Procedimiento RFE

Código: Versión: Página: PROCEDIMIENTO DE OPERACIÓN ESTÁNDAR
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MASTER DIRECTIVA DE CALIDAD
Reemplaza: RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIONES (RFE)
CC-MAS-001 Versión 00 Y ATÍPICOS (RFT)
NOMBRE CARGO FIRMA FECHA
Modificó: Juan Carlos Blanco Jefe de Control de Calidad J. Blanco 15-01-06
Revisó: Norberto Montenegro Gerente Técnico N. Montenegro 15-01-06
Revisó: Dayana Vizcaino Coordinador Control de Calidad D. Vizcaino 15-01-06
Revisó: Jorge Cifuentes Jefe de Microbiología J. Cifuentes 15-01-06
Director Aseguramiento de la
Revisó: Mauricio Leal M. Leal 15-01-06
Calidad
Aprobó: Norberto Montenegro Gerente Técnico N. Montenegro 15-01-06
Fecha de emisión: 15-01-06 Fecha límite para revisión: 18-01-06
1. OBJETIVO
El propósito de este procedimiento es definir los principios básicos y pasos a seguir para investigar
los resultados generados en el laboratorio fisicoquímico, control de calidad de materiales,
laboratorio microbiológico y en el análisis de muestras de estabilidad, que caen por fuera de las
especificaciones establecidas o criterios de aceptación, así como resultados sospechosos o
atípicos.
Acciones correctivas y/o preventivas deben ser tomadas para prevenir la recurrencia de los
resultados RFE.
2. ALCANCE
Este procedimiento aplica a todos los resultados fuera de especificación que se encuentren en los
análisis físicos, químicos, funcionales y microbiológicos realizados a: materias primas, agua, aire
comprimido, monitoreos ambientales, Los análisis microbiológicos de superficies, manos con
guantes, producto granel, producto terminado, lotes pilotos, materiales de empaque, y estudios de
estabilidad.
Las siguientes actividades están consideradas fuera del alcance de este procedimiento:
Toda la información contenida en este documento es confidencial, propiedad de RETYCOL; no puede ser reproducida o
divulgada para cualquier propósito, sin previa autorización.
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Resultados obtenidos durante el desarrollo de métodos de análisis.

Resultados obtenidos durante validación de métodos y transferencia.
Bebedores de agua, duchas lavaojos y uniformes.
3. DOCUMENTOS ASOCIADOS O DE REFERENCIA
Buenas Prácticas de Manufactura de la OMS serie de informes Técnicos 823 capítulos 15 y 16
4. RESPONSABILIDADES
El Gerente Técnico es responsable de asegurar el cumplimiento de este procedimiento.
El Jefe de Control de Calidad y el Jefe de microbiológicos son responsables de reportar

inmediatamente los resultados RFE y mantener las muestras en custodia en condiciones
adecuadas, hasta que los resultados se evalúan y se concluya la investigación.
El Director de Aseguramiento de la Calidad, el Jefe de de Control Calidad y el Jefe de

Microbiología son responsables de realizar la evaluación y aprobación del RFE y dirigir las
investigaciones pertinentes.
El Director Aseguramiento de Calidad es responsable de realizar las Reuniones Técnicas para

la Revisión de los no conformes dentro de la Investigación Completa del RFE, cuando se
concluya que el RFE no es debido a error de calidad y de divulgar las conclusiones generales a
las involucradas.
El Gerente Técnico y/o Director Aseguramiento de Calidad son responsables de decidir la

creación de CAPAs para la investigación de productos no conformes. El Director Aseguramiento
de Calidad es responsable por la implementación y verificación de su eficacia.
5. DEFINICIONES
Resultado Reportable
Resultado que debe ser comparado con un criterio de aceptación particular. El resultado
reportable puede ser “un valor promedio” “una medida individual” u otra cosa, como se haya
definido en la prueba de control
Resultado fuera de especificación (RFE)
Resultado reportable que está fuera de la especificación establecida o del criterio de aceptación.
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Error analítico de laboratorio
Puede estar relacionado con el instrumento o analista, por ejemplo: falla en el instrumento o
inyección, equivocación en el seguimiento de la metodología analítica, error en la preparación
de la muestra, uso incorrecto del estándar, error en la puesta en marcha del instrumento, error
de cálculo o transcripción, etc. Los errores del laboratorio deben ser identificados a través de la
investigación de la falla.
Investigación del laboratorio.
Es un proceso sustentado científicamente y documentado para identificar las causas asignables

a un RFE.
Estos pueden ser atribuibles a un error en el laboratorio, una anomalía en el muestreo o una
falla en el producto.
Re-medida
Análisis de las preparaciones de las muestras retenidas, por ejemplo: re-inyecciones o re-
mediciones u otros análisis (tales como extracción) de las soluciones existentes como parte de
la investigación inicial.
Nuevo análisis
Nueva ejecución de las pruebas de control, si los resultados iniciales pudiesen ser invalidados
debido a un error de laboratorio asignado durante la investigación inicial.
Repetición de la prueba (Re-análisis)
Nueva preparación y análisis de una porción de la muestra original (nuevas muestras del
recipiente original), como parte de la investigación completa del laboratorio, usando un
procedimiento pre-definido. El objetivo del re-análisis es verificar o rechazar la hipótesis de
errores en el laboratorio. Esto puede incluir análisis y/o instrumentos diferentes o adicionales,
muestras de control, etc., de acuerdo con lo que se considere más apropiado. El número
máximo de re-análisis debe ser definido.
Re-muestreo
Colectar una nueva muestra del material aplicando el procedimiento de muestreo original. Esto
es procedente si la investigación revela que la muestra original ha sido o pudo haber sido
contaminada accidentalmente o almacenadas de manera inadecuada. Debe existir siempre una
relación documentada de los re-muestreos.
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Revisión de producción
Investigación en la fabricación u otras áreas relacionadas, bajo la responsabilidad del Gerente

