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Liste des abréviations

OMS : Organisation mondiale de la santé.

MIS : Maroc innovation santé.

AMIP : Association Marocaine de l’industrie pharmaceutique.

DHS: Dirham

ASB: Ain Sebaâ.

FRP: La planification de la ressource Entreprise .

AFSSAP: Agence Française de sécurité sanitaire des produits de santé.

FDA: Agence américaine des produits alimentaires et médicaux.

BPF: Bonne pratiques de fabrication.

POS : Procédures opératoires standardisées.

AMM : Autorisation de mise sue le marché.

IPC : In process control.

PPV : Prix public de vende.

HPLC : Chromatographie liquide à haute performance.

EMEA: Agence médicinal européenne.

cGMP: (Current) Bonnes pratiques de fabrication.

HR: Humidité relative.

CQ: Contrôle qualité.

CCM : chromatographie sur couche mince.

Conf : Conforme.
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Liste des figures

Figure 1 : Circuit de distribution des médicaments ……………………………………... 12


Figure 2 : Le site industriel SOTHEMA Bouskoura …………………………………….. 13
Figure 3 : Les principes objectifs de SOTHEMA ……………………………………….. 15
Figure 4 : Organigramme des laboratoires SOTHEMA ………………………………… 16
Figure 5 : Organigramme SOTHEMA ASB …………………………………………….. 18
Figure 6 : Effectif de SOTHEMA Ain Sebaâ …………………………………………... 19
Figure 7 : Laboratoire de contrôle qualité SOTHEMA Ain Sebaâ ……………………… 20
Figure 8 : Tâches effectué par l’assurance qualité de SOTHEMA Ain Sebaâ ………….. 21
Figure 9 : Niveaux du risque acceptables ……………………………………………….. 45
Figure 10 : Résultats graphiques de la distribution granulométrique …………………… 65
Figure 11 : Résultats CCM de test de l’identification de Diclofénac potassium ……….. 68

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Liste des tableaux

Tableau 1: la fiche technique SOTHEMA …………………………………………… 15


Tableau 2 : les dates clé de l’histoire des laboratoires SOTHEMA ………………….. 16
Tableau 3 : Flow shart ………………………………………………………………... 56
Tableau 4 : Résultats de test de l’humidité du granulé ………………………………. 62
Tableau 5 : Résultats du test de l’humidité résiduelle et de la densité non tassé …….. 63
Tableau 6 : Résultats du contrôle sur le noyau nu …………………………………… 63
Tableau 7 : Résultats du contrôle sur les dragées ……………………………………. 64
Tableau 8: Résultats des contrôles sur les blistères ………………………………….. 64
Tableau 9 : Résultats de test de la granulométrie ……………………………………. 65
Tableau 10 : Résultats de teste de l’uniformité de mélange …………………………. 66
Tableau 11 : Résultats de l’identification de l’aspect, de l’épaisseur et de diamètre de
Diclofénac potassium ………………………………………………………………… 67
Tableau 12 : Résultats de l’identification du Diclofénac potassium par HPLC …….. 69
Tableau 1 3 : Résultats de la masse moyenne des dragés ……………………………. 70
Tableau 14 : Résultats de dissolution de Diclofénac potassium après 90 minutes ….. 70
Tableau 15 : Résultats de la répétabilité de la solution témoin 1 …………………….. 72
Tableau 16 : Résultats du dosage du Diclofénac potassium ………………………… 72
Tableau 17 : Résultats des produits de dégradation ………………………………….. 73
Tableau 18 : Résultats de l’uniformité de teneur de lot 1 ……………………………. 74
Tableau 19 : Résultats de l’uniformité de teneur du lot 2 ……………………………. 75
Tableau 20 : Résultats de l’uniformité de teneur du lot 3 ……………………………. 76

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Liste des annexes

Annexe 1 : les contrôles effectués dans les ateliers de fabrication ……………………… 79


Annexe 2 : les contrôles effectués dans la salle IPC …………………………………….. 80
Annexe 3 : les contrôles effectués dans le laboratoire du contrôle qualité ......................... 81

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Avant propos

Le présent travail entre dans le cadre de projet de fin d’étude pour obtenir un master en

BIOTECHNOLOGIE APPLIQUEEE A L’INDUSTRIE ET A L’ENVIRONNEMENT à


l’université HASSAN II, Faculté des sciences de Casablanca.

Ce stage a été effectué au sein de l’industrie pharmaceutique SOTHEMA Ain Sebaâ


au laboratoire de Contrôle Qualité sous la responsabilité de madame DAOUDI, le sujet de
stage est la validation des procédés de fabrication de la spécialité Diclofénac potassium
dragée.

Ce stage permet de concrétiser des connaissances acquises en une expérience pratique


bien encadrée très fructueuse, bien sur tout en suivant de près les procédures de contrôles des
médicaments à toutes les étapes.

De même ce stage reste la seule occasion durant notre cursus d’études au Maroc, pour
prouver et mettre en œuvre, le « savoir-faire » des étudiants pouvant apporter profit à la santé
de l’Homme en premier et à l’industrie pharmaceutique en second.

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Introduction et Objectif

Introduction
L’industrie pharmaceutique marocaine constitue depuis plus de cinquante ans l'un des
piliers de l'économie marocaine. Ces dernières années, le secteur a connu un développement
soutenu avec un niveau de performance et de savoir-faire reconnu par l’Organisation
Mondiale de la Santé. [w1]

Avec 32 unités industrielles, 50 distributeurs et plus de 11 000 pharmacies, l’industrie


pharmaceutique marocaine occupe, par sa taille, la deuxième place à l’échelle du continent
africain après l’Afrique du Sud. La production locale couvre 65% de la demande intérieure et
le Maroc exporte 7 à 8% de sa production, en particulier vers les pays africains voisins. En
effet, dans une récente étude de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le Maroc est
classé Zone Europe, par la qualité de la fabrication des médicaments. [w2]

Le développement d’un médicament est un procédé long, impliquant la découverte de


la molécule active, les essais laboratoires, les études sur l’animal, les essais cliniques et les
enregistrements réglementaires. Afin d’améliorer l’efficacité et la sécurité du médicament
après sa mise sur le marché, les agences réglementaires exigent que le médicament soit testé
sur son identité, son dosage, sa qualité, sa pureté sa stabilité avant libération.

Les fabricants de médicaments sont donc dans l’obligation de démontrer qu’ils


contrôlent les aspects critiques de leurs opérations spécifiques. Pour cette raison, la validation
pharmaceutique et les contrôles de procédé sont importants. Mais la validation n'est pas
seulement un exercice réglementaire, elle représente également un des principaux outils de
l'assurance qualité, permettant de construire la qualité du produit et d'en conserver les
standards, depuis sa conception jusqu'à la fin de sa commercialisation. C'est aussi une
démarche de progrès qui, par une meilleure connaissance et une meilleure maîtrise des
procédés, permet une diminution des coûts de production et de contrôle.

La validation est l'expression complète d’une séquence d'activités ayant pour but de
démontrer et documenter qu'un médicament peut être fabriqué de façon fiable et
reproductible par des procédés déterminés, avec une qualité appropriée pour leur utilisation
destinée.

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Les contrôles en cours de procédé et l’analyse à libération seuls ne sont pas suffisants
pour assurer cette qualité, par conséquent tous les facteurs qui pourraient affecter la qualité de
produit doivent être correctement conçus et démontrés pour fonctionner efficacement.

La validation est la preuve qu’un procédé fonctionne : elle doit être effectuée en
utilisant des principes scientifiques, afin d’établir la capabilité du procédé et de confirmer
l'acceptabilité du médicament.

Objectif

Ce rapport a pour objectif de maîtriser la validation de procédé de fabrication de la


spécialité Diclofenac potassium dragées.

Le rapport traite quatre parties :

 Une première partie qui décrit Organisation générale et évolution du secteur


pharmaceutique Marocain privé ainsi qu’une description précise de l’usine
SOTHEMA.
 Une deuxième partie consiste à donner des informations générales sur les
Médicaments et procédés de production.
 Dans la troisième partie une description générale de la notion validation et les
bonnes pratiques de fabrication.
 La quatrième partie c’est la partie pratique qui consiste à décrire les différentes
étapes de validation de procédé de fabrication de la spécialité Diclofenac
Potassium dragées toute en précisant le protocole, le rapport, les résultats et la
conclusion issus de cette action de validation.

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Première partie : Organisation générale et évolution du secteur pharmaceutique
marocain privé / Présentation de l’usine « SOTHEMA », Description du site Ain
Sebaâ. (Partie théorique)
I. Organisation générale et évolution du secteur pharmaceutique marocain
privé.

Le secteur pharmaceutique est le secteur économique qui regroupe les activités de


recherche, de fabrication et de commercialisation des médicaments pour la médecine humaine
ou vétérinaire. C’est l’une des industries les plus rentables et importantes économiquement
au monde. Cette activité est exercée par les laboratoires pharmaceutiques et les sociétés de
biotechnologie

1. Le médicament dans l’économie nationale.

L’industrie pharmaceutique marocaine a connu au cours des 20 dernières années


un développement sans conteste satisfaisant. Son niveau de performance et de savoir faire est
reconnue aujourd’hui par l’organisation mondiale de santé (OMS) qui la classe dans la zone
Europe.

Le marché pharmaceutique marocain est animé autant par les principaux acteurs
du marché du médicament dans le monde que par des sociétés nationales. Cette diversité,
matérialisée par la présence de 35 sites de production, permet d’offrir toutes les gammes
thérapeutiques. Par ailleurs, le secteur a produit plus de 259 millions d’unités en 2008,
permettant de couvrir, dans la régularité et la continuité, près de 70 % des besoins locaux en
médicaments. [w3]

Actuellement, le secteur pharmaceutique exporte en moyenne 8 à 10 % de sa


production vers des pays européens, arabes, asiatiques ou encore africains. Ces exportations
pourraient enregistrer une progression plus forte. Il est certain que l’export demeure un axe
stratégique à consolider, d’autant plus que notre pays jouit d’une situation privilégiée, à la
croisée de plusieurs continents.

De l’avis de tous les observateurs, aussi bien nationaux qu’internationaux,


l’industrie pharmaceutique marocaine est un pôle de croissance en raison des technologies
acquises, de son savoir-faire désormais reconnu par les instances internationales et des
performances qu’elle réalise tant au niveau des quantités produites que de la qualité des
médicaments.

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Ainsi, les termes performance, qualité, technicité, savoir-faire, compétence,
investissement, éthique reviennent toujours pour qualifier notre industrie. [w3]

2. Le médicament au Maroc

La définition du médicament selon la loi n°17-04 du code du médicament et de


la pharmacie :

Un médicament est toute substance ou composition présentée comme possédant


des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi
que toute substance ou composition pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue
d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
organiques. [1]

3. Cadre juridique du secteur pharmaceutique

Après l'indépendance, le dahir du 19 février 1960 a défini la politique nationale


de santé avec la réglementation du secteur pharmaceutique (conditions d'ouverture d'un
laboratoire, conditions de vente des médicaments par les médecins et les pharmaciens...).

Cette réglementation constitue toujours la base et le support de toute activité


pharmaceutique, malgré les amendements introduits depuis lors. En 1994, un arrêté du
Ministre de la Santé publique fixait le mode de calcul des prix de spécialités
pharmaceutiques d'origine étrangère admises à l'importation et destinées à l'usage de la
médecine humaine et vétérinaire et déterminait le mode de déclaration des prix ainsi que le
stock de sécurité devant être constitué par les importateurs. L'article premier du dahir de
janvier 1994 a introduit des modifications dans le calcul du prix public Maroc, en tenant
compte de trois coefficients (au lieu d'un seul précédemment) liés à des droits de douane
différents. [2]

Il existe un Ordre des Pharmaciens depuis longtemps déjà: les professionnels sont
associés à l'élaboration et à la mise en œuvre de la politique pharmaceutique.

Le Conseil national de l'Ordre des Pharmaciens est l'émanation de quatre conseils


régionaux et catégoriels dont les membres sont élus.

Seuls les professionnels peuvent exercer des activités pharmaceutiques. Le capital


des sociétés pharmaceutiques doit appartenir pour 51% à un ou plusieurs pharmaciens.

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Il en résulte que les investisseurs non-pharmaciens ont une place relativement
secondaire dans ces activités.

L’autorité étatique dans le domaine est partagée entre le Secrétariat général du


gouvernement pour l’ouverture d’établissement pharmaceutique, la division du médicament
du Ministère de la Santé publique pour les autorisations de commercialiser les médicaments
et les prix, et le laboratoire national de contrôle pour la qualité des médicaments.

L’application de la réglementation est surveillée davantage par les professionnels


très organisés (ordre, syndicat des pharmaciens, association des industriels) que par les
inspections de la division du médicament du Ministère de la Santé publique ou du
laboratoire national qui sont très épisodiques. [2]

4. Structure de la production pharmaceutique.


 La nature du produit

Selon le nouveau code de la pharmacie et du médicament, le « médicament est toute


substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives
à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à
l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou
modifier leurs fonctions organiques.»

Le médicament peut être soit une spécialité princeps soit une spécialité générique. Le
princeps est le médicament original issu de recherches pharmaceutiques. Celui-ci bénéficie
toujours d’une période de protection par brevet qui lui accorde le monopole mondial, sur le
marché pendant une durée de 8 à 12 ans en moyenne après sa commercialisation dans son
pays d’origine. Une fois le brevet échu, d’autres laboratoires ont le droit de commercialiser
des copies conformes de ces principes. [3]

La spécialité générique d'une spécialité de référence est considérée comme ayant la


même composition qualitative et quantitative en principe actif et la même forme
pharmaceutique que la spécialité de référence. [3]

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 Les offreurs

Dans le secteur de l’industrie pharmaceutique, on dénombre 40 entreprises : les


nationaux sont représentés en grande partie par l’Association Marocaine de l’Industrie
Pharmaceutique (AMIP). Celle-ci regroupe 25 laboratoires. Les multinationales, sont pour la
plupart, membres de "Maroc Innovation Santé" (MIS). Certaines multinationales sont aussi
membres de l’AMIP. [3]

L’association marocaine du médicament générique (AMMG) est la 3ème association


professionnelle du secteur. Celle-ci a vu le jour en 2010. Elle regroupe exclusivement des
industriels génériqueurs dont certains sont déjà membres de l’AMIP. Cette association vise
principalement le développement des médicaments génériques au Maroc.

Par ailleurs, les industriels du secteur de l’industrie pharmaceutique sont


géographiquement concentrés dans la région du Grand-Casablanca avec un total de 32
entreprises. [3]

 Le Système de distribution

Les médicaments au Maroc sont distribués à travers 2 circuits principaux : Un circuit


direct, et un circuit indirect.

Le circuit direct consiste en marchés passés directement entre, d’une part, les laboratoires et
d’autres parts, les pharmacies, le ministère de la santé, la santé militaire, les organismes ou les
cliniques.

Le circuit indirect consiste à passer à travers les grossistes répartiteurs pour approvisionner
les pharmacies et tout autre organisme. Ce dernier circuit domine le marché et représente près
de 80%. [3]

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Figure 1 : Circuit de distribution des médicaments. [3]

 L’analyse des importations

L’importation des médicaments est strictement réglementée et encadrée par


l’administration compétente. En effet, toute importation de médicament est soumise à
l’autorisation préalable du ministère de la santé.

Les importations en médicaments représentent 1% du total des importations


nationales. Ces importations n’ont pas cessé d’augmenter au cours de la période 2005-2009,
pour atteindre 4 milliards de dirhams en 2009.

L’analyse des importations, permet de dégager une forte tendance à l’importation de


médicaments d’origine Française. En effet, avec un volume de 1 506 millions d’importations
de médicaments (43%), la France vient en tête des pays européens suivie de loin par la Suisse
et l’Allemagne. [3]

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II. Présentation de l’usine « SOTHEMA », Description du site Ain Sebaâ
1. Présentation de l’usine SOTHEMA.

 Présentation :

Figure 2 : Le site industriel SOTHEMA Bousekoura. (w5)

Créée en 1976, SOTHEMA est un laboratoire pharmaceutique 100% marocain,


spécialisé dans la fabrication et la commercialisation des médicaments. SOTHEMA
représente 35 laboratoires commettants parmi les leaders mondiaux de la Recherche &
Développement.

Dans sa signature « Des énergies unies pour la vie », SOTHEMA exprime son projet
d’entreprise qui vise à privilégier la vie de l’homme sur terre. Malgré le développement
économique et thérapeutique, l’homme reste toujours en proie aux maladies. Le monde
économique actuel apporte son lot de défis aux personnes malades qui, en plus de ne pas
trouver les traitements nécessaires à certaines pathologies lourdes, se trouvent incapables de
supporter des dépenses de soins souvent onéreuses.

Depuis sa création en 1976, SOTHEMA s’est assignée comme mission de permettre


au Maroc ainsi qu’aux pays de l’Afrique subsaharienne d’être autonomes en matière de
fabrication des médicaments. Il s’agit pour SOTHEMA d’aider les populations à accéder plus
facilement aux soins nécessaires.

