4/9/2018 Changes in glomerular filtration rate and outcomes in patients with atrial fibrillation- ClinicalKey

ARTÍCULO

Cambios en la tasa de filtración glomerular y los resultados en

pacientes con fibrilación auricular
Laurent Fauchier MD, PhD, Arnaud Bisson MD, Nicolas Clementy MD, Patrick Vourc'h MD, PhD, Denis Angoulvant MD, PhD,
Dominique Babuty MD, PhD, Jean Michel Halimi MD, PhD y Gregory Y.H. Lip MD
American Heart Journal, 2018-04-01, Volumen 198, Páginas 39-45, Copyright © 2017 Elsevier Inc.

Abstracto
Fondo
Los pacientes con enfermedad renal tienen más probabilidades de desarrollar fibrilación auricular (FA) que los
individuos con función renal normal y más probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico (IS) /
tromboembolismo (TE). Investigamos la relación de la evolución de la función renal con el IS / TE, la mortalidad y el
sangrado en pacientes con FA.

Métodos
En una cohorte de 8962 pacientes con FA, 2653 tenían datos de creatinina sérica, con 10894 pacientes-años de
seguimiento. Los pacientes se estratificaron en cuartiles de evolución estimada de la tasa de filtración glomerular
2
(eGFR) (en ml / min por 1.73 m / año).

Resultados
Las tasas de eventos (IS / TE, hemorragia, mortalidad) aumentaron con el empeoramiento de eGFR por cuartiles. El
riesgo de eventos fue particularmente mayor cuando los pacientes en el cuarto cuartil se compararon con otros. El
deterioro renal per se no fue un predictor independiente de IS / TE, pero fue un predictor independiente de
hemorragia, mientras que el eGFR empeoró fue un predictor independiente para IS / TE (Hazard Ratio [HR] 1.573, IC
95% 1.160-2.134 para pacientes en el último cuartil) y para eventos hemorrágicos (HR 1.543, IC 95% 1.157-2.004). El
empeoramiento de eGFR no mejoró la capacidad predictiva de CHA DS Puntajes VASc y HAS-BLED para identificar
2 2

un mayor riesgo de IS / TE o eventos hemorrágicos, respectivamente. Cuando el beneficio de la reducción de la IS se

equilibró con el mayor riesgo de eventos hemorrágicos, el beneficio clínico neto fue positivo a favor del uso de OAC
(versus no uso) en pacientes con empeoramiento de eGFR.

Conclusiones
Las tasas de IS / TE, la mortalidad y el sangrado aumentaron con el empeoramiento de eGFR> 4,81 ml / min por 1,73
2
m . El empeoramiento de eGFR fue un predictor independiente de IS / TE y de hemorragia, y un mejor predictor de
IS / TE que la insuficiencia renal en FA.

La enfermedad renal crónica (ERC) y la fibrilación auricular (FA) se asocian de forma independiente con resultados
cardiovasculares deficientes y mortalidad por todas las causas, presentando una creciente carga global de morbilidad.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Las personas con CKD tienen más probabilidades de desarrollar FA, accidente cerebrovascular
11
isquémico (IS) y tromboembolismo (TE) que los pacientes con función renal normal. En un gran estudio de
12
individuos daneses con FA, la ERC se asoció con un mayor riesgo de EI / TE y hemorragia, confirmando
13 14
observaciones de estudios anteriores más pequeños. La insuficiencia renal se incluye como una variable
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 dicotómica
4/9/2018 en las herramientas de in
Changes predicción de riesgo
glomerular filtration ratepara el sangrado,
and outcomes pero
in patients esatrial
with menos evidente
fibrillation- en las herramientas
ClinicalKey
14 15 16 17
de predicción de riesgo recomendadas por las guías para IS / TE. y descubrimos que la insuficiencia renal
1
y la TFGe no mejoran de forma independiente la predicción del riesgo IS / TE. En la práctica clínica, la función renal
18
se cuantifica por la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR). 19 Mientras que eGFR fue un predictor
independiente discutido de IS / TE en varios estudios con pacientes con FA, algunos pacientes aún son de "alto riesgo"
y se recomiendan controles regulares de eGFR, especialmente dado que la insuficiencia renal leve al inicio no impide
que algunos pacientes se deterioren a insuficiencia renal grave. discapacidad. 20

Ningún estudio epidemiológico previo ha considerado el impacto de los cambios en la TFGe en los resultados a largo
plazo en individuos con fibrilación auricular. Por lo tanto, el equilibrio entre el riesgo de EI / TE y el sangrado no se ha
cuantificado al empeorar la FGe en una gran población de individuos con FA en el "mundo real". Este estudio investigó
la relación de la evolución de eGFR a IS / TE, la mortalidad y el sangrado en una población de FA, sin restricciones por
edad o comorbilidad.

Métodos
Entre enero de 2000 y diciembre de 2010, se identificaron 8962 pacientes atendidos en el servicio de Cardiología de
nuestra institución con diagnóstico de FA. 1 2 El hospital universitario regional de Tours atiende aproximadamente a
2
400,000 habitantes y es la única institución pública en un área de aproximadamente 4,000 km . La información para
cada paciente se extrajo de datos computarizados de hospitalización y consulta de nuestra institución. Durante el
seguimiento, se registró la información sobre los resultados y se definió la hemorragia mayor utilizando las
definiciones del Consorcio de Investigación Académica Sangrado (Bleeding Academic Research Consortium, BARC).
21
La terapia con AVK fue la única forma de OAC utilizada durante el período de estudio.

