Paracetamol

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Paracetamol
N-Acetyl-p-aminophenol.svg
Paracetamol-from-xtal-3D-balls.png
Nombre (IUPAC) sistem�tico
N-(4-hidroxifenil) acetamida
N-(4-hidroxifenil) etanamida
Identificadores
N�mero CAS 103-90-2
C�digo ATC N02BE01
PubChem 1983
DrugBank DB00316
ChemSpider 1906
UNII 362O9ITL9D
KEGG D00217
ChEBI 116450
Datos qu�micos
F�rmula C8H9NO2
Peso mol. 151,17 g/mol
SMILES[mostrar]
InChI[mostrar]
Datos f�sicos
Densidad 1,263 g/cm�
P. de fusi�n 169 �C (336 �F)
Solubilidad en agua 12,78 mg/mL (20 �C)
Farmacocin�tica
Biodisponibilidad 63-89 %
Uni�n proteica 10-25 %
Metabolismo 90-95 % Hep�tico
Vida media 1-4 h
Excreci�n Renal (85-90 %)
Datos cl�nicos
Inf. de Licencia FDA:enlace
Cat. embarazo A (AU) Los estudios en animales no han demostrado efectos
adversos sobre el feto, pero no hay estudios cl�nicos adecuados y bien controlados
hechos en embarazadas. Puede emplearse con vigilancia m�dica. (EUA) Seguro No tomar
en el embarazo.
Estado legal Unscheduled (AU) GSL (UK) OTC (EUA)
V�as de adm. Oral, rectal, intravenosa
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El paracetamol (DCI), tambi�n conocido como acetaminof�n o acetaminofeno, es un
f�rmaco con propiedades analg�sicas y antipir�ticas utilizado principalmente para
tratar la fiebre, el resfriado, y el dolor leve y moderado es muy efectivo para
todos estos malestares 1? aunque existen pocas evidencias de que su uso sea
realmente eficaz en el alivio de la fiebre en ni�os.2? Se utilizan para reducir el
dolor y la fiebre y ambos son generalmente seguros si se toma la dosis correcta.
Por lo general, se vende en medicamentos en los que se combina con otros principios
activos, como en los antitus�genos,1? o en medicamentos para el alivio del dolor
con opi�ceos, donde el paracetamol se utiliza para el alivio del dolor muy grave,
como el dolor oncol�gico o tras una operaci�n.3? Por lo general se administra por
v�a oral aunque tambi�n est� disponible para su uso por v�a rectal o intravenosa,1?
por lo que puede presentarse en forma de c�psulas, comprimidos, supositorios o
gotas. Los efectos duran entre dos y cuatro horas.4?

El paracetamol es normalmente seguro siempre que se respeten las dosis

recomendadas,5? adem�s puede continuar utiliz�ndose en aquellos pacientes con
enfermedades hep�ticas en dosis bajas6? y es seguro durante el embarazo y la
lactancia materna.1? Sin embargo puede producir reacciones cut�neas graves o shock
anafil�ctico (aunque solo en raras ocasiones) y a dosis elevadas puede provocar
insuficiencia hep�tica,1? adem�s una sobredosis del medicamento puede llegar a
acabar con la vida del paciente.7? El paracetamol est� clasificado como un
analg�sico leve4? y no tiene una actividad antiinflamatoria significativa, aunque
no se conoce todav�a a ciencia cierta como act�a en este �mbito.8?

El paracetamol fue descubierto en Alemania en 18779? y es el medicamento m�s

utilizado para el alivio del dolor y la fiebre en Europa y los Estados Unidos.10?
Est� en el listado de medicamentos esenciales que elabora la Organizaci�n Mundial
de la Salud, donde se listan todos los f�rmacos b�sicos necesarios en cualquier
sistema de salud.11? El paracetamol est� disponible como medicamento gen�rico o
bajo numerosas marcas comerciales.12? El precio al por mayor en los pa�ses en v�as
de desarrollo es inferior a un centavo de d�lar (USD) la dosis,13? mientras que en
los pa�ses desarrollados su precio es sensiblemente mayor, por ejemplo en Estados
Unidos su precio ronda los cuatro centavos por dosis.14?

�ndice
1 Usos m�dicos
1.1 Fiebre
1.2 Dolor
1.3 Ductus arterioso persistente
2 S�ntesis
3 Farmacodin�mica
4 Farmacocin�tica
5 Toxicidad
5.1 Consideraciones generales
5.2 Diagn�stico
5.3 Mecanismo de la toxicidad
5.4 Factores de riesgo
5.5 Evoluci�n
6 Sobredosificaci�n
6.1 Medidas de rescate
6.2 Acetilciste�na
6.3 Pron�stico
7 Historia
8 Disponibilidad comercial
9 Incidencia ambiental y degradaci�n
10 V�ase tambi�n
11 Referencias
12 Enlaces externos
Usos m�dicos
El paracetamol tiene una serie de usos m�dicos aceptados, que se centran en el
tratamiento de la fiebre y el dolor, ya sea de forma individual o en combinaci�n
con otros medicamentos al igual que lo tienden a recetar todos los doctores por ser
muy eficaz.