Elle s’engage à apporter à la médecine les produits pharmaceutiques qui lui sont
nécessaires pour combattre les maladies là où elles peuvent apparaître. [w4]

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Le site industriel de SOTHEMA est composé de 6 unités d’une superficie totale de
85.000 M2 couverts. 3 des 6 unités sont spécialisées à savoir : Pénicillines, Sérums, et
injectables. Les médicaments fabriqués et commercialisés par SOTHEMA sont des marques
phares dans les officines du Royaume. Elles sont également commercialisées dans plusieurs
marchés internationaux tels que le Maghreb, l’Afrique subsaharienne et l’Afrique de l’ouest,
le Golf Persique ainsi que dans certains pays européens.

La politique d’internationalisation de SOTHEMA consiste aussi bien en la mise en


place de filiales sous forme d’usines de production de médicaments dans les pays d’accueil,
que l’ouverture de bureaux de représentation. [w4]

Sur une surface imposante de 85.000 m2, le site industriel de SOTHEMA est l’un des
tout premiers sites de production pharmaceutique au Maroc. Répondant aux normes de
construction industrielle reconnues dans le domaine pharmaceutique, les 2 usines de
SOTHEMA ont été conçues de manière intelligente permettant de nombreuses extensions.

Elles comprennent des zones non constructibles sous forme d’espaces verts. La
première usine abritant le siège social se trouve à Bouskoura, dans la banlieue de Casablanca.

La deuxième usine est située dans la zone industrielle d’Ain Sebaâ. Elle a été rachetée
en 2010 auprès de Novartis Maroc. SOTHEMA possède également une usine située au
Sénégal. Il s’agit de sa première filiale à l’étranger. [w4]

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 La fiche technique :

Tableau1 : la fiche technique de SOTHEMA. [4]

Capital 180 Millions de DHS

La superficie 6 hectares de terrain avec 85.000 M2 couverts.

150 millions d’unités par an pour une équipe de


Capacité de production
8heures.
Nombre de produits 260 produits.
Nombre de partenaires 33 commettants laboratoires.

Effectif total 1000 dont 120 cadres.


Comprimés, Gélules, Sachets, Sirops, Suspensions,
Solutions, Suppositoires, Crèmes et pommades, Des
Formes galéniques
Solutions injectables stérilisables ou non, Poudres et
fabriquées
suspensions injectables, Collyres, Poches souples,
Seringue auto injectable.
o Bouskoura
o Ain Sebaa
Les sites o Dakar (Sénégal)

 Les principaux objectifs en termes d’organisation et de


fonctionnement.

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Créer des synergies.
• Aplatir la structure. • Responsabiliser • Réduire les niveaux
• Supprimer les l'encadrement hiéarchiques.
incohérences. supérieur. • Faciliter la circulation
• Rendre de manière • Impulse et entretenir un de l'information .
généralel’organisation dynamisme interne, un
plus réactive et esprit de responsabilité
transversale. et surtout d’équipe.

Figure 3 : les principaux objectifs de SOTHEMA. [4]

 Historique :

Tableau 2: Les dates clés de l’histoire des Laboratoires SOTHEMA. [4]

Date Activités
1976 Fondation de la société par son PDG actuel Omar TAZI
1981 Ouverture de la première usine àBouskoura Casablanca
1983 Démarrage de fabrication de l'insuline
1990 Démarrage des contrats de façonnage de fabrication
1998 Ouverture de l'unité de fabrication des pénicillines
2000 Ouverture de l'unité de fabrication des céphalosporines
2002 Ouverture de l'unité de fabrication des sérums en poches de plastique
2005 Introduction dans la Bourse de Casablanca
2009 Ouverture de l'unité de fabrication des produits stériles
2010 Ouverture de la filiale West Afrique Pharma a Dakar au Sénégal
2010 Achat du site de fabrication Novartis au Maroc
2011 Démarrage de la construction d'une deuxième filiale en Arabie Saoudite

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2. Organisation de l’entreprise

Figure 4:Organigramme des Laboratoires SOTHEMA. [4]

3. Description du site SOTHEMA Ain Sebaâ.

 Présentation :

Le site de SOTHEMA ASB se trouve au quartier industriel d’Ain Sebâa Casablanca.


C’est un laboratoire pharmaceutique spécialisé dans la fabrication , conditionnement,
stockage et distribution des médicaments, et se présente comme un partenaire majeur dans le
cadre de la sous-traitance industrielle, sa maîtrise des technologies industrielles les plus
récentes lui permettent d’offrir une prestation de façonnage de haut niveau pour le compte de
plusieurs laboratoires européens tels que NOVARTIS, BAYER, MAPHAR, pour
différentes formes pharmaceutiques (suppositoires, formes sèches, formes liquides et
pâteuses).

Construite sur 16.000 m2 pour une surface productive de 12.000 m2, l’usine d’Ain
Sebaâ emploie une soixantaine de salariés dont sept cadres. Elle est spécialisée dans la
fabrication des formes sèches (comprimés, dragées et comprimés gastro résistants,
suspensions buvables…); formes liquides (solutions nasales, solutions moussantes

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 17


antiseptiques …) et formes semi solides (crèmes, gels ainsi que les pommades et
suppositoires).

La capacité de production est de plus de 10 millions d’unités par an. En plus de l’unité
de production, l’usine comprend un bâtiment administratif, des magasins pour le stockage et
des bâtiments sociaux (réfectoire, infirmerie, etc.).[w4]

 Les objectifs du site :

Le fonctionnement de toute organisation dépend des objectifs qu’elle a fixés avec les valeurs
qu’elle a adoptées, pour cela la direction de SOTHEMA ASB est fixé des objectifs, des
valeurs et une ensemble des principes pour atteindre l’excellence dans toutes ses activités qui
peuvent se comprendre selon la citation suivante : « Le bon produit, au bon moment, au bon
endroit et au moindre coût »

 Le bon produit: est celui qui respecte les bonnes pratiques de fabrication, et les
normes de qualité.
 Au bon moment : selon les prévisions de ventes et le planning de fabrication.
 Au bon endroit: qu’il soit stocké et sécurisé selon les BPF et les règles de stockage et
commercialisé en tenant compte des contraintes des clients.
 Au moindre coût: selon la politique d’approvisionnement et de production permettant
de prévoir, et de contrôler les couts prévisionnels suivant une planification efficace.

Il s'agit en effet d'anticiper les besoins et d'être en mesure de délivrer le juste produit
tout en assurant une maîtrise optimale des coûts et de la qualité, il concerne toutes les étapes
internes et externes impliquant une identification, une coordination et une rationalisation des
flux, ce qui permet de gérer plus efficacement les risques et de faire face aux changements et
à l'incertitude du marché.[4]

L'ensemble de ces objectifs (qualité, productivité, sécurité, sûreté) :

 dépendent les uns des autres et doivent s'articuler en amont et en aval avec
l'ensemble des processus de l'organisation,
 doivent prendre en compte les attentes et besoins de la clientèle servie à savoir
le patient.

 Organigramme :

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L’organigramme de SOTHEMA Site Ain Sebâa :

Figure 5 : Organigramme SOTHEMA ASB. [4]

 Les effectifs du SOTHEMA ASB :


Les effectifs du SOTHEMA selon les départements :

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Figure 6: Effectif de SOTHEMA ASB. [4]

 Le laboratoire de contrôle :

C’est une action de contrôle qui permet de vérifier que les caractéristiques d'une
matière/produit sont conformes aux spécifications définies préalablement dans le dossier
d'enregistrement du médicament.

Pour garantir la qualité irréprochable du médicament, l’équipe du laboratoire de


contrôle qualité effectue de nombreux contrôles qui portent sur les matières premières, les
produits semi finis, les produits finis ou encore les articles de conditionnement.

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Figure 7: Laboratoire de contrôle Qualité de SOTHEMA ASB. [4]

 Assurance qualité

L’assurance qualité a pour rôle de garantir l’obtention d’un produit de qualité. Pour ce
faire, elle intervient à tous les niveaux : 5M : méthodes, main d’œuvre, milieux, matériel,
matières depuis le choix des fournisseurs jusqu’au produit fini afin d’assurer la qualité.

La qualité d’un produit dépend de la qualité des matières premières, des conditions de
transport de ces matières, des conditions de stockage, des conditions de fabrication et de
conditionnement. L’assurance qualité a donc pour fonctions d’agir à ces différents niveaux
pour garantir la qualité du produit. [4]

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Schéma des métiers de l’assurance qualité :

Figure 8:Taches effectué par l’assurance Qualité de SOTHEMA ASB. [4]

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Deuxième partie : Généralités sur les procédés de fabrication des comprimées.

1. Le médicament.

Un médicament, selon l’O.M.S., et d’après l’article L du code de santé publique, est une
substance ou un mélange de substance qui introduite dans l’organisme ou appliquée sur une
partie du corps est destiné à un traitement préventif ou curatif. Il est composé d’un ou
plusieurs excipients et d’un ou plusieurs principes actifs, qui sont également appelés drogue.
Les médicaments sont classés dans un tableau, avec, distinctement, les substances
dangereuses, divisées en 2 listes produits toxiques et produits classés comme dangereux, les
substances stupéfiantes, psychotropes et les substances hors tableau, c’est-à-dire, en vente
libre en pharmacie.
Le droit de prescription du pédicure podologue est prévu par l’arrêté du 17 novembre
1987 ; en effet, il fixe la liste des topiques à usage externe pouvant être prescrits et appliqués
par le praticien.
Un principe actif est une substance simple, soit végétale, soit animale, soit minérale, qui
sert de base à la préparation. De plus en plus, les principes actifs sont à base de substance
synthétique.
Un principe actif c’est une D.C.I ou Dénomination Commune Internationale. Un excipient
est une substance ou un mélange de substance qui facilite la préparation et l’emploi du
médicament. Il transporte le principe actif jusqu’au lieu d’action. On distingue les excipients
lipophiles (les plus utilisés), hydrophiles ou encore émulsionné. [w6]

2. Les différentes formes pharmaceutiques

Il existe une grande variété de formes pharmaceutiques et chacune d’entre elles possède
un usage et des précautions particulières.
 Les comprimés
Les comprimés sont, de loin, la forme pharmaceutique la plus souvent utilisée. Les
comprimés ne sont cependant pas tous identiques! En voici quelques formes particulières.
 Comprimé standard
Il s’agit d’une forme pharmaceutique solide contenant un ou plusieurs ingrédients actifs
collés ensemble par compression. Attention, les ingrédients actifs ne sont pas toujours
distribués de façon homogène dans le comprimé.
C’est d’ailleurs pourquoi il n’est pas toujours possible de couper le comprimé en deux.
Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 23
En général, les comprimés sécables (qui peuvent être coupés) possèdent une ligne creuse
au milieu. Néanmoins, il vaut toujours mieux vérifier avec le pharmacien avant toute
manipulation. [w7]
 Comprimé à libération prolongée
Cette forme pharmaceutique permet de libérer lentement la substance active tout au long
de votre système digestif, ce qui fait en sorte que l’action est prolongée sur plusieurs heures.
Cela réduit également le nombre de prises par jour. Sachez qu’il est dangereux de croquer ou
couper ce type de comprimé sans avis du pharmacien. En effet, un comprimé à libération
prolongée pourrait libérer une grande quantité de médicaments d’un seul coup et causer des
effets indésirables sérieux qui pourraient avoir de graves conséquences. [w7]
 Comprimé à libération retardée
Certains comprimés sont enrobés par une pellicule destinée à retarder la libération de la
substance active. C’est le cas, par exemple, de certains médicaments qui ne pourraient pas
survivre à l’acidité de l’estomac. Ces comprimés ont une pellicule qui les protège de l’acidité
au niveau de l’estomac, ce qui fait en sorte qu’ils peuvent commencer à libérer le médicament
à partir de l’intestin. Il est donc impossible de couper ou d’écraser ce type de comprimé
puisqu’il pourrait s’avérer inefficace. [w7]
 Comprimés sublinguaux
Ces comprimés doivent être placés sous la langue, où ils fondent et se font absorber. Ce
type de comprimé permet une absorption et un effet généralement plus rapide. Il est important
de ne pas avaler ce type de comprimé puisqu’il n’est pas nécessairement efficace s’il traverse
autrement le système digestif. De plus, ces comprimés sont généralement très sensibles à
l’humidité et à la manipulation. Il est donc important de les conserver dans leur emballage
original jusqu’au tout dernier moment avant leur utilisation. [w7]

 Les capsules
Les capsules sont une forme pharmaceutique solide et sont destinées à être prises par voie
orale. Dans ce cas-ci, la substance active sous forme de poudre ou de micro-granules se trouve
dans une enveloppe souvent à base de gélatine ou de cellulose. Dans certains cas, il est
possible de l’ouvrir et de mélanger le médicament avec des aliments comme du yogourt pour
qu’il soit plus facile à avaler. Il faut, par contre, consommer l’entièreté de l’aliment afin de
s’assurer d’avoir pris le médicament en entier. [w7]

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 24


 Les sirops
Les sirops sont souvent utilisés chez les enfants puisqu’ils sont plus faciles à avaler.
Ce sont des produits généralement à base de sucre ou de succédanés de sucre où la substance
active est ajoutée au liquide. Si vous êtes diabétique, portez une attention particulière aux
ingrédients puisque le sucre qu’on retrouve dans certains sirops n’est pas toujours
recommandé pour votre condition.

Les sirops sont soit disponibles en solution, où la substance active se retrouve en


quantité égale dans tout le contenu, soit, plus souvent, en suspension, c’est-à-dire que la
substance active peut se retrouver au fond du contenu avant l’usage. C’est pourquoi il est
important de bien brasser la bouteille avant d’utiliser votre médicament. [w7]

 Les suppositoires
Les suppositoires sont une forme pharmaceutique généralement destinée à la voie
anale ou parfois vaginale. C’est une forme avantageuse dans une situation où la voie orale ne
peut être envisagée, comme chez quelqu’un qui vomit ou lorsqu’une action locale est désirée,
par exemple dans un cas de constipation. Ce sont des produits qui doivent être conservés dans
un endroit frais, dans leur enveloppe, puisqu’ils sont peu résistants à la chaleur et à
l’humidité. [w7]

 Les timbres transdermiques


Les timbres transdermiques sont une forme pharmaceutique qui permet à la substance
active de traverser la peau et d’atteindre la circulation sanguine.

Les timbres possèdent plusieurs avantages. Ils peuvent être donnés à des personnes qui
ne peuvent pas avaler ou qui ont de la difficulté à le faire.

On peut aussi, par exemple, les utiliser pour des médicaments qui ne survivent pas à
l’environnement de l’estomac. De plus, les timbres réduisent énormément le nombre de prises
requis par jour. En effet, certains timbres peuvent libérer un médicament de façon régulière
pendant 3 jours et certains peuvent même aller jusqu’à 1 semaine. [w7]

 Les médicaments ophtalmiques


Les médicaments ophtalmiques sont disponibles en goutte ou en onguent. Bien
entendu, ils sont destinés à une administration directement dans l’œil.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 25


L’œil est un milieu humide et propice au développement des microbes. C’est pourquoi
il est important de respecter la durée de conservation du produit. [w7]

 Les inhalateurs
Afin de traiter et prévenir certains problèmes de santé pulmonaire, le choix des
inhalateurs est souvent inévitable. Le médicament est ainsi directement inspiré dans les
poumons, là où il sera efficace.

Les inhalateurs sont parfois utilisés par le nez ou par la bouche et on retrouve même
des vaccins et des traitements contre les migraines en inhalateur. [w7]

3. Les comprimés
3.1 Définition

Les comprimés sont des préparations solides contenant 1 unité de prise d’une ou
plusieurs substances actives. Les comprimés sont généralement fabriqués par compression
d’un volume constant de particules ou d’agrégats obtenus par des méthodes de granulation.
Lors de la fabrication des comprimés, des mesures sont prises pour obtenir un produit
présentant une résistance mécanique suffisante pour ne pas de briser lors de manipulations.

Les comprimés sont destinés à la voie orale. Certains sont avalés ou croqués, d’autres
sont dissous ou désagrégés dans l’eau avant administration, certains, enfin, doivent séjourner
dans la bouche pour y libérer la substance active.

Les comprimés se présentent généralement sous la forme d’un cylindre droit dont les
faces inférieures et supérieures peuvent être plates ou convexes et biseautés. Ils peuvent porter
des barres de cassures, un sigle ou une autre marque. Ils peuvent être enrobés. Plusieurs
catégories de comprimés pour administration par voie orale peuvent être distinguées :

 Les comprimés non enrobés.


 Les comprimés enrobés.
 Les comprimés gastro-résistants.
 Les comprimés à libération modifiée.
 Les comprimés effervescents.
 Les comprimés solubles.
 Les comprimés dispersibles.

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 Les comprimés orodispersibles.
 Les comprimés à croquer.
 Les comprimés à utiliser dans la cavité buccale.
 Les lyophilisats oraux. [5]

3.2 Les différents types des comprimés


 Les comprimés non enrobés :

Les comprimés non enrobés comprennent des comprimés a couches multiples disposés
parallèlement ou concentriquement. Les premiers résultent d’une seule compression, les
seconds de compressions successives exercées sur des ensembles différents de particules. Les
excipients ne sont pas spécifiquement destinés à modifier la libération des substances actives
dans les sucs digestifs.

Les comprimés non enrobés répondent à la définition générale des comprimés.