Evaluación de la función renal

El deterioro renal al inicio del estudio se definió como la tasa de filtración glomerular (TFG) de menos de 60 ml / min
2
por 1.73 m . 22 La eGFR de referencia se registró en el momento del primer registro de AF (es decir, fecha de índice).
Las ecuaciones de estimación de GFR basadas en creatinina tienen una mayor utilidad en la evaluación de la función
renal en comparación con la medición de creatinina sola. 23 24 En adultos, el método más ampliamente utilizado y
validado para estimar la TFG a partir del nivel de creatinina sérica es la ecuación de espectrometría de masas por
dilución de isótopos (IDMS): modificación rastreable de la dieta en la enfermedad renal (MDRD). 18 19 La ecuación
MDRD fue preferida a la ecuación "CKD-Epi" 25 porque había muy pocos pacientes de edad ≥75 años en cohortes
utilizadas para validar esta ecuación, mientras que la población actual del estudio no estaba restringida por edad. La
población africana en la presente población de estudio fue <1% y, por lo tanto, no se requirió ningún factor de
corrección para la etnia en el cálculo de la FGe de MDRD. Los pacientes con una duración entre el primer y el último
cálculo de eGFR <180 días se excluyeron del análisis. Luego calculamos el cambio en eGFR calculando la pendiente del
2
eGFR durante el seguimiento, expresado en mL / min por 1.73 m / año y definido como (último cálculo de eGFR
menos primer cálculo de eGFR) / (duración entre el primer y el último cálculo de eGFR). Para los pacientes un evento
clínico, el último eGFR fue el último eGFR obtenido antes del primer resultado de interés registrado en este estudio.

análisis estadístico
2
La población de estudio se estratificó en cuartiles de acuerdo con los cambios de eGFR (en mL / min por 1.73 m
/año). Las características basales se determinaron en los 4 cuartiles, y las diferencias se investigaron mediante la
prueba de Chi cuadrado para las covariables categóricas y la prueba de Kruskal-Wallis para las covariables continuas.
Se realizaron análisis de riesgos proporcionales de Cox para investigar si la alteración renal y la evolución de eGFR
eran predictores independientes de eventos. El riesgo asociado con la insuficiencia renal y la evolución del eGFR se
estimó con hazard ratio (HR) en un análisis univariado, así como un análisis ajustado por sexo y edad, y un análisis
multivariado ajustado por los factores de riesgo incluidos en CHA DS puntuaciones de VASc y HAS-BLED y terapia
2 2

antitrombótica.
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 Evaluamos
4/9/2018 la capacidad predictiva deglomerular
Changes in las puntuaciones
filtration rateCHA DS -VASc
and outcomes y HAS-BLED
in patients utilizando
with atrial fibrillation- la estadística c de
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2 2

Harrell con IC del 95% como una medida del rendimiento del modelo. El CHA DS -Los puntajes de VASc y HAS-
2 2

BLED se analizaron como grupos de riesgo categóricos y se determinó el efecto de agregar el empeoramiento de eGFR
como una variable categórica (pacientes en el 4º cuartil de empeoramiento de eGFR) a los puntajes. El valor de agregar
el empeoramiento de eGFR como una variable categórica a los puntajes de riesgo establecidos también se evaluó
mediante Net Reclassification Improvement (NRI) y Integrated Discrimination Improvement (IDI). 26

Finalmente, el beneficio clínico neto (NCB) del tratamiento se calculó utilizando el método propuesto por Connolly 27

que usa una suma ponderada de las diferencias de tasa ΔR = Tasa no tratada - Tasa de tratamiento:

∗ ∗ ∗ ∗
NCB = w1 ΔRischemic stroke + w2 ΔRICH + w3 ΔRmajor bleeding + w4 ΔR MI,

donde hemorragia mayor se refiere a hemorragia extracraneal mayor, HIC = hemorragia intracraneal, MI = infarto de
miocardio y pesos w1 = 1, w2 = 3.08, w3 = 0.67, w4 = 0.95.

El NCB es utilizado por los médicos como un método para equilibrar el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y
tromboembolismo, contra la HIC.

Aprobación ética
Este tipo de estudio registrado como una auditoría clínica fue aprobado por la junta de revisión del Polo Coeur Thorax
Vaisseaux del Trousseau University Hospital el 7 de diciembre de 2010. Por lo tanto, no se requiere una revisión ética.
El consentimiento del paciente no fue buscado. Los datos del paciente se utilizaron solo para facilitar la referencia
cruzada de las fuentes de datos y los registros fueron anónimos. El estudio se realizó de forma retrospectiva, los
pacientes no participaron en su conducta y no hubo impacto en su atención. No se utilizó financiamiento extramuros
para apoyar este trabajo. Los autores son los únicos responsables del diseño y la realización de este estudio, todos los
análisis del estudio, la redacción y edición del documento y su contenido final.

Resultados
De 8962 individuos con fibrilación auricular observados en el departamento de cardiología, 2653 tenían varios datos
2
de creatinina sérica disponibles que permitían la eGFR (expresada en mL / min por 1.73 m ) y la evolución de eGFR
2
(pendiente de eGFR, expresada en mL / min por 1.73 m / año) a calcular ( Figura 1 (f0005) ). El número de muestras
con evaluación del nivel de creatinina fue de 12 ± 14 por paciente (mediana 7, rango intercuartílico 4-14).