Técnico, con el fin de asignar una de las causas del resultado RFE. Debe llevarse a cabo como
parte de la investigación completa.
Comité Técnico
Comité compuesto por el Gerente Técnico, Jefe de Control Calidad, Jefe de Microbiología,
Coordinadora de Estabilidades y Director de Aseguramiento de Calidad, u otro representante
de otra área requerido.
6. REQUERIMIENTOS
Todos los resultados fuera de especificación o fuera de tendencia deben ser cuidadosamente
investigados y documentados para determinar la causa asignable de acuerdo a los
procedimientos de laboratorio establecidos, las cuales deben cumplir con los requisitos de
estándares de calidad.
Acciones correctivas y preventivas (CAPA) deben ser adoptadas para prevenir la recurrencia de
Resultados fuera de especificación y/o Tendencia.
Todos los analistas, auxiliares, inspectores y personal que aplique deben ser entrenados en el
procedimiento de manejo de los resultados Fuera de especificación y Tendencia antes de
comenzar su trabajo.
Se debe tener en cuenta que los resultados iniciales pueden ser invalidados, si un error de
laboratorio o muestreo es detectado y estos resultados invalidados no deben utilizarse para
determinar el resultado final de la prueba.
Toda investigación debe ser iniciada en un lapso no mayor a dos días hábiles después de
ocurrido el RFE y debe ser completada en 30 días hábiles. Si ésta no se completa en este
periodo se deberá justificar el por qué se redefine la fecha de investigación.
Incidencias anteriores de problemas (datos históricos) y otros lotes o productos posiblemente

afectados deben ser tomados en consideración.
A fin de garantizar una investigación eficaz y eficiente, las actividades deben realizarse con un
enfoque sistemático, bien estructurado y gradual, empezando por los datos, información y
soluciones ya existentes, investigación inicial de laboratorio (IIL). Si un error de análisis no es
identificado, se avanza la investigación a otros estudios experimentales, Investigación completa
del RFE (ICRFE), revisión de producción (RP) e investigación completa de calidad (ICC).
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7. ACTIVIDADES
7.1 INVESTIGACIÓN INICIAL DEL LABORATORIO (IIL)
Una vez que un resultado fuera de especificación o fuera de tendencia ha sido identificado, el analista
que realiza la prueba debe diligenciar el formato de Resultados Fuera de Especificación
El Jefe de control de calidad respectivo deberá evaluar y aceptar o no el evento.
La investigación inicial de control de calidad debe llevarse a cabo mediante una lista predefinida
(CC-MAS-001/F02 Lista de chequeo Investigación Inicial RFE de Laboratorio) identificando los
principales elementos para verificar y revisar los datos.
Se debe:
a) Verificar y evaluar los datos (cálculos, trascripción), cuando sea posible, esto será realizado por
un segundo analista calificado.
b) Hacer preguntas a los analistas (por ejemplo, descripción del método utilizado para referenciar
el RFE).
c) Verificar si el procedimiento y los métodos de análisis se han utilizado correctamente.
d) Verificar el equipo (la calibración, calificación, los parámetros de uso).
e) Revisarlos reactivos, soluciones buffer, estándares, desechos, los medios de cultivo (fecha de
caducidad, las condiciones de almacenamiento, procedimiento de pesada, los volúmenes, la
preparación de las soluciones, la preparación del Medio de cultivo: pruebas de promoción de
crecimiento, condiciones de esterilización y almacenamiento).
f) Revisarla preparación de las muestras (dilución por ejemplo).
g) Investigar sobre los parámetros de producción (proceso, por ejemplo, el monitoreo del medio
ambiente) cuando se considere adecuado.
h) Hacer un análisis de las tendencias y hacer uso de la información de gráficas de control.
Los resultados deben ser expresados de acuerdo al procedimiento de cifras significativas “AC-48 GUIA
PARA MANEJO DE UNIDADES, SIMBOLOS Y REDONDEO DE CIFRAS”.
La IIL puede incluir una re-medida de las soluciones existentes o preparados, siempre que sean
suficientemente estables, por ejemplo, volver a la dilución de las soluciones madre, re-inyección de
soluciones de ensayo o de referencia, re-medida de muestras preparadas, re-extracción de las
muestras restantes, etc.
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La IIL también puede incluir la preparación de nuevos estándares de referencia con el propósito de
investigar errores de calibración o el análisis de una muestra control con el fin de probar una hipótesis
de un error de análisis.
El resultado de la re-medida puede indicar fallas de la inyección o análisis del sistema, errores de
dilución, fallas en la extracción, etc.
Nota: Debe ser claramente diferenciado el re-análisis y re-muestreo, los cuales son parte de la
investigación completa de laboratorio y en donde una nueva preparación completa de la muestra es
realizada.
Cuando el RFE o RFT es debido a error del laboratorio, este error debe ser documentado, el resultado
invalidado y retenido en los registros y una prueba de control completa es repetida (nuevo análisis).
Errores de transcripción o cálculos pueden ser corregidos directamente en los reportes de análisis
originales.
El impacto sobre otros productos debe ser parte del proceso de investigación, incluyendo un análisis de
los posibles errores en otros lotes analizados en paralelo por el mismo analista, o utilizando el mismo
equipo, por ejemplo, si el error fue identificado dentro de una secuencia de los lotes analizados.
Además, las necesidades de formación o recalificación deben ser evaluadas, para evitar que vuelva a
ocurrir.
En este punto, la investigación debe ser concluyente y se debe cerrar. (El cierre de la
investigación se realiza siempre y cuando la IIL sea confirmada como error del laboratorio)
Si se concluye que no es un error de laboratorio, se deberá realizar una Investigación completa del
RFE.
En este caso, se concluye la investigación inicial de laboratorio en CC-MAS-001/F02 y se crea un paso

siguiente, dentro de la misma desviación, para continuar con la investigación completa y se documenta
desde Laboratorio la misma de acuerdo a POS AC-MAS-003, adjuntando el reporte de IIL al formato
aplicable, previo envío a Aseguramiento de Calidad, con copia a los responsables de áreas directos.
7.2 INVESTIGACIÓN COMPLETA DEL RFE (ICRFE)
La investigación completa del RFE debe involucrar en paralelo:
La revisión en producción
Investigación completa del laboratorio (ICL) o Pruebas de laboratorio adicionales.
7.2.1 Revisión en Producción
Los departamentos de manufactura y Aseguramiento de Calidad deben ser informados sobre los
resultados del RFE y una revisión debe llevarse a cabo.
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La investigación puede involucrar otros departamentos que pueden estar implicados (ejemplo:
Investigación y Desarrollo, mantenimiento, manufactura, producción e ingeniería, etc.).
La revisión en producción debe consistir en una investigación oportuna, exhaustiva y bien
documentada, incluyendo, por ejemplo:
Evaluación del batch record

Equipos (Validación, calificación, calibración)
Evaluación del entrenamiento del personal
Evaluación de gestión de riesgos
Sistema de Desviaciones y Quejas
7.2.2 Investigación completa del laboratorio (ICL) -Pruebas de Laboratorio adicionales
Las posibles causas de errores analíticos pueden ser investigados en detalle por medio de la
coherencia con los resultados de otros análisis, re-análisis y si es necesario y justificado re-muestreo
El plan de re-análisis se encuentra definido en las tablas 1 y 2. Errores del analista pueden ser
investigados incluyendo un segundo o tercer analista según sea el caso y/o muestras control.
7.2.2.1 Plan de Re-análisis
Tabla No. 1: Pruebas químicas
Investigación Inicial de Laboratorio ( IIL) Investigación Completa de Laboratorio (ICL)

PRUEBA
Reanalisis Analista
Análisis Inicial Remedida Reanalisis Analista 2
3(segundo reanalisis)
Contenido activo 2 3 3 4
*Si aplica despues de la