Examinée à la loupe, leur section présente suivant les cas une texture relativement homogène
(comprimés à couche unique) ou stratifiée (comprimé à couche multiples), sans apparence
d’enrobage. [5]

 Les comprimés enrobés :

Les comprimés enrobés sont des comprimés recouverts d’une ou plusieurs couches de
mélanges de substances divers telles que : résines naturelles ou synthétiques, gomme,
gélatine, sucres, cires colorants autorisés par l’Autorité compétente et parfois, aromatisants et
substances actives. Les substances employées pour l’enrobage sont généralement appliquées
sous forme de solution ou de suspension dans des conditions qui favorisent l’évaporation du
solvant. Quand l’enrobage est constitué d’un film polymère très mince, le comprimé est dit
pelliculé.

Le revêtement des comprimés enrobés est lisse, souvent coloré et il peut être poli,
examinée a la loupe, leur section présente un noyau entouré d’une ou de plusieurs couches
continues de texture différente. [5]

 Les comprimés gastro-résistants :

Les comprimés gastro-résistants sont des comprimés à libération modifiée destinés à


résister au suc gastrique et à libérer la ou les substances actives dans le suc intestinal.
Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 27
Ils sont généralement préparés à partir de granulés ou de particules déjà recouverts
d’un enrobage gastro-résistant, ou dans certains cas en recouvrant les comprimés d’une
enveloppe gastro-résistante (comprimés entériques). [5]

 Comprimés à libération modifiée :

Les comprimés a libération modifiée sont des comprimés, enrobé ou non, qui sont
préparés avec des excipients spéciaux, ou par des procédés particuliers ou les deux, visant à
modifier la vitesse, le lieu ou le moment de la libération de la ou des substances actives. Les
comprimés à libération modifiée comprennent les comprimés à libération prolongée, à
libération retardée et à libération séquentielle. [5]

 Les comprimés effervescents :

Les comprimés effervescents sont des comprimés non enrobés contenant généralement
des substances acides et des carbonates ou bicarbonates qui réagissent rapidement en présence
d’eau en libérant du dioxyde de carbone. Ils sont destinés à être dissous ou dispersés dans
l’eau avant administration. [5]

 Les comprimés solubles :

Les comprimés solubles sont des comprimés non enrobé ou des comprimés pelliculés.
Ils sont destinés à être dissous dons de l’eau avant administration.

La solution peut être légèrement opalescente en raison de la présence d’excipients


ajoutés lors de la fabrication des comprimés. [5]

 Les comprimés dispersibles :

Les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés
pelliculés destinés à être dispersés dans de l’eau avant administration, en donnant une
dispersion homogène. [5]

 Les comprimés orodispersibles :

Les comprimés orodispersibles sont des comprimés non enrobé destinés à être placés
dans la bouche où ils se dispersent rapidement avant d’être avalés. [5]

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 28


 Les comprimés à croquer :

Les comprimés à croquer sont des comprimés destinés à être croquer avant avalés

 Les comprimés à utiliser dans la cavité buccale :

Les comprimés à utiliser dans la cavité buccale sont le plus souvent des comprimés
non enrobés. Leur formule est établie de façon à permettre une libération lente et une action
locale de la ou des substances actives, ou la libération et l’absorption de la ou des substances
actives dans une partie définie de la cavité buccale. [5]

 Les lyophilisats oraux :

Les lyophilisats oraux sont des préparations solides destinées à être placées dans la
bouche, soit à être dispersées ou dissoutes dans l’eau avant administration. [5]

4. Les différentes étapes de fabrication des comprimés


4.1 Granulation :

C’est une opération qui permet d’agglomérer des particules. Les agglomérats obtenus
ont une taille plus importante que les particules de départ. C’est une opération
d’agglomération. Cette granulation peut avoir lieu soit par la voie sèche soit par la voie
humide. [6]

 Granulation par voie humide :

Elle permet d’augmenter la taille des particules. Elle permet également d’améliorer la
forme. Elle améliore l’état de surface et ceci à deux niveaux (surface lisse et mouillabilité [La
poudre qui se disperse dans le volume d’eau et ne reste pas à la surface]). Elle améliore aussi
la comprimabilité.

Cette étape présente des avantages qui sont :

 Amélioration de l’écoulement.
 Evite le démélange (le mélange de départ étant homogène).
 Améliore les propriétés de cohésion.
 Réduction des problèmes liés aux poudres telles que la dissémination des particules
fines et contamination du matériel et de l’atmosphère.
 Améliore la vitesse de dissolution (surtout dans le milieu gastrique) par amélioration
de la mouillabilité.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 29


Pour le mode opératoire général, on ajoute une solution liante à un mélange de poudre. On
malaxe, granule, sèche et puis on calibre. [6]

 Granulation par voie sèche :

Elle consiste en l’obtention d’agglomérats sous l’effet de compactage ou de


briquetage. Cette méthode est utilisée chaque fois qu’on doit faire une granulation avec des
produits sensibles à l’humidité et/ou à la chaleur et on peut utiliser par exemple un éluant à
base d’alcool absolu dénué de toute présence d’eau dans la granulation humide mais la
sensibilité à la chaleur est pratiquement inévitable et il faut utiliser cette méthode.

Elle présente plusieurs inconvénients :

 Usure prématuré des équipements et appareillages. Toutes les poudres


présentent cet effet et quant elles sont mouillées elle diminue ce problème mais
quand elles sont sèches elles vont user le matériel.
 Cadence lente qui nécessite donc beaucoup plus de temps.
 Étant donné qu’on travaille en milieu sec, il y a risque d’une forte émission de
poussière.

Pour la granulation par voie sèche on n’a pas d’état liquide et elle consiste à
agglomérer les particules de poudres sous l’effet d’une pression très importante. C’est ce
qu’on appelle la précompression ou compactage qui consiste à faire traverser la poudre entre
deux cylindres qui pèsent très lourds avec un écartement réglable à l’avance et les poudres
sont écrasés par les deux cylindres et ils vont se coller les unes aux autres. [6]

4.2 La compression :

Elle utilise deux types de machines :

 Machine à comprimer alternative

Elle est utilisée dans le stade du développement et également quant il s’agit de la


fabrication d’un faible nombre de comprimés. Cette machine a plusieurs caractéristiques. Elle
est équipée d’un jeu de poinçons (supérieurs et inférieurs), d’une matrice (qui comporte les
chambres de compression dont le nombre est limité généralement à trois sachant qu’on peut
en avoir un ou deux.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 30


Cette matrice se présente sous une forme cylindrique à l’intérieur de laquelle on trouve
les trous), d’un sabot distributeur (assure le remplissage des chambres de compression sachant
qu’au niveau de cette machine la matrice est fixe et le sabot distributeur est mobile et assure
des mouvements d’avancée et de recul).

Pour aboutir à un comprimé, on a 4 étapes :

 Remplissage des chambres de compression, assuré par le sabot distributeur.


 Arasage (Le sabot distributeur avance et remplit la chambre de remplissage).
 Compression : On assure une pression sur le volume de poudre et ceci par le biais du
poinçon supérieur. La valeur de la pression exercée dépend de la course réalisée par le
poinçon supérieur. De cette force dépend la dureté du comprimé.
 Éjection du comprimé : Le poinçon inférieur remonte et met le comprimé à la surface
de la matrice et le sabot distributeur avance pour éjecter le comprimé et assurer le
remplissage pour le comprimé suivant.

Avant de procéder à la compression, on doit régler le volume de la chambre de


compression à travers le réglage de la position du poinçon inférieur.

Ce volume est contrôlé par le poids obtenu ultérieurement. On règle aussi la position du
poinçon supérieur pour régler la dureté du médicament. Il ne faut pas que la dureté soit
excessive ou faible. [6]

 Machine à comprimer rotative

C’est la machine la plus utilisée à l’échelle industrielle. Cette machine comprend une
matrice représentée par une roue ou plateau circulaire muni d’un mouvement de rotation
autour de son axe.

Cette roue comporte des chambres de compression. À chaque chambre de


compression correspond un jeu de poinçons supérieurs et inférieurs.

Les poinçons supérieurs et inférieurs sont portés par des disques situés respectivement
en haut et en bas de la matrice. Les poinçons vont tourner au même temps que les chambres
de compression.

La trémie d’alimentation est fixe et chaque fois que le sabot distributeur est en face
d’une chambre de compression, il va la remplir.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 31


On retrouve les mêmes étapes pour l’obtention d’un comprimé à savoir les étapes de
remplissage, d’arasage, de compression et d’éjection. On procède également aux mêmes
réglages qui sont automatiques car il faut contrôler toutes les chambres à compression au
même temps. Les machines les plus évoluées sont équipées d’un contrôle continu de la masse
et effectuent une carte de contrôle.

D’après les bonnes pratiques de fabrication, il faut que le contrôle soit continu et il ne
faut pas arriver à la fin pour dire qu’on a une masse qui n’est pas conforme car dans ce cas le
dosage en principe actif est non conforme et donc le lot est rejeté dans sa totalité. C’est pour
cela qu’on dit que la qualité se fabrique et ne se contrôle pas.

Cette machine a un rendement très important (plusieurs milliers de comprimés par


heure).

Si on compare les deux machines, en dehors de leur performance, la machine


alternative est facile à manipuler et à nettoyer. Le nettoyage est très important dans une
industrie pharmaceutique et surtout si on change la production.

La machine alternative a un rendement faible mais est également bruyante ce qui peut
être un problème car cela accélère la fatigue des employés et donc diminue leur rendement.
La machine à comprimer rotative est beaucoup plus silencieuse et a un rendement élevée mais
c’est difficile de la nettoyer. [6]

 Dragéification :

Elle consiste à déposer plusieurs couches d’enrobage constitué principalement de


sucres sur un comprimé nu qu’on appelle noyau. Ce noyau doit présenter une forme adaptée à
cette opération c’est-à-dire avoir deux faces légèrement bombés (concaves) pour permettre à
ces noyaux de tourner facilement au sein de la turbine à dragéifier.

Cette opération est réalisée dans une turbine de dragéification. C’est un récipient
sphérique en cuivre ou en acier inoxydable. Il est incliné par rapport à l’horizontale de l'angle
de 45°. Cette turbine sera animée de mouvements de rotation autour de l’axe incliné.

Elle est équipée d’un système d’insufflation d’air chaud et froid et d’un système de
pulvérisation des liquides d’enrobage.

Dans la turbine on place les comprimés nus et on comment la dragéification qui passe
par plusieurs étapes :

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 32


 Vernissage :

On applique une couche de vernis constituée d’un polymère organique en solution dans
un liquide non aqueux volatil. Parmi les polymères, on peut utiliser des dérivés cellulosiques
et on comme solvants on peut citer les alcools éthyliques, isopropylique et l’acétate d’éthyle.
Elle sert à isoler le noyau de l’eau qui risque de lui donner une consistance molle. [6]

 Montage ou gommage :

Elle vise à avoir une couche épaisse de produit autour des noyaux. Pour cela, on va
pulvériser des solutions de gomme (comme par exemple la gomme arabique) sur le noyau
puis la pulvérisation de couches successives de sirop de saccharose à différentes
concentrations (On commence par des solutions très concentrées et on termine par des
solutions peu concentrées).

Après chaque ajout, on effectue un séchage par insufflation d’air chaud. La couche
externe doit être diluée pour avoir un aspect fin de sucres.

On ajoute du talc pour que les noyaux ne collent pas avant qu’ils soient secs. [6]

 Lissage:

Elle sert à parfaire la couche la plus externe d’enrobage. Elle consiste à pulvériser une
solution diluée de saccharose et cette solution comportera les colorants éventuels (de
préférence hydrosolubles). On peut également utiliser des colorants en suspension mais leur
application est beaucoup plus difficile.

On laisse les comprimés à ce stade au repos pour s’assurer de leur séchage avant de
passer à la dernière étape. [6]

 Polissage ou lustrage :

Elle peut se faire dans la même turbine mais généralement elle est réalisée dans une
turbine de forme cubique et elle consiste à faire tourner les comprimés dragéifiés en présence
d’un liquide de polissage qui est généralement de la cire (animale recommandée (cire
d’abeille) ou végétale (Cire de Carnauba)). Sinon on peut utiliser des copeaux de cire. On
obtient ainsi des dragées. [6]

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 33


 Conditionnement :

Le conditionnement fait partie du dossier de demande d’AMM auprès des autorités de


santé au même titre que l’ensemble des résultats des études cliniques, des études de
toxicologie et de pharmacologie ainsi que des processus de fabrication et de contrôle.

Le conditionnement développé par l’industriel est celui qui garantit au mieux


l’utilisation et la conservation du médicament ainsi que sa sécurité d’utilisation.

Un conditionnement bien conçu permet d'identifier précisément le médicament et ses


dosages, et d'éviter des confusions entre médicaments au moment de leur utilisation et des
erreurs médicamenteuses. [w8]

 Conditionnement primaire :

Le conditionnement primaire est constitué par un ensemble de dispositifs qui permet


d’emballer ou d’assurer la protection première de la forme pharmaceutique. Les principales
composantes de ce dispositif sont :

 Les articles de conditionnement ou emballages primaires appropriés en fonction de la


forme pharmaceutique (contenants et éléments de bouchage associés).
 Le matériel ou équipement nécessaire permettant d’assurer la répartition et le
bouchage.
 Le milieu et l’environnement de travail.

Le but de cette phase est de tout mettre en œuvre pour assurer l’intégrité des vertus
thérapeutiques de la forme pharmaceutique, ce qui induit la nécessité incontournable de
respecter tous les processus de qualification et de validation préalablement spécifiés.

L’inertie chimique des contenants et éléments de bouchage, associée à une étanchéité


appropriée, est la caractéristique fondamentale de cette phase.

Les principaux matériaux utilisés sont à base de verre, de thermoplastiques,


d’élastomères et de métal. Leur transformation génère des flacons, des ampoules, des
éléments de bouchage, des pellicules, des films, des tubes... [7]

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 34


 Conditionnement secondaire :

Il est défini comme tout ce qui n’est pas en contact direct avec la forme pharmaceutique et
qui contribue essentiellement à son identification. Les matériaux utilisés dans cette phase sont
surtout à base de papiers et dérivés (carton plat).

Les articles sont les étiquettes en papiers ou thermoplastiques, les notices et les étuis.
Outre leur rôle d’identification, les étuis contribuent, à une autre échelle, à la protection de la
forme pharmaceutique.

Comme dans le cas du conditionnement primaire, le matériel (encartonneuses) est une


composante primordiale, compte tenu des cadences de production. [7]

Toutes les étapes de processus de fabrication des comprimés dragéifiés seront


détaillées dans la partie « Procédé opératoire et équipement » de la partie pratique.

5. Contrôles effectués sur la forme comprimée :


5.1 Contrôle en cours de fabrication

Lors de la fabrication des comprimés plusieurs contrôles sont effectués pour tester la
qualité du produit et la performance de processus de fabrication. Les contrôles effectués lors
de fabrication sont :

i. Identification des comprimés :


 L’identification est réalisée selon différents critères à savoir la couleur, la forme,
l’épaisseur et son diamètre.
ii. Test d’uniformité de poids :

Le test d'uniformité de poids concerne les formes pharmaceutiques solides. Il permet


de déterminer les variations de poids entre les unités d'une préparation pharmaceutique d'un
seul et même lot.

Cet essai présente un intérêt dans la mesure où il permet indirectement de s’assurer du


dosage en substances actives. En effet, si la masse est constante et si le mélange de départ est
homogène, on peut être sûrs qu’on a partout la même quantité de principe actif.

On pèse individuellement 20 unités prélevées au hasard sur l’ensemble du lot et on


détermine la moyenne. Plus la masse est faible et plus l’écart toléré est élevé. Au maximum,
deux unités peuvent se situer en dehors de ces écarts mais aucune unité ne doit dépasser le
double de l’écart toléré.
Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 35
L’essai ne s’arrête pas et il ne permet pas de rejeter automatiquement un lot mais on
va peser d’autres comprimés. Il est réalisé sur des comprimés nus (noyaux), non enrobés ou
pelliculés. Si on a terminé l’enrobage, on ne fait plus l’essai de l’uniformité de masse. [8]

iii. Test de délitement :

Cet essai est destiné à la détermination du temps de désagrégation des comprimés dans
un milieu liquide sous agitation.

Dans le cadre de cet essai, la désagrégation n’implique pas une dissolution complète
de l’unité soumise à l’essai ni même de son composant actif. Par définition la désagrégation
est complète, lorsque tout résidu à l’exception de fragments insolubles d’enrobage ou
d’enveloppe de capsule, pouvant subsister sur la grille de l’appareil ou adhérer à la face
inférieure du disque, si l’on en a utilisé un, est constitué d’une masse molle ne comportant pas
de noyau palpable.

Cet essai varie en fonction des types de comprimés. L’appareillage varie aussi. L’essai
se fait sur 6 unités systématiquement quelque soit le type d’appareillage. Les conditions
opératoires varient également en fonction du type de comprimé et l’interprétation des résultats
aussi. Mais dans tous les cas, on vérifie que le comprimé se désagrège en un temps bien
déterminé. Il y’a un temps à ne surtout pas dépasser. [8]

iv. Résistance à la rupture :

On l’appelle improprement l’essai de dureté. C’est un essai qui permet de vérifier que
les comprimés résistent aux différents chocs qu’ils vont rencontrer lors de différentes
opérations de conditionnement, de transport, de stockage. Les comprimés, jusqu’à leurs
utilisation, ne doivent donc pas se casser et se briser.

C’est pour cela qu’on évalue la force maximale qu’ils pourront subir avant de se
rompre (avant d’être écrasés). L’essai consiste à mettre le comprimé dans une position
verticale (ou radiale c'est-à-dire que c’est sa surface plane qui va subir le choc) et donc sur
l’épaisseur la plus faible.