Fiebre
El paracetamol se utiliza para reducir la fiebre en personas de todas las
edades,15? sin embargo la Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS) recomienda que
solo se utilice paracetamol en ni�os cuando su temperatura corporal sea superior a
38,5 �C.16? La eficacia del paracetamol para aliviar la fiebre en ni�os ha sido
cuestionada, cuando no se utiliza junto a otros medicamentos 17? incluso un
metaan�lisis pareci� demostrar que es menos eficaz que el ibuprofeno.18?

Dolor
El paracetamol se utiliza para aliviar el dolor leve y moderado al igual que los
dolores con mayor sensaci�n. La eficacia de su uso por v�a intravenosa para aliviar
el dolor de personas en urgencias ha sido cuestionada.19?

El Colegio Estadounidense de Reumatolog�a recomienda el paracetamol como una de

varias opciones para el tratamiento del dolor en la cadera, manos o rodillas a
consecuencia de artritis que no mejore con la p�rdida de peso o el ejercicio.20?
Sin embargo, una revisi�n de 2015 concluy� que apenas proporciona un peque�o
beneficio en el tratamiento de la osteoartritis.21? El paracetamol tiene
relativamente poca actividad antiinflamatoria, a diferencia de otros medicamentos
muy utilizados como la aspirina o el ibuprofeno, que forman parte de los AINE,
aunque el ibuprofeno y el paracetamol tienen efectos similares en el tratamiento
del dolor de cabeza. El paracetamol tambi�n alivia el dolor producido por la
artritis leve, pero no tiene ning�n efecto sobre la inflamaci�n e hinchaz�n de la
articulaci�n.22? Sus propiedades analg�sicas se han descrito como similares a los
de la aspirina, pero como se ha mencionado, los efectos antiinflamatorios son mucho
m�s d�biles, aunque tiene un mayor �ndice de tolerancia que el �cido
acetilsalic�lico. De igual forma, el paracetamol en combinaci�n con alg�n AINE
puede ser m�s eficaz en el alivio del dolor producto de una operaci�n que si se
suministra de forma individual.23?

El Colegio Estadounidense de M�dicos y la Sociedad Estadounidense del Dolor

recomiendan el consumo de paracetamol para tratar el dolor de espalda,24?25? sin
embargo existen discrepancias, puesto que estas recomendaciones est�n basadas en
una revisi�n sistem�tica de 2007 y revisiones posteriores han concluido por el
contrario que no existen pruebas de su eficacia para tratar esta dolencia.21?26?

Los AINE como el ibuprofeno, el naproxeno o el diclofenaco son m�s eficaces que el
paracetamol en el control del dolor dental, pero combinar un AINE con paracetamol
es m�s eficaz y de hecho puede utilizarse esta combinaci�n cuando los AINE no se
muestran eficaces en el control de este dolor por s� solos.27? El paracetamol es
particularmente �til cuando el usuario no puede consumir AINE debido a una alergia,
hipersensibilidad o hemorragias (entre otros). Una investigaci�n del grupo
Colaboraci�n Cochrane sobre el uso de analg�sicos antes de un tratamiento bucal en
ni�os y adolescentes, concluy� que no existen evidencias de que el consumo de
paracetamol antes de una operaci�n dental reduzca el dolor tras el tratamiento, sin
embargo la calidad del estudio se considera baja.28?

La eficacia del medicamento cuando se combina con opi�ceos d�biles, como la

code�na, aumenta en aproximadamente el 50 % de los pacientes, pero lleva aparejado
un incremento del n�mero de posibles efectos secundarios;29? de igual forma, los
medicamentos que combinan paracetamol y opioides potentes, como la morfina, tienen
un mejor efecto analg�sico.30? Tambi�n existen evidencias de que la combinaci�n de
paracetamol y cafe�na es m�s eficaz que el paracetamol en solitario, aunque solo en
el alivio de dolores comunes leves.31?

Ductus arterioso persistente

El paracetamol se utiliza tambi�n para tratar el ductus arterioso persistente, una
enfermedad que consiste en la persistencia, despu�s de nacer, de la comunicaci�n
que normalmente existe entre el sistema arterial pulmonar y la aorta durante la
vida fetal, sin embargo no existe suficiente evidencia sobre la eficacia y
seguridad del medicamento para el tratamiento de este problema.32?33? Tambi�n se
han utilizado antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en particular la
indometacina y el ibuprofeno, pero su eficacia tambi�n est� discutida.32?