Disolución Agotar criterio S3 1 disolución 2 disoluciones
revisión
Tabla No. 2: Pruebas físicas
1 uniformidad (10 tabletas
y/o sobres) para confirmar
Uniformidad de *Si aplica despues de la
Agotar criterio L2 resultados, en caso de no 20 tabletas y/o sobres
dosificación revisión
confirmar agotar L2 con
INVESTIGACION INICIAL analista 3
INVESTIGACION COMPLETA
DE LABORATORIO
PRUEBA
Análisis Re análisis Re análisis
Remedida
Inicial Analista 2 Analista 3
pH 1 1 2 3
Viscosidad 1 1 2 2
Agua por Karl
1 0 1 2
Fischer/Perdida por secado
Residuo de ignición 1 0 1 1
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7.2.2.2 Evaluación de las pruebas y presentación de informes de Resultados
El reporte de los datos analíticos y la evaluación pueden ser hechos, usando promedios o pruebas
aisladas dependiendo de la muestra y su propósito. Sin embargo, todos los resultados de las
investigaciones deben ser tomados en consideración para la evaluación y disposición final del
producto.
Para la validación de los resultados se utilizará el tratamiento estadístico de las 3 desviaciones

estándar. Cada uno de los datos obtenidos en los análisis (análisis inicial y re-análisis), serán tomados
como datos individuales de una población muestra, con un nivel de confianza del 3%. Al establecer los
límites de +/- 3 desviaciones de acuerdo al promedio y a la desviación estándar de los resultados se
obtendrá la validación de los datos y se determinará la siguiente etapa del RFE, permitiendo entonces
la confirmación o no de los resultados obtenidos.
7.2.2.3 Criterios aplicados para comparación de Resultados
7.2.2.4 Cálculo para Porcentaje de Diferencia entre resultados de re-análisis y resultados Originales
RFE.
A. Criterio de comparación: ≤ 3,0 % para activos
PROMEDIO _ REANALISIS PROMEDIO _ ORIGINAL

B. Cálculos: x100
PROMEDIO _ ORIGINAL
C. Interpretación
 Un re-análisis (3 réplicas) es realizado, preferiblemente por un segundo analista sobre la muestra

original y puede involucrar la preparación de nuevos estándares y el uso de reactivos frescos.
1. El primer grupo de resultados del re-análisis 1 es evaluado como sigue:
A. Si el resultado del re-análisis 1 no está dentro de especificación, el resultado RFE original es

confirmado. Ambos (original y re-análisis) son reportados. La muestra es considerada RFE.
B. Si el resultado del re-análisis 1 está dentro de las especificaciones del producto evaluado y el
criterio de comparación es ≤ 3%, entonces el resultado original es confirmado y ambos (original
y re-análisis) son reportados. La muestra es considerada RFE.
C. Si el resultado del re-análisis 1 está dentro de las especificaciones del producto evaluado y el
criterio de comparación es mayor que 3%, se debe realizar el segundo grupo de re-análisis sobre
la misma muestra. Cuatro replicas adicionales son analizadas.
2. El segundo grupo de resultados de re-análisis (re-análisis 2) son evaluados como sigue:

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A. Si cualquier resultado de las cuatro replicas adicionales no está dentro de la especificación del
producto evaluado, el resultado original es confirmado. El resultado original y todos los 7
resultados de los re-análisis son reportados. La muestra es considerada RFE.
B. En el evento que los 4 resultados adicionales del re-análisis 2 estén dentro de la especificación
del producto evaluado, cada resultado de la réplica es comparado con el resultado RFE original
usando el criterio de comparación. Si cualquiera de los resultados de la réplica del re-análisis 2
está dentro del criterio de comparación, el resultado original es confirmado. La muestra es
considerada RFE.
C. Si los 4 resultados del re-análisis 2 difieren del resultado original RFE en más del 3% en el
criterio de comparación, es posible que el resultado original no fuera indicativo de la muestra
entonces los resultados del re-análisis 2 deberán ser comparados con los resultados del re-
análisis 1, si el criterio de comparación es ≤ 3%,el RFE no es confirmado, si por el contrario el
resultado del criterio de comparación de los re-análisis (1 y 2) es mayor que el 3%,todos los
resultados deberán ser documentados en el reporte de investigación completa de laboratorio. Un
re-muestreo del lote puede ser efectuado.
Nota: Para materias primas, la aplicabilidad de los criterios típicos para una prueba
particular/muestra tendría que ser evaluado y justificado caso a caso. Si es necesario, un
procedimiento alterno con criterios de aceptación definidos, podría ser desarrollado y aprobado
por la Dirección de Aseguramiento de Calidad
Para muestras de materias primas, el proveedor podría ser involucrado para entregar
información adicional (métodos de análisis, proceso de manufactura, entre otros) en aspectos
críticos pertenecientes al material.
7.2.2.4.2 Criterios utilizados en el caso de pruebas físicas – Dimensionales.
Para las pruebas físicas se sigue lo indicado en la tabla 3

INVESTIGACION INICIAL DE
INVESTIGACION COMPLETA
LABORATORIO
ANALSIS INICIAL REANALISIS ANALISTA 2 REANALISIS 2 ANALISTA 3
Resultado Decisión Resultado Decisión Resultado Decisión
No cumple RFE No cumple RFE
Hacer especificaión CONFIRMADO especificaión CONFIRMADO
No cumple
Reanalisis
especificaión
Analista 2 Si cumple Hacer Reanalisis Si cumple RFE no
especificación Analista 3 especificación Confirmado
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7.3 RE-MUESTREO
En esta etapa el re-muestreo es permitido, solo cuando una de las siguientes situaciones ocurre:
 Si la muestra original fue consumida o comprometida (ejemplo, condiciones de almacenamiento

incorrecto, contaminación, evidente heterogeneidad de la muestra).
 Si la investigación indica que la muestra original no se toma correctamente, en tal caso, la

muestra original no estaba disponible o no puede usarse debido a degradación, contaminación
o a que la prueba inicial es destructiva.
 Hay cantidad insuficiente de la muestra original para la investigación o re-análisis.
 Se ha demostrado que la muestra no es representativa del lote. Esto requiere una investigación
para evaluar la homogeneidad del lote. El re-muestreo debe ser realizado por el Inspector de
Control de Calidad, o las inspectoras de BPM designadas por el Gerente Técnico, Directora
Técnica y Control de Calidad o Director de Aseguramiento de calidad de acuerdo a los
procedimientos de muestreo establecidos para el material.
 Aparte de estas situaciones, un nuevo muestreo también puede ser utilizado para confirmar una
falla del producto.
 También se utiliza un nuevo muestreo cuando se presentan un fuera de especificaciones en las
características por atributo en los materiales de empaque, utilizando un nivel de inspección
mayor al muestreo inicial. Para el caso de los materiales de empaque es permitido el
remuestreo para validar el resultado del RFE.
Si el re-muestreo no confirma el resultado del RFE, la investigación debe continuar con un re-análisis
de la muestra original. Un resultado de un re-muestreo no es permitido para invalidar el resultado del
RFE/RFT original, ya que esto puede ocultar un problema con el procedimiento de muestreo.
7.4 CONSIDERACIONES GENERALES
En circunstancias en las cuales un resultado RFE es generado en una evaluación involucrando