On augmente progressivement la valeur de la force ou contrainte jusqu’à rupture du


comprimé. C’est un essai qui se fait sur 10 comprimés. On détermine la moyenne.

La pharmacopée n’a pas donné de valeur car cela dépends des machines utilisées. Si
le fabricant que c’est avec une certaine dureté qu’il va éviter la destruction du comprimé, il

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 36


utilise cette dureté mais il faut le prouvé dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché.
[8]

v. Test de friabilité :

Elle ne doit pas être confondue avec la résistance à la rupture. C’est le fait que le
comprimé perd une partie de sa masse en poudres suite à différentes opérations tels que le
conditionnement, le transport, le stockage car chaque fois qu’on manipule le comprimé, il y’a
une quantité qui se perd et donc une quantité de principe actif qui se perd avec elle. On évalue
la perte de masse et pour cela, on soumet le comprimé à un choc répété.

La rotation est bien codifiée au niveau de la pharmacopée. Les comprimés sont pesés
avant et après l’opération ce qui permet d’évaluer la perte de masse. Si la masse des
comprimés est supérieur à 650 mg, on travaille avec 10 comprimés. Si la masse est faible, il
faut que l’ensemble des comprimés qu’on va utiliser pèse plus de 6,5 g.

Au niveau de l’interprétation des résultats, on a la masse initiale, la masse finale qu’on


divise la masse initiale et le pourcentage de pertes ne doit pas dépasser 1%. [8]

5.2 Contrôle en fin de fabrication

L’ensemble de ces essais sont réalisés sur chaque lot de comprimé préparé. Comme
tout essai, les essais de contrôle en fin de fabrication servent à détecter une éventuelle erreur
ou d’éventuelle non conformité. Tout essai non conforme entraine le rejet du lot.

Les tests qui sont effectués à la fin de fabrication sont :

a. Dosage moyen du principe actif par HPLC.

L’essai du dosage moyen des comprimés permet d’identifier la présence du principe


actif.

b. Test d’uniformité de teneur

L’essai d’uniformité de teneur des comprimés permet de vérifier l’uniformité de la


quantité de substance active sur l’ensemble des comprimés d’un même lot de spécialité.

Cet essai fait partie des méthodes proposées par les pharmacopées pour vérifier
l’uniformité des préparations unidoses.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 37


Le test d’uniformité de teneur appliqué aux comprimés d’un même lot, consiste à
déterminer les teneurs individuelles en principe actives, d’un nombre spécifié de comprimés
du lot et à vérifier que chaque teneur individuelle se trouve dans un intervalle étroit autour de
la valeur indiquée sur l’étiquette.

Ce test est exigé, lorsque la teneur en principe actif est inférieur à 2 mg ou si le taux ne
dépasse pas 2 %.Prélevez au hasard 10 comprimés à analyser et dosez individuellement la
substance active dans chacun des comprimés par une méthode analytique appropriée. [8]

c. Test de dissolution

Le test de dissolution in vitro appliqué aux comprimés, permet de s’assurer, qu’une fois
administrés, ces derniers libèreront le principe actif qu’ils contiennent, pour le mettre à la
disposition de l’organisme, et ceci dans les limites de concentration et de vitesse déterminées,
afin de garantir l’effet thérapeutique désiré.

L’essai de dissolution in vitro appliqué aux comprimés est destiné à déterminer leur plus
ou moins grande aptitude à laisser passer en solution dans un milieu déterminé, les ou les
principes actifs qu’ils contiennent.

Le passage en solution est apprécié par dosage du principe actif dans des échantillons
prélevés dans le milieu de dissolution à intervalles de temps différents. Le test de dissolution
in vitro des comprimés non enrobés est le principal essai réalisé pour contrôler la
«disponibilité in vitro » du principe actif qu’ils contiennent. Ainsi, lorsqu’un essai de
dissolution est prescrit, un essai de désagrégation peut ne pas être exigé. [8]

d. Test d’identification du principe actif

L’identification d’un principe actif contenu dans un comprimé, a pour but de s’assurer
que ce dernier contient bel et bien le principe actif spécifié par le fabricant. Par cet essai, il est
possible de déceler des médicaments contrefaits par substitution du principe actif.

L’identification d’un principe actif contenu dans un comprimé est une analyse de la
composition qualitative du comprimé, par des méthodes d’analyses physicochimiques
spécifiques au principe actif à identifier. Les méthodes d’identification du principe actif les
plus citées par les pharmacopées sont:

 La spectrophotométrie d’absorption dans l’infrarouge.


 La spectrophotométrie d’absorption dans l’ultraviolet et le visible.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 38


 la chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
 Chromatographie sur couche mince.
 Les réactions chimiques caractéristiques du principe actif (réactions colorées en tube
par exemple).

Par exemple, l’identification par HPLC d’un principe actif contenu dans un comprimé est
conforme, si le pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution de poudre du
comprimé analysé a le même temps de rétention que le pic du chromatogramme obtenu avec
la solution de référence du principe actif à identifier. [9]

Troisième partie : Généralités sur la validation des procédés et les bonnes pratiques de
fabrication (BPF).
I. La validation des procédés.
1. Historique

Avant le début des années 1960, la validation n'était pas une exigence réglementaire, les
compagnies pharmaceutiques n’avaient pas obligation de prouver la sécurité de leurs
médicaments. En effet avant 1962, la seule voie pour les autorités pour prouver qu'un procédé
n'était pas fiable il devait prélever des échantillons du produit final, les analyser et démontrer
les écarts par rapport aux spécifications.

En 1962, aux Etats-Unis l’amendement Kefauver-Harris (respectivement sénateur


américain et procureur) est approuvé suite aux malformations de nouveau-nés en Europe, liées
à la prise de thalidomide pendant la grossesse de leur mère. [10]

L’amendement exige alors que les fabricants de médicaments démontrent l’efficacité et


la sécurité de leurs produits, déclarent les effets indésirables à la FDA et diffusent clairement
aux médecins les avantages et les risques du médicament.

Ces événements ont mené à l'évaluation des procédés de fabrication, mais cela prenait
toujours beaucoup de temps avant que les autorités ne puissent déterminer de sérieuses et
évidentes erreurs de production et exiger l’amélioration des procédés.

Les premiers règlements cGMP, basés en grande partie sur les directives de contrôle
industrielles de l’Association des Fabricants Pharmaceutiques, ont alors été publiés et sont
devenus effectifs en 1963. Ce changement a permis à la FDA de mettre en place une approche
préventive plutôt qu'une approche réactive à un contrôle qualité.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 39


Ce fut aussi important dans la mise en œuvre des exigences de validation de procédé
car cela a donné à l'agence le droit de refuser l'approbation d'un nouveau médicament si les
méthodes, les installations et les contrôles utilisés pour la fabrication et le conditionnement
d'un médicament étaient inadéquats pour garantir son identité, son dosage, sa qualité et sa
pureté.

Les habitudes ont commencé à changer à la fin des années 1960 et au début des années
1970 où de nouveaux événements, tels que des comprimés de teneur non uniforme, fortement
dosés et des procédures de stérilisation insuffisantes ont eu des répercutions sérieuses sur les
patients. [11]

L'attention de la FDA s’est donc à nouveau focalisée sur l’inspection des procédés de
fabrication. L'enquête a permis de mettre en évidence des hétérogénéités de teneur résultant
de procédés de fabrication mal contrôlés.

Deux fabricants de produits à usage parentéral ont reçu des plaintes malgré des
programmes de contrôle qualité et des tests de stérilité négatifs. Bien que la cause de la
contamination microbiologique n'ait jamais été prouvée, les inspections ont permis de trouver
failles dans le procédé de fabrication, et il est devenu évident qu'il n'y avait eu aucune preuve
que les produits étaient réellement stériles. [12]

Beaucoup de discours indiquant le besoin d’une validation de procédé ont été faits par
les autorités et l'expression « procédé de fabrication validé » a finalement été définie dans le
Programme de Conformité d'Inspections de Processus de Médicament.

Ce programme exigea tout d'abord la conduite d’un échantillonnage massif et d’essais


sur les lots fabriqués, engageant alors une inspection des fabricants jusqu'à ce qu'ils aient
prouvés leur conformité.

Cependant, cette approche n'était pas entièrement satisfaisante car les échantillons
n’étaient pas forcément représentatifs de l’ensemble du lot. Par exemple, les essais de stérilité
du produit fini n’assuraient pas que le lot entier était stérile.

En mai 1987, une directive sur les Principes Généraux de Validation de Procédé était
écrite pour les industries pharmaceutiques et vétérinaires et depuis, des inspections complètes
de procédés sont régulièrement exécutées par la FDA. Cette directive est rapidement devenue
une source importante d'informations pour les fabricants pharmaceutiques, intéressés par
l'établissement d'un programme de validation de procédé. [13]

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 40


La mise en œuvre réglementaire de la validation était aussi une démarche volontaire de
la FDA. Pendant les années 1980, les inspecteurs rapportaient souvent que les procédés
n'avaient pas été validés ou avaient été insuffisamment validés. Les échecs de fabrication des
lots étaient souvent associés à des procédés de fabrication non validés.

En 1997, S. Roman a trouvé la validation comme étant l’un des outils principaux de
l'assurance qualité, aboutissant à des coûts de production et des contrôles réduits. M.J. Girault
présenta des calculs montrant que le coût de validation comparé aux coûts totaux de l'usine
était approximativement de 1,2 %, et de 7,8% comparé aux coûts totaux du département
qualité. D.Caubel de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
(AFSSAPS) a évalué la signification des directives et a déclaré qu'elles devaient servir
principalement de structure pour la validation. [14]

La validation de procédé est devenue une partie de gestion stratégique de qualité et


d’amélioration de performances ; tous ses avantages (pour les patients aussi bien que les
fabricants) ont été reconnus et dorénavant, le défi est de trouver le juste niveau de validation
rentable, sans sacrifier la sécurité des patients.

La validation de procédé pharmaceutique s'est grandement développée pendant ces


dernières années. Pour la plupart des industries, elle est, à l'origine, apparue comme une
exigence réglementaire et, de là, était souvent considérée comme un fardeau. Malgré les
critiques initiales, la validation de procédé de fabrication est maintenant bien acceptée et
considérée comme une partie de la gestion de qualité.

L'avenir de la validation de procédé est d’un grand intérêt, particulièrement avec


l'expansion mondiale de la fabrication pharmaceutique et le désir de normes et d’exigences
internationales harmonisées. De nombreux fabricants travaillent sur des stratégies pour
réduire le coût de la validation et considèrent la validation dès la conception même du produit
et son développement. De nouvelles technologies en développement pour l’analyse à 100 %
des médicaments et d'autres innovations dans l'industrie pharmaceutique peuvent aussi avoir
un effet significatif sur les concepts de validation de procédé. [15]

2. Intérêt de la validation :

L’industrie pharmaceutique est un secteur spécifique; sa spécificité est due à son rôle
sur la santé de la population, c’est pour cela, que ce secteur est très réglementé et contrôlé.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 41


Les autorités réglementaires exigent que le médicament soit testé afin de prouver qu’il
répond aux critères de qualité, sécurité et efficacité avant sa mise sur le marché, c’est pour
cela que les fabricants de médicaments sont dans l’obligation de démontrer qu’ils contrôlent
les aspects critiques de leurs opérations de fabrication.

Les industries pharmaceutiques sont donc concernées par la validation, qui,


lorsqu’elle est bien conduite, présente de nombreux avantages pour le fabricant, notamment :

 Une meilleure compréhension du procédé


 Réduction des risques de pertes financières dues aux défauts
 Réduire le risque de non conformité à la réglementation
 Fournit l’assurance que le produit fabriqué présente les spécifications prédéfinis
 Augmentation de la productivité

La validation de procédé de production pharmaceutique doit fournir la preuve écrite


que le procédé est capable, avec répétabilité, d’assurer la production d'un médicament de
qualité requise.

La validation de procédé est considérée comme un moyen de gestion stratégique de la


qualité et d’amélioration des performances, elle a des avantages reconnus (pour les patients
aussi bien que les fabricants) et dorénavant, le défi est de trouver le juste niveau de
validation rentable, sans sacrifier la sécurité des patients. [16]

3. Les différents types de validation :


a) Validation prospective :

C’est une validation effectuée avant la production de routine de produits destinés à la


vente ou sur un produit fabriqué selon un procédé modifié, comportant des modifications
importantes pouvant se répercuter sur les caractéristiques du produit. C’est une approche
scientifique, planifiée à l’avance, qui englobe :

 Les étapes initiales d’élaboration de la formulation, du procédé et des spécifications du


procédé.
 L’élaboration des méthodes d’analyse en cours de fabrication et des plans
d’échantillonnage.
 La constitution des dossiers de lot de fabrication.
 La définition des spécifications des matières premières.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 42


 Le transfert de la technologie des lots de mise à l’échelle à des lots à l’échelle
commerciale.
 L’énumération des contrôles applicables aux principaux équipements et à
l’environnement. [16]

Ce type de validation est généralement mené sur au moins 2 lots pilotes dont la taille
représentera au moins 10% du lot industriel/commercial puis sur 3 lots de taille commerciale
conformément à la circulaire du Ministère de la Santé N°49 DMP du 16 juillet 2003.

b) Validation rétrospective

Pour des produits plus anciens, la validation prospective n’était pas encore applicable. Par
conséquent, ces produits doivent être à présent validés par une validation rétrospective.

La validation rétrospective est réalisée pour un médicament déjà commercialisé et est


définie comme l'établissement de la preuve documentée qu'un système fait ce qu'il prétend
faire, « sur la base des données relatives à la fabrication, aux essais et au contrôle du lot ».
[16]

Cette revue de toute la fabrication antérieure évalue les données dans le but de prouver
que le processus est toujours sous contrôle. Elle peut être utilisée pour les procédés bien
établis qui ont été utilisés sans aucun changement majeur qui affecte les attributs qualité
critiques du produit (par exemple : changement de matière première, équipement, système…).
Elle peut être utilisée par exemple pour d’anciens produits non validés lors de leur mise sur le
marché mais devant l’être à présent pour être conformes aux exigences réglementaires.

Cette validation doit être utilisée seulement lorsqu’il existe un historique suffisant du
produit, des lots fabriqués, pour démontrer que le procédé produit de manière constante et
reproductible, un produit de qualité exigée, et quand :

 Les attributs qualité critiques et les paramètres critiques du procédé ont été identifiés
et documentés.
 Des spécifications et contrôles en cours de fabrication appropriés ont été établis et
documentés.
 Il n’existe pas un nombre excessif de déviations du procédé ou du produit attribuables
à des causes autres qu’une erreur d’un opérateur ou un problème d’équipement
(indépendant du procédé).

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 43


Le protocole de validation doit inclure les critères de sélection des lots et les données
analytiques qui seront évaluées afin de déterminer la cohérence du procédé.

Le nombre de lots à étudier dépendra du procédé, mais en général les données de 10 à


30 lots consécutifs doivent être examinées y compris tous les lots hors spécifications, pour
assurer la cohérence du procédé.

Tous les lots dans la période de revue sélectionnée doivent avoir été fabriqués avec le
même procédé et doivent avoir le même historique de contrôle et essais.

Les données obtenues devraient être évaluées par des personnes appropriées et un
rapport final de validation récapitulant les résultats et la conclusion appropriée doit être
rédigé. Ce rapport devrait être passé en revue et approuvé par les unités organisationnelles qui
ont approuvé le protocole original.

Enfin, la validation rétrospective pourrait aussi être employée pour fournir des
données supplémentaires pour compléter la validation prospective et construire la confiance
en un procédé de fabrication particulier ou le contester après réception des résultats. [17]

c) Validation concomitante (ou simultanée) :

C’est une validation réalisée durant la production de routine de produits destinés à la


vente qui n’est utilisée qu’à titre exceptionnel et qui doit être justifiée. Dans un nombre limité
de cas, il peut être impossible d'achever la validation d'un procédé parce que:

 Les lots sont rarement produits à cause d’une demande du marché limitée ou d’un
procédé complexe multi-étapes et long.
 Les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé validé dérive
à l'extérieur des critères d’acceptation pour un paramètre critique donné et le lot est
soumis à des tests analytiques intensifs). »

Dans de tels cas, les industries pharmaceutiques devraient :

 Documenter les raisons pour lesquelles la validation du procédé ne peut être achevée
avant l'expédition du lot.
 Exécuter tous les éléments de la validation prospective, en dehors de la
reproductibilité de fabrication, avant la libération d’un lot pour la distribution.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 44


 Effectuer de manière intensive des contrôles en cours de procédé et des analyses, pour
démontrer que chaque production exécutée a abouti à un produit respectant ses
caractéristiques prédéterminées de qualité et ses spécifications.

Le niveau de contrôle en cours de procédé et à libération devrait être supérieur au niveau


appliqué pour des productions de routine, et devrait être seulement réduit aux niveaux
ordinaires une fois que le procédé aura été validé. Ce processus fournit une garantie pour le
lot à l’étude, mais ne peut donner qu’une garantie limitée de l’uniformité de la qualité d’un lot
à l’autre.

Par conséquent, la validation concomitante ne doit être utilisée qu’à titre exceptionnel
afin de ne pas distribuer pendant une période prolongée des lots fabriqués avant l’achèvement
de la validation.