Figura 1
Población de estudio por etapa de empeoramiento de la función renal

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 Las características
4/9/2018 basales se muestran
Changes en la Tabla
in glomerular filtration rate and. outcomes
1 (t0005) El eGFRinalpatients
iniciowith
del atrial
estudio en esta
fibrillation- población fue de 65.5
ClinicalKey

2
mL / min por 1.73 m . La Tabla 1 suplementaria (ec0005) muestra la comparación de las características basales entre los
pacientes incluidos y los pacientes excluidos del análisis, que fueron relativamente similares en términos de edad y
CHA DS puntuaciones de VASc y HAS-BLED, aunque los pacientes incluidos con mayor frecuencia tenían
2 2

enfermedad arterial coronaria o insuficiencia cardíaca. Los cuartiles basados en pendiente eGFR determinaron 4
2
grupos de pacientes con eGFR pendiente ≥1.56, 1,56 a -1,25, -1.25 a -4.81 y <-4,81 ml / min por 1,73 m / año. Las
personas con eGFR decreciente eran mayores y más propensas a tener hipertensión, diabetes, enfermedad vascular,
insuficiencia cardíaca, hemorragia previa y mayor CHA DS -Resultados de VASc y HAS-BLED. Los sujetos en el
2 2

grupo de disminución rápida tenían una eGFR basal sustancialmente mayor en comparación con otros grupos. La
disminución de eGFR durante el seguimiento no se asoció con diferencias en las tasas de OAC ni en las terapias
antitrombóticas.

Durante un seguimiento medio de 1499 días (mediana 1318, rango intercuartílico 524-2317), la tasa de incidencia de IS
/ TE fue de 19,6 por 1000 personas-años. Las tasas de mortalidad por cualquier causa y de hemorragia mayor fueron
26.1 y 27.9 por 1000 años-persona, respectivamente. Las tasas de todos los eventos aumentaron con la disminución de
eGFR, independientemente de la terapia OAC ( Tabla 2 (t0010) ).

tabla 1
Características de los pacientes con fibrilación auricular en relación con el grado de empeoramiento de la función renal por cuartiles

Pendiente del GFR (en mL / min por 1.73 m 2 / año)

n (%) Q1 (≥1.56) n Q2 (1.56 a -1.25) Q3 (-1.25 a -4.81) Q4 (<-4.81) n Valor

= 661 n = 662 n = 666 = 664 P

Edad media (DE) 68 (14) 68 (14) 70 (13) 71 (14) <.0001

Hembra 211 (31) 241 (36) 217 (32) 216 (32) .29

EGFR de referencia, mL / min por 60 (21) 62 (18) 65 (17) 71 (50) <.0001

1.73 m 2 (SD)

Seguimiento medio, meses (SD) 44 (35) 62 (38) 57 (38) 34 (30) <.0001

Tipo de AF

Paroxístico 362 (55) 377 (57) 357 (54) 378 (57) .20

Permanente 261 (39) 232 (35) 256 (38) 250 (38)

Persistente 38 (6) 53 (8) 53 (8) 36 (5)

Comorbilidades

Hipertensión 227 (34) 231 (35) 253 (38) 287 (43) .003

Diabetes 82 (12) 72 (11) 110 (17) 139 (21) <.0001

Trazo anterior 45 (7) 57 (9) 55 (8) 44 (7) .41

Enfermedad de la arteria coronaria 208 (32) 219 (33) 241 (36) 260 (39) .02

Enfermedad vascular 147 (22) 156 (24) 165 (25) 200 (30) .006

Insuficiencia cardíaca 328 (50) 321 (49) 375 (56) 437 (66) <.0001

Insuficiencia renal 43 (7) 40 (6) 48 (7) 63 (10) .08

Insuficiencia hepática 3 (1) 1 (0) 1 (0) 4 (1) .39

Dislipidemia 129 (20) 139 (21) 136 (20) 145 (22) .76
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Pendiente del GFR (en mL / min por 1.73 m 2 / año)

n (%) Q1 (≥1.56) n Q2 (1.56 a -1.25) Q3 (-1.25 a -4.81) Q4 (<-4.81) n Valor

= 661 n = 662 n = 666 = 664 P

De fumar 88 (13) 84 (13) 87 (13) 92 (14) .94

Marcapasos / ICD 116 (18) 168 (25) 194 (29) 144 (22) <.0001

Factores de riesgo de hemorragia

Sangrado previo 32 (5) 33 (5) 52 (8) 67 (10) .0002

Etiquetas INR 13 (2) 22 (3) 21 (3) 19 (3) .45

Anemia 5 (1) 6 (1) 9 (1) 6 (1) .71

AINE 1 (0) 0 (0) 4 (1) 0 (0) .04

Drogas 124 (19) 142 (22) 142 (21) 144 (22) .52

Cáncer 20 (3) 15 (2) 8 (1) 15 (2) .30

Excesivo riesgo de caídas 12 (2) 4 (1) 5 (1) 11 (2) .10

Trombocitopenia 1 (0) 0 (0) 1 (0) 0 (0) .57

Agentes antitrombóticos

Antagonista de la vitamina K 391 (64) 380 (62) 410 (68) 409 (67) .15

Antiplaquetario 191 (32) 209 (35) 199 (34) 204 (34) .80

Cualquier antitrombótico 502 (84) 506 (84) 511 (86) 516 (85) .75

Otras terapias

IECA 225 (35) 265 (41) 275 (42) 298 (46) .0006

Bloqueador beta 320 (49) 324 (49) 360 (54) 374 (57) .008

Digoxina 144 (22) 154 (23) 162 (24) 141 (21) .51

Diurético 38 (13) 438 (16) 679 (25) 96 (33) <.001

Agente antiarrítmico 281 (43) 283 (43) 274 (41) 288 (44) .87

Bloqueador de canales de calcio 18 (14) 39 (21) 25 (14) 22 (23) .11

Puntuación CHA 2 DS 2 -VASc (SD) 2.6 (1.7) 2.7 (1.7) 3.0 (1.7) 3.3 (1.7) <.0001

Bajo (puntaje <2 en hombres, 3 en 219 (33) 213 (32) 158 (24) 136 (20) <.0001
mujeres)