múltiples analitos en un método de análisis, un re-análisis debe involucrar la evaluación de todos los
analitos independientemente si estos fueron o no resultados RFE en la preparación original de la
muestra.
Cuando múltiples muestras compuestas son preparadas (ejemplo superior, medio e inferior), cada
muestra individual debería ser re-analizada independientemente, a menos que la investigación de
laboratorio revele la causa raíz que invalidó esos resultados.
Un re-análisis no es requerido cuando un resultado fuera de tendencia es obtenido y este es

consistente con la tendencia histórica.
Muestras de estabilidad de un mismo lote pero diferentes a la original, pueden ser utilizadas cuando la
muestra inicial es insuficiente ó se ha contaminado. Se permiten muestras adicionales de estabilidad
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para confirmación de resultados. Sin embargo, cuando es posible la muestra origen del RFE ó
resultado cuestionado inicial es incluida en el plan de re-análisis.
7.5 CONCLUSIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
Si en esta parte de la investigación se confirma que el resultado del RFE es debido a problemas en
producción y se ha identificado (si es posible) la causa raíz, la investigación del RFE podrá ser
concluida. Un CAPA para el producto no conforme debe ser creado.
8. RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIÓN ANTES DEL CUMPLIMIENTO DE LA VIDA ÚTIL
8.1 ACTIVIDADES
Cuando un RFE es evidenciado en un producto antes del cumplimiento de su vida útil, el analista
químico debe comunicar inmediatamente el evento al Jefe de Control de Calidad, Dirección Técnica y
Gerencia Técnica.
8.2 PROCESO DE INVESTIGACIÓN RFE DE ESTABILIDAD
Durante la investigación completa del laboratorio se podría evaluar también la muestra de retención
correspondiente al lote en cuestión (si aplica), y diligenciar el formato CC-MAS-001/F03 “Reporte
resultados fuera de especificación (RFE) de estudios de estabilidad”.
Se evaluarán los siguientes aspectos: reportes de reclamos, nivel de criticidad, tipo de producto,
presentación, potencia, etc., y se determinará el plan de acción a seguir.
8.3 RIESGOS CRÍTICOS DE CALIDAD
Si el resultado fuera de especificación (RFE) en el producto analizado está completamente evidenciado

(por análisis de la muestra de retención, revisión en otros lotes, resultados globales de estabilidad,
reclamos, etc.), se deberá dentro de la ICRFE, documentar la evaluación/análisis de riesgo o nivel de
criticidad determinado durante el proceso de investigación.
9. RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIÓN Y/O TENDENCIA DE MICROBIOLOGÍA.
9.1 RECOMENDACIONES CLAVE
9.1.1 Las investigaciones deben ser llevadas a cabo y documentadas, en no más de 30 días hábiles
incluyendo las dos fases de investigación. Si durante la investigación se determina que esta no
puede ser concluida en el tiempo establecido, se debe solicitar a aseguramiento de calidad una
prórroga de tiempo bajo la cual se considera que debe ser finalizada.
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9.1.2 Las investigaciones deben iniciarse en un plazo no mayor de 72 horas después de haber
detectado el resultado fuera de especificación.
9.1.3 Todos los pasos que se lleven a cabo durante la investigación deben estar totalmente
documentados en CC-MAS-001/F04 así como los soportes asociados.
9.2 Estrategias para disminuir la incidencia de Resultados Fuera de Especificación
9.2.1 Analistas y Equipos
Se debe garantizar el entrenamiento de los analistas y técnicos de muestreos cada vez que
se realiza una prueba, para evitar resultados fuera de especificación.
Cuando aplique, garantizar que los equipos utilizados para un análisis deben ser calibrados o
calificados y estar dentro de un programa de mantenimiento que garantice su adecuado
desempeño.
9.2.2 No experimentar en medio de los análisis de rutina
Si al realizar los análisis se tienen dudas respecto a una preparación de muestras,

equipos o analistas se sugiere no continuar con el análisis y corregir lo que sea necesario.
En este punto no se han generado datos y no será necesaria una investigación de
resultados fuera de especificación, solo se debe generar un reporte evento/desviación y
evaluar su impacto.
9.2.3 Errores que ameritan suspender el análisis
Errores que pueden presentarse y justifican detener un análisis:
 Transferencia incompleta de un material

 Configuración incorrecta de los parámetros de un instrumento
 Muestras preparadas con mucha anterioridad
 Medios de cultivos que no cumplan especificaciones o contaminados
 Error en la preparación de la muestra
 Área fuera de las condiciones adecuadas.
9.2.4 Analizar las tendencias de los datos
La revisión de los resultados obtenidos en los últimos 10 lotes nos muestran las
tendencias del producto y/o materiales, adicionalmente la revisión de los indicadores del
proceso nos revelan información de utilidad por ejemplo fallas en los instrumentos,
analistas, métodos, entre otros
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9.3 DESARROLLO
9.3.1 Flujo del proceso.
GE GESTIÓN DE RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIONES
1 3 4
2 Propuestas y puesta
Inicio Identificación del en marcha de las Revisión Asignación del
A
INICIO
resultado OOS acciones inicial código para inicio

72 de investigación
Horas
Analista/Técnico Jefe de Microbiología
POS Reporte de
POS Reporte de investigación POS Reporte de
EVALUACION FASE I
A investigación investigación 9
Si 8
7 ¿Se detecta la Establecimiento y
5 6 Evaluaciones de causa del OOS puesto en marcha
resultados y Acciones a
Fase I de en fase I? de acciones D
evidencias seguir
investigación correctivas
Analista/Técnico NO
Jefe de
Lab. Microbiología
B C
POS Reporte de POS Reporte de

C
investigación investigación
B Si
EVALUACION FASE II
¿Se detecta la
Evaluación de
Fase II de causa del OOS
resultados y
investigación en fase lI?
evidencias fase II
10 11 12
NO
E
Batch Record
D carpeta de MP 17
DOCUMENTACION Y CIERRE
E 15 16
Confirmación Revisión y Notificar al Evaluación de

de resultados aprobación del cliente según Inclusión de proceso y
fuera de reporte de acuerdo de formato de cumplimiento
especificación reporte OOS en de indicadores FIN
investigación calidad
13 el Batch
14 Record
Analista de Sistema de Gestión de la Calidad Gerencia Técnica
Jefe de Microbiología E-mail 48 horas Dirección de Aseguramiento de Calidad Jefe Microbiología
Gerencia Técnica Coordinador de Sistema Documental
CC-MAS-001 01 14 de 31
9.4 DESCRIPCIÓN
9.4.1 Matriz Explicativa
NO ACTIVIDAD COMO? PORQUE?
El Analista
 Una vez completado los análisis, verifica el