S�ntesis

4-nitrofenol, precursor de la s�ntesis de p-acetaminofeno

Las reacci�n del p-aminofenol con anh�drido ac�tico, produce la acetilaci�n del
primero, obteni�ndose como productos el paracetamol y �cido ac�tico.
S�ntesis qu�mica del paracetamol
Farmacodin�mica
Durante mucho tiempo se ha cre�do que el mecanismo de acci�n del paracetamol es
similar al del �cido acetilsalic�lico (AAS). Es decir, que act�a reduciendo la
s�ntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el
dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del �cido
acetilsalic�lico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos
inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria
apreciable. Adem�s, la COX tambi�n participa en la s�ntesis de tromboxanos que
favorecen la coagulaci�n de la sangre; el AAS tiene efectos antiagregantes, pero el
paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINE son perjudiciales para la mucosa
g�strica, donde las prostaglandinas desempe�an un papel protector, pero en este
caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras el AAS act�a como un inhibidor irreversible de la COX y

bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea
indirectamente y este bloqueo es in�til en presencia de per�xidos.34? Esto podr�a
explicar por qu� el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en
c�lulas endoteliales, pero no en plaquetas y c�lulas del sistema inmunitario, las
cuales tienen niveles altos de per�xidos.

Swierkosz et al. (2002) encontr� evidencias que indican que el paracetamol inhibe
una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2,
denominada ahora COX-3.35? Su mecanismo de acci�n exacto no es bien comprendido
a�n, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo.

Estudios recientes indican que el paracetamol podr�a aparentemente modular el

sistema cannabinoide end�geno en el cerebro a trav�s de su metabolito, AM404 (N-
arachidonoylaminophenol), que parece inhibir la recaptaci�n de la anandamida
end�gena por lo que est� m�s disponible para reducir el dolor, as� como
posiblemente activar directamente el TRPV1 que tambi�n inhibe las se�ales de dolor
en el cerebro.36?

Farmacocin�tica

Modelo tridimensional de la mol�cula de paracetamol: negro - carbono; blanco -

hidr�geno; rojo - ox�geno; azul - nitr�geno
El paracetamol se absorbe r�pida y completamente por v�a oral, y bastante bien por
v�a rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso hep�tico. Existen tambi�n
preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasm�ticas m�ximas se alcanzan en
funci�n de la forma farmac�utica, con un tiempo, hasta la concentraci�n m�xima, de
0,5-2 horas. El paracetamol se distribuye r�pidamente por todos los tejidos. Las
concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de uni�n
a las prote�nas plasm�ticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana
al 100 %), siendo la biodisponibilidad por v�a oral del 75-85 %. El paracetamol se
metaboliza principalmente a nivel del h�gado. Las dos principales rutas metab�licas
son la glucuro y sulfuroconjugaci�n. Esta �ltima v�a se satura r�pidamente con
dosis superiores a las terap�uticas. Solamente una peque�a proporci�n se metaboliza
mediante el sistema enzim�tico del citocromo P-450 en el h�gado, por acci�n de las
oxidasas mixtas, generando un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en
condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reacci�n con los grupos
sulfhidrilo del glutati�n y eliminado en la orina conjugado con ciste�na y �cido
mercapt�rico. Por el contrario, durante las intoxicaciones graves aumenta la
cantidad de este metabolito t�xico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus
otras dos v�as metab�licas y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que
agota los niveles hep�ticos de glutati�n. Entonces el metabolito puede reaccionar
covalentemente con amino�cidos de las enzimas y prote�nas hep�ticas, a las que
inactiva y llega a provocar necrosis hep�tica aguda. Los ni�os tienen una menor
capacidad de glucuronidaci�n, lo que los hace m�s susceptibles a sufrir este
trastorno. La eliminaci�n es principalmente urinaria. El 90 % de la dosis ingerida
la elimina el ri��n en 24 horas, principalmente como glucur�nidos (60 a 80 %) y
sulfoconjugados (20 a 30 %). Menos del 5 % se elimina sin modificar.. La semi-vida
de eliminaci�n del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la funci�n
hep�tica normal, siendo pr�cticamente indetectable en el plasma 8 horas despu�s de
su administraci�n. En los pacientes con disfunci�n hep�tica la semi-vida aumenta
sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hep�tica.37?

Toxicidad
Consideraciones generales
El paracetamol es un medicamento seguro, Las dosis por administraci�n recomendadas
est�n lejos de la dosis t�xica. La dosis recomendada por administraci�n para un
adulto es de 1 g y las dosis t�xicas est�n descritas en un rango de 7,5 a 10 g.38?

