a la
asistencia sanitaria en países / hospitales con CPE endémico, los
carbapenemicos siguen siendo la mejor terapia empírica, con un
cambio temprano e integrado a un tratamiento definitivo
alternativo. La prevalencia general de la resistencia en E. coli sola
a piperacilina / tazobactam o gentamicina (aproximadamente el
10%) es la base de esta superioridad de los carbapenemicos,
aunque deben considerarse factores como la toxicidad por
aminoglucósidos y el riesgo de C. difficile. Las combinaciones de
estos agentes o cefalosporinas sin inhibidores de la b-lactamasa
aumentan el uso de antibióticos y es poco probable que produzcan
una actividad adecuada contra las BLEE debido al enlace de
resistencia. Los algoritmos para predecir con precisión la
presencia de BLEE requieren una validación urgente en el servicio
de salud del Reino Unido, por lo que piperacilina / tazobactam o
gentamicina se pueden usar de manera segura para brindar
cobertura gramnegativa en su ausencia, y las combinaciones de
cefalosporina / BLI cuando hay presencia de BLEE, por lo tanto,
diversifican el uso de antibióticos de manera grave. Infecciones
dentro de un marco de mayordomía. El uso de piperacilina /
tazobactam o aminoglucósidos con licencia existentes como
terapia empírica donde prevalecen las cepas productoras de
BLEE, como por ej. después de un viaje al extranjero u
hospitalización, en comunidades donde ha sido frecuente viajes, y
con exposición en el hospital o en un asilo de ancianos, es
imprudente. La evidencia histórica sugiere que estos agentes
continúan siendo apropiados para la sepsis si estos factores de
riesgo no están implicados.
En Inglaterra, el uso del marco de pagos de la Comisión para la
Calidad e Innovación (CQUIN) (o el control de salud pública de las
instituciones y la atención médica de la comunidad) debe ser
sensible al requisito de contar con antibióticos seguros y efectivos
para su uso en la sepsis causada por BGN no-MDR. que siguen
siendo la mayoría de infecciones graves por BGN en los hospitales
del Reino Unido. El rol y la utilidad de la última generación de
combinaciones BL / BLI aún no se han desarrollado
completamente. Los primeros informes de aparición de resistencia
a la ceftazidima / avibactam en enterobacterieas resistentes a
carbapenem productores de KPC-3 son nefastos. Sin embargo, en
este momento, los nuevos BL / BLI y fosfomicina ofrecen la única
ayuda nueva e inmediata para tratar el BGN MDR, en particular
para los productores de carbapenemasa y para BLEE. Un mayor
desarrollo de las combinaciones de BLI para uso oral es una
necesidad urgente en la atención primaria.
Se están poniendo en marcha iniciativas para abordar la escasez
de nuevos agentes, pero llevará tiempo que estos agentes se
produzcan y su éxito no es de ninguna manera inevitable. Debería
darse mayor énfasis en las comunidades al mejor uso de los
tratamientos existentes para el tratamiento efectivo de la ITU
superior complicada con prevención de la bacteriemia, y en los
hospitales a un resultado auditable mejorado en grupos bien
definidos de pacientes con infecciones gramnegativas
potencialmente mortales, como como bacteriemia.
Este esfuerzo debe coincidir con la atención prestada a reducir el
uso inadecuado de agentes de amplio espectro para infecciones
menos importantes y debe garantizar que las reducciones en el
uso de antibióticos sean apropiadas y no afecten de manera
adversa a los pacientes. El apoyo computarizado para ahorrar
tiempo profesional es necesario a nivel local para la vigilancia de
la bacteriemia a fin de centrar la atención en las mejoras en el
rendimiento en infecciones que amenazan la vida. Se necesitan
mayores esfuerzos de investigación y despliegue en el área de
diagnósticos muy rápidos para guiar la prescripción inmediata. En
el entorno de la asistencia sanitaria, detener la propagación de la
infección por BGN MDR es de suma importancia y estas medidas
de control de la infección se han tratado de manera integral en otra
publicación del Grupo de Trabajo.
La mayor amenaza a largo plazo proviene de la epidemiología
fundamental de BGN, con sus grandes reservorios fecales tanto
en humanos como en alimentos animales que conducen a la
diseminación al medio ambiente. Esto lleva a una adquisición
impredecible por parte de individuos, con altas tasas de transporte
comensal y posterior infección. No solo es importante el control de
antibióticos en el hombre, sino también el control paralelo del uso
de los mismos agentes en alimentos animales. Esto se ejemplifica
mediante el uso de colistina, mequindox y fosfomicina en
alimentos animales en China y otras partes del mundo, y la
consiguiente aparición de colistina mediada por plásmidos,
nitrofurantoína y resistencia a la fosfomicina.
mediada por mcr-1, oqxAB, nitrorreductasas modificadas, y fosA
como se discutió anteriormente (ver Sección 6.3.4). Es probable
que la estrecha asociación de BGN MDR con conexiones con el
subcontinente indio cambie con la demostración de esta
carbapenemasa en aves de corral, trabajadores agrícolas, moscas
y aves silvestres en Shandong, China.
Las medidas prácticas para contener las importaciones humanas
de carbapenemasas, pero también la evaluación y la posible
prevención de cualquier propagación en los alimentos son
urgentes en esta etapa temprana. Las variaciones en la
prevalencia de MDR GNB en diferentes localidades y
antecedentes culturales, incluso dentro del Reino Unido, deben
ser exploradas y consideradas en la terapia empírica. Los efectos
separados de migración, viajes, colonización / infección cruzada
de los hogares y el consumo de alimentos deben estudiarse
rápidamente para que las evaluaciones de riesgo sean prácticas y
efectivas.