1 Identificación del cumplimiento de las especificaciones, si encuentra que N.A
resultado OOS los resultados no cumplen y no hay causa aparente
que explique la falla, se debe informar de manera
inmediata al Jefe de Microbiología.
El Analista
 Realiza una evaluación inicial con el objetivo de

determinar las acciones inmediatas a realizar, por
ejemplo:
Propuestas y  Informar al Jefe de Microbiología

2 puestas en  Separar e identificar la muestra N.A
marcha de las  Revisar los resultados de las muestras analizadas bajo
acciones las mismas condiciones de las que generaron el
inmediatas resultado fuera de especificaciones.
 Siempre que sea posible la muestra original se debe

conservar en las condiciones de humedad y
temperatura bajo las cuales garantice la estabilidad y
calidad microbiológica de la muestra.
El Jefe de Microbiología
 Revisa los resultados, cálculos, métodos y demás Para definir si existe o no un

3 Revisión inicial parámetros de análisis, para determinar si OOS y si es necesario abrir
efectivamente se ha generado un resultado OOS una investigación.
Asignación de  Si concluye que se generó un OOS, se genera un Asegurar que todos los
4 código para inicio consecutivo de acuerdo con la estructura RFE-XXXX- fueras de especificaciones
de investigación AA que requieran investigación
 RFE: Resultado Fuera de Especificación sean documentados
 XXXX: Consecutivo
 AA: Año.
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El Jefe de Microbiología, Analista y Técnico
 Deben iniciar la fase I de la investigación del OOS

incluyendo una evaluación inicial de la exactitud de los
datos del laboratorio dentro de la cual se debe llevar a
cabo los siguientes pasos. Para determinar la causa de
 Revisiones de control de esterilidad de los medios de la raíz del OOS.
Fase I cultivo utilizados.
investigación:  Revisión de las verificaciones realizadas a los equipos
5 Evaluación de utilizados: Balanzas, autoclave, cabina de flujo
datos, métodos, laminar, etc.
equipos,
instrumentos,
preparaciones y
entrenamiento  Revisión del muestreo y procedimiento de análisis.
 Procedimiento de pesajes y preparación de diluciones.
 Resultados de otras muestras analizadas al mismo
tiempo.
 Toda la instrumentación involucrada en el análisis tales
como balanzas y material de vidrio.
 Certificados de análisis del proveedor (cuando sea
aplicable). N.A
 Revisión de los resultados, cálculos, métodos y demás
parámetros de análisis, para determinar si
efectivamente se ha generado un resultado OOS.
 Evaluar los datos históricos con el fin de determinar si
ocurrió una situación similar relacionada con el mismo
producto o materia prima.
El Jefe de Microbiología Analistas y Técnico
 Al iniciar la investigación puede establecer una o más

causas asignables algunos ejemplos de causas
asignables como errores de laboratorio pueden estar
descritos a continuación.
Evaluación de Para determinar los pasos a
6-7 resultados y  procedimiento no aséptico para la realización de una seguir en el tratamiento del
evidencias siembra. OOS o la disposición de
 Parámetros incorrectos en los equipos utilizados. producto o material
 Uso de soluciones e inóculos contaminados.
 Pesadas incorrectas.
 Uso de medios de cultivos contaminados o muy
calientes.
 Condiciones de área inadecuada
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El Jefe de Microbiología, Analista y Técnico.
 Cuando la causa asignable es debido a cálculos

incorrectos o errores de trascripción, la escritura de la
prueba debe ser corregidas y documentada en el
registro de análisis, este dato se considera como no
valido y se reporta los resultados obtenidos en la
corrección. En este caso queda concluida la
investigación. (revisar si hay corrección en micro).
8
Acciones a seguir
 Cuando la causa asignable es debido a mal
funcionamiento de un equipo, soluciones o medios de
cultivos, se debe realizar un reanálisis utilizando la
Para corregir el resultado
muestra original, los resultados iniciales se invalidan y
OOS y llevar a cabo la
se toman los nuevos resultados.
documentación del mismo.
 Si el OOS no resulta tener causa asignable la
investigación debe pasar a la fase II en un plazo no
mayor a 72 horas una vez finalizada la fase I.
Posterior a la evaluación de evidencias, una vez conocida la

causa de error, establecen acciones correctivas y/o
preventivas, por ejemplo:
 Reentrenamiento
Establecimiento y
 Mantenimiento de los equipos.
puesta en marcha
 Calibración de los instrumentos entre
9 de Acciones N/A
otros.
correctivas
NOTA: El establecimiento de las acciones correctivas se debe
documentar en el MIC-65 F/01
CC-MAS-001 01 17 de 31
 En esta etapa se debe realizar un reanálisis del

material en cuestión. De ser posible el reanálisis será
desarrollado por un segundo analista, como se indica
a continuación.
Control Microbiológico
 Repetir el análisis utilizando la muestra original y al

mismo tiempo procesar una nueva muestra, para ser
analizada con la anterior.
 Si en la confirmación de los resultados de ambas
muestras coinciden con el resultado fuera de
especificación se debe rechazar el lote e informarle a
Dirección Técnica para informarle al cliente.
 Si al reanalizar la muestras original y la nueva
muestras (remuestreo) una cumple y la otra no los
Fase II de resultados no son equivalentes, se debe realizar otro Para determinar la causa de
10 investigación: remuestreo utilizando 25g de muestra para hacer la la raíz del OOS.
dilución 1: 10; esto aplica para materias primas y
Cosméticos, y para Oral B se realiza basado en su
metodología, en caso de obtener un resultado dentro
de especificaciones con el análisis en 25 g se debe
considerar un error de laboratorio y se procede la
aprobación del lote; pero si el análisis en 25 g no
cumple con la especificaciones se debe rechazar el
lote.
Análisis de producto y Materia prima.
 El análisis se debe hacer con el doble de las muestras

utilizadas en el ensayo original. Hacer esta repetición
solo en el caso que se sospeche de errores por una
técnica no aséptica durante el montaje del análisis.
Controles Ambientales, Aguas y Superficies
 Debido a que no es posible repetir el ensayo con la

misma muestra con la que se realizó el análisis los técnico
de muestreo de microbiología y/o analistas debe tomar una
nueva muestra en caso de requerir un segundo análisis
 Los datos generados en la investigación son
registrados en los formatos MIC-65 y resultados de control
ambiental MIC-012
NOTA: Esta investigación debe iniciarse en un plazo no

mayor de 72 horas luego que se inicia la investigación.
CC-MAS-001 01 18 de 31
 Se detecta la causa del OOS y el producto cumple

posterior a la realización de los reanálisis o Para determinar la causa
Evaluación de remuestreo, se procede a la invalidación reporte de los raíz del OOS
11 resultados y nuevos resultados y al planteamiento de acciones
evidencias en fase correctivas y/o preventivas, sin embargo todos los
II datos originales deben ser conservados y debe quedar
registrada una explicación de los mismos en el reporte
de la fase II MIC-65 F/01
 Si no se identifica la causa del OOS y no hay ninguna

base científica para invalidar los resultados iniciales, el
Analista de Cumplimento determina si se debe
extender la investigación al área de producción.
El Jefe de Microbiología y Analista de Sistema de Gestión

de la Calidad.
Confirmación del  Si confirma el resultado OOS y el producto no cumple, N/A