Alto (puntuación ≥2 en hombres, 3 442 (67) 449 (68) 508 (76) 528 (80)
en mujeres)

Puntuación HAS-BLED 1.4 (1.1) 1.5 (1.1) 1.6 (1.1) 1.7 (1.1) <.0001

Bajo (puntaje = 0) 158 (24) 146 (22) 123 (19) 99 (15)

Moderado (puntaje = 1-2) 408 (62) 402 (61) 419 (63) 423 (64) .0002

Alto (puntuación≥3) 95 (14) 114 (17) 123 (19) 142 (21)

SD , desviación estándar; FA , fibrilación auricular; ICD , desfibrilador cardíaco implantable; INR , relación internacional normalizada;
CHA DS -VASc (1 punto para insuficiencia cardíaca, hipertensión, diabetes, enfermedad vascular, edad 65-74 y sexo femenino; 2
2 2

puntos para accidente cerebrovascular previo o tromboembolia y edad ≥75); HAS-BLED (Hipertensión, Función renal y / o hepática
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anormal, Accidente cerebrovascular, in glomerular
Historial filtration ratealand
o predisposición outcomesLara
sangrado, in patients with atrial
International fibrillation- Ratio
Normalized ClinicalKey
(INR), Ancianos (> 65
años).

Tabla 2
Tasas de eventos (intervalo de confianza del 95%) por 1000 años-persona en pacientes con fibrilación auricular por cuartiles de
empeoramiento de la función renal

Pendiente de la tasa de filtración glomerular estimada (en mL / min por 1.73 m 2 /

año)

Q1 n = 661 Q2 n = 662 Q3 n = 666 Q4n = 664

Eventos Tasa de Eventos Tasa de Eventos Tasa de Eventos Tasa de PAG

eventos eventos eventos eventos

Accidente cerebrovascular isquémico / TE

Total 52 2.23 (1.70- 66 2.04 72 2.38 71 4.06 .0003

2.92) (1.60- (1.89- (3.21-
2.59) 3.00) 5.11)

No VKA 18 2.51 (1.58- 27 2.58 21 2.38 17 3.42 .65

3.94) (1.77- (1.55- (2.12-
3.74) 3.62) 5.43)

VKA 31 2.17 (1.52- 38 1.98 45 2.43 46 4.19 .005

3.07) (1.44- (1.82- (3.13-
2.71) 3.25) 5.57)

Riesgo relativo (AVK 0.86 (0.48- 0.77 1.03 1.24 .61*

vs No VKA) 1.53) (0.47- (0.62- (0.71-
1.25) 1.74) 2.16)

Ictus isquémico / TE / mortalidad

Total 105 4.51 (3.72- 113 3.48 113 3.74 178 10.18 <.0001
5.45) (2.90- (3.11- (8.77-
4.18) 4.49) 11.76)

No VKA 46 6.40 (4.78- 46 4.40 44 4.98 53 10.65 <.0001

8.49) (3.29- (3.70- (8.09-
5.84) 6.66) 13.82)

VKA 49 3.43 (2.59- 63 3.28 77 4.16 104 9.48 <.0001

4.51) (2.56- (3.33- (7.80-
4.19) 5.19) 11.44)

Riesgo relativo (AVK 0.54 (0.36- 0.74 0.85 0.89 .27*

vs No VKA) 0.81) (0.50- (0.58- (0.64-
1.08) 1.23) 1.24)

Sangrado mayor

Total 72 3.12 (2.48- 99 3.15 103 3.49 92 5.33 .002

3.92) (2.58- (2.87- (4.34-
3.82) 4.22) 6.52)

No VKA 22 3.08 (2.02- 29 2.75 18 2.04 25 5.32 .03

4.63) (1.91- (1.28- (3.58-
3.94) 3.20) 7.79)
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Pendiente de la tasa de filtración glomerular estimada (en mL / min por 1.73 m 2 /

año)

Q1 n = 661 Q2 n = 662 Q3 n = 666 Q4n = 664

Eventos Tasa de Eventos Tasa de Eventos Tasa de Eventos Tasa de PAG

eventos eventos eventos eventos

VKA 47 3.36 (2.52- 63 3.45 77 4.30 57 5.11 .11

4.45) (2.70- (3.44- (3.93-
4.41) 5.36) 6.59)

Riesgo relativo (AVK 1.08 (0.65- 1.26 2.11 0.98 .15*

vs No VKA) 1.80) (0.81- (1.26- (0.61-
1.96) 3.53) 1.56)

Mortalidad por cualquier causa

Total 69 2.84 (2.24- 62 1.82 90 2.83 133 7.13 <.0001

3.59) (1.42- (2.30- (6.01-
2.32) 3.47) 8.43)

No VKA 33 4.40 (3.12- 24 2.13 29 3.12 44 8.38 <.0001

6.14) (1.43- (2.16- (6.20-
3.16) 4.45) 11.16)

VKA 28 1.89 (1.30- 35 1.74 50 2.56 74 6.28 <.0001

2.72) (1.25- (1.94- (4.99-
2.42) 3.37) 7.85)

Riesgo relativo (AVK 0.44 (0.27- 0.80 0.83 0.75 .24*

vs No VKA) 0.73) (0.47- (0.53- (0.52-
1.34) 1.32) 1.09)

Valor P para prueba chi-cuadrado de 2 lados. TE , tromboembolismo. * Valor P para la interacción. VKA , Antagonista de la vitamina K
HAS-BLED (Hipertensión, Función renal y / o hepática anormal, Accidente cerebrovascular, Historial o predisposición al sangrado, Lara
International Normalized Ratio (INR), Ancianos (> 65 años).