Enfin, si l'analyse des données démontre que le procédé utilisé pour la fabrication de lots
déjà distribués n'a pas été effectivement validé, aucun lot supplémentaire ne devrait être
distribué avant que les corrections n'aient été mises en œuvre et le procédé validé. [18]

4. L’analyse des risques :

L’analyse de risque est un processus qui consiste à identifier les risques relatifs à
chaque étape du process de fabrication, en évaluer leur criticité et d’en maitriser leurs effets
par la mise en place de contrôles appropriés. De nombreux textes encadrent cette activité.

Depuis les années 90, des méthodes d’analyse des risques ont été développées, de
façon à répondre à l’évolution de la demande d’une meilleure maitrise des risques, tant au
niveau de l’entreprise qu’au niveau de la société

Les étapes de l’analyse du risque sont donc les suivants :

Etape 1 : Identifier les risques.

Etape 2 : Etudier leurs conséquences et leurs possibilité de survenue.

Etape 3 : Les évaluer et les hiérarchiser.

Etape 4 : Définir la stratégie à retenir pour traiter chacun d’eux : les accepter ou les tolérer,
les éliminer, les réduire. [19]

En effet, un risque se mesure par sa fréquence et ca gravité et ca criticité. La gravité


dépend de l’impact sur la santé publique, l’impact peut être sur différents paramètres :

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 45


 La traçabilité.
 La conformité réglementaire, respect des spécifications.
 L’impact sur le patient.
 L’impact sur la chaine pharmaceutique. [16]
 Niveau de risque acceptable :

Figure 9: Niveau de risque acceptable. [18]

Ces échelles étant définies, il reste à l’entreprise à positionner le curseur d’acceptation


au- delà duquel le risque est jugé inacceptable en l’état.

Pour maitriser les risques, il faut soit les supprimer soit les réduire. Dans les
entreprises de santé, la prévention est le moyen le plus pertinent et le plus utilisé pour réduire
le risque. [18]

5. Plan directeur de validation.

Le plan directeur de validation de procédé décrit l’ensemble des exigences pour mener
une validation de procédé à l’usine en matière de stratégie et de documentation.

Il assure que les besoins et les attentes en matière de validation de procédé a été bien
défini et démontre que les activités de validation de procédé sont gérées conformément aux
exigences réglementaires et aux directives des commettants.

Le but de ce plan directeur de validation des procédés est donc :

 Respecter les exigences réglementaires.


Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 46
 Définir un plan annuel des produits qui feront objet d’une validation de procédés
 Décrire les documents nécessaires à la validation de procédés
 Déterminer les responsabilités de chacun des membres de l’équipe de validation de
procédés.
 Donner le programme de validation de procédés avec les priorités.
 Suivre l’état d’avancement des activités de validation de procédés. [18]

II. Bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain


1. Locaux et Matériels
A. Principe

Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de
façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer. Leur plan, leur agencement, leur
conception et leur utilisation doivent tendre à minimiser les risques d'erreurs et à permettre un
nettoyage et un entretien efficaces en vue d'éviter les contaminations, dont les contaminations
croisées, le dépôt de poussières ou de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité
des produits.

Les locaux et le matériel destinés à être utilisés dans les opérations de fabrication critiques
pour la qualité des produits sont soumis à une qualification appropriée. [20]

B. Locaux

Les locaux doivent être situés dans un environnement qui, tenant compte des mesures
prises pour protéger la fabrication, ne présente pas de risque de contamination pour les
produits. Les locaux et les équipements doivent être entretenus soigneusement ; les
réparations et l'entretien ne doivent présenter aucun risque pour la qualité des produits. Les
locaux doivent être nettoyés et, le cas échéant, désinfectés selon des procédures écrites
détaillées.

L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation doivent être appropriés afin de


ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les médicaments durant leur fabrication et
leur stockage, ni le bon fonctionnement du matériel.

Les locaux doivent être conçus, construits, équipés et entretenus en vue d'empêcher au
mieux l'entrée d'insectes et d'autres animaux. Des mesures doivent être prises en vue
d'empêcher l'entrée de personnes non autorisées.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 47


Les zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité ne doivent pas être
utilisées comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas. [20]

C. Matériel

Le matériel de fabrication et de contrôle doit être conçu, installé et entretenu en


fonction de sa destination. Les opérations de réparation et d'entretien ne doivent présenter
aucun risque pour les produits.

Le matériel de fabrication doit être conçu de façon à permettre un nettoyage facile et


minutieux. Il doit être nettoyé selon des procédures écrites détaillées et rangé dans un endroit
propre et sec.

Le matériel de lavage et de nettoyage doit être choisi et utilisé de façon à ne pas être
une source de contamination.

Le matériel doit être installé de façon à éviter tout risque d'erreur ou de


contamination. Le matériel de production ne doit présenter aucun risque pour les produits. Les
surfaces en contact avec les produits ne doivent pas réagir avec ceux-ci, ni les absorber, ni
libérer d'impuretés, dans la mesure où la qualité pourrait en être affectée.

Les balances et le matériel de mesure doivent être de portée et de précision appropriée


aux opérations de production et de contrôle.

Le matériel de mesure, de pesée, d'enregistrement et de contrôle doit être étalonné et


vérifié à intervalles définis et par des méthodes appropriées. Les comptes rendus de ces
contrôles doivent être conservés.

Les tuyaux et les robinets inamovibles doivent être clairement étiquetés pour indiquer
leur contenu et, le cas échéant, le sens du courant.

Les canalisations d'eau distillée ou désionisée et, lorsque cela s'avère nécessaire, les
autres conduites d'eau doivent être désinfectées conformément à des procédures écrites ;
celles-ci doivent préciser les seuils d'action en matière de contamination microbienne ainsi
que les mesures à prendre. Le matériel défectueux doit être retiré des zones de production et
de contrôle ou au moins clairement étiqueté en tant que tel. [20]

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 48


2. Personnel
A. Principe :

La mise en place et le maintien d'un système d'assurance de la qualité satisfaisant, de


même que la qualité de la fabrication des médicaments, reposent sur l'ensemble du personnel.
Pour cette raison, le fabricant doit disposer, sur chaque site de fabrication, d'un personnel
formé et qualifié et en nombre suffisant pour mener à bien toutes les tâches qui lui incombent.

Les responsabilités individuelles doivent être clairement comprises par les intéressés
et mises par écrit. Tous les membres du personnel doivent être conscients des principes de
bonnes pratiques de fabrication qui les concernent ; il convient d'assurer leur formation
initiale et continue et notamment de donner les instructions d'hygiène en rapport avec
l'activité exercée. [20]

B. Généralités :

L'établissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et possédant les


qualifications nécessaires ainsi qu'une expérience pratique. L'étendue des responsabilités
conférées à une seule personne ne doit entraîner aucun risque pour la qualité.

Un organigramme de l'établissement doit être établi. Les membres du personnel qui


occupent des postes à responsabilités doivent avoir leurs tâches spécifiques détaillées dans des
"fiches de fonction" écrites ; ils doivent être investis de l'autorité nécessaire pour exercer leurs
responsabilités.

Leurs fonctions peuvent être déléguées à des remplaçants désignés et possédant des
qualifications adéquates. Il ne devrait pas y avoir de lacune ou de double emploi inexpliqué
dans les responsabilités du personnel concerné par l'application des bonnes pratiques de
fabrication. Les organigrammes et les fiches de fonction sont approuvés suivant les
procédures internes du fabricant. [20]

3. Documentation
A. Principe :

Une bonne documentation constitue un élément essentiel du système d’assurance de la


qualité et est primordiale pour assurer la conformité des opérations aux exigences BPF. Les
différents types de documents et supports doivent tous être définis au sein du système de
gestion de la qualité du fabricant.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 49


La documentation peut exister sous des formes variées, incluant les supports papier,
électroniques ou photographiques.

L’objectif principal du système documentaire utilisé doit être d’établir, de contrôler,


de surveiller et d’enregistrer toutes les activités qui influent – directement ou indirectement –
sur tous les aspects de la qualité des médicaments.

Le système de gestion de la qualité doit comporter des instructions suffisamment


détaillées pour faciliter la compréhension partagée des exigences en complément d’un
enregistrement suffisant des différents processus et l’évaluation de toute observation afin de
pouvoir démontrer la mise en œuvre des différentes exigences au cours du temps.

Deux principaux types de documents sont utilisés pour gérer et enregistrer la


conformité aux BPF : les instructions ou documents de base et les enregistrements / rapports.
L’application de bonnes pratiques documentaires appropriée doit être mise en œuvre en
fonction du type de document.

Des contrôles appropriés doivent être mis en œuvre pour garantir la précision,
l’intégrité, la disponibilité et la lisibilité des documents.

Les instructions ne doivent pas comporter d’erreur, et doivent être disponibles par
écrit. Le terme « écrit » signifie que ces documents doivent être enregistrés ou présentés sur
un support à partir duquel les données peuvent être restituées sous une forme directement
lisible. [20]

4. Production
A. Principe :

Les opérations de production doivent suivre des instructions et des procédures bien
définies ; elles doivent répondre aux principes de bonnes pratiques de fabrication en vue
d'obtenir des produits de la qualité requise et correspondant à leurs autorisations de
fabrication et de mise sur le marché.

Des moyens suffisants et adaptés doivent être disponibles pour effectuer les contrôles
en cours de fabrication. Des mesures à caractère technique ou organisationnel doivent être
prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions.

Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication doit


avoir été validée.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 50


Les phases critiques des procédés de fabrication doivent être périodiquement
revalidées. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts observés dans le produit sont
documentés et font l’objet d’investigations approfondies. [20]

B. Généralités :

La production doit être menée et surveillée par des personnes compétentes. Toutes les
manutentions de produits, à l'occasion de la réception et de la quarantaine, de
l'échantillonnage, du stockage, de l'étiquetage, de la fourniture aux ateliers, des opérations de
production, du conditionnement et de la distribution doivent être effectuées conformément à
des procédures et à des instructions écrites et, si nécessaire, enregistrées.

La conformité du bon de fourniture à la commande doit être contrôlée à chaque


livraison. Les récipients doivent être nettoyés si nécessaire et étiquetés conformément aux
instructions. Les récipients endommagés ou tout autre incident qui pourrait porter atteinte à la
qualité d'un produit doivent être détectés, notés et signalés au contrôle de la qualité.

Les produits réceptionnés et les produits finis doivent être mis en quarantaine,
physiquement ou administrativement, immédiatement après leur réception ou leur fabrication
et jusqu'à leur libération en vue de leur usage ou de leur distribution. Les produits
intermédiaires et vrac achetés en tant que tels doivent être traités lors de leur réception comme
des matières premières.

Tous les produits doivent être stockés dans les conditions appropriées établies par le
fabricant et de façon ordonnée en vue de permettre une séparation des lots et une rotation des
stocks. Dans les opérations de production où cela justifie, les rendements doivent être
contrôlés et les bilans comparatifs effectués pour s'assurer qu'il n'y a pas d'écart supérieur aux
limites acceptables.

Des produits différents ne doivent pas faire l'objet d'opérations de fabrication


simultanées ou consécutives dans le même local, à moins qu'il n'y ait aucun risque de mélange
ou de contamination. A chaque étape de la production, les produits doivent être protégés des
contaminations microbiennes et autres.

Lorsque des substances ou des produits secs sont utilisés, des précautions particulières
doivent être prises en vue d'éviter la production et la dissémination de poussières. Ceci
s'applique particulièrement à la manipulation de produits hautement actifs ou sensibilisants.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 51


A tout moment de la production, tous les produits, les récipients contenant du vrac, le
matériel le plus important et , le cas échéant, les locaux utilisés, doivent être étiquetés ou
identifiés par tout autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqué, son dosage, si
nécessaire et le numéro de lot. S'il y a lieu, le stade de production doit également être
mentionné.

Les étiquettes apposées sur les récipients, le matériel et les locaux doivent être claires,
sans ambiguïté et sous la présentation propre de l'établissement. Outre les indications portées
sur les étiquettes, il est souvent utile d'utiliser des couleurs pour indiquer le statut du produit
(par exemple en quarantaine, accepté, refusé propre, ...).

La bonne exécution des connexions entre les conduites et les autres appareils utilisés
pour transporter certains produits d'une zone à l'autre doit être contrôlée. Tout écart par
rapport aux instructions ou aux procédures doit être évité dans la mesure du possible. En cas
d'écart, celui-ci doit éventuellement faire l'objet d'une dérogation écrite par une personne
compétente. Le département du contrôle de la qualité doit être impliqué si nécessaire.

L'accès aux zones de fabrication doit être limité au personnel autorisé. Normalement,
il convient d'éviter de fabriquer des produits non médicamenteux dans les locaux et avec le
matériel destinés à la fabrication de médicaments. [20]

5. Validation :

Les études de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication ; elles
doivent être menées conformément à des procédures définies. Les résultats et les conclusions
doivent être consignés. Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une
nouvelle méthode de préparation, il convient de démontrer qu'elle satisfait à la production de
routine et que le processus choisi, avec les produits et le matériel prévus, donne
systématiquement un produit de la qualité requise.

Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y


compris au niveau du matériel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter la
qualité du produit ou la reproductibilité du processus.

Les procédés et les procédures doivent être périodiquement soumis à une nouvelle
validation critique en vue de confirmer leur aptitude à conduire aux résultats escomptés. [20]

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 52


6. Système qualité pharmaceutique

La gestion de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut,
individuellement ou collectivement, influencer la qualité d’un produit. Elle représente
l’ensemble des dispositions prises pour garantir que les médicaments sont de la qualité requise
pour l’usage auquel ils sont destinés. La gestion de la qualité intègre donc les bonnes
pratiques de fabrication.

Les bonnes pratiques de fabrication s’appliquent aux étapes du cycle de vie, depuis la
fabrication des médicaments expérimentaux, le transfert de technologie, la fabrication
commerciale jusqu’à l’arrêt du produit. Cependant, le système qualité pharmaceutique peut
s’étendre à l’étape du développement pharmaceutique.

La taille et la complexité des activités de l’entreprise doivent être prises en


considération lors du développement d’un nouveau système qualité pharmaceutique ou
lorsque l’existant est modifié.

La conception du système doit intégrer les principes appropriés de gestion du risque,


incluant notamment l’utilisation des outils adaptés. Alors que certains aspects du système
peuvent concerner l’ensemble de l’entreprise et d’autres être spécifiques à un établissement,
l’efficacité du système est normalement démontrée au niveau de l’établissement.

Un système qualité pharmaceutique approprié pour la fabrication de médicament doit


garantir que :

 La réalisation du produit est obtenue en concevant, planifiant, mettant en œuvre,


maintenant et améliorant continuellement un système qui permet la mise à disposition
constante de produits de qualité appropriée.
 La connaissance du produit et du procédé est gérée pendant toutes les étapes du cycle
de vie.
 Les médicaments sont conçus et développés en tenant compte des exigences des
bonnes pratiques de fabrication.
 Les opérations de production et de contrôle sont clairement décrites et les bonnes
pratiques de fabrication adoptées.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 53


 Des dispositions sont prises pour que la fabrication, l’approvisionnement et
l’utilisation de matières premières et des articles de conditionnement soient corrects,
pour la sélection et le suivi des fournisseurs, et pour vérifier que chaque livraison
provient de la chaîne d’approvisionnement approuvée.
 Des processus sont en place pour assurer la gestion des activités externalisées.
 Un état de maîtrise est établi et maintenu en développant et en utilisant des systèmes
efficaces de surveillance et de contrôle de la performance des procédés et de la qualité
du produit.
 Les résultats de la surveillance des produits et des procédés sont pris en considération
pour la libération des lots, dans l’investigation des déviations, et en vue de mettre en
place des actions préventives pour éviter de potentielles déviations dans le futur.

 Les médicaments ne sont ni vendus ni distribués tant qu’une personne qualifiée n’a
pas certifié que chaque lot de production a été produit et contrôlé conformément aux
exigences de l’autorisation de mise sur le marché et de toute autre réglementation
portant sur la production, le contrôle et la libération des médicaments.

 Des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir, dans la mesure du possible,
que les médicaments sont stockés, distribués puis manipulés de façon à en préserver la
qualité pendant toute leur période de validité.

 Il existe un processus pour l’auto-inspection et/ou audit qualité qui évalue


régulièrement l’efficacité et la mise en application du système qualité pharmaceutique.

 La direction a la responsabilité finale de s'assurer qu’un système qualité


pharmaceutique efficace est en place, doté des ressources nécessaires et que les rôles,
les responsabilités et autorités sont définies, communiquées et mises en œuvre dans
toute l’organisation. Le leadership et la participation active de la direction au système
qualité pharmaceutique sont essentiels. Ce leadership doit assurer le soutien et
l’engagement du personnel à tous les niveaux et sur tous les sites au sein de
l’organisation pour le système qualité pharmaceutique.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 54


 Une revue périodique de la performance du système qualité pharmaceutique
impliquant la direction doit être réalisée, afin d’identifier les opportunités
d’amélioration continue des produits, des processus et du système lui-même.

 Le système qualité pharmaceutique doit être défini et documenté. Un manuel qualité


ou une documentation équivalente doit être établi et contenir la description du système
de gestion de la qualité, y compris les responsabilités de l’encadrement. [20]
7. Contrôle de la qualité

Le contrôle de la qualité fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne


l’échantillonnage, les spécifications et le contrôle, ainsi que les procédures d’organisation, de
documentation et de libération qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées
sont réellement effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnement et les
produits ne sont pas libérés pour l’utilisation, pour la vente ou l’approvisionnement, sans que
leur qualité n’ait été jugée satisfaisante.

Les exigences fondamentales du contrôle de la qualité sont les suivantes :

 Des installations adéquates, du personnel formé et des procédures autorisées


sont disponibles pour l’échantillonnage, le contrôle et l’analyse des matières
premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vrac et
finis, et le cas échéant, pour la surveillance des paramètres environnementaux
en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication.
 Des échantillons de matières premières, des articles de conditionnement, des
produits intermédiaires, vrac et finis sont prélevés selon des méthodes
approuvées et par du personnel autorisé.
 Les méthodes de contrôle sont validées.
 Des relevés sont établis manuellement et/ou par des appareils d’enregistrement
prouvant que les procédures requises pour l’échantillonnage, le contrôle et
l’analyse sont effectivement appliquées. Toutes les déviations sont enregistrées
de façon détaillée et examinées.
 Les produits finis contiennent des principes actifs pharmaceutiques conformes
à la formule qualitative et quantitative de l’autorisation de mise sur le marché
ou l’autorisation d’essai clinique. Ils ont la pureté requise, sont contenus dans
l’emballage correct et sont correctement étiquetés.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 55


 Des échantillons de référence des matières premières et des produits sont
conservés en quantité suffisante, pour permettre un contrôle ultérieur si
nécessaire. Les échantillons de produits finis sont conservés dans leur
conditionnement final. [20]

Quatrième partie : Validation du procédé de fabrication de la spécialité Diclofenac


potassium dragées. (Partie pratique)

I. Protocole de validation de la spécialité Diclofenac Potassium dragées


1. Objet

L’objectif de ce protocole est de décrire toutes les étapes de la validation du de


fabrication de la spécialité Diclofenac potassium dragées d’une taille de lot XXX.

Ce protocole concerne la validation concomitante du procédé de fabrication de


Diclofenac potassium dragées, depuis le mélange initial jusqu’au conditionnement
secondaire, cette validation sera réalisée sur 3 lots : (1-2-3) d’une taille commerciale de XX
Kg, de la spécialité Diclofenac potassium dragées.

2. Responsabilités

Les responsabilités sont définies de façon explicite (qui fait quoi). Exemple : rédaction
du rapport, conduite des prélèvements et des essais…

3. Déroulement

3.1 Préalable à la validation


Les préalables à la validation comprennentis tous les documents nécessaires à la
validation (protocole, plan directeur de validation…) qui doivent être disponibles et
approuvés, le personnel formés et les équipements doivent être qualifiés avant d’entamer la
validation.

3.2 Description du procédé opératoire et équipements


Tous les équipements qui serviront pour la fabrication de la spécialité Diclofenac potassium
dragées sont listés selon leurs références et leurs rapports de qualification. Toutes les étapes du
procédé de fabrication sont résumés sur un diagramme dite Flow cShart.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 56


Tableau 3 : Flow cShart.[4]

ETAPE PROCESS EQUIPEMENT

Balances
Pesée des matières
Pesée
Mélangeur Formatted: French (France)
vitesse mélangeur /
Mélange initial
granulateur /temps

Mélangeur – Granulateur Formatted: French (France)


Mouillage
Granulation
+granulation+séchage

calibrage Granulateur
Homogénéisation
Mélange final
Presse
Compression
Masse prête à la compression

Turbine
Montage au
Dragéification
talc/Coloration
/polissage
Blistéreuse
Blistérage
Conditionnement primaire
PVC /ALU
Encartonneuse
Conditionnement secondaire Mise en étui + notice +
carton + étiquetage

3.3 Analyse des risques liés à la fabrication


Une analyse de risque est menée selon les directives de la ligne directrice ICH Q9 pour
définir les paramètres à contrôler tout au long du processus de fabrication.

Le processus de fabrication passe par différentes étapes. Ces dernières peuvent être citées
comme suit :

i. Au niveau des ateliers de production :

 Pesée : l’action de la pesée des matières premières à savoir les excipients et le principe
actif « Diclofenac potassium » se fait avec une balance spécifique pour donner des
résultats exacts en respectant les tares et la propreté lors de la pesée. La pesée doit être
conforme au dossier de lot, elle est réalisée comme étant un type de contrôle qui nous
permettra d’acquérir le premier paramètre de contrôle de notre échantillon.
Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 57
 Granulation : c’est la deuxième étape de processus de fabrication des comprimés, elle
se fait avec un granulateur et un mélangeur. Llors de l’étape de la granulation et dans le
cadre de la validation, on fait un prélèvement de granulé pour le contrôle de l’humidité
relative: 10g dans le haut, 10g dans le milieu et 10g dans le bas de la cuve.

 Masse prête à la compression : prélèvement de granulé lubrifié pour le contrôle de


l’humidité relative: 10g dans le haut, 10g dans le milieu et 10g dans le bas de la cuve.
Ceci permettra de vérifier que le granulé n’a pas pris de l’humidité lors d’étape de
lubrification.
 Compression : cette action se fait avec un appareil de pression, au cours de cette étape
il y a plusieurs facteurs critiques à contrôler sur un échantillon de 20 noyaux prélevés :
Le diamètre des noyaux, son épaisseur, sa dureté, la friabilité des noyaux, le temps de
délitement, le poids moyen des 20 noyaux ainsi que l’écart type de ces derniers.
 Conditionnement primaire : au moyen d’une blistéreuse le processus du
conditionnement primaire se fait toute en respectant certains critères comme la
température de soudage qui joue un rôle primordial dans l’efficacité de l’étanchéité des
blistère car si elle est trop élevée, elle peut altérer le comprimé en dégradant le principe
actif. Les facteurs critiques à contrôler lors de l’étape de conditionnement primaire est :
l’identification de l’aluminium l’impression du numéro de lot ainsi que la date de
péremption. Le contrôle se fait sur un prélèvement de 3 blisters (chaque démarrage,
toutes les 30 min, changements PVC, changements ALU et à la fin), les blisters doivent
être étanche à 100%.
 Conditionnement secondaire : par le moyen d’une encartonneuse le conditionnement
secondaire se fait d’une façon automatique. Un prélèvement est effectué lors de l’action
de conditionnement secondaire : 3 boites au début de l’action, 3 boites au milieu et 3
boites a la fin de l’action. Les échantillons prélevés sont soumises au contrôle de :
 L’impression et de numéro de lot ainsi que le date péremption et P.P.V qui
doivent être conforme à la spécification.
 Nombre de blisters par boite qui doit être 2 blistères par boite.
 Identité des étuis, des notices, et des blisters qui doivent être conforme au
produit.
 Etanchéité 100%.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 58


ii. Au niveau de l’In Process Controle:
 Masse prête à la compression : Après lubrification, en effectue un prélèvement de 3 x
20 g de granulé (haut, milieu et bas du fût) pour le contrôle de la granulométrie. Et un
prélèvement de 3 x 200 g de granulé (haut, milieu et bas du fût) pour le contrôle de la
Densité non tassée qui serviront comme référence.
 Noyau nu : Au cours de la compression, plusieurs contrôles sont effectués sur un
prélèvement de 20 noyaux (au démarrage et sur tous les fûts) :
 Aspect : le contrôle de l’aspect se fait visuellement, les noyaux doivent être,
Blancs, rond et biconvexe.
 Le poids moyen : Le poids moyen des noyaux est déterminé à l’aide d’une
balance analytique qui donne des résultats avec une haute précision, le poids
moyen doit être compris entre 225 et 235 mg.
 Ecart type relatif : L’écart type est déterminé aussi avec la balane analytique,
l’écart type relatif des noyaux ne doit pas dépasser 3%.
 Dureté et diamètre : la dureté et le diamètre des noyaux nus sont déterminé par
l’appareil de la dureté qui consiste à consiste à exercer une pression sur le
comprimé jusqu’à son point de rupture, la moyenne de la dureté des noyaux doit
être entre 40 à 90 N, la moyenne du diamètre des noyaux de son tour ne doit pas
dépasser l’intervalle « 8,00 à 8,20 mm ».
 Epaisseur : L’épaisseur des noyaux sont effectué avec le pied à coulisse et la
moyen doit être comprise entre « 4,30 à 4,70 mm ».
 Friabilité : le test de friabilité se fait avec l’appareil de friabilité qui consiste à
vérifier la perte de masse d’un comprimé après rotation dans un tambour à une
vitesse de X tours par minute. Le résultat ne doit pas dépassé 1%.
 Délitement dans l’eau à 37°C sans disque : le teste de délitement ce fait par
l’appareil de délitement qui consiste à faire aller et venir un comprimé dans un
panier jusqu’à la désintégration complète de ce dernier, le temps de
désagrégation des noyaux de doit pas dépassé 5minutes.
 Dragées : Après compression c’est l’étape de dragéification qui suit et qui consiste à
enrobé le noyau pour protégé le principe actif des altérations extérieures telles que les
sucs digestifs, le pH acides gastrique, il permet aussi de masquer une saveur

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 59


désagréable. Les contrôles sur les dragées sont Déterminés sur un prélèvement de 3x20
dragées (Haut, milieu et bas).
Les contrôles effectués sur cette forme sont :
 Aspect : l’aspect des dragées se fait visuellement et il doit être : Dragées brun-
rouge, brillantes, ronds et biconvexes.
 Poids moyen : le poids moyen des dragées doit être compris entre 314 à 326
mg.
 Ecart type relatif : l’écart type relatif des dragées ne doit pas dépassé 4%.
 Diamètre : La moyenne de diamètre des dragées doit être comprise entre 4.9 à
5.4 mm.
 Epaisseur : La moyenne des épaisseurs des dragées doit être comprise entre 4,9
et 5,4 mm.
 Délitement dans de l’eau à 37°C sans disque : Le temps de désagrégation des
dragées ne doit pas dépasser le maximum 15 minutes.
 Blister : Après l’étape de dragéification les dragées passent au conditionnement
primaire là ou ils vont être mis dans les blisters. Dans cette étape un prélèvement est
effectuer de 3 blisters (chaque démarrage, toutes les 30 min, changements PVC,
changements ALU et à la fin), les échantillons prélevés soumise à plusieurs contrôle
commençant par :
 Aspect des comprimés et concordance ALU : L’aspect et concordance ALU
sont contrôler visuellement et doit être conforme au dossier de lot.
 Impression N° lot et péremption : ce critère est aussi contrôler visuellement et
il doit être conforme à l’ordre de fabrication.
 Etanchéité : les blistères doivent être 100% étanche.
 Au laboratoire contrôle qualité :
 Masse prête à la compression : Après lubrification, un prélèvement de 3×20 g (Haut,
milieu et bas) de granulé pour le contrôle de Granulométrie par tamisage qui doit être
Comparable au profil des anciens lots de validation, et un autre prélèvement de
3x640mg (haut-milieu-bas et centre) destiné pour le test de l’uniformité de teneur et qui
doit être Conforme aux exigences de la PH. EUR.
 Noyau nu : un prélèvement de 3x10 noyaux (début-milieu et fin de compression) issu
de la compression sont soumis à un contrôle de l’uniformité de teneur et qui doit être
Conforme aux exigences de la PH. EUR.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 60


 Blister (produit fini) : A la fin de l’étape de conditionnement primaire (blistérage) un
prélèvement de 22 Blisters (début, milieu et fin) est effectuéer et destinéer au
laboratoire CQ pour le contrôle de produit fini.
L’ensemble des contrôles sont décrits comme suit :
 Contrôle de l’aspect : le contrôle de l’aspect du produit fini se fait sur l’aspect
des Dragées lenticulaires rouge brun et biconvexe, Diamètre : env. 8,8 mm,
Epaisseur : env. 5,2 mm, Noyau : Blanc
 Identification par CCM : les résultats de cette identification doit être
conforme au témoin.
 Identification des colorants : l’identification des colorants se fait sur deux
types :
 Titan et le fer et les résultats doit être positives.
 Identification par HPLC : l’identification du principe actif des essais par
HPLC doit être Conforme au témoin.
 Masse moyenne : la masse moyenne des dragées doit être compris entre 288 et
352mg.
 Dissolution de Diclofénac potassium dragée après 60 minutes par UV : Après
60minutesde dissolution dans le milieu 1(tampon chlorhydrique PH 1,3 ± 0,2) la
libération du principe actif ne doit pas dépasseré Max 10% de la dose déclarée.
 Dissolution de Diclofénac potassium après 90 minutes par UV : Après 90
minutes de dissolution eon ajoutant le milieu 2(tampon phosphate PH 7,5± 0,1)
dans les 30 dernières minutes la libération du principe actif doit être au
minimum 75% de la dose déclarée.
 Dosage de Diclofénac potassium par HPLC : le dosage de diclofenac
potassium des essais doit afficher comme résultats les valeurs situées entre 95.0
et 105.0% de la dose déclarée.
 Uniformité de dosage unitaire par HPLC : Le but de ce contrôle est de
vérifier d’une part si le cette forme pharmaceutique contienne des produits de
dégradation GP 49 002 / GP49000 / GP45828 ou parfois d’autre substance de
dégradation non identifiéeer les résultats de ce test doivent être soit non détectés
soit détectés mais àa des pourcentages très faibles de 0,2% à 0,3%.
 Tests d’énumération microbiologique : Ce contrôle est réalisé sur un
prélèvement de 12 Blisters du début, milieu et fin de blistérage, il consiste aà
faire un dénombrement des germes aérobies totaux, des levures et moisissures et
Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 61
des microorganismes spécifiés (Escherichia Coli). Les résultats conformes sont
toujours ≤10³ UFC/g

Les résultats trouvés seront reportés à la main par les services concernés sur les annexes du
rapport de validation.

3.4 Mise en Stabilité


Des échantillons des 3 lots de validation seront mis en stabilité non bloquante, dans des
enceintes climatiques selon les normes ICH: 40°C/75% HR, 30°C/65% HR et 25°C / 60 %
HR et le contrôle sera assurer selon un planning bien défini.

3.5 Rapport de validation


Au terme de la validation, un rapport est rédigé et approuvé ; il fait l’objet d’une
conclusion et comprend :

 Les 3 rapports de lots complétés


 Les références et spécifications des matières premières
 Les références des rapports d’étalonnage/qualification/validation
 Les résultats de contrôle des paramètres critiques
 Les résultats d’In Process Control
 Les résultats du contrôle du produit fini
 Les recommandations éventuelles et la conclusion
Le procédé de fabrication et de conditionnement de Diclofenac potassium dragées
sera considéré validé si l’ensemble des résultats de contrôle obtenus sur les lots de
validation répondent aux exigences spécifiées, s’ils sont reproductibles.

II. Rapport de validation de la spécialité Diclofenac potassium Dragées

1. Objet :
Le rapport présente la preuve documentée de la validation du procédé de fabrication et de
conditionnement de Diclofenac potassium dragées et qu’elle a été menée selon le protocole
du Laboratoire contrôle qualité Sothema Aïn Sbaâ.

2. Responsabilités :
Sont spécifiées sur le rapport les différents intervenants et leurs enregistrements sous leur.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 62


Un coordinateur de validation supervise tout le processus, assure le dispatch des
prélèvements et la collecte des données. Il a en charge aussi la vérification de tous les résultats
et a éditer le rapport final de validation.

3. Déroulement :
La fabrication et les prélèvements sont assurées par un personnel qualifié et travaillant
conformément aux bonnes pratiques de fabrication et aux procédures mises en place.

Les matières premières et les articles de conditionnement primaires et secondaires utilisés


sont contrôlés conformément aux procédures internes et sont conformes aux spécifications.

4. Résultats :

4.1 Paramètres de conduite de processus dans les ateliers


Le suivi des différents paramètres critique de contrôle a été réalisé par les agents de
production et enregistré au fur et à mesure sur les dossiers de lot. En fin de validation, tous les
résultats sont conformes et aucune anomalie n’a été relevée. Les résultats sont notés sur les
annexes du rapport de validation.

 Humidité résiduelle
Le bilan des résultats de l’humidité résiduelle du granulé sont présentés dans le tableau ci-
dessous :

Tableau 4: Résultats de test de l’humidité du granulé.

Humidité résiduelle en %
Lot 1 Lot 2 Lot 3
Venue 1 Venue 2 Venue 1 Venue 2 Venue 1 Venue 2
Granulé séché
(Normes : 3.7 à 4.5%) 3,9 4 3,8 4,1 3,9 3,9
Masse prête à la
compression 4 3.9 4
(Normes : 3.7 à 4.5%)

L’ensemble des données obtenues dans le tableau4, nous permettent de dire que les
résultats de l’humidité résiduelle sur le granulé séché et la masse prête à la compression sont
conformes aux valeurs spécifiées pour les 3 lots.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 63


4.2 Paramètres de conduite de processus dans le laboratoire de contrôle au cours
de la production(IPC)
Certains contrôles pour les différents stades sont effectués en cours de production des
comprimés, les résultats de ces contrôles sont figurer ci-dessous :

a. Humidité résiduelle
Le bilan des résultats de l’humidité résiduelle du granulé et de la masse prête à la compression
sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Tableau 5: Résultats de test de l'humidité résiduelle et de la densité non tassé.

Echantillonnage Résultats N° lot


Paramètre à Méthode
du Haut-milieu
contrôler de contrôle Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
et bas
Humidité 30 min à 3,9%- 4,1-4,1- 4,1%-4%-
Granulé sec 3 x 10 g
résiduelle 105°C 4%-4,1% 3,9% 4%
Masse prête Humidité 30 min à 4,20%- 4,1%- 3,9%-4%-
3 x 10 g
à la résiduelle 105°C 4%-4,1% 3,8%-4% 4,1%
compression Densité non Eprouvette 688-690- 685-687- 685-687-
3 x 200 g
tassée 500 ml 687g/l 690g/l 689g/l

Les données obtenues dans le tableau 5, nous permettent de dire que les résultats de
test de l’humidité résiduelle du granulé sec et de la masse prête à la compression sont
conformes aux spécifications. Pour les résultats de densité, ils serviront d’élément de
comparaison pour les lots de routine.

b. Noyau nu

Le bilan des résultats de contrôle de noyau nu après compression sont affiché dans le tableau
ci-dessous :

Tableau 6 : Résultats des contrôles sur le noyau nu

Echantillonnage Méthode Résultats N° lot


Paramètre à
Etape du Haut-milieu et de Spécification
contrôler Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
bas contrôle
Blanc, rond et
Aspect Visuel Conf Conf Conf
biconvexe
Poids moyen Ph.Eur. 225 à 235 mg 230 229 230
Noyau Ecart type sur tous les fûts Ph.Eur. max. 3 % 0,9 1 0,8
nu relatif
Dureté Ph-Eur. 40 à 90 N 65 59 55
Diamètre - 8,00 à 8,20 mm 8,11 8,13 8,15

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 64


Epaisseur - 4,30 à 4,70 mm 4,22 4,21 4,22
Friabilité Ph.Eur. max. 1% 0,02 0,04 0,03
Délitement
dans l’eau à
Ph.Eur. Max. 5 min 05min25s 05min45s 05min41s
37°C sans
disque
Le tableau 6 présente les résultats du contrôle effectué sur le noyau nu et nous
permettent de dire que les résultats de ce contrôle sont conformes aux spécifications.

c. Dragées

Le résultat de contrôle des dragées sont affiché dans le tableau ci-dessous :

Tableau 7 : Résultats des contrôles sur les dragées.


Echantillonnage Résultats N° lot
Paramètre à Méthode
Etapes du Début-milieu et Spécifications
contrôler de contrôle Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
fin
Dragées brun-
rouge,
Aspect Sur 20 dragées Visuel Conf Conf Conf
brillantes, ronds
et biconvexes.
321- 322 -
320-321-
Poids moyen Ph.Eur. 314 à 326 mg 320- 323 -
324mg
323mg 324 mg
Ecart type 1,0-0,9- 0,7-0,6- 0,5-0,3-
Ph.Eur. max. 4 %
relatif 1,1% 1,1% 0,9%
Dragées
5,1-5- 5,2-5,1- 4,9-5,3-
Diamètre - 4,9 à 5,4 mm
4,9mm 5mm 4,9mm
8,9-9- 8,8-8,9- 9-8,7-
Epaisseur - 8,7 à 9,1 mm
9mm 9,1mm 8,7mm
5min25s 5min02s
Délitement
- 5min 5min35s- - 5min
dans de l’eau
Ph.Eur. max. 15 mn 10s- 5min 00s- 13s-
à 37°C sans
5min 5min 52s 5min
disque
02s 32s

Les résultats présentés par le tableau 7 sont conformes aux spécifications.

d. Blistères

Le tableau ci-dessous présente des résultats de contrôle effectué sur les blistère lors du
conditionnement primaire.
Tableau 8 : résultats des contrôles sur les blistères.

Méthode Résultats N° lot


Paramètre à Echantillonnage du
Etapes de Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
contrôler Début-milieu et fin
contrôle

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 65


Aspect des
dragées et
Visuelle Conf Conf Conf
concordance
Blisters ALU 3 blisters
Impression n°
Visuelle Conf Conf Conf
lot péremption
Etanchéité Etanche Conf Conf Conf

Les résultats du bilan de contrôle des blistères donné par le tableau 8 sont conformes
aux spécifications.

4.3 Paramètres de contrôle dans le laboratoire de contrôle qualité des produits


finis

a. Granulométrie
La distribution granulométrique de la masse prête à la compression des 3 lots de Diclofenac
potassium dragées est présentée dans le tableau ci-dessous :

Tableau9 : résultats de test de la granulométrie

Tamis Refus au tamis en %


Lot 1 Lot 2 Lot 3
400 μm 31 32 31
200 μm 15 18 17
100 μm 23 21 20
40 μm 19 18 18
Passant 40μm 11 9 11

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 66


La représentation graphique sur la de la distribution granulométrique des 3 lots de
Diclofénac potassium dragées est présentée dans le graphique ci-dessous :

Figure10: Résultats graphique de la distribution granulométrique

Le graphique de la distribution granulométrique présenté dans la figure 10 est


globalement similaire dans les 3 lots et servira d’élément de comparaison pour les prochains
lots.

b. Test de l’homogénéité de mélange sur le granulé calibré


Le test d’homogénéité du mélange par HPLC est effectué dans le but de s’assurer que
le processus de fabrication à cette étape est maîtrisé et nous permet d’obtenir un granulé
lubrifié homogène. Il est prélevé à différents niveaux de la cuve et en quinconce.

Le tableau ci-dessous présente les résultats du test de l'uniformité de mélange :

Tableau 10 : Résultats du test de l'uniformité de mélange par HPLC.

Lot: 1 lot: 2 lot: 3


Temps de Teneur Temps de Teneur Temps de Teneur
Essais Aire Aire Aire
rétention % rétention % rétention %
Haut 1 12,9 95212548 98,6 13 95658974 99,2 13 94128745 97,7
Haut 2 12,9 96569850 100,2 13 96987548 100,6 13 95124145 98,7

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 67


Haut 3 12,9 98010332 101,7 13 94548795 98,1 13 96698742 100,3
Milieu 1 12,9 94608425 98,2 13 94698745 98,2 13 95250487 98,8
Milieu 2 12,9 96332516 99,9 13 96564879 100,2 13 96211211 99,8
Milieu 3 12,9 95336581 98,9 13 95269874 98,8 13 95354817 98,9
Bas 1 12,9 94455802 98,0 13 95617558 99,2 13 96002145 99,6
Bas 2 12,9 95897854 99,5 13 96564879 100,2 13 96504579 100,1
Bas 3 12,9 94666315 98,2 13 96598743 100,2 13 96214547 99,8
Moyenn
e
norme 99,3 99,5 99,3
95 à 105
%
Ecart
type 1,2 0,9 0,8
relative
Max
Normes
101,7 100,6 100,3
: < 125
%
Min
Normes 98,0 98,1 97,7
: > 85 %

Nous pouvons conclure au vu des résultats figurant dans le tableau 10 ci-dessus que la
masse prête à la compression est homogène, ce qui signifie que les paramètres contrôlé du
granulé conforme et entre dans les spécifications.

c. Test de l’uniformité de teneur sur le noyau nu

Le prélèvement est effectué tout au long de la compression à raison de 3 comprimés x


10 .Ce qui implique 3 tests d’uniformité de teneur par lot à interpréter statistiquement de la
même manière que sur le granulé calibré

d. Contrôle de Diclofénac potassium dragées produit fin

i. Aspect, Epaisseur, Diamètre :


Ce contrôle se base sur l’aspect du dragée en ayant comme principe un examen visuel de ces
derniers. L’examen des dragées est réalisé en étudiant l’aspect de 10 éléments sur une base
blanche. Les résultats seront séparés selon la spécification : rondes, biconvexes et rouge brun,
les mesures doivent respectés les normes suivantes :

Diamètre : environ 7.7mm – Epaisseur : 5.0mm – Noyau : blanc.

RESULTATS PRODUIT FINI


Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 68
Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
TESTS SPECIFICATIONS Début Milieu Fin Début Milieu Fin Début Milieu Fin

Dragées Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf
Aspect lenticulaires brun
rouge
Diamètre : env. 8,8 8,8mm 8,8mm 8,8mm 8,8mm 8,8mm 8,8mm 8,8mm 8,8mm 8,8mm
mm
Epaisseur : env. 5,2 5,2mm 5,2mm 5,2mm 5,2mm 5,2mm 5,2mm 5,2mm 5,2mm 5,2mm
mm
Noyau : Blanc Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf
 Résultats
Tableau 11 : Résultats de l’identification de l’aspect, épaisseur et diamètre de
Diclofénac potassium.

Les résultats donnése par le tableau X donne des résultats conformes et entre des les
spécifications de fabrication.

ii. Identification de Diclofenac potassium par CCM


L’identification du Diclofénac potassium est réalisée après séparation sur couche
mince dont la phase stationnaire est une plaque en aluminium spécifique. La phase mobile est
un mélange de solvant approprié. La solution témoin est celle de Diclofénac potassium qui
est utilisée comme substance de référence.

Quand à la solution d’essai qui sera étudiée, elle est composée de dragées à traiter
conformément à la méthode analytique en vigueur. Son volume d’application étant de 5µl
pour chaque essaie. Pour le parcours de développement, ce dernier est fixé avec une longueur
en cm. Par contre pour la révélation, on réalise un examen direct des spots sous UV à 254nm

Le chromatogramme de la solution essai doit être comparable à celui de la solution


témoin en comparant les valeurs des Rf, couleur et dimension des taches.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 69


 Résultats

Figure 11 : Résultats CCM de test de l’identification de Diclofénac potassium.

Les échantillons du début, milieu et fin des lots : 1-2 et 3 présentent une tache
principale comparable à celle de la solution témoin en valeur du Rf, couleur et dimension des
taches.

iii. Identification du Potassium :


L’identification du potassium c’est une identification par précipitation et réaction
colorée. On dit que L’identification est positive s’il y a formation d’un précipité jaune-orange
après ajout d’Hexanitrocobaltate(III) de sodium.

 Résultats
Pour les échantillons du début, milieu et fin des lots : 1-2 et 3, formation d’un
précipité jaune-orange.

 Identification des colorants :

L’identification des colorants c’est une identification par réaction de compléxation


et réaction colorée. On dit que l’identification du Titane est positive s’il y a formation
d’un précipité jaune-orange après ajout de peroxyde d’hydrogène, et l’identification du
Fer est positive s’il y a formation d’une couleur bleu après ajout de 3ml d’une solution
d’hexacyanoferrate(II) de potassium.

 Résultats

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 70


 Titane :

Pour les échantillons du début, milieu et fin des lots : 1-2 et 3, formation d’un précipité
jaune-orange.

 Fer

Pour les échantillons du début, milieu et fin des lots : 1-2 et 3, formation d’une
coloration bleu.

 Identification du Diclofénac potassium par HPLC

L’identification du Diclofénac potassium se fait après séparation sur chaine HPLC.

La différence entre le temps de rétention du pic principal du chromatogramme (Diclofénac


potassium) de la solution essai et de la solution témoin ne doit pas excéder 2.0%.

 Résultats
Tableau 12: Résultats de l’identification du diclofénac Potassium par HPLC.

RESULTATS PRODUIT FINI


Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
TESTS SPECIFICATIONS Début Milieu Fin Début Milieu Fin Début Milieu Fin
Identification
du Diclofénac
Conforme au témoin Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf Conf
potassium
par HPLC

La différence entre le temps de rétention du pic principal du chromatogramme


(Diclofénac potassium) de la solution essai et de la solution témoin est inférieur 2.0% pour
les échantillons du début, milieu et fin des lots : 1-2 et 3.

 Masse moyenne

Ce contrôle se fait a travers la Peser individuelle de 20 dragées et la détermination du


poids moyen en ayant comme principe : La détermination par pesée sur balance analytique et
comme spécification : La valeur lu poids moyen doit être comprise dans les limites spécifiées.

 Résultats
Tableau 13 : Résultats de la masse moyenne des dragées.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 71


RESULTATS PRODUIT FINI
Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
TESTS SPECIFICATIONS Début Milieu Fin Début Milieu Fin Début Milieu Fin
Masse
288 à 352mg 321mg 320mg 321mg 322mg 321mg 322mg 323mg 328mg 320mg
moyenne

Les résultats de la masse moyenne des trois lots au niveau du début, milieu et fin
donné par le tableau X sont conforme et entre dans les spécifications de fabrication de cette
spécialité.

 Dissolution du Diclofénac potassium après 90 minutes par UV

Ce contrôle a comme principe : dosage quantitative du principe actif libéré dans des
conditions similaires aux conditions physiologiques. Les conditions de dissolution se basent
sur un milieu d’épreuve approprié, une température entre 37±0.5°C, utilisation de la méthode
palette avec une vitesse de 50 Rotation par minute. La détection se fait par UV à 276nm avec
une cellule en quartz de 1cm, la solution témoin c’est le Diclofénac potassium substance de
référence et la solution essai préparé comme suit : Après 90 minutes filtrer une partie de la
suspension et utiliser la solution claire directement pour lecture.

 Résultat :

Tableau 14 : Résultats de dissolution du Diclofénac potassium après 90 minutes par UV.

RESULTATS PRODUIT FINI


Lot : 1 Lot : 2 Lot : 3
TESTS SPECIFICATIONS Début Milieu Fin Début Milieu Fin Début Milieu Fin
Dissolution
de
Diclofénac Après 90 minutes
potassium min 75% (valeur Q) 96% 95% 97% 96% 93% 95% 94% 93% 92%
après 90 de la dose déclarée
min par
UV

Les résultats de dissolution du Diclofénac potassium après 90 minutes par UV donnée


par le tableau X sont conformes et entrent dans les spécifications de fabrication.

 Dosage, uniformité de teneur et produits de dégradation par HPLC.

Ce test se fait à travers une HPLC isocratique avec détection UV.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 72


A l’origine la chromatographie en phase liquide se faisait sur des colonnes en verre. Le
liquide traversait la phase stationnaire par gravité ou sous faible pression. Puis pour
augmenter le débit, des manipulations ont été réalisées sous pression plus forte. C’est ce que
l’on a appelé la chromatographie liquide sous haute pression (HPLC). Très rapidement le P de
pression est devenu le P de performance lorsque l’on a optimisé la technique (diminution de la
taille de particules de la phase stationnaire, régularité de cette phase…).

Les composés à séparer (solutés) sont mis en solution dans un solvant. Ce mélange est
introduit dans la phase mobile liquide (éluant). Suivant la nature des molécules, elles
interagissent plus ou moins avec la phase stationnaire dans un tube appelé colonne
chromatographique.

La phase mobile poussée par une pompe sous haute pression, parcourt le système
chromatographique. Le mélange à analyser est injecté puis transporté au travers du système
chromatographique. Les composés en solution se répartissent alors suivant leur affinité entre
la phase mobile et la phase stationnaire.

En sortie de colonne grâce à un détecteur approprié les différents solutés sont


caractérisés par un pic. L’ensemble des pics enregistrés est appelé chromatogramme.

Les conditions chromatographiques de se contrôle sont comme suit : Une Phase


stationnaire sous forme d’une colonne Chromatographique, une phase mobile, un débit et une
pression, la détection se fait par UV à 254nm, le volume injecté est de 20µL, le solvant est un
mélange approprié, et la solution de résolution.

 Résultats

* Conformité du système : SST:

- Référence solution 1

Tableau 15 : Résultats de la répétabilité de la solution témoin 1

Temps de rétention Aire


12,9 97794172
12,9 97928814
12,9 97806280

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 73


12,9 97928270
12,9 98135296
12,9 97969148
Moyenne 12,9 97926996,7
Ecart type relatif 0 0,1

Les résultats figurant dans le tableau 11 montre que le temps de rétention ainsi que
l’aire de la solution 1 sont conformes.

*Résultats dosage Diclofénac potassium.


Tableau 16: Résultats de dosage de diclofénac potassuim

Echantillon Temps de rétention Aire Teneur en (%)


Lot : 1 Début 12,9 97718232 100,0
Milieu 12,9 97349104 99,6
Fin 12,9 98241355 100,5
Lot : 2 Début 12,9 97952419 100,2
Milieu 12,9 98361210 100,6
Fin 12,9 98004523 100,3
Lot : 3 Début 12,9 98218289 100,5
Milieu 12,9 97449555 99,7
Fin 12,9 98591325 100,9

Les résultats de dosage de diclofénac potassium sont conformes et entrent dans les
spécifications.

*Résultats des produits de dégradation.


Tableau 17 : Résultats des produits de dégradation.

Echantillon GP45828-GP49000-GP49002-Substances inconnus

Début Non détecté


Lot : 1 Milieu Non détecté
Fin Non détecté
Début Non détecté
Lot : 2 Milieu Non détecté
Fin Non détecté
Lot : 3 Début Non détecté

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 74


Milieu Non détecté
Fin Non détecté

Les résultats donné par le tableau 17 sont conformes et entre dans les spécifications.

*Résultats uniformité de teneur

Les résultats de l’uniformité de teneur des 3 lots sont décrits dans les tableaux ci-dessous :

Tableau 18 : Résultats de l’uniformité de teneur de Lot 1.