12- resultado OOS en se debe informar al Analista de Sistema de Gestión de
13 fase II la Calidad y se reporta el incumplimiento en el formato
MIC-65 F/01
 Si el reporte de evento generado del OOS es de

carácter crítico o mayor se debe realizar un no
conforme.
El Director de Aseguramiento de Calidad.
 Una vez finalizada la investigación evalúa todas las N/A

14 Revisión y evidencias finales, y aprueba el documento.
aprobación del
reporte de  Si se confirma el resultado fuera de especificación el
investigación reporte de investigación es entregado al Director de
Aseguramiento de Calidad. para su revisión y puesta
en marcha del reporte de evento.
El Director de Aseguramiento de Calidad.
 Evalúa si el producto o material afectado corresponde
Notificar al cliente a un producto del cliente.
15 según acuerdo de
calidad  Si es del cliente se debe revisar si existe acuerdo de
calidad, para determinar cuáles fueron los
compromisos adquiridos para el manejo y Para cumplir con los
comunicación de resultados OOS, dicha comunicación acuerdos planteados por los
debe tener el aval de Dirección Técnica y control de clientes.
Calidad.
 Informar al cliente sobre el resultado OOS

detectado.
CC-MAS-001 01 19 de 31
El Coordinador de Liberaciones
Incluir el formato Para mantener
16 de reporte OOS en  Anexa el original del informe de investigación de OOS, documentación de los
el Batch record al Batch record del producto o material y entrega copia eventos que puedan afectar
del material o del informe al analista de cumplimiento. la calidad de los productos o
producto materiales
El Jefe de Microbiología.
Evaluación de
procesos y  Revisan las posibles tendencias a través de inventario Determinar la tendencia y
17 cumplimientos de de los eventos reportados OOS que se puedan cumplimento en el proceso
indicadores presentar en la administración del proceso gestión de de manejo de OOS.
resultados fuera de especificación OOS.
9.4.2 Producto terminado:
a) La investigación se encamina siguiendo los puntos descritos anteriormente (los que apliquen) y
el diligenciamiento del formato CC-MAS-001/F04 que relaciona la investigación inicial de
laboratorio de Microbiología.
b) Se debe informar al jefe de laboratorio de Microbiología.
c) Se sigue el flujo grama citado a continuación donde se describen los pasos a seguir para esta
investigación.
CC-MAS-001 01 20 de 31
RFE DETECTADO EN PRODUCTO TERMINADO (Informar al Jefe de Microbiología)
+C
INVESTIGACION DEL LABORATORIO INICIAL (LISTA DE CHEQUEO)
HAY ERROR DE SI PLAN DE ACCION EN EL CIERRE DEL EVENTO

LABORATORIO LABORATORIO DE
? MICROBIOLOGIA
NO
REANALISIS ANALISTA A y
ANALISTA B SOBRE LA
MUESTRA INICIAL POR
ETAPAS DEL PROCESO
RESULTADO SI
DENTRO DE
ESPECIFICACION CUMPLE
NO
REMUESTREO POR LAS

ETAPAS DEL PROCESO
DETECTADASEN EL
SI
CUMPLE CUMPLE
ESPECIFICACIO CIERRE DEL EVENTO
NO
NO CUMPLE
CIERRE DEL EVENTO
CC-MAS-001 01 21 de 31
Dependiendo del desarrollo de la investigación es importante contemplar la evaluación de las

medidas preventivas, correctivas y planes de acción en conjunto con las áreas involucradas;
tales medidas sugieren: revisión, seguimiento y cumplimiento de las BPM, identificación de las
posibles fuentes de contaminación como flujo de personal, flujo de materiales, intervención de
personal de mantenimiento, revisión de todas las etapas del proceso de manufactura, estado
de limpieza de los equipos, estado de limpieza de los ambientes, revisión física de las
instalaciones, evaluación de una posible contaminación cruzada, preparación,
almacenamiento y rotación de soluciones, procedimientos e instructivos de fabricación
Dentro de los planes de acción microbiológico se debe: revisar los medios de cultivo (agares y
caldos) preparados en el laboratorio, evaluar el desempeño y control de calidad de aquellos
comprometidos en el análisis, verificación de los cálculos y preparación, pruebas de promoción
de crecimiento, tendencias de otros lotes liberados (historial), evaluación del proceso y las
condiciones de esterilización, evaluación de las condiciones de almacenamiento tanto de los
medios de cultivo preparados como de los frascos-contenedores donde se encuentran los
medios en “polvo-líquidos”. revisar las condiciones óptimas del monitoreo y transporte de
muestras, revisión y modificaciones en el plan de muestreo, análisis de temperatura e
incubación de las muestras, cumplimientos de los procedimientos de análisis, recapacitación
y re entrenamiento del personal en asuntos de muestreo y análisis, revisión del resultado
histórico de 3 lotes anteriores y hacer seguimiento microbiológico a 3 lotes posteriores.
Estas medidas se toman en conjunto para atribuir la etiología de la contaminación y evitar

que este evento suceda en el futuro.
9.4.3 Punto de muestreo del sistema de agua purificada y/o punto de la red de distribución
a) La investigación se encamina siguiendo los puntos descritos (los que apliquen) y el

diligenciamiento del formato CC-MAS-001/F04 que relaciona la investigación inicial de
b) Se debe informar al jefe de laboratorio de Control calidad.
c) Se debe crear el nuevo evento en el Modulo de desviaciones del sistema X de acuerdo el

procedimiento POS “Manejo de Desviaciones” para su respectiva investigación, cuando
aplique.
d) Se sigue el flujo grama citado a continuación donde se describen los pasos a seguir para esta
investigación.
CC-MAS-001 01 22 de 31
RFE DETECTADO EN PUNTO DE MUESTREO DEL SIST DE AGUA PURIFICADA Y/O PUNTOS DE LA RED DE DISTRIBUCION
(Informar al jefe de Laboratorio microbiológico)
+ CREACION DEL EVENTO