La Figura 2 (f0010) (panel superior) muestra las curvas sin eventos para eventos de trazo / TE en los 4 grupos en función
de la pendiente de eGFR. Hubo un aumento de riesgo de accidente cerebrovascular / TE cuando empeoramiento en
eGFR fue más marcado (HR 1,226, 95% CI 1,087-1,381 para cada cambio de cuartil) y el riesgo se incrementa
º
notablemente cuando los pacientes en el 4 cuartil se compararon con otros pacientes (HR 1.803, IC 95% 1.367-
2.378). Figura 2 (f0010) (panel inferior) muestra las curvas sin eventos para eventos hemorrágicos en los 4 grupos en
función de la pendiente eGFR. Hubo un mayor riesgo de hemorragia cuando el empeoramiento de la TFGe fue más
marcado (HR 1.184, IC 95% 1.071-1.308 por cada cambio de cuartil) y el riesgo aumentó particularmente cuando los
pacientes en el cuarto cuartil fueron comparados con otros pacientes (HR 1.582 , 95% CI 1.245 - 2.010).

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4/9/2018 Changes in glomerular filtration rate and outcomes in patients with atrial fibrillation- ClinicalKey

Figura 2
Arriba: estimaciones de Kaplan-Meier de los porcentajes de pacientes que permanecen libres de apoplejía y / o eventos
tromboembólicos por cuartil de empeoramiento de la función renal. Abajo: estimaciones de Kaplan-Meier de los porcentajes de
pacientes que permanecen libres de hemorragia mayor por el cuartil de empeoramiento de la función renal.

Las tasas de IS / TE y la mortalidad por todas las causas fueron menores en los individuos en OAC, en comparación
con los individuos que no estaban en OAC y el efecto no se vio significativamente afectado por el eGFR empeoramiento
cuartiles. Las tasas de hemorragia fueron más altas en individuos con ACO, en comparación con individuos no
anticoagulados y el efecto no se vio afectado significativamente por los cuartiles de agravamiento del TFGe ( Tabla 2
(t0010) ).

La Tabla 3 (t0015) muestra los resultados de los análisis de regresión para IS / TE y eventos hemorrágicos,
º
respectivamente. Como una variable categórica, el EGFR empeoramiento (pacientes en el 4 cuartil con pendiente
2
eGFR <-4,81 ml / min por 1,73 m / año) era un predictor independiente de IS / TE después del ajuste por edad, sexo,
insuficiencia renal al inicio del estudio, CHA DS Factores de riesgo de VASc y terapia antitrombótica. La función
2 2

renal con eGFR al inicio del estudio fue un predictor de IS / TE en FA en el análisis univariado, pero no fue un
predictor independiente después del ajuste por edad, sexo y otras características basales. Teniendo en cuenta los
eventos hemorrágicos, el empeoramiento de eGFR como una variable categórica, fue un predictor independiente
después del ajuste para la edad, el sexo, la insuficiencia renal al inicio del estudio, los factores de riesgo HAS-BLED y la
terapia antitrombótica. La función renal con eGFR al inicio del estudio también fue un predictor independiente de
hemorragia después del ajuste por edad, sexo y otras características basales. El empeoramiento de eGFR como una
variable categórica también fue un predictor independiente de mortalidad total (HR 3.192, IC 95% 2.504-4.069).
después del ajuste por edad, sexo, insuficiencia renal al inicio del estudio, HAS-BLED factores de riesgo y terapia
antitrombótica. La función renal con eGFR al inicio del estudio también fue un predictor independiente de mortalidad
después del ajuste para la edad, el sexo y otras características basales (HR 0,980, IC del 95%: 0,974-0,987).

Tabla 3
Función renal, empeoramiento de la función renal y riesgo de accidente cerebrovascular isquémico / tromboembolismo o eventos
hemorrágicos: resultados de los análisis de regresión de Cox

Accidente cerebrovascular isquémico / Hazard Ratio Eventos hemorrágicos Hazard Ratio (CI)
tromboembolismo (CI)

Análisis univariado Análisis univariado

GFR basal 0.985 (0.981- GFR basal 0.986 (0.983-

0.989) 0.990)

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4/9/2018 Changes in glomerular filtration rate and outcomes in patients with atrial fibrillation- ClinicalKey
Accidente cerebrovascular isquémico / Hazard Ratio Eventos hemorrágicos Hazard Ratio (CI)
tromboembolismo (CI)

Pendiente GFR (variable categórica) 1.803 (1.367- Pendiente GFR (variable 1.582 (1.245-
2.378) categórica) 2.010)

Ajustado por sexo y edad Ajustado por sexo y edad

GFR basal 0.994 (0.986- GFR basal 0.990 (0.983-

1.001) 0.996)

Pendiente GFR (variable categórica) 1.825 (1.369- Pendiente GFR (variable 1.644 (1.285-
2.431) categórica) 2.104)

Genero femenino 1.142 (0.885- Genero femenino 0.753 (0.599-

1.474) 0.947)

Age per 10-y increase 1.289 (1.166- Age per 10-y increase 1.216 (1.113-
1.414) 1.319)

Ajustado para CHA 2 DS 2 factores de riesgo VASc Ajustado para los factores de riesgo HAS-BLED

GFR basal 0.996 (0.988- GFR basal 0.991 (0.985-

1.003) 0.997)

Pendiente GFR (variable categórica) 1.760 (1.314- Pendiente GFR (variable 1.578 (1.231-
2.357) categórica) 2.024)

Insuficiencia cardíaca 1.362 (1.055- Hipertensión 1.108 (0.895-

1.761) 1.374)

Hipertensión 1.073 (0.829- Insuficiencia hepática 0.684 (0.095-

1.389) 4.902)

Age per 10-y increase 1.252 (1.126- Trazo anterior 0.934 (0.632-
1.379) 1.383)

Diabetes mellitus 1.186 (0.853- Sangrado previo 1.957 (1.410-

1.650) 2.717)

Accidente cerebrovascular previo / 3.584 (2.632- Etiquetas INR 1.543 (0.976-

tromboembolismo 4.878) 2.439)

Enfermedad vascular 1.258 (0.958- Age per 10-y increase 1.183 (1.069-
1.653) 1.309)

Genero femenino 1.181 (0.909- Drogas 1.305 (1.025-

1.535) 1.664)

Ajustado para CHA 2 DS 2 puntuación VASc y terapia Ajustado para la puntuación HAS-BLED y la terapia
antitrombótica antitrombótica

GFR basal 0.994 (0.986- GFR basal 0.991 (0.984-

1.002) 0.997)

Pendiente GFR (variable categórica) 1.573 (1.160- Pendiente GFR (variable 1.543 (1.187-
2.134) categórica) 2.004)

CHA DS Puntuación VASc 1.336 (1.234- Puntuación HAS-BLED 1.265 (1.132-

2 2
1.447) 1.414)

Uso del antagonista de la vitamina K 1.174 (0.868- Uso del antagonista de la 1.420 (1.087-
1.587) vitamina K 1.855)

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Accidente cerebrovascular isquémico / Hazard Ratio Eventos hemorrágicos Hazard Ratio (CI)
tromboembolismo (CI)

Uso de antiagregantes plaquetarios 1.401 (1.042- Uso de antiagregantes 1.198 (0.912-

1.880) plaquetarios 1.570)

* ajustado para los factores de riesgo de la Tabla 1 (t0005) e incluyendo la edad como una covariable continua, el resultado solo se
muestra para la insuficiencia renal y el empeoramiento de la función renal. Pendiente de GFR como variable categórica definida como
2
pendiente de GFR en el 4 ° cuartil (<-4,81 mL / min por 1.73 m /año.

No hubo una mejoría estadísticamente significativa en los sistemas de puntuación CHA DS VASc o HAS-BLED
2 2

mediante la adición de un empeoramiento del eGFR para identificar el riesgo de IS / TE y eventos hemorrágicos,
respectivamente. El estadístico c no mejoró cuando se agregó el empeoramiento de eGFR a CHA DS VASc score (c-
2 2

estadística 0,558 95% CI 0,534-0,583 para CHA DS puntuación VASc, 0,556 95% 0,525 a 0,587 cuando se añade
2 2

eGFR empeoramiento en el cuarto cuartil) ni a HAS-BLED puntuación (c-estadística CI 0,547 95% 0,523 hasta 0,571
º
por HAS-BLED puntuación, 0,538 95% 0,510 a 0,567 al añadir eGFR empeoramiento en el 4 cuartil). El NRI y el IDI
no fueron significativamente diferentes al agregar un empeoramiento de eGFR a CHA DS VASc (NRI -0.092, IDI
2 2

0.088, IDI relativa 16%). El NRI y el IDI no mejoraron el sangrado al agregar un empeoramiento de eGFR a HAS-
BLED (NRI -0.093, IDI 0.378, IDI relativo -66%).

Cuando el beneficio de la reducción del ictus isquémico se equilibró con el mayor riesgo de eventos hemorrágicos entre
los pacientes con FA con empeoramiento de la eGFR, el beneficio clínico neto (NCB) se mantuvo positivo a favor del
2
uso de AVK. En individuos con una tasa de eGFR> -4.81 mL / min por 1.73 m / año, la NCB fue 1.46 (IC 95% 0.32-
2
2.67), mientras que en aquellos con una pendiente eGFR <-4.81 mL / min por 1.73 m / año) , NCB fue 3,95 (IC del
95%: 0,81 a 7,48).

Discusión
En esta gran serie de pacientes con FA, nuestros principales hallazgos son los siguientes: (i) las tasas de incidencia de
IS / TE, la mortalidad y el sangrado aumentaron con el empeoramiento de la TFGe; (ii) el empeoramiento de eGFR fue
un predictor independiente de IS / TE y de hemorragia, y un mejor predictor de IS / TE que la función renal al inicio
del estudio; (iii) empeoramiento de eGFR no mejoró la capacidad predictiva de CHA DS Puntajes VASc y HAS-
2 2

BLED para identificar un mayor riesgo de EI / TE o eventos hemorrágicos; y (iv) cuando el beneficio de la reducción de
la IS se equilibró con el mayor riesgo de evento hemorrágico, el NCB fue positivo a favor del uso de OAC en pacientes
con empeoramiento de eGFR.