Résultats uniformité de teneur Lot: 1


Début Milieu Fin
Temps Temps Temps
Essais de Aire Teneur% de Aire Teneur% de Aire Teneur%
rétention rétention rétention
1 13,1 94110688 96,8 13,2 94647811 97,4 13 94922592 97,7
2 13,1 92157202 94,8 13,2 92727940 95,4 13 95152049 97,9
3 13,1 98010281 100,8 13,2 92736486 95,4 13 97220614 100

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 75


4 13,1 92607425 95,3 13,2 94143870 96,9 13 94587750 97,3
5 13,1 94042655 96,8 13,2 95139313 97,9 13 94681317 97,4
6 13,1 96094233 98,9 13,2 93702033 96,4 13 94032511 96,8
7 13,1 92100461 94,8 13,2 94016456 96,7 13 92674501 95,4
8 13,1 94249140 97 13,2 94617558 97,4 13 94269593 97
9 13,1 97659029 100,5 13,2 89360459 91,9 13 91912110 94,6
10 13,1 93985606 96,7 13,2 95186607 97,9 13 97620540 100
Moyenne 97,2 96,3 97,4
Ecart
2,2 1,8 1,8
type
Ecat
type 2,2 1,8 1,9
relatif
Max
Normes : 100,8 97,9 100,4
< 125 %
Min
Normes : 94,8 91,9 94,6
> 85 %
VA (≤
5,2 4,3 4,3
15,0)

Tableau 19 : Résultats de l’uniformité de teneur de Lot 2

Résultats uniformité de teneur Lot: 2


Début Milieu Fin
Temps
Temps de
Essais Aire Teneur% Aire Teneur% de Aire Teneur%
rétention
rétention

1 13 94647811 97,4 93562483 96,3 13,1 93658797 96,4

2 13 94525633 97,3 93587945 96,3 13,1 96879465 99,7

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 76


3 13 95245787 98 93584779 96,3 13,1 95268769 98
4 13 96587458 99,4 95487942 98,3 13,1 95687942 98,5
5 13 93258741 96 92354879 95 13,1 96879458 99,7

6 13 94687951 97,4 94587689 97,3 13,1 93256487 96

7 13 95278494 98 94256987 97 13,1 93258746 96

8 13 94242687 97 95879847 98,7 13,1 92356478 95

9 13 96879458 99,7 95687981 98,5 13,1 90216546 92,8

10 13 93242606 95,9 96874587 99,7 13,1 92546478 95,2

Moyenne 97,6 97,3 96,7

Ecart 2,2
1,2 1,4
type
Ecart
type 1,3 1,5 2,3
relative
Max
Normes : 99,7 99,7 99,7
< 125 %
Min
Normes : 95,9 95 92,8
> 85 %
VA (≤
3 3,4 5,3
15,0)

Tableau 20 : Résultats de l’uniformité de teneur de Lot 3

Résultats uniformité de teneur Lot: 3


Début Milieu Fin
Temps Temps Temps
Essais de Aire Teneur% de Aire Teneur% de Aire Teneur%
rétention rétention rétention
1 13,1 93698745 96,4 13,2 90254876 92,9 13 92215451 94,9
2 13,1 92568794 95,2 13,2 92154876 94,8 13 93659872 96,4
3 13,1 91212143 93,9 13,2 92365874 95 13 90265987 92,9
4 13,1 90234574 92,8 13,2 95687451 98,5 13 91246548 93,9
5 13,1 95687942 98,5 13,2 94258743 97 13 89887455 92,5

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 77


6 13,1 94326587 97,1 13,2 93215487 95,9 13 92365487 95
7 13,1 93256487 96 13,2 93215481 95,9 13 90265487 92,9
8 13,1 93254686 96 13,2 93659879 96,4 13 91212154 93,9
9 13,1 92564874 95,2 13,2 93564874 96,3 13 89987879 92,6
10 13,1 93265498 96 13,2 93658741 96,4 13 93264987 96
Moyenne 95,7 95,9 94,1
Ecart
1,6 1,5 1,4
type
Ecat
type 1,6 1,5 1,5
relatif
Max
Normes : 98,5 98,5 96,4
< 125 %
Min
Normes : 92,8 92,9 92,5
> 85 %
VA (≤
3,8 3,5 3,4
15,0)

L’analyse des résultats figurer dans les tableaux 14, 15 et 16 du contrôle de la teneur en
Diclofénac potassium dragée sur les 30 noyaux prélevés tout au long de la compression pour
les 3 lots montre que :
 les valeurs individuelles sont dans les limites spécifiées.
 Les écarts type relatifs sont également conformes aux spécifications pour les 3 lots.
 La teneur moyenne de Diclofénac potassium sur les 30 noyaux est comprise dans les
spécifications.

Les résultats du contrôle physico-chimique et microbiologique effectués sur 3 échantillons


(début, milieu et fin) du produit fini, montrent que les 3 lots : 1, 2 et 3 de Diclofénac
potassium dragées sont conformes aux spécifications.

5. Discussion

Dans le cadre de la validation de procédé de fabrication de la spécialité diclofenac


potassium dragée et afin de prouver que les résultats des manipulations effectuées sont
reproductibles et fiables pour les 3 lots, et que les paramètres critiques de fabrication sont bien
maîtrisés, (équipements, réactifs, opérateurs…), l’ensemble des résultats ont été évalués et
comparés aux spécifications requises.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 78


Lors de la production, les tests de l’humidité résiduelle effectués avant et après
granulation et de la densité du granulé avant la compression ont été conformes et répondent
aux spécifications [4].

L’ensemble des manipulations réalisées sur ce travail ont été comparés à celle réalisé dans
la totalité des lots utilisés dans la formation des produits et dont les valeurs sont comprises
dans les normes dictées par le département « Recherche et Développement » des sociétés ou
industries commettants. Ces résultats obtenus font que l’ensemble des techniques soient
validées, et ce étape par étape.

Les techniques utilisées ont été suivis depuis la matière première jusqu’au produit fini, en
respectant les normes de chaque étape réalisée afin de maitriser la fiabilité de la méthode et
assurer une meilleure production

Au cours de la compression plusieurs prélèvements ont été réalisés pour les contrôles de
l’uniformité de teneur, du dosage du principe actif ainsi que pour les tests microbiologiques,
et leurs résultats étaient conformes aux spécifications de fabrication.

Après l’étape du conditionnement primaire, un ensemble de prélèvement a été réalisé pour


les testes physicochimiques et microbiologiques du produit fini afin de prouver que
l’ensemble des processus de production assurant la fabrication de ce produit pharmaceutique
dans de bonnes conditions.

Tous les contrôles effectués après le conditionnement primaire et secondaire de cette


spécialité ont montrés des valeurs et résultats conformes et répondent aux spécifications de
fabrication de Diclofénac potassium dragée.

Etant donné que le médicament concerne la santé des millions de personnes, plus
précisément des personnes fragiles, la qualité, l’efficacité et la sécurité présentent les
principaux piliers qui guident chaque jour l’activité de toute industrie pharmaceutique.

Pour répondre à ces exigences permanentes de qualité. Toute entreprise pharmaceutique


doit mettre en œuvre une politique qualité afin de garantir, dans l'intérêt de la santé publique,
que les médicaments délivrés soient conformes à la qualité requise dans le dossier d'A.M.M.

Au terme de cette étude approfondis sur 4 mois de validation du procédé de fabrication


de la spécialité « Diclofenac potassium dragée », les résultats ont montré que l’ensemble des
tests effectués sur cette forme pharmaceutique (Diclofénac potassium dragées) de la pesé des
matières premières jusqu’au produit fini sont conformes et ont démontré que le procédé de
Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 79
fabrication est validé et permet de donner des résultats reproductibles et conformes aux
exigences du dossier réglementaire.

6. Conclusion et perspectives :
L’ensemble de ces techniques utilisées pour la validation du produit pharmaceutique à
partir de la matière première utilisée jusqu’au produit fini permettent d’assurer aussi bien la
qualité de ce derniers que la facilité de son AMM afin qu’il soit utilisé par l’ensemble de la
population avec un risque minime. De même le suivi de ces techniques permet de maitriser
avec précision le passage d’une étape à une autre et contrôler l’existence de failles qui
peuvent perturber le bon déroulement des différentes manipulations.

Après l’étape du conditionnement primaire, un ensemble de prélèvements effectués


pour les contrôles de stabilité de cette spécialité. Ces prélèvements sont soumis dans des
enceintes climatiques avec différentes conditions (stabilité normale, stabilité intermédiaire
stabilité accéléré.) avec des temps prolongés.

A chaque stade de stabilité le technicien contrôle qualité chargé prélève ces


échantillons et effectue un ensemble de contrôles d’identification du principe actif, de
l’uniformité de teneur et identification des produits de dégradation en utilisant l’appareil
d’HPLC comme moyen de contrôle efficaces et performent.

Les résultats donnés par ce teste de stabilité nous renseignent sur les conditions
extrêmes dont les quels le produit pharmaceutique peut supporter sans dégradation des
principes actifs, ni l’altération de l’aspect ou de couleur en donnant des résultats fiables et
tolérants qui rentrent dans les spécifications de fabrication de cette spécialité.

Références bibliographiques

1. Loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie (promulguée par Dahir


n° 1-06-151 du 30 chaoual 1427 (22 novembre 2006).
2. M. M. Kaddar, CIDEF, M. J. Dumoulin, M. R.Baziri, M. C. Touativ, N. Dellaporta et
M. A. Touat. Programme d’Action pour les Médicaments essentiels Organisation
mondiale de la Santé1997.
3. Auteur Rapport de synthèse « ETUDE SUR LA CONCURRENTIABILITE DU
SECTEUR DE L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE »SIS-Consultants.

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 80


4. Document interne de SOTHEMA Ain sebaa.
5. Auteur livre ou article et année Définition des comprimés et leur différent types
Pharmacopée européenne 01/2014 :0478.
6. Auteur titre de la thèse et l’année Faculté de pharmacie de Monastir- CED p1 2013-
2014.
7. Bernard DEDEWANOU Conditionnement pharmaceutique, article A9860 du volume
Logistique AGL3 08-1994.
8. E. Levacher et collaborateurs. Méthodes générales d’analyse des formes solides. In :
Phamacotechnie industrielle, 2ème édition. IMT Editions, 2006. p : 423-431.
9. Guide pour l’élaboration de mesures visant à éliminer les médicaments contrefaits
Organisation mondiale de la Santé (2000).
10. loi signée par le président John F. Kennedy le 10 octobre 1962.
11. Loftus B.T (1980) Historique De La Validation, pp Volume edition , 1980.
12. Dietrick J.M (2003) Validation du procédé de fabrication dans l’industrie
pharmaceutique, pp, Vol, Edition 2003.
13. Helle M Drug Process Inspections Compliance Program. en 1978 /., 2003.
14. Validation du procédé de fabrication, Roman S., 1997 /Caubel D., 1997/ Girault M.J.,
1997.
15. U.S. Food and Drug Administration, 2004.
16. LABILLE C et al Gestion des risques qualité dans les industries de la santé STP
Pharma Pratique, volume 19, N°5, 369-397.2009.
17. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, 2009.
18. Food and Drug Administration, 2001.
19. FLAUS J-M Analyse des risques des systèmes de production industriels et de services
Lavoisier, 2013.
20. Journal officiel de la République française du 7 janvier 2014, texte n°2 sur 82.

Auteur, année titre pp volume et édition

Webographie

w1 : Royaume du Maroc ministère de l’industrie, du commerce, de l’investissement de


l’économie numérique : [En ligne]. http://www.mcinet.gov.ma/.
w2 : Magazine Les Afriques : [En ligne]. http://www.lesafriques.com/.
w3 : Site officiel de l’association marocaine de l’industrie pharmaceutique : [En ligne].
http://www.amip.ma/.
Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 81
w4 : Rapport annule 2011 SOTHEMA : [En ligne]. http://www.sothema.com/.
w5 : SOTHEMA : [En ligne].http// www.sothema.com/.
w6 : Définition du médicament. Les différentes formes galéniques : [En ligne].
http://droitde.free.fr/8.htm.
w7 : les différentes formes pharmaceutiques : [En ligne]. http://www.opq.org/.
w8 : Conditionnement : [En ligne]. http://www.leem.org.

Annexes

Annexe 1 : les contrôles effectuer dans les ateliers de fabrication.


Méthode
Type de paramètres à Plan
Etapes de Spécification
contrôle contrôler d’échantillonnage
contrôle

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 82


Contrôle des conforme au
Pesée NA NA
pesées Dossier de lot
Contrôle
10g du haut-milieu et
Granulation Humidité Ph.Eur. 3,7 à 4,5%
bas
relative
Diamètre 8,1 ± 0,1mm
_ VI : 4.30 à 4.70
Epaisseur
mm
Dureté Ph.Eur. 40 à 90 N
Friabilité Ph.Eur. < 1%
Compression 20 noyaux
Délitement Ph.Eur. VI : max 5min
Poids moyen
Ph.Eur. 225 à 235mg
de 20 noyaux
Ecart type de
Ph.Eur. <3%
20 noyaux
3 blisters (chaque
Impression N° démarrage, toutes les
Atelier Impression :
de lot/date 30 min, changements NA
Conditionnement conforme
péremption : PVC, changements
primaire
ALU et à la fin)
méthode
Etanchéité 100% Etanche
interne
Identité des Conforme au
NA
blisters produit
Identité des Conforme au
NA
notices produit
Identité des Conforme au
NA
étuis produit
Conditionnement 3 boites du Début,
secondaire Nombre de milieu et fin
blisters par NA 2 ou 1
boite
Impression N°
de lot/date
NA Conforme
péremption et
P.P.V

Annexe 2 : les contrôles effectués dans la salle IPC.


Type de paramètres à Plan Méthode de
Etapes Spécification
contrôle contrôler d’échantillonnage contrôle
Humidité 3 x 10 g (haut, milieu
IPC Ph.Eur. 3.7 à 4.5%
résiduelle et bas du fût)
Granulation Servirons
Densité non 3 x 200 g (haut, milieu Eprouvette
comme
tassée et bas du fût) 500 ml
référence
Sur 20 noyaux : au Blanc, rond et
Noyau nu Aspect Visuel
démarrage et sur tous biconvexe

Validation du procédé de fabrication de la spécialité « Diclofenac potatium » dragées 83


Poids moyen les fûts Ph.Eur. 225 à 235 mg
Ecart type
Ph.Eur. max. 3 %
relatif
Dureté Ph.Eur. 40 à 90 N
Diamètre - 8,00 à 8,20 mm
VI= 4,30 à 4,70
Epaisseur -
mm
Friabilité Ph.Eur. max. 1%
Délitement
dans l’eau à VI = Max. 5
Ph.Eur.
37°C sans min
disque
Dragées brun-
rouge,
Aspect Visuel brillantes,
ronds et
biconvexes.
Poids moyen Ph.Eur. 314 à 326 mg
Ecart type
Déterminée sur 3x20 Ph.Eur. max. 4 %
relatif
Dragées dragées (Haut, milieu
VI : 4.9 à 5.4
Diamètre et bas). -
mm
VI = 4,9 à 5,4
Epaisseur -
mm
Délitement
dans de l’eau à VI = max. 15
Ph.Eur.
37°C sans mn
disque
Aspect des
comprimés et Cf. dossier de
3 blisters (chaque Visuelle
concordance lot
ALU démarrage, toutes les
Blisters 30 min, changements
Impression n° Cf .ordre de
PVC, changements Visuelle
lot péremption fabrication
ALU et à la fin)
Méthode
Etanchéité 100% étanches
interne

Annexe 3 : les contrôles effectués dans le laboratoire du contrôle qualité.


Type de Méthode
Etapes paramètres à contrôler Plan d’échantillonnage Spécification
contrôle de contrôle
Comparable au
20 g (Haut, milieu et
Granulométrie par tamisage Ph.Eur. profil des anciens
bas)
Granulation lots de validation
Laboratoire CQ 3x640mg (haut-milieu-
Uniformité du mélange Conforme aux
bas et centre) Méthode de
exigences de la
3 x 10noyaux (début- contrôle
Noyaux nus Uniformité de teneur Ph.Eur.
milieu et fin de

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compression)

Dragées
lenticulaires
Blister
rouge brun et
biconvexe.
Aspect Diamètre : env.
(Produit fini)
8,8 mm
Epaisseur : env.
5,2 mm
Noyau : Blanc
Conforme au
Identification par CCM
témoin
Identification des colorants Positive
· Titane Positive
· Fer Positive
Conforme au
Identification par HPLC
témoin
Masse moyenne 288 à 352mg
Dissolution de Diclofénac *Après 60minutes
potassium après 60 minutes 22 Blisters du début, Max 10% de la
par UV milieu et fin de dose déclarée
blistérage. *Après 90
Dissolution de Diclofénac
minutes min 75%
potassium après 90 minutes
(valeur Q) de la
par UV
dose déclarée
Dosage de Diclofénac 95.0 à 105.0% de
potassium par HPLC la dose déclarée
Conforme aux
Uniformité de dosage
exigences de la
unitaire par HPLC
Ph.Eur, USP et JP
Produits de dégradations
*GP 49 002 Maximum 0,3%
*GP 45828 Maximum 0,2%
*GP 49000 Maximum 0,2%
*Autres substances
Maximum 0,2%
apparentées,
* Total des Autres
Maximum 0,3%
substances apparentées,
*Total des substances
Maximum 0,5%
apparentées
Tests d’énumération
microbiologique
- Dénombrement des
12 Blisters du début, ≤10³ UFC/g
germes aérobies totaux
milieu et fin de
- Dénombrement des blistérage. ≤10² UFC/g
Moisissures/Levures totales
- Microorganismes Indétectable dans
spécifiés (Escherichia Coli) 1g

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