El paracetamol tiene un �ndice terap�utico muy ajustado. Esto significa que el

m�ximo de la dosis normal (4 g al d�a en adultos) es cercano a la sobredosis,39?
haciendo de �l un compuesto peligroso. Una dosis �nica de paracetamol de 10 g
gramos o dosis continuadas de 5 g por d�a en una persona con buena salud e incluso
4 g por d�a en un consumidor habitual de alcohol, pueden causar da�os importantes
en el h�gado. Sin un tratamiento adecuado en el momento oportuno, la sobredosis o
la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultado un fallo hep�tico
(insuficiencia hep�tica) y en algunos casos llegar a la muerte[cita requerida].
Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol (acetaminof�n) �como
Especialidad Farmac�utica Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EE. UU.)�, �ste se ha
utilizado en muchos intentos de suicidio. El ant�doto espec�fico de la intoxicaci�n
por paracetamol �o acetaminof�n� es la acetil-ciste�na por v�a intravenosa. La FDA
�agencia para medicamentos y alimentos de los EE. UU.� pidi� a todos los
laboratorios que dejasen de comercializar paracetamol �acetaminof�n� en dosis
unitarias superiores a 650 mg; dosis totales diarias de 3000 mg (3 g) pueden ser
muy t�xicas o mortales para algunas personas.40?

Usado responsablemente, el paracetamol es uno de los tratamientos m�s seguros

disponibles para la analgesia. El compuesto carece de efectos sobre el sistema de
la ciclooxigenasa, por lo tanto no tiene efectos negativos sobre el es�fago,
est�mago, intestino delgado o intestino grueso, al contrario que los AINES. Adem�s,
los pacientes con enfermedades del ri��n pueden tomar paracetamol mientras que los
AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Adem�s, el
paracetamol tiene pocos problemas de interacci�n con otros medicamentos.

La potencia del analg�sico es equivalente, cuando no hay inflamaci�n, a la de los

AINES, siempre que la dosis de paracetamol sea la adecuada. Un gramo diario de
paracetamol tiene un efecto analg�sico equivalente al de los AINES, por ejemplo en
osteoartritis (en Espa�a, artrosis). Cuando se administra simult�neamente con 50 mg
del antidepresivo tric�clico amitriptilina dos veces al d�a, dicha combinaci�n es
tan eficaz como la de paracetamol y code�na, pero no pierde efectividad con el
tiempo como ocurre con la administraci�n cr�nica de narc�ticos. A diferencia del
�cido acetilsalic�lico, el paracetamol no contribuye al s�ndrome de Reye en ni�os
con enfermedades v�ricas. Estos factores han hecho del paracetamol el analg�sico
preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor suave a moderado, adem�s
de ser el analg�sico m�s utilizado en pacientes ambulatorios.

Este analg�sico es tambi�n utilizado para el control de las mialgias y artralgias

que se presentan por la fiebre del dengue cl�sico, dengue hemorr�gico, chikungunya
y zika ya que los AINES est�n contraindicados en este tipo de infecciones virales,
por favorecer la destrucci�n de plaquetas. Tambi�n se utiliza en pacientes
portadores de enfermedades hematol�gicas como leucemia, linfoma de Hodgkin,
Enfermedad de Hodgkin cuando desarrollan fiebre o dolor y en enfermedades
reum�ticas como artritis reumatoide tanto seropositiva como seronegativa, lupus
eritematoso sist�mico, s�ndrome antifosfol�pidos.

El paracetamol es extremadamente t�xico para los gatos, y no deber�a ser

administrado bajo ninguna circunstancia. En perros y otros animales de compa��a, la
dosis recomendada difiere de la dosis habitual para humanos y su administraci�n
siempre debe ser supervisada por un m�dico veterinario. 41? Cualquier caso
sospechoso de sobredosis o intoxicaci�n deber�a ser evaluada por un veterinario
para proceder a su tratamiento.42? El tratamiento en gatos es muy similar al de los
humanos. El acetaminofeno es el analg�sico m�s ampliamente usado en los Estados
Unidos (Tylenol), pero puede causar da�os al h�gado en dosis ordinarias o
ligeramente superiores. Ese hecho ser� una noticia para muchos consumidores pero
algo sabido para los especialistas en h�gado, y se reconoci� oficialmente en abril
de 2009, por la Administraci�n de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en
ingl�s). El comit� consultivo de la FDA declar� hace 32 a�os: �no se debe exceder
la dosificaci�n recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar lesi�n
hep�tica severa e incluso la muerte�.[cita requerida]

Diagn�stico
Los s�ntomas claros de toxicidad hep�tica pueden sobrevenir en un plazo de 1 a 4
d�as, aunque en algunos casos �stos pueden ser evidentes en tan solo 12 horas.
Pueden darse molestias en el cuadrante derecho superior. Mediante an�lisis se puede
determinar la existencia de necrosis hep�tica masiva si se detectan niveles
elevados de AST, ALT, bilirrubina y tiempos de coagulaci�n elevados (concretamente,
tiempos elevados de protrombina). La hepatotoxicidad del paracetamol se puede
diagnosticar si despu�s de una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los
1000 UI/L. Sin embargo, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10000 UI/L. En
general, en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son
algo superiores a los de ALT.