Esta es la primera evaluación integral de la evolución de eGFR en pacientes con FA en IS / TE o riesgo de sangrado, y el
NCB de la terapia antitrombótica. Hemos demostrado previamente que eGFR no agrega valor incremental a la
1
predicción del riesgo en IS / TE. Dado que la insuficiencia renal se asocia comúnmente con muchos de los
componentes individuales del puntaje CHA DS -VASc, nuestra observación de que el eGFR bajo no fue un predictor
2 2

independiente de IS / TE en FA no es sorprendente.

Nuestras observaciones también confirman el alto riesgo de sangrado asociado con el aumento de la insuficiencia
renal. El presente estudio amplía las observaciones previas al mostrar que el empeoramiento de la TFGe fue un
predictor independiente de eventos hemorrágicos. De hecho, este último puede tener implicaciones para futuros
esquemas de estratificación de riesgo para hemorragia mayor que actualmente clasifican (basal) la insuficiencia renal
14 16 17
como una variable dicotómica. En realidad, tanto la eGFR baja al inicio del estudio como la eGFR decreciente
a lo largo del tiempo se combinaban para la predicción de riesgo óptimo de eventos hemorrágicos.

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 La observación
4/9/2018 de que el empeoramiento de lafiltration
Changes in glomerular eGFRrateconfiere un peor
and outcomes pronóstico
in patients es quizás
with atrial sorprendente,
fibrillation- ClinicalKey ya que el
riesgo no permanece estático, especialmente en la población de ancianos con FA con múltiples comorbilidades y
polifarmacia. Un estudio previo ha demostrado que aproximadamente 1 de cada 5 pacientes con FA muestra una
2
disminución media del eGFR de> 10 ml / min por 1.73 m y que la disfunción renal normal o leve al inicio del estudio
20
no excluía el desarrollo posterior de disfunción renal grave durante el seguimiento período de tiempo En otro
2
estudio más pequeño, una disminución absoluta de eGFR ≥ 25 ml / min por 1.73 m en MDRD, o una reducción
relativa (≥25%) en eGFR, predijo independientemente el riesgo de accidente cerebrovascular o muerte en pacientes
con FA. 28 Dado que es una variable dependiente del tiempo, la pendiente eGFR no está disponible en la línea de base.
Se necesitaron varios años de seguimiento (después del FG inicial) para definir la "pendiente del FG", lo que hace que
nuestro concepto sea incómodo de traducir en uso clínico. Dado que el empeoramiento de eGFR es globalmente una
función lineal, 29 30 31 el clínico podría, en cambio, considerar un enfoque razonable para observar la pendiente del
FG durante un período de referencia (por ejemplo, 1 año) y luego predecir el riesgo utilizando esta visión histórica. Esto
puede tener implicaciones para la monitorización regular de la función renal y el uso de terapias particulares que
pueden estar asociadas con un menor deterioro de la función renal. 32 La pendiente del eGFR también podría refinar
la predicción del riesgo durante el seguimiento, tan pronto como su estimación parezca confiable. Este puede ser un
nuevo tipo de herramienta para la estratificación del riesgo, que debe usarse de manera un poco diferente que otros
(disponible al inicio del estudio) para predecir el riesgo de eventos futuros en pacientes con FA. Esto estaría en línea
con la opinión de que los riesgos de los diferentes eventos son procesos dinámicos en pacientes con FA y necesitan ser
reevaluados regularmente.

º
Es importante destacar que el valor de corte que define el 4 cuartil en nuestro estudio (≥5 ml / min por año) tiene un
19
significado especial para los nefrólogos y corresponde a la llamada "rápida progresión de la enfermedad renal".
Además, los predictores de progresión rápida incluyen (entre otros parámetros) edad avanzada, presión arterial
19
elevada, hiperglucemia e historial de enfermedad cardiovascular. A pesar del hecho de que la verdadera
4º
insuficiencia renal inicial fue infrecuente en sujetos de la cohorte actual, los sujetos en el El cuartil es más antiguo,
con mayor frecuencia tiene hipertensión, diabetes e historial de enfermedad cardiovascular, lo que confirma el valor de
estos parámetros incluso en una población de bajo riesgo renal. Es de destacar que estos sujetos en el grupo de
disminución rápida tenían una eGFR basal sustancialmente mayor en comparación con otros grupos. Esto enfatiza aún
más el punto de que una sola creatinina de referencia por sí misma no proporciona información completa sobre el
estado renal de los pacientes con FA. Puede parecer contradictorio que estos pacientes inicialmente tuvieran una mejor
función renal. Sin embargo, es probable que se observe un empeoramiento significativo de la TFGe en pacientes con
TFGe relativamente conservada al inicio, mientras que es poco probable que los pacientes con una TFGe baja o muy
baja al inicio experimenten una disminución adicional marcada en la TFGe.

Por el contrario, algunos pacientes tuvieron alguna mejoría en eGFR. Estos pacientes en el primer cuartil tenían un
EGFR inicial, que era un poco (pero no demasiado), inferior al de otros pacientes y una duración de seguimiento que
ª ª
era un poco más bajo que en la 2 y3 cuartiles. Por lo tanto, consideramos que estos pacientes tenían una
estabilización de la función renal en un seguimiento a medio plazo, posiblemente a partir de una alteración moderada
de la función renal, en lugar de una mejoría marcada en una función completamente normal, lo que sería difícil de
entender. Esta relativamente buena respuesta clínica puede ser parte del manejo holístico de la FA, ya que el control de
la frecuencia, el control del ritmo, el control de la insuficiencia cardíaca (ya sea con fracción de eyección reducida o
conservada) y las drogas cardiovasculares per se (p. gasto cardíaco y perfusión renal.