NO
PLAN DE ACCION INMEDIATO LABORATORIO LABORATORIO DE
? MICROBIOLOGIA
REMUESTREO PUNTO DE
MUESTREO + MUESTREO
PUNTO DE USO
NO SI
RESULTADO
DENTRO DE SEGUIMIENTOS CIERRE DEL
NUEVO PLAN DE ESPECIFICACION MICROBIOLOGICOS EVENTO
ACCION ?
SEGUIMIENTOS
MICROBIOLOGICOS
CIERRE DEL EVENTO
e) Dependiendo del desarrollo de la investigación es importante contemplar la evaluación de las

medidas preventivas, correctivas y planes de acciones citadas en el ítem 9.1.1,
adicionalmente, revisión de la sanitización del sistema (purga de todos los puntos), verificar
estado de limpieza de las válvulas de muestreo y válvulas de uso, hermeticidad de las válvulas,
estado del sistema de tratamiento /filtros, prefiltros) y estado de limpieza de los ambientes y
análisis microbiológico a todos los posibles productos manufacturados o impactados con esta
calidad de agua, re- muestreos y seguimientos microbiológicos al punto de muestreo y punto de
uso involucrado. Los seguimientos pueden ser Inicialmente por 3 días consecutivos y luego 1
vez a la semana durante 1 mes
9.4.4 Monitoreo de ambientes & superficies:
CC-MAS-001 01 23 de 31
Teniendo en cuenta lo citado en la USP vigente “Para el establecimiento de los sitios de

muestreo de un ambiente controlado hay que determinar ubicaciones específicas para el
muestreo de aires y superficies debe tenerse en cuenta proximidad con el producto y si el aire
y las superficies podría entrar en contacto con un producto. Tales zonas deben considerarse
como áreas críticas”
De acuerdo a lo anterior, se establecen como áreas críticas y de alto impacto: 1- para

ambientes el área directa de trabajo 2-para superficies todos los equipos que están en
contacto directo con la fabricación de un producto.
a) La investigación se encamina siguiendo los puntos descritos anteriormente (los que apliquen) y
b) Se debe informar al Jefe de Microbiología.
c) Se debe crear el nuevo evento. Aplica para ambientes y superficies considerados como “áreas
críticas”
d) Se sigue el flujo grama citado a continuación donde se describen los pasos a seguir para esta
investigación.
CC-MAS-001 01 24 de 31
RFE DETECTADO EN PUNTO DE MUESTREO DEL MONITOREO DE AMBIENTES Y SUPERFICIES DE ALTO IMPACTO
(Informar al jefe de Laboratorio Microbiología)

NO
? MICROBIOLOGIA
MUESTREO PUNTO
DETECTADO + PUNTO
ADYACENTE
NO SI
RESULTADO
ACCION ?
SEGUIMIENTOS
MICROBIOLOGICOS
CIERRE DEL EVENTO
e) Dependiendo del desarrollo de la investigación es importante contemplar la evaluación de las

medidas preventivas, correctivas y planes de acción citadas en el ítem 9.1.1 análisis, análisis
microbiológico a todos los posibles productos manufacturados o impactados con el ambiente o
superficie detectada, re- muestreos y seguimientos microbiológicos al punto de uso y puntos
adyacentes de alto impacto involucrados. Los seguimientos pueden ser Inicialmente por 3 días
consecutivos y luego 1 vez a la semana durante 1 mes
9.4.5 Sistema de aire comprimido:
Teniendo en cuenta lo citado en USP vigente “Para el establecimiento de los sitios de

muestreo de un ambiente controlado hay que determinar ubicaciones específicas para el
muestreo de aires debe tenerse en cuenta proximidad con el producto y si el aire podría
entrar en contacto con un producto. Tales zonas deben considerarse como áreas críticas” , de
acuerdo a lo anterior, se establecen como áreas críticas y de alto impacto: todos aquellos
puntos que entren en contacto directo con cualquiera de la etapas de fabricación de un
producto.
CC-MAS-001 01 25 de 31
La investigación se encamina siguiendo los puntos descritos anteriormente (los que apliquen) y
Se debe informar al Jefe de Microbiología.
Se debe crear el nuevo evento para su respectiva investigación. Aplica para puntos de aire
considerados como “áreas críticas”
Se sigue el flujo grama citado a continuación donde se describen los pasos a seguir para esta
investigación
RFE DETECTADO EN PUNTO DEL SISTEMA DE AIRE COMPRIMIDO

(Informar al defe de Laboratorio microbiológico)

NO
? MICROBIOLOGIA
MUESTREO PUNTO
DETECTADO
NO SI
RESULTADO
ACCION ?
SEGUIMIENTOS
MICROBIOLOGICOS
CIERRE DEL EVENTO
Dependiendo del desarrollo de la investigación es importante contemplar la evaluación de las

medidas preventivas, correctivas y planes de acción citadas en el ítem 9.1.1 análisis, análisis
CC-MAS-001 01 26 de 31
microbiológico a todos los posibles productos manufacturados o impactados con esta calidad de aire,
muestreos y seguimientos microbiológicos al punto involucrado. Los seguimientos pueden ser
Inicialmente por 3 días consecutivos y luego 1 vez a la semana durante 1 mes
9.4.6 Material de envase primario & materia prima:
La investigación se encamina diligenciando el formato CC-MAS-001/F05 que relaciona la

investigación inicial de laboratorio de Microbiología.
Se debe informar al Jefe de Microbiología.
Se sigue el flujo grama citado a continuación donde se describen los pasos a seguir para esta
investigación.
RFE DETECTADO EN MATERIAL DE ENVASE PRIMARIO Y MATERIA PRIMA
(Informar al jefe de Laboratorio microbiológico)
+ CREACION DEL EVENTO EN EL MODULO DE DESVIACIONES PHENX

NO
REMUESTREO Y REANALISIS LABORATORIO LABORATORIO DE
ANALISTAA Y ANALISTA B ? MICROBIOLOGIA
NO SI
RESULTADO CIERRE DEL
DENTRO DE CUMPLE EVENTO
NO CUMPLE
ESPECIFICACION
?
CIERRE DEL EVENTO
9.4.7 Aguas Apoyo: Bebederos, dispensadores de agua, Duchas lavaojos y Agua purificada de
uso del Laboratorio:
La investigación se encamina diligenciando el formato CC-MAS-001/F04 relaciona la

investigación inicial de laboratorio de Microbiología.
Se debe informar al Jefe de Microbiología, S&SO y área involucrada.
Inhabilite el punto de uso con in letrero que diga “fuera de uso”.
CC-MAS-001 01 27 de 31
Una vez el responsable del bebedero Dispensador, ducha lavaojos o del equipo de aguas
de laboratorio tome las medidas correctivas y/o preventivas necesarias, de acuerdo a los
lineamientos de este procedimiento, se procede a realizar un re-muestreo.
Se debe realizar seguimiento al punto involucrado durante 3 días consecutivos;

seguidamente, se debe monitorear el punto involucrado 1 vez a la semana durante 1 mes
para evaluar el comportamiento.
Solo se pueden poner en uso cuando cumplan los lineamientos establecido.
Revisión del histórico.
9.4.8 Manos con guantes & uniformes:
Los resultados de este monitoreo son datos informativos, semanalmente se emite un

informe con los resultados microbiológicos para que el área de Gerencia técnica evalué el
impacto sobre los proceso de manufactura.
9.6 PLAN DE MUESTREO:
Número de unidades
Resultado fuera de especificación
re-muestreadas
El doble de la muestra
Producto terminado
20 unidades
Material de envase primario y materia prima
20 unidades
Punto de muestreo del sistema de agua El doble de la muestra
purificada y/o punto en la red de distribución Punto de muestreo + punto
de uso
Monitoreo de ambientes & superficies Punto involucrado + punto
adyacente
Monitoreo de aire comprimido Punto involucrado
9.7 En la investigación microbiológica no siempre es posible hacer re-muestreo para confirmar o

apoyar la investigación del RFE, tal es el caso de las muestras de agua, monitoreo
ambientales, aire comprimido, superficies, guantes y uniformes de los manipuladores, ya que la
cantidad total de muestra ha sido empleada en el proceso de análisis o la muestra retenida no
es representativa de la original (no evidencia la concentración inicial, no conserva las
condiciones iniciales, la evolución de la población (crecimiento o decrecimiento) se ve afectada
por efectos inhibitorios). Para estos casos la única posibilidad de verificar es mediante un re-
muestreo y aun así no simularía la situación inicial exacta, solo con un análisis de tendencias
CC-MAS-001 01 28 de 31
se permite verificar si el RFE es un dato aislado o indicador propio de contaminación y

evaluarla eficiencia de un plan de acción.
También es posible obtener resultados con discrepancia entre puntos de muestreo y puntos de
uso, o resultados de muestreos iniciales y muestreos de seguimiento, para estos casos se
consideran hecho puntual que no obedece necesariamente a un error del laboratorio de
Microbiología; a menos que se compruebe con la investigación inicial de Laboratorio.
El desarrollo de los flujo gramas está sujeto a posibles cambios en la medida que se va
avanzando, esto obedece al impacto y criticidad en el proceso detectado.
Para todos los casos se deben tener en cuenta los resultados del análisis inicial, re-análisis,
re-muestreo y seguimiento, para la investigación correspondiente.
10. REGISTRO Y ANALISIS DE TENDENCIAS DE RFE/RFT
Los RFE deben ser relacionados en el formato “Listado general RFE” y serán alimentados por el
área que reporte los mismos.
Un análisis de tendencia de los RFE debe ser realizado, cada 6 meses y/o revisado en una
reunión técnica con los responsables de las áreas involucradas; un reporte debe ser emitido.
Para el análisis de las tendencias de los RFE se deben considerar causas raíz, número y/o
frecuencia de RFE y cierres de CAPAS.
Las tendencias deben ser clasificadas de acuerdo al tipo de causa raíz: ejemplo: materiales,
equipos, error humano, estándares de referencia, etc.
11. DISPOSICIONES Y CONTROL DE REGISTROS
IDENTIFICACIÓN: Formato CC-MAS-001/F01 “Listado General RFE”

DILIGENCIADO POR: Jefes de Laboratorios Control calidad
ALMACENAMIENTO: En el espacio público de Gerencia Técnica, ruta: \\epicor-
sql\ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD\FORMATOS\Formatos CC-MAS-001 Resultado Fuera
de Especificaciones, bajo acceso de solo lectura.
PROTECCIÓN: Back Up periódicos realizados por el Departamento de Sistemas.
RECUPERACIÓN: Según la fecha y lote de RFE.
TIEMPO DE CONSERVACIÓN: Se debe conservar durante todo el tiempo que se mantenga en
funcionamiento el sistema de gestión de calidad.
DISPOSICIÓN DEL REGISTRO: Su disposición final será responsabilidad de la Dirección de
Aseguramiento de Calidad.
IDENTIFICACIÓN: CC-MAS-001/F02 “Lista de Chequeo Investigación Inicial RFE de

Laboratorio”
DILIGENCIADO POR: Jefe de Control de Calidad.
CC-MAS-001 01 29 de 31
ALMACENAMIENTO: Anexo a certificado analítico de producto o material y el formato

electrónico en el espacio público de Gerencia Técnica, ruta: \\epicor-sql\ASEGURAMIENTO DE
LA CALIDAD\FORMATOS\Formatos CC-MAS-001 Resultado Fuera de Especificaciones, bajo
acceso de solo lectura.
PROTECCIÓN: Carpetas protegidas de luz y humedad
TIEMPO DE CONSERVACIÓN: El establecido para el producto o material.
DISPOSICIÓN DEL REGISTRO: Al término del tiempo de conservación se destruye previa
autorización de Gerencia Técnica.
IDENTIFICACIÓN: CC-MAS-001/F03 “REPORTE DE RESULTADOS FUERA DE

ESPECIFICACIÓN (RFE) ESTUDIOS DE ESTABILIDAD”
DILIGENCIADO POR: Jefe de Laboratorio Control calidad Fisicoquímico o Coordinador de
estabilidades.
ALMACENAMIENTO: Anexo a carpeta de estudio de estabilidad correspondiente y el formato
TIEMPO DE CONSERVACIÓN: El establecido para cada estudio de estabilidad.
IDENTIFICACIÓN: CC-MAS-001/F04 “REPORTE DE RESULTADOS FUERA DE

ESPECIFICACIÓN (RFE) -LABORATORIO DE MICROBIOLOGÍA”
DILIGENCIADO POR: Jefe de Laboratorio Control calidad microbiológico
ALMACENAMIENTO: Anexo a certificado analítico de producto o material y el formato
RECUPERACIÓN: Según la fecha y lote de RFE/RFT.
TIEMPO DE CONSERVACIÓN: El establecido para el producto o material.
IDENTIFICACIÓN: CC-MAS-001/F05 “Lista de Chequeo Investigación Inicial RFE material de

empaque”
DILIGENCIADO POR: Jefe de Laboratorio Control de Calidad.
ALMACENAMIENTO: Anexo a certificado analítico de material y el formato electrónico en el
espacio público de Gerencia Técnica, ruta: \\epicor-sql\ASEGURAMIENTO DE LA
CALIDAD\FORMATOS\Formatos CC-MAS-001 Resultado Fuera de Especificaciones, bajo
CC-MAS-001 01 30 de 31

TIEMPO DE CONSERVACIÓN: El establecido para el material.
12. LISTA DE DISTRIBUCIÓN
Área Número de copias físicas

N/A N/A
El documento CC-MAS-001 se encuentra disponible para consulta en la siguiente ruta:

\\epicor-sql\ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD\SISTEMA DOCUMENTAL\POS MASTER
DIRECTIVAS
El documento original firmado, reposa en el archivo de Aseguramiento de la Calidad.
CC-MAS-001 01 31 de 31
HISTORIAL DE CAMBIