1921, Los fisiólogos canadienses Frederick

G. Banting y Charles H. Best extrajeron por

primera vez la insulina del tejido pancreático
de los perros.
1922, administraron 15 ml de insulina exógena a un paciente diabético
Leonard Thompson y su glicemia disminuyó de 440 a 320 mg/dL

1923 Premio Nóbel de Medicina descubrimiento de la insulina, MacLeod y

Banting.
 UN POCO DE HISTORIA
• En 1946 se introdujo la insulina NPH (Neutral Protamine
Hagedorm), una forma más estable de la insulina
protamina, que se sigue usando en la actualidad.
• Durante los primeros sesenta años de la era de la insulina,
sólo estaba disponible en preparaciones porcinas o
bovinas.
• En el decenio de los ochenta se introdujo la insulina
humana, con lo que las insulinas animales quedaron
obsoletas.
• En los años noventa se introdujeron los análogos de la
insulina, que poseían unas características farmacocinéticas
más adecuadas.
 ¿Que es?
• Es una
hormona
polipéptidica.
• 51 AA.
• Cadena
A(21),
Cadena
B(30),
puentes
disulfuro,
péptido C.
 UN POCO DE HISTORIA
• La insulina fue descubierta por Banting, Best (con la
inestimable colaboración de la perrita Marjorie), Collip y
McLeod en 1921, y constituye uno de los mayores avances
de la medicina moderna.
• El primer paciente que recibió tratamiento con insulina fue
Leonard Thompson el 11 de enero de 1922 en el Hospital
General de Toronto (Canadá).
• En 1936, Hagedorm descubrió que la adición de protamina
de pescado a la insulina hacía que se absorbiera más
lentamente de sus puntos cutáneos, con lo que se
prolongaba su efecto.
• Scott y Fisher descubrieron que el zinc podía prolongar más
la acción de la insulina protamina.
 ¿Dónde se produce?
• Su gen: 11p
• Páncreas →
Islotes de
Langerhans →
Células β.
 ¿Cómo se secreta?
• Glucosa: Principal
estimulo que
desencadena su
liberación.
•AA, Ac. Grasos,
Cuerpos cetonicos …

• Glucosa → Piruvato
Célula
(Glucolisis) β
• Piruvato entra en Ciclo
de Krebs → ATP (salida
de insulina).
• La célula β tiene muy
poca DHL (piruvato →
lactato).
 Otros reguladores…

 Estimulantes de la liberación de insulina

◦ Glucosa, manosa
◦ Leucina
◦ Estimulación vagal
 Amplificadores de la liberación de insulina inducida por
glucosa
◦ Hormonas entéricas
 Péptido inhibidor gástrico
 CCK
 Secretina, gastrina
◦ Neurales: estimulación β adrenérgica
◦ A.a. (arginina)
 Inhibidores de la liberación de insulina
◦ Neural: α adrenérgicos
◦ Humoral: Somatostatina
◦ Fármacos: diazóxido, fenitoína, vinblastina, colchicina
Fases de secreción de insulina por
la célula β
- Pulsátil c/5-8 min
y c/90-150 min.
Secreción Varia entre 0.75-
basal 1.5 U/hra. 50% de
insulina en 24 hrs.
-Inicia en el 1º
“Secreció min post a la
n de est por glucosa.
1ª Fase
insulina Pico máx: 3-5
(tempra min. Duración
fisiológica na)
18 – 40 U/día máx de 10 min.
”
Representa la
Secreción insulina
estimulada almacenada.
50% -Inicia a los 10
Hasta 6 min. Mientras
U/hra persista la
2ª Fase hiperglucemia.
(tardía) Producción
continua en
forma de
meseta.
Insulinas disponibles en Mexico y su perfil de
accion
 Insulina humana por técnica de DNA recombinante.
 Análogos de insulina.
 Insulina inhalada (polvo).

“Ultrarrápida, rápida, intermedia, prolongada y premezclas”

Pureza de la insulina: Purificada cuando la contaminación con

proinsulina es < 10 ppm.

Ultracorta: lispro o aspart.