A nivel internacional, las medidas de higiene de salud pública para
reducir la transmisión fecal-oral, como las iniciativas de agua
limpian y los sistemas de alcantarillado y riego para prevenir la
transmisión, son de gran importancia. Los productos alimenticios,
incluidas las importaciones, deben estar regulados por la
presencia de BGN resistente a las cefalosporinas de tercera
generación, las quinolonas y posiblemente a los futuros
carbapenemicos. Si no se abordan estas amenazas poco
reconocidas, se anulará nuestra capacidad para tratar infecciones
causadas por BGN MDR. Si no controlamos el uso humano y
agrícola de los antibióticos y la propagación de BGN MDR de las
heces a humanos y alimentos animales con un programa de salud
pública a escala mundial, multifacético y consistente, sufriremos
enormemente.
13. Investigación y desarrollo
Además de la investigación necesaria para nuevos compuestos y
formulaciones en la línea de antibióticos, existen numerosas áreas
que requieren investigación en un plazo 5 años para completarse.
• Las pruebas de diagnóstico y / o los marcadores séricos deben
ser evaluados formal y exhaustivamente para determinar su
seguridad y eficacia como ayuda para decidir cuándo iniciar y
detener el tratamiento antimicrobiano, particularmente en
pacientes críticamente enfermos y con enfermedades malignas
hematológicas.
• Desarrollar e introducir nuevas pruebas de diagnóstico baratas,
rápidas, y preferiblemente al lado de la cama, para la detección de
importantes organismos resistentes a los antibióticos múltiples en
orina y sangre.
• Realizar estudios de ECA de agentes antimicrobianos (tanto
nuevos como antiguos) en el tratamiento de la infección por
gramnegativos en áreas donde es probable que haya
multirresistencia, por ejemplo. Unidades de ingreso, cuidados
críticos y urología e y en el tratamiento de infecciones debidas a
bacterias BLEE en la comunidad. Las áreas de investigación
identificadas en esta guía incluyen:
(i) Uso de meropenem de infusión continua a dosis determinada
por nomograma si la infección con Klebsiella que produce
carbapenemasa KPC con MIC de 0,8 y 64 mg / l.
(ii) Uso de temocilina para infecciones no urinarias con ensayos
para establecer la dosis óptima. (iii) Uso de temocilina sola, o en
combinación, en infecciones de vías urinarias causadas por
enterobacterias con enzima KPC.
(iv) Uso de ceftazidima / avibactam solo cuando los organismos
que no producen la carbapenemasa MBL causan infección en
comparación con otras alternativas, incluida la terapia combinada.
(v) Uso de ceftolozane / tazobactam en infecciones por P.
aeruginosa en la fibrosis quística.
(vi) Investigación in vitro e in vivo para identificar la utilidad del
aztreonam en combinación con avibactam para infecciones por
enterobacterias con MBL y otras carbapenemasas.
(vii) Investigación sobre el papel de la carga de dosis de colistina,
monitoreo de los niveles séricos y terapia de combinación óptima.
(viii) Investigación sobre el uso de regímenes de
descontaminación digestiva selectiva que no contengan polimixina
y la prevalencia de mecanismos de resistencia a la polimixina
recientemente identificados.
(ix) Métodos óptimos y prácticos de prueba de susceptibilidad a la
colistina fuera de especies intrínsecamente resistentes como
Proteeae y Serratia spp.
(x) Estudios de dosis más altas con tigeciclina para investigar si se
puede reducir la mortalidad inesperadamente alta en infecciones
con cepas que aparentemente son susceptibles in vitro.
(xi) Uso óptimo de dosis altas de tigeciclina en combinaciones en
infecciones respiratorias adquiridas en el hospital.
(xii) Indicaciones basadas en un sistema específico y en un
mecanismo de resistencia para el uso de fosfomicina parenteral,
en infecciones por BGN MDR.
(xiii) Cefixima (u otra cefalosporina oral) con clavulanato (solo o
con amoxicilina) contra ITU causada por E. coli productora de
BLEE.
(xiv) Nitrofurantoína versus fosfomicina trometamol versus
pivmecillinam (con o sin amoxicilina / clavulanato) en pacientes
con E. coli y Klebsiella spp productoras de BLEE.
(xv) Uso de meropenem, temocilina o ceftolozane / tazobactam en
pielonefritis de inicio en la comunidad donde se requiere
hospitalización y donde está presente, o es probable que esté
presente, el BGN MDR excluyendo el CPE. Estos estudios deben
incluir la evaluación de meropenem o aminoglucósidos si el
paciente describe hipersensibilidad a la penicilina.
• Llevar a cabo vigilancia tanto en el hospital como en la
comunidad, y en los hogares de individuos colonizados
recientemente detectados, para detectar la incidencia de
mecanismos conocidos de resistencia y la aparición de nuevos
mecanismos de resistencia a los antimicrobianos utilizados
actualmente. Vincule esta vigilancia con los viajes, la
hospitalización previa o la atención médica residencial.
• Desarrollar nuevos modelos de licencias y financiamiento de
antimicrobianos para el tratamiento de infecciones BGN MDR.
Desarrollar terapias no microbianas para BGN MDR (por ejemplo,
fagos, péptidos antibacterianos, etc.)