Existen nomogramas de paracetamol que permiten estimar el riesgo de toxicidad

bas�ndose en su concentraci�n en suero sangu�neo tras un determinado n�mero de
horas. Para determinar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, el nivel de
paracetamol debe ser seguido a lo largo del nomograma est�ndar. Un nivel de
paracetamol trazado durante las primeras horas de ingesti�n podr�a subestimar la
cantidad real en el organismo, debido a que en ese momento el paracetamol podr�a
estar a�n absorbi�ndose en el tracto gastrointestinal. Una demora en la
determinaci�n del nivel de paracetamol en el organismo no es recomendable, debido a
que en estos casos las estimaciones podr�an no ser adecuadas y un nivel t�xico en
cualquier momento es suficiente para administrar el ant�doto.

Mecanismo de la toxicidad
Como se mencion� anteriormente, el paracetamol es metabolizado a compuestos
inactivos por combinaci�n con sulfato y �cido glucur�nico, siendo una peque�a parte
metabolizada por el sistema del citocromo P-450. �ste oxida al paracetamol para
producir un intermedio muy reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinona imina
(NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se neutraliza por acci�n del glutati�n.

En episodios de toxicidad por paracetamol, las v�as metab�licas del sulfato y la

glucuronida se saturan y mayor cantidad paracetamol se desv�a al sistema del
citocromo P-450 donde se produce NAPQI. Consecuentemente, los suministros
hepatocelulares de glutati�n se agotan y en NAPQI puede reaccionar libremente con
las membranas celulares, causando amplios da�os y muerte de muchos hepatocitos,
dando como resultado necrosis hep�tica aguda. En estudios en animales, debe
consumirse el 70 % del glutati�n hep�tico antes de que se d� hepatotoxicidad.

Factores de riesgo
La dosis t�xica de paracetamol es muy variable:
En adultos, dosis �nicas por encima de 7,5 g o 150 mg/kg tienen una probabilidad
razonable de causar hepatotoxicidad; dosis de m�s de 25 gramos son potencialmente
letales.[cita requerida]
En ni�os se consideran t�xicas las superiores a 150 mg/kg.43?
Tambi�n puede darse hepatotoxicidad cuando dosis peque�as pero m�ltiples superan
dichas cantidades en 24 horas, o mediante ingesta cr�nica de peque�as dosis.44?
El consumo excesivo de alcohol puede afectar la funci�n renal e incrementar la
toxicidad del paracetamol. Por esta raz�n, tras grandes ingestas de alcohol se
recomiendan otros analg�sicos como el ibuprofeno o el �cido acetilsalic�lico.[cita
requerida] Si bien se corre el riesgo de lesionar la mucosa g�strica, por lo cual
conviene tomarlas conjuntamente con un antagonista H2 como la ranitidina o un
inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol.
Algunas personas son m�s propensas a la hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas
como 4 g/d�a, y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g/d�a. El ayuno es un factor
de riesgo, posiblemente debido a la reducci�n de las reservas de glutati�n del
h�gado. Est� bien documentado que el uso en combinaci�n con inductores del CYP2E1
como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, aunque dicha relaci�n no est� del
todo clara.45?46? El alcoholismo, que tambi�n da como resultado la producci�n de
CYP2E1, tambi�n aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol.47?

El uso en combinaci�n con otros medicamentos que inducen la s�ntesis de enzimas

CYP, como los antiepil�pticos (carbamazepina, fenito�na, barbit�ricos, etc.)
tambi�n han sido presentados como factores de riesgo.

Evoluci�n
Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol, por lo general no
presentan s�ntomas durante las primeras 24 horas. Aunque inicialmente son s�ntomas
comunes n�useas, v�mitos y diaforesis, �stos remiten pasadas varias horas. Tras
aliviarse estos s�ntomas, los pacientes experimentan una mejor�a, pudiendo llegar a
pensar que lo peor ha pasado. Sin embargo, tras ingerir una dosis t�xica, tras
estos s�ntomas se producir�a un fallo hep�tico.

El da�o se da generalmente en los hepatocitos a medida que van metabolizando el

paracetamol. Sin embargo, tambi�n puede darse insuficiencia renal aguda. Esto
tambi�n es causado generalmente por un fallo hepatorenal o por un fallo org�nico
m�ltiple. La manifestaci�n cl�nica principal de la intoxicaci�n tambi�n podr�a ser
la insuficiencia renal aguda. En estos casos, es posible que el metabolito t�xico
sea producido en m�s cantidad en los ri�ones que en el h�gado.