Regular: rápida.
Intermedia: NPH “N” y Lenta “L”.
Prolongada: ultralenta y ultralarga.
 TIPOS DE INSULINA

Inicio (min.) Duración Pico máximo

(horas). (horas)

ULTRARRAPIDAS
 Apidra (Solostar, Optiset) 10-15 2-4 3-4
 Novorapid (flexpen) 10-15 2-4 3-4
 Humalog (kwikpen) 10-15 2-4 3-4
RAPIDAS
 Actrapid (innolet) 30 5-8 2-4
INTERMEDIAS
 Insulatard (flexpen) 40-60 10-14 4-8
 Humalina NPH (kwikpen) 40-60 10-14 4-8
 Humalog NPL (kwikpen) 40-60 10-14 4-8
MEZCLAS
 Mixtard 30 (innolet) 30 10-14 3-8
 Humalina 30/70 (kwikpen) 30 10-14 3-8
 Novomix 30,50,70 (flexpen) 10-15 10-14 3-8
 Humalog mix 25,50 (kwikpen) 10-15 10-14 3-8
BASALES
 Lantus (solostar, opticlick, optiset) 60-120 20-24 ….
 Insulinas por Acción
Biológica
• Prandiales:
– Rápida : Análogos (lis-pro, asp)‫‏‬
– Corta : Humana, bovina, porcina (rápida,
regular o cristalina)‫‏‬
• Basales:
– Intermedia: Humana, bovina, porcina,
bovina/porcina (nph, npl y lenta)‫‏‬
– Prolongada: Humana, bovina (ultralenta),
Análogos (glargina, detimer)‫‏‬
• Premezcladas:
– Prandiales + Basales
 INSULINAS

Recomenda Acción Ejemplos

ción
Prandiales Rápida Lis-Pro, Aspart
Corta Regular, simple,
cristalina
Basales Intermedia NPH, lenta
Prolongada Glargina, Detimer
Premezclad Intermedia + NPL + Lis-Pro (75/25)‫‏‬
as rápida
Intermedia + NPH + regular (70/30,
corta 85/15)‫‏‬
 Comparativo de Insulinas
Humanas
Inicio de acción Pico Duración de
Preparados de insulina
acción
Lispro/aspart 5 a 15 min 1 a 2 hr
3 a 5 hr
Rápida humana 30 a 60 min 2 a 4 hr
6 a 8 hr
NPH humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr
10 a 16 hr
Lenta humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr
10 a 16 hr

ElUltralenta humana
tiempo y curso de acción de2 cualquier
a 4 hr Impredecible
insulina puede
< 24 hr
variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el
Glargina mismo individuo.
1 a 2 hr No hay pico
Por~esta
24 hrvariación, los periodos mostrados aquí deben ser
tomados como guías generales.
 Ingenieria Genética

• Modificaciones a la molécula
original:
– Cambiar la farmacocinética de la
insulina subcutánea, así como su
biodisponibilidad
– Cambios en la afinidad por el
receptor de insulina e IGF-I
– Modificar su acción intracelular
– Efectos individuales
• Internalización y reciclaje, respuesta
biológica
– Mejorar el perfil de acción de la
 Biotecnología
Método de producción actual

Gen
proinsulina

Inserción

Producc
ión
protéica

Proinsulina

Péptido C

Insulina humana
biosintética
 Insulina Lispro

• Primer análogo de insulina de acción

rápida disponible en el mercado
• Cambio de la secuencia de Aa de la
cadena beta en posiciones B28 y B29
• Dímeros que se disocian rápidamente en
el tejido subcutáneo
• Igual afinidad por receptor de insulina e
IGF-I que la insulina humana
• No datos de mayor mitogenicidad, ni
antigenicidad que la insulina humana
 Insulina regular o rápida (SC o
IV)
• Insulina Zn cristalina soluble, acción corta.
• Envases de 10 ml (100 UI/ml) y cartuchos de 3 ml
(100 UI/ml).
• Efecto aparece 30 min sig. a Iny SC, durando de 5
a 7 h.
• Pico de acción 2-4 h.
• Se aconseja administrarla 30-45 min antes de los
alimentos.
• IV: Útil para Tx de Cetoacidosis diabética y Tx
perioperatorio de diabéticos.
 De acción ultrarrápida o
análogos de insulina (SC o IV)
• Lispro: Prolina B28 → B29 Lisina B29 → B28
• Aspart: Prolina B28 → Acido aspartico.
• Glulisina: Asparagina B3 → Lisina Lisina B29 →
Acido glutamico.

• Inyección SC preprandial: 20 minutos.

•Nivel máximo de 45 min a 1 h.

También
se utilizan
en
bombas
 De acción intermedia: NPH y
lenta (SC)
• “Neutral Protamine Hagedorn”
• 2 ptes Insulina Zn cristalina + 1 pte Insulina Zn
protamina.
• Aspecto turbio, lechoso, necesario homogenizar la
sol para su aplicación.
• Inicio de acción: 2-4 h. Respuesta máx.: 8-10 h.
Duración: 10-20 h.
• Dos inyecciones diarias para un efecto insulinico
sostenido.
• - Antes
Frasco del desayuno
10 ml (100 2/3 partes y 1/3 parte en
UI/ml).
noche.
- Cartucho 3 ml (100
UI/ml).
 Insulina de acción prolongada:
ultralarga
• Glargina: Asparagina A21 → Glicina + 2 argininas
al extremo carboxilo de la cadena B (solubilidad
en ambiente acido).
• Sol clara, al inyectarse en pH neutro del tej SC
forma microprecipitados “liberación lenta”.
• Duración: 24 h. Se aplica 1 vez al día para cubrir
insulina basal al acostarse.
• NO mezclarse con otra insulina por su pH acido.
• Afinidad 6 veces mayor para el receptor IGF-1 que
la insulina humana.
• NO se recomienda su uso en el embarazo.
 Insulina de acción prolongada:
ultralarga
• Detemir: Se elimino tirosina B30 y se unió acido
tetradecanoico (14C) a la lisina en B29.