Limitaciones del estudio

Este estudio se basa en un registro del "mundo real" con sus limitaciones inherentes, como se informó anteriormente.
1 2 En este análisis retrospectivo, la pendiente de eGFR a lo largo del tiempo puede depender del número de muestras
tomadas en los pacientes individuales y no excluimos aquellos con solo dos sorteos, en los que la pendiente puede ser
menos precisa en comparación con el muestreo múltiple. Los pacientes que experimentaron eventos adversos graves y
muerte temprana no tuvieron la segunda medición de creatinina y, por lo tanto, no se evaluó la pendiente de la función
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 renal.
4/9/2018 La no inclusión de pacientes debido
Changes in a datos
glomerular faltantes
filtration rate and puede estar
outcomes relacionada
in patients with atrialcon el hecho
fibrillation- de que la TFGe puede
ClinicalKey

medirse en pacientes con diferentes comorbilidades y la relación con IS / TE puede estar mediada por factores de
confusión / mediadores no medidos en oposición al deterioro renal per se . También puede ser simplista suponer que
el deterioro renal es una función lineal. En varias situaciones, la lesión renal aguda conduce a una reducción abrupta
de la función renal que no vuelve a la línea de base. Otros biomarcadores como los valores de proteinuria y cistatina c
no estaban disponibles en estos pacientes. El sangrado y los eventos tromboembólicos ocurren a menudo en relación
con la descompensación aguda, que puede estar relacionada con la insuficiencia renal aguda en oposición a la
progresión de la ERC, y esto puede no reflejarse en la pendiente general. Utilizamos un análisis de variables categóricas
para la evolución de eGFR ya que sería más útil en términos de ser incorporado en un puntaje de predicción de riesgo;
no hubo diferencias apreciables con la pendiente de eGFR analizada como una variable continua. A pesar de la
estratificación y el ajuste de varios factores de riesgo, el diseño no aleatorizado deja un riesgo de factores de confusión
residuales, pero la mayoría de los ensayos aleatorizados en pacientes con FA han excluido los análisis del efecto de la
función renal. La población del estudio se basó en el hospital y, por lo tanto, puede no ser representativa de todos los
pacientes con FA. El estudio no fue étnicamente diverso y nuestros hallazgos pueden no ser generalizables a otras
poblaciones. Los datos sobre el uso de OAC solo se refieren a la terapia inicial y no reflejan ningún cambio en la terapia
prescrita o la adherencia a la terapia. Además, los datos sobre el cumplimiento y el "tiempo en el rango terapéutico" no
están disponibles para nuestra población de estudio. Finalmente, la falta de inclusión de pacientes tratados con OAC
sin vitamina K, que se prescriben comúnmente y se eliminan de forma variable por los riñones, es otra limitación.

Conclusiones
El empeoramiento de la función renal (en lugar de la insuficiencia renal) se asocia con resultados deficientes en
individuos con fibrilación auricular a través de todo el rango de la función renal, medida por eGFR. Las tasas de
incidencia de IS / TE, la mortalidad y el sangrado aumentaron sustancialmente con el empeoramiento de la TFGe. El
empeoramiento de eGFR fue un predictor independiente de IS / TE y de hemorragia, y un mejor predictor de IS / TE
que la insuficiencia renal inicial. Estas observaciones pueden tener implicaciones para las futuras herramientas de
predicción de riesgo de los resultados en la FA, así como en futuros ensayos clínicos.

Los siguientes son los datos suplementarios relacionados con este artículo. Tabla Suplementaria 1 (/ui/service/content/url?
section=static%2fimage&eid=1-s2.0-
S0002870317304052&path=00028703%2FS0002870318X00039%2FS0002870317304052%2Fmmc1.docx)

Características de los pacientes con fibrilación auricular incluidos o no incluidos en el análisis por el grado de
empeoramiento de la función renal

Divulgaciones
Este estudio no ha recibido apoyo financiero o material.

LF ha sido orador o consultor para Bayer, BMS / Pfizer, Boehringer Ingelheim, Medtronic y Novartis. NC ha recibido
honorarios de consultoría de Boston Scientific, Medtronic, St. Jude Medical y Sorin-LivaNova. DA ha recibido fondos
para viajes de conferencias y simposios educativos de Astra Zeneca, Eli-Lilly, Novartis, Bayer, MSD, Amgen, Pfizer. DB
ha recibido el apoyo de estudios clínicos de Biotronik, Boston Scientific, Medtronic, St. Jude Medical y Sorin-LivaNova.
JMH ha sido orador o consultor de Novartis, Servier, Amgen, Daiichi, Sankyo, Fresenius, MSD, BMS. GYHL ha servido
como un altavoz o un consultor para Bayer / Janssen, Astellas, Merck, Sanofi, BMS / Pfizer, Biotronik, Medtronic,
Portola, Boehringer Ingelheim, Microvida, Roche y Daiichi Sankyo-.

Todos los autores asumen la responsabilidad de todos los aspectos de la fiabilidad y la libertad de sesgo de los datos presentados y
su interpretación discutida.

Todos los autores han contribuido y aprobado la versión final del manuscrito para su envío.

Referencias

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