El pron�stico de la sobredosis por paracetamol var�a dependiendo de la dosis y el

tratamiento empleado. En algunos casos, la necrosis hep�tica masiva da como
resultado un fallo hep�tico fulminante, con complicaciones como hemorragias,
hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopat�a hep�tica, edema cerebral, sepsis,
fallo org�nico m�ltiple y muerte en pocos d�as. En muchos casos, la necrosis
hep�tica puede continuar, volver la funci�n hep�tica normal y el paciente puede
sobrevivir con una funci�n hep�tica normal en un plazo de pocas semanas.

Sobredosificaci�n
Medidas de rescate
Lavado g�strico
El tratamiento para sobredosis de paracetamol, sin complicaciones, es similar al
usado en otros medicamentos, un lavado gastrointestinal. Adicionalmente,
administrar N-acetilciste�na, ya sea por v�a intravenosa u oral, ayuda mucho en
estos casos. Hay suficiente margen para que el m�dico juzgue en este caso si es
necesario un lavado gastrointestinal completo o basta con administrar carb�n
activado. La absorci�n total del paracetamol por parte del tracto gastrointestinal
se completa en aproximadamente dos horas. En estos casos, el jarabe de ipecacuana
(un em�tico) no es efectivo, debido a que induce v�mitos y esto lo �nico que hace
es retrasar la efectividad del carb�n activado y la N-acetilciste�na, al tener que
administrarlos despu�s de que finalicen los v�mitos. El lavado g�strico es efectivo
durante las dos primeras horas posteriores a la ingesti�n.48? Posterior a eso, no
tiene utilidad cl�nica.

Carb�n activado
Normalmente, la administraci�n de carb�n activado es m�s efectiva que el lavado
g�strico. �ste absorbe bien el paracetamol, y por lo tanto se reduce la cantidad
que se absorbe en el tracto gastrointestinal. Adem�s, tambi�n plantea menos riesgo
de aspiraci�n que el lavado g�strico. Hace tiempo hab�a cierta renuencia a
administrar carb�n activado, debido al temor a que tambi�n absorbiese la N-
acetilciste�na. Estudios recientes han demostrado que la cantidad absorbida por
esta v�a no supera el 39 % cuando ambos se administran conjuntamente. Otros
estudios han mostrado que el carb�n activado parece ser beneficioso para el
paciente. Hay un consenso general en administrar carb�n activado durante las
primeras 4 horas tras la sobredosis; tras este tiempo, depende del criterio del
m�dico, pero de todas formas se considera un tratamiento benigno. Si hay dudas
sobre la ingesti�n de paracetamol junto a otros medicamentos, entonces debe
administrarse carb�n activado. Hay discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N-
acetilciste�na administrada, o incluso si �sta debe modificarse.

La dosis de carb�n activado es de 2 g/kg de peso del paciente hasta un tope de 100
gramos totales. En ni�os, la dosis es de 1 g/kg. Se administra por v�a oral y puede
ser junto a agua o jugo para enmascarar en parte el mal sabor de este.

Acetilciste�na
La N-acetilciste�na (NAC) act�a proporcionando grupos sulfhidrilo para que
reaccionen con el metabolito t�xico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos.
Si la NAC se administra en las primeras ocho horas, se reduce notablemente la
toxicidad. Si se administra pasadas ocho horas, su eficacia se reduce debido a que
ya habr� empezado la cascada de reacciones t�xicas en el h�gado, y el riesgo de
necrosis hep�tica aumenta considerablemente. La NAC oral es un medicamento seguro,
es fiable en casos de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan
reacciones adversas con pron�stico fatal. El fabricante recomienda no administrar
el NAC si existe una encefalopat�a, debido a que existen razones te�ricas que
arguyen que dicha encefalopat�a podr�a empeorar. A principios de 2004, la
Administraci�n de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingl�s)
estadounidense autoriz� el uso, para pacientes con sobredosis de m�s de 10 horas,
de un preparado de NAC para infusi�n intravenosa (dosis total de 300 mg/kg) durante
un per�odo de 20 horas, que carece de efectos pirog�nicos. Este preparado se ha
usado con �xito durante a�os en otros pa�ses, como Australia, Canad� y Gran
Breta�a.

Administraci�n
Dicho tratamiento consiste en una administraci�n inicial de 150 mg/kg durante 15
minutos, seguido de 50 mg/kg durante las cuatro horas siguientes y finalmente 100
mg/kg durante las 16 horas restantes. La formulaci�n oral tambi�n puede disolverse,
filtrarse y esterilizarse por un farmac�utico del hospital para administraci�n
intravenosa. �sta es una buena opci�n en casos donde la v�a enteral no es viable o
est� contraindicada. La administraci�n intravenosa de NAC est� relacionada con
casos de reacciones al�rgicas como choques anafil�cticos y broncoespasmos.

En la pr�ctica, si han transcurrido m�s de ocho horas tras la ingesti�n, el carb�n

activado no es efectivo y debe administrarse la NAC inmediatamente. Si han
transcurrido menos de 8 horas, se debe administrar carb�n activado, empezar a
administrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol. En pacientes con una
sobredosis de menos de 8 horas, el riesgo de hepatotoxicidad es reducido. Si se
administran m�s de dos dosis de carb�n activado debido a que el paciente ha
ingerido dos o m�s medicamentos, las subsiguientes administraciones de carb�n
activado y NAC deben demorarse dos horas. La NAC es eficaz si se administra con
prontitud, pero puede ser efectivo a�n cuando hayan transcurrido 48 horas de la
sobredosis.

En general, la NAC oral se administra enteralmente con una primera dosis de 140
mg/kg seguidas de 17 dosis m�s, cada cuatro horas, de 40 mg/kg o hasta que se
obtengan concentraciones plasm�ticas de paracetamol no t�xicas. La NAC puede ser
dif�cil de administrar debido a su sabor y es frecuente que provoque v�mitos y
n�useas. Para maximizar su tolerancia, puede diluirse del 20 % al 5 % a partir de
las dosis comerciales. Los estudios iniciales de laboratorio deben incluir
bilirrubina, AST, ALT y el tiempo de protrombina. Los an�lisis deben repetirse, al
menos, diariamente. Una vez que se ha determinado que se ha ingerido una dosis
potencialmente t�xica, deben administrarse las 17 dosis de NAC, aunque el
paracetamol devenga indetectable en sangre. Si se desarrolla un fallo hep�tico,
deben continuarse las 17 dosis hasta que se restablezca la funci�n hep�tica normal
o se efect�e un trasplante de h�gado.

Pron�stico
El riesgo de mortalidad por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos d�as,
alcanza un m�ximo a los cuatro y posteriormente disminuye gradualmente. Los
pacientes con una mala evoluci�n deben ser trasladados inmediatamente a un centro
capaz de efectuar trasplantes de h�gado. La acidosis es el factor m�s ominoso que
delata el riesgo de mortalidad y la necesidad de un trasplante.

En pacientes no trasplantados, se ha establecido un factor de mortalidad del 95 %

cuando el pH sangu�neo se sit�a por debajo de 7,3. Otros indicadores de un mal
pron�stico m�dico incluyen insuficiencia renal, grado 3 o mayor de encefalopat�a
hep�tica, un tiempo de protrombina marcadamente elevado o un aumento en el mismo
del d�a 3 al 4. Un estudio ha mostrado que un an�lisis del factor V menor que el 10
% del normal indica un mal pron�stico (91 % de mortalidad), mientras que una
relaci�n menor a 30 entre el factor VIII y el V son indicadores de un buen
pron�stico (100 % de supervivencia).

Historia

Julius Axelrod, galardonado con el Premio Nobel en 1970

En la antig�edad y durante el Medievo, los �nicos agentes antipir�ticos conocidos
eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos
conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al �cido
acetilsalic�lico), y otros contenidos en la corteza de la quina. La corteza de la
quina era usada para la obtenci�n de quinina, compuesto con actividad antimalaria.
La quinina en s� misma tambi�n tiene actividad antipir�tica. Los esfuerzos para
aislar y purificar la salicilina y el �cido salic�lico tuvieron lugar durante
mediados y finales del siglo XIX.

Cuando la quina empez� a escasear en los a�os 1880, la gente empez� a buscar
alternativas. Dos agentes antipir�ticos alternativos fueron desarrollados en los
a�os 1880: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. En ese momento, el
paracetamol ya hab�a sido sintetizado por Ace Taminofen mediante la reducci�n del
p-nitrofenol en �cido ac�tico glacial. Este hecho se produjo en 1873, y el
paracetamol no se us� con fines m�dicos durante dos d�cadas. En 1893, el
paracetamol fue encontrado en la orina de personas que hab�an ingerido fenacetina y
fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, el
paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida. Dicho
descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento.

En 1946, el Instituto para el Estudio de Drogas Analg�sicas y Sedantes otorg� una

subvenci�n al Ministerio de Sanidad de Nueva York[cita requerida] para estudiar los
problemas asociados con el uso de analg�sicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod
fueron asignados para investigar por qu� compuestos no relacionados con la aspirina
daban lugar a metahemoglobinemia, un s�ndrome no letal consistente en la
deformaci�n de la mol�cula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad
para transportar ox�geno de forma efectiva. En 1948 ambos investigadores
relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su
efecto analg�sico era debido a su metabolito paracetamol. Propusieron el uso de
paracetamol (acetaminof�n) ya que �ste no ten�a los efectos t�xicos de la
acetanilida.49?

El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre
comercial Tylenol.[cita requerida] En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol se
pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol, producido por
Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Al principio Panadol
estuvo disponible �nicamente con receta m�dica, para el alivio del dolor y la
fiebre, y fue anunciado como "inocuo para el est�mago", debido a que otros
analg�sicos de la �poca conten�an �cido acetilsalic�lico, un irritante conocido del
est�mago, pero ya en abril del 2009 la Administraci�n de Alimentos y Medicamentos
de EE. UU. obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra
en dosis muy altas o junto con bebidas alcoh�licas, puede ser altamente t�xico y
potencialmente mortal, en virtud de los da�os que puede causar al h�gado.50? En
junio de 1958 se comercializ� una formulaci�n para ni�os, Panadol Elixir. En 1963
el paracetamol se a�adi� al vadem�cum brit�nico, y desde entonces se ha
popularizado como un analg�sico con pocos efectos secundarios y con pocas
interacciones con otros medicamentos.

La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos, y varios

gen�ricos est�n ampliamente disponibles bajo la Ley de Competitividad de Precios y
la Ley de Restauraci�n de Patentes de 1984, aunque ciertos preparados de Tylenol
estuvieron protegidos hasta el 2007. En los EE. UU., la patente n�mero 6.126.967
del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la "liberaci�n extendida de
preparados de acetaminof�n".

Disponibilidad comercial

Supositorios de paracetamol
Normalmente se comercializa como suspensi�n l�quida, en comprimidos o como
supositorio. Dada su amplia disponibilidad, en muchas ocasiones su eficacia est�
infravalorada.[cita requerida]

El Panadol, que se vende en Europa, Am�rica Latina, Asia y Australia, es la marca

m�s extendida, vendida en m�s de 80 pa�ses. En Norteam�rica, el paracetamol se
vende como gen�rico o bajo varias marcas: por ejemplo Tylenol (McNeil-PPC, Inc),
Anacin 3 y Datril.

En algunas formulaciones el paracetamol se combina con el opioide code�na, a veces

llamado co-codamol, como por ejemplo el Algidol (Almirall) en Espa�a, lo que lo
convierte en m�s t�xico[cita requerida]. En los Estados Unidos y Canad� se vende
como Tylenol 1/2/3/4; en los EE. UU. solo se puede adquirir con receta m�dica, lo
contrario que en Canad�. En el Reino Unido y en otros muchos pa�ses, esta
combinaci�n se vende como Tylex CD y Panadeine. Otras marcas disponibles son:
Aeknil, Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Tachipirina,
Pediapirin y Perfalgan. En Espa�a puede adquirirse indistintamente como gen�rico o
como medicamento �de marca�, como el Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin
(Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuesto con Dextrometorfano, �cido asc�rbico y
clorfenamina comercializado por Johnson & Johnson).

Tambi�n se puede combinar con oxicodona, por ejemplo el Percocet en EE. UU.

Pfizer por su parte lo comercializa bajo la marca Atamel, Mead Johnson hace lo
propio bajo la marca Tempra y Elmor como Tachipirin.

Incidencia ambiental y degradaci�n

Uno de los f�rmacos m�s ampliamente encontrado y en mayores concentraciones es el
paracetamol, producto que puede encontrarse en efluentes hospitalarios, efluentes
de plantas de tratamiento, r�os y lodos. Lamentablemente los medicamentos son
dise�ados para que posean determinadas caracter�sticas, por ejemplo,
aproximadamente el 30 % de los medicamentos son lipof�licos, que significa que se
disuelven en grasa pero no en agua. Esta caracter�stica le permite a estos
compuestos pasar a trav�s de las membranas de la c�lula y actuar dentro de las
mismas. Por otro lado, los medicamentos se dise�an para que sean persistentes, por
lo que mantienen su estructura qu�mica un tiempo suficientemente grande como para
ejercer su acci�n terap�utica, as� que una vez que entran al medio ambiente
persisten en el mismo.

El paracetamol en soluci�n acuosa es susceptible de sufrir una hidr�lisis para

formar el p-aminofenol, el mismo es susceptible de degradarse en quinoneimina. La
velocidad de degradaci�n del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y
de la luz. Esta velocidad es m�nima a un pH cercano a 6. Para estabilizar el
paracetamol en soluci�n, se suele a�adir un tamp�n y un agente antioxidante o
captador de radicales. En la eliminaci�n del acetaminofeno se ha observado que
reacciona con cloro para formar un gran n�mero de subproductos, dos de los cuales
han sido identificados como t�xicos.51?

V�ase tambi�n
Cefalea
Vadem�cum
Toxicolog�a
Acetaminosalol
Industria farmac�utica
Medicina basada en la evidencia
Goodman & Gilman: Las bases farmacol�gicas de la terap�utica
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