• Mas lipofila que la insulina natural.

• Se une a la albumina por la cadena de acido
graso.
•Distribución mas lenta y duración mayor.
•Duración de su efecto: 17 horas.
•1 o 2 aplicaciones diarias para lograr
cobertura basal estable.
 TIPOS DE INSULINA
BASALES
•LANTUS: insulina glargina (opticlick, optiset,
solostar),Insulina de accion lenta. Analogo de
insulina humana. Como ventaja presenta una
menor incidencia de hipoglucemias nocturnas.
En adultos administrar una vez al dia, a
cualquier hora del dia, pero siempre a la
misma hora. 76,95€.

• LEVEMIR: insulina detemir (flexpen, innolet)

Analogo de insulina soluble de accion lenta.
 TIPOS DE INSULINA
NUEVAS INSULINAS
DEGLUTEC:

• Es una insulina en fase experimental, que no

muestra un pico máximo de acción evidente y
con una duración mayor de 24 horas, por lo
que se le considera una insulina “plana” de
acción ultra prolongada.

• La insulina degludec proporciona un control

glucémico comparable a la insulina glargina
 Insulina inhalada
• De acción ultrarrápida
• Duración similar a la insulina regular subcutánea.
• La biodisponibilidad de la insulina es cerca del
10%.
• Se administra 10 min antes de la comida.
• Sobres metálicos de 1 mg (3U) color verde y 3mg
(8u) color azul.

•Peso (kg) x 0.15 mg/kg = dosis

diaria total (mg)
•Dividir la dosis total en tres dosis
preprandiales.

EXUBERA
®
análogo de Insulina de acción
prolongada

• Modificaciones a las cadenas

de Insulina humana
– Substitucion de glicina en la
posicion A21
– Adicion de dos argininas en la
posicion B30 G
l

–1 Patron
y
5 de liberacion
1
0
1
5
2 gradual
0
Substitución
A
sp

desde el sitio de inyeccion

1 5 1 1 2 A 2 3
0 5 0 sp 5 0
Extensión
A A
rg rg
 Insulina Glargina (HOE
901)‫‏‬
Mecanismo de acción
Inyección de una
Solución
Clara pH solucion acida (pH
4.0 pH 4.0)‫‏‬
7.4

Precipitación de
Precipita
ción
Glargina en tejido
Disolución subcutáneo
Hexámeros Dímeros Monómeros (pH 7.4)‫‏‬
10-3 M 10-5M 10-8 M

Lenta disolución de
Membrana capilar hexámeros de
Insulina en sangre Glargina
(agregados
estables)
Perfiles de Acción por Clamp
de Glucosa

Utilización Glucosa (mg/kg/h)‫‏‬ 5 Insulina Glargina

4 Insulina NPH
3
2

1
0
0 10 20 30
Fin del período de observación

Tiempo (h) después de la Inyección SC

Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

 Sujetos no Diabéticos

Farmacocinética por Clamp de

Glucosa
6
Velocidad de Infusión de Glucosa
NPH
5
(mg/kg/min)‫‏‬

4
Glargina
0.4 U/kg
3

2
Placebo
1

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Horas

Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl

1):A97.
 Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva
HbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)‫‏‬

9 8.7% Convencional
8.4% Intensiva
8.1%
8
7.5% ADA acción
7.4%
HbA1c (%)‫‏‬

7
ADA meta
6.6%

6
6.2% lmite normal superior
0
0 3 6 9 12 18
Año de la aleatorización

Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.

Lancet.1998;352:837-853.
Zona de inyección
•Las posibles zonas de inyección subcutánea comprenden el abdomen
(evitando la zona de 2.5 a 5 cm alrededor del ombligo), la parte
superior del muslo, las caderas, las nalgas o la parte posterior del brazo.

•Las inyecciones en el abdomen que tienen una circulación global más

extensa y una temperatura corporal más alta proporcionan la absorción
más rápida.

•En el caso de las insulinas de acción prolongada, la zona de inyección

no tiene gran influencia sobre la velocidad de absorción