Síntesis eficiente mediada por Na2S2O8 de isotiocianatos de aminas

primarias en agua
Resumen
Hemos desarrollado dos procedimientos ecológicos, prácticos y eficientes, incluido el de
uno en uno, para sintetizar isotiocianatos a partir de aminas y disulfuro de carbono
mediante la desulfuración con persulfato de sodio. El agua se utiliza como disolvente. Las
condiciones básicas son necesarias para una buena quimioselectividad para los
isotiocianatos.
Las alquil aminas y aril aminas lineales y ramificadas estructuralmente diversas se
convierten fácilmente en isotiocianatos por los dos procedimientos con rendimientos
satisfactorios. Halógenos, enlaces C – H bencílicos, metiltio, nitro, éster, alquenilo, (hetero)
arilos ricos en electrones, acetilenilo, e incluso hidroxilos fenólicos y alcohólicos son bien
tolerados. El procedimiento de un recipiente en agua también se puede usar para realizar
la preparación de isotiocianatos quirales a partir de aminas quirales y la modificación de
estructuras bioactivas con grupos amino libres.
En la preparación a gran escala, se desarrollan procedimientos de purificación sencillos y
prácticos independientes de la cromatografía en columna.

Introducción
Los isotiocianatos representan una de las clases más importantes de compuestos orgánicos,
y se ha encontrado que prevalecen como
Subunidades en estructuras naturales y biológicamente activas.
Por ejemplo, en la Fig. 1, 6- (metilsulfinil) hexil isotiocianato (I)
de la especia japonesa wasabi1 y el laboratorio sintetizado 4,4'-diisotiocianatostilbeno
derivado (II, DIDS) 2 tienen actividades anticancerígenas, mientras que los isotiocianatos de
Moringa (III) de Moringa oleifera pueden atenuar la inflamación. Además, incluso los
isotiocianatos de fenilo, alilo, fenetilo y bencilo (IV, V, VI y VII) estructuralmente simples,
que se generan de forma natural en los vegetales Brassicale, se consideran antibióticos,
anticancerosos 4a, 4b-e y agentes antitumorales .4f, g En el campo biológico, los
isotiocianatos se usan en la degradación de Edman para secuenciar péptidos, 5 y también
se emplean como biomarcadores fluorescentes de biomoléculas en diagnósticos médicos y
biológicos6. En química sintética, los isotiocianatos son bloques de construcción versátiles
para la construcción de diferentes heterociclos, productos naturales y estructuras
bioactivas.7 En vista de la importancia significativa y las amplias aplicaciones de los
isotiocianatos, se han desarrollado numerosos métodos sintéticos. Isocianuros, amidas,
aldoximinas, óxidos de nitrilo, N-arilimino-1,2,3-ditiazoles, isocianatos, N-formamidas,
fosforamidatos, iminofosforanos, aminas, alcoholes terciarios y tioureas se han establecido
como materiales de partida que conducen a isotiocianatos.
Las aminas, debido a su versatilidad y fácil acceso, suelen ser la opción favorable (Esquema
1). La tiocarbonilación directa de aminas con reactivos de transferencia de tiocarbonilo
(Esquema 1b) libera isotiocianatos en un solo paso.17 Sin embargo, los reactivos de
transferencia de tiocarbonilo son tóxicos o de difícil acceso y, por lo general, requieren
condiciones de reacción anhidras.
Alternativamente, el tratamiento de
aminas con disulfuro de carbono y la
posterior desulfuración también dan
isotiocianatos (Esquema 1a) .18 Se han
desarrollado varios reactivos (Esquema 1c)
para realizar la desulfuración en solventes
orgánicos o en algunos casos solventes
orgánicos que contienen agua.18c Desde la
perspectiva de La química verde, estos
reactivos y / o condiciones son menos
satisfactorios. Debido a la creciente
preocupación ambiental y ecológica, es
urgente desarrollar un procedimiento
ecológico, práctico y eficiente para
sintetizar los isotiocianatos ampliamente
utilizados.
Las sales de persulfato, una clase de
oxidantes fuertes, que encuentran aplicaciones amplias como la lejía, los detergentes, los
agentes desecantes y los acondicionadores del suelo, son estables y fáciles de manejar. Los
últimos cinco años han sido testigos de su fiebre del oro como poderosos reactivos en la
síntesis orgánica, con numerosas transformaciones elegantes y valiosas establecidas.21
Actúan como oxidantes en la catálisis de metales de transición o como mediadores
oxidativos en reacciones libres de metales de transición. Como una extensión de nuestro
trabajo sobre la química de xantato 22 y la química de oxidación del azufre (-II), 23 aquí,
demostramos que el persulfato de sodio también puede actuar como un reactivo de
desulfuración oxidativo eficiente para convertir ditiocarbamatos en isotiocianatos con
excelentes rendimientos a temperatura ambiente (Esquema 1d). ). Divulgamos los
procedimientos operacionalmente simples y de química verde24 para la síntesis de
isotiocianatos, utilizando una fuente de azufre muy barata, un reactivo de desulfuración y
agua como disolvente. Los isotiocianatos se pueden sintetizar tanto en forma gradual como
en un solo recipiente.
Resultados y discusión
Optimización de la condición de reacción
Por conveniencia, las condiciones se optimizaron utilizando N- (4-fluorofenil)
ditiocarbamato 1a, que se preparó cuantitativamente a partir de 4-fluoroanilina, disulfuro
de carbono y trietilamina en éter de petróleo (PE) y acetato de etilo (EA) como el sustrato
modelo. . El uso de PE y EA fue para satisfacer el requisito de solvente de química verde.24d,
h Los resultados se resumen en la Tabla 1. Dado que el peróxido de hidrógeno ha sido
ampliamente aceptado como un oxidante verde, lo revisamos en nuestra reacción modelo.
Para nuestra sorpresa, en presencia de H2O2, se observó 2a isotiocianato en bajos
rendimientos (entradas 1 y 2).
El uso de peróxido de hidrógeno como reactivo desulfurante para preparar isotiocianatos
se remonta a 1970 en el informe de Johar25a y 1972 en una patente alemana25b. Sin
embargo, en 1997, Li y sus colaboradores informaron que estos procedimientos no podían
reproducirse bien.18i En su procedimiento mejorado , se prepararon con éxito
isotiocianatos alifáticos y solo algunos isotiocianatos aromáticos. Una vez más, nuestros
resultados confirmaron que el peróxido de hidrógeno no era un reactivo eficiente para
preparar isotiocianatos aromáticos. La investigación adicional de oxidantes reveló que el
metabisulfito de sodio (Na2S2O5), el hiposulfito de sodio (Na2S2O4) y la oxona (2KHSO5 ·
KHSO4 · K2SO4, 0.27 equiv.) Condujeron exclusivamente a la tiourea 3a en un rendimiento
de 53–94% (entradas 3–5). Oxone, persulfato de potasio (K2S2O8) y persulfato de sodio
(Na2S2O8)
todos produjeron isotiocianato 2a y
tiourea 3a (entradas 6-8), pero el
persulfato de sodio dio el rendimiento
más alto de 2a (entrada 8).
El exceso de persulfato de sodio dio
rendimientos más bajos (entrada 9),
probablemente debido a la
descomposición de 2a en presencia de
oxidantes excesivos.26 El análisis
posterior de las bases (entradas 10-15)
reveló que el carbonato de potasio se
comportó mejor para mejorar el
rendimiento del isotiocianato 2a
(entrada 10). La optimización adicional
de los equivalentes de carbonato de
potasio (entradas 10, 16 y 17) mostró que un equivalente era óptimo. Al prolongar el tiempo
de reacción se obtuvieron rendimientos más bajos (entradas 18 y 19). La exposición
prolongada de 2a a las condiciones estándar o la excesiva base causó descomposición.26
Por lo tanto, en la entrada 10 se enumeran las condiciones óptimas (condiciones A en el
Esquema 5).

Mecanismo Propuesto
Los experimentos de atrapamiento de
radicales se realizaron mediante la adición
de 3 equivalentes del eliminador de
radicales TEMPO a la reacción en
condiciones estándar (Esquema 2). Como
gratificante, la formación de isotiocianato
2a se inhibió completamente. En su lugar,
el producto 4 atrapado por radicales se
aisló con un rendimiento del 32%.
Basándose en estos resultados, el
mecanismo plausible en condiciones
óptimas se muestra en el Esquema 3. Es
bien sabido que el anión persulfato sufre
fácilmente una escisión homolítica en
solución para proporcionar un anión
radical sulfato. La transferencia de un solo
electrón (SET) de los ditiocarbamatos 5,
generados a partir de aminas y disulfuro
de carbono en presencia de bases, al
anión radical sulfato produce radicales
carbamoditionilo 6 (etapa A), y desprende el anión sulfato. El HRMS observó la captura de
6 (página S91 en el ESI †). Se produce una desulfuración adicional de 6, produciendo
radicales carbamotionilo 7, que podrían ser atrapados por el eliminador de radicales
TEMPO. La extracción de hidrógeno a partir de 7 por el radical anión sulfato produce isotio
cianatos 2 (paso B). Creemos que la desprotonación de 5 o 7 no ocurrió, como lo indica la
estabilidad de 4 en el experimento de atrapamiento de radicales. En la optimización, se
formó la tiourea 3a (entradas 3–10). Por un lado, nuestros experimentos de hidrólisis de 1a
revelaron que solo se generó una cantidad traza de 4-fluoroanilina en condiciones
débilmente ácidas (pH 3 a 5). Por lo tanto, la tiourea no se generó a partir del isotiocianato
2 y 4-fluoroanilina. Por otro lado, el tratamiento del isotiocianato 2a presintetizado con las
condiciones en las entradas 3–8 y 10 (Tabla 1) no proporcionó tiourea 3a, aunque se
observó una erosión de la recuperación en todos los casos (consulte la Tabla S16 en la ESI
). Postulamos que la tiourea se deriva de dos moléculas del intermedio clave radical 7 al
liberar una molécula de monosulfuro de carbono (etapa C), 22i, que es altamente
maloliente. No se observó dimerización de 7 para formar 8.
Quimioselectividad
Para explorar los factores que afectaron la quimioselectividad, medimos los valores de pH
de diferentes medios de reacción (consulte las Tablas S1 a S15 en el ESI †). A medida que
avanzaba la reacción, el pH se estabilizó. Se seleccionaron los valores de pH al décimo
minuto (ver Tabla 1). Como se
muestra en las entradas 1 a 8,
para diferentes oxidantes, no
existió una correlación lineal
entre el valor de pH y el
rendimiento de isotiocianato.
En estos casos, la
quimioselectividad se regía
principalmente por los
oxidantes. La formación de
isotiocianato constituye dos
oxidaciones secuenciales, a
saber, la oxidación de 5 a 6
(etapa A) y la oxidación de 7 a
2 (etapa B). Se prevé que el
primero ocurra fácilmente,
probablemente debido a la
rica densidad de electrones del anión 5, mientras que el último es lento, posiblemente
debido a la deficiencia de electrones. Sólo los oxidantes que pueden facilitar el paso B
suministran isotiocianatos. De lo contrario, se formará la tiourea (paso C).
La capacidad de oxidación de K2S2O5 y K2S2O4 es débil. En realidad, son reductores
bastante fuertes. Por lo tanto, sólo se produjo el paso A. En presencia de 0.27 equivalentes
de oxona (0.54 equivalentes de KHSO5), casi no queda oxidante después de la etapa A. En
estos tres casos (entradas 3–5, Tabla 1), la tiourea se generó exclusivamente. En presencia
de oxona (1 equiv., 2 equiv. De KHSO5), K2S2O8 (1 equiv.), O Na2S2O8 (1 equiv.), Aún
existen oxidantes fuertes (KHSO5 o un anión radical sulfonato) después del paso A. En
consecuencia, Aparecieron los isotiocianatos. No está claro por qué el peróxido de
hidrógeno dio isotiocianatos con bajos rendimientos. Cuando se utilizó persulfato de sodio
(Na2S2O8) como oxidante, la quimioselectividad se vio muy afectada por el valor de pH del
medio de reacción. Como se muestra en la Tabla 1, entradas 10-15, las bases agregadas
condujeron a la formación dominante o exclusiva de isotiocianatos, aunque los
rendimientos variaron erráticamente. Mecánicamente, la buena quimioselectividad se
debe posiblemente a la preferencia de la abstracción de H sobre la formación de tiourea.
Para explorar más a fondo el efecto de la base sobre la quimioselectividad, sometemos
directamente 1a a agua de diferentes pH en el aire (con solo oxígeno como oxidante) o bajo
una atmósfera de N2. Como se
muestra en el Esquema 4a, las
condiciones básicas facilitaron la
formación de isotiocianato. Esto
también es cierto en diferentes
casos de oxidantes. En el Esquema
4b, la base K2CO3 agregada
mejoró significativamente la
quimioselectividad de los
isotiocianatos, sin que se formara
tiourea o trazas, aunque el
rendimiento de isotiocianato era
en la naturaleza dependiente de
los oxidantes.

Procedimiento de una olla y el alcance del sustrato.

Dado que la ditiocarbamación de las aminas primarias se produjo fácilmente en agua en
presencia de K2CO3, probamos un procedimiento en un solo recipiente (condiciones B,
esquema 5) en agua según las condiciones óptimas. De manera satisfactoria, se obtuvo 4-
fluorofenil isotiocianato 2a con un rendimiento del 82% (Tabla 2, entrada 1, B. Se
convirtieron diferentes aminas primarias en isotiocianatos a través de una secuencia de
ditiocarbamación-desulfuración cuando se expusieron a los dos conjuntos de condiciones.
Los resultados se resumen en la Tabla 2. En la mayoría de los casos, solo se produjeron
isotiocianatos.
La filtración simple a través de una columna corta de gel de sílice con éter de petróleo,
seguida de la eliminación del disolvente, dio productos puros.
En el procedimiento de un solo recipiente, 4-metoxianina (9b) y 4- (metiltio) anilina (9c)
ricas en electrones se transformaron con éxito en los isotiocianatos deseados 2b y 2c con
rendimientos del 96% y 71%, respectivamente (entradas 2 y 3 , B. El grupo metiltio sensible
a los oxidantes en el 4-aminotioanisol sobrevivió de la desulfuración oxidativa (entrada 3,
B. Los enlaces C – H bencílicos en la 2,4,6-trimetilanilina (9d), 2,4-dimetilanilina (9e) , 4-
isopropilanilina (9f), 2-toluidina (9g) y 4-toluidina (9h) no se vieron afectadas, y los
isotiocianatos 2d – h se formaron en rendimientos de 73–99% (entradas 4–8, B.
Notablemente, el enlace C – H bencílico más sensible a la oxidación permaneció intacto
(entrada 6). Se obtuvieron 4-terc-butilfenilo (2i), 3,5-di (terc-butil) fenilo (2j) y fenil
isotiocianatos (2k) en 64 %, 63%, y 87% de rendimientos,
respectivamente (entradas 9-11, B. Las aminas aromáticas que contienen átomos de
halógeno como flúor, cloro y bromo en los anillos aromáticos se convirtieron en
isotiocianatos con rendimientos del 14-
86%, y los halógenos fueron bien
tolerados (entradas 12-15, B .
El bajo rendimiento se debió
principalmente a la fuerte capacidad de
extracción de electrones del átomo de
flúor, lo que llevó a una baja
nucleofilicidad de la amina 9l y una
pobre eficiencia de ditiocarbamación
(entrada 12, B. La conversión en un
recipiente de la 3-nitroanilina deficiente
en electrones (9p ) y el 4-aminobenzoato
de etilo (9q) fracasó. Los naftalen-1-ilo
fusionados y los isotiocianatos de
feniletilo alifáticos 2r y 2s se obtuvieron
con 71% y 66% de rendimiento,
respectivamente (entradas 18 y 19, B.
También preparamos una serie de
arilmetilo isotiocianatos (2t – 2y) en
rendimientos de 40–82% (entradas 20–
25, B.
Los anillos de furano y tiofeno ricos en
electrones eran inmunes a las
condiciones oxidativas (entradas 24 y 25,
B. La alil amina (9z) dio un rendimiento
bajo del 37% en el procedimiento de una
olla (entrada 26, B. Además, α- alquil
aminas ramificadas (9aa, 9ab y 9ac)
dieron rendimientos que variaron del
77% al 88% (entradas 27-29, B. terc-
butilamina (9ad) dieron un rendimiento
del 86% (entrada 30, B, mientras que
amantadina (9ae) dio Rendimiento del 73% (entrada 31, B. La reacción de 1,2-trans-
ciclohexandiamina 9af produjo trans-2af con un rendimiento del 75% (entrada 32, B. Nos
sorprendió descubrir que
y los hidroxilos fenólicos, acetilenilo e indolilo rico en electrones fueron bien tolerados en
la ditiocarbamación básica en un solo recipiente y la desulfuración oxidativa. Los
isotiocianatos 2ag, 2ah, 2ai, 2aj y 2ak se sintetizaron en 75%, 95%, 39%, 31% y 20% de
rendimientos, respectivamente (entradas 33-37, B. También realizamos las síntesis de
isotiocianato de manera gradual) (Tabla 2, condiciones A). Todas las reacciones dieron
buenos a excelentes rendimientos de los productos intermedios de ditiocarbamato 1. Se
pudo acceder fácilmente a los productos que no pudieron obtenerse del procedimiento de
un solo recipiente mediante el procedimiento paso a paso (entradas 16 y 17). los
rendimientos en el procedimiento de un solo recipiente también mejoraron en el
procedimiento paso a paso (entradas 12, 21, 26 y 35-37). Notablemente, los isotiocianatos
bioactivos 2k, 2z, 2s y 2t, concretamente IV-VII en la Fig. 1 , fueron todos preparados con
rendimientos satisfactorios (entradas 11, 19, 20 y 26).
Las sulfonamidas con átomos de nitrógeno débilmente nucleófilos no pueden convertirse
en los correspondientes isotiocianatos mediante la estrategia de transferencia de
tiocarbonilo, y los métodos para su síntesis son muy limitados. Como gratitud, encontramos
que nuestro método actual podría usarse para sintetizar este tipo de isotiocianatos.
Como se muestra en el Esquema 6, el
tratamiento de tosilamida (9al) con
hidróxido de potasio y disulfuro de
carbono, seguido de desulfuración con
persulfato de sodio en agua produjo
isotiocianato de tosilo (2al) con un
rendimiento total del 32%.
Se ha demostrado que los isotiocianatos quirales son una materia prima eficiente para
construir tioureas quirales, que se han utilizado ampliamente como agentes solvatantes,
organocatalizadores asimétricos y ligandos28. Sin embargo, se han documentado informes
limitados para sintetizar isotiocianatos quirales, y en su mayoría se basaron en tiofosgen28.
para sintetizar el isotiocianato quiral 11a a partir del correspondiente amino éster 10a
(Esquema 7). En el procedimiento por etapas, 11a y epi-11a se obtuvieron con una relación
diastereomérica 1: 1, lo que indica la aparición de epimerización.
La epimerización ocurrió en la etapa de ditiocarbamación, y fue causada por
trietilamina.28c Sin embargo, en el procedimiento de onepot, se obtuvo un diastereómero
único 11a con un rendimiento del 66% y un 99% de ee.
Se prepararon diferentes isotiocianatos quirales siguiendo el procedimiento de un solo
recipiente (Tabla 3). Además del L-isoleucinato de metilo (10a), el L-valinato de metilo (10b),
el L-fenilalaninato de metilo (10c), el L-metioninato de metilo (10d) y el L-triptofanato de
metilo (10e) se sometieron a la isotiocianación de bote los productos quirales
correspondientes en más del 51% de rendimiento (entradas 1–5) y con más del 98% de
valores ee. No solo los aminoésteres quirales, sino también las aminas quirales tales como
(S) -1-feniletano-1-amina (10f) también sufrieron tal transformación (entrada 6).
Síntesis a escala de gramo y modificación o construcción de estructuras
bioactivas.

La preparación a escala de
gramo también fue
factible. Como se muestra
en el Esquema 8, la
preparación a escala de
50 mmol de isotiocianato
de mesitilo (2d) a partir de
2,4,6-trimetilanilina (9d)
dio una conversión casi
cuantitativa (8,70 g, 99%).
El isotiocianato de bencilo
bioactivo (2t) también se
sintetizó con un
rendimiento del 70%
(5,21 g, escala de 50
mmol).
Estos dos métodos de
preparación no dependían de
la purificación por
cromatografía. Después de la
extracción con éter de
petróleo, la solución amarilla
obtenida se filtró a través de
una capa de gel de sílice a
presión reducida para dar
una solución incolora. La
eliminación del disolvente
dio 2d como un sólido blanco
y 2t como un aceite
amarillento.
Más importante aún, tal
procedimiento de un solo
recipiente también fue viable
en modificaciones
farmacéuticas. La amlodipina
(12), un medicamento
utilizado para tratar la enfermedad arterial coronaria y la presión arterial alta, se transformó
fácilmente en el isotiocianato 13 con un rendimiento del 84% (3,83 g, 10 mmol escala)
(Esquema 9a). De nuevo, la purificación por cromatografía no fue necesaria. El producto
podría purificarse fácilmente por recristalización en etanol. El diafentiurón acaricida
ampliamente utilizado se sintetizó formalmente a partir de terc-butil amina, con nuestra
isotiocianación como paso clave (Esquema 9b) .29

Conclusiones
Hemos desarrollado dos procedimientos ecológicos, prácticos y eficientes para sintetizar
isotiocianatos a partir de aminas. Los procedimientos utilizan persulfato de sodio como
reactivo de desulfuración, y la desulfuración se realiza en agua. Para lograr una buena
quimioselectividad para los isotiocianatos, se necesitan bases adecuadas.
También se ha desarrollado un procedimiento de una olla en agua. Se demuestra un amplio
alcance de sustrato, que incluye alquilaminas lineales y ramificadas y arilaminas. Un número
de grupos funcionales, por ejemplo, halógenos, enlaces C – H bencílicos, metiltio, nitro,
éster, alquenilo, (hetero) arilos ricos en electrones o acetilos, acetilenilo, hidroxilos
fenólicos y alcohólicos, e incluso enlaces N – H, son bien tolerados. Los isotiocianatos
quirales también pueden prepararse a partir de aminas quirales siguiendo el procedimiento
de una olla en agua. La preparación de isotiocianatos a gran escala en un solo recipiente
también se produce fácilmente y se puede utilizar en la modificación de estructuras
bioactivas.
Los pasos de purificación en escala de gramo son simples y prácticos, sin el uso de
cromatografía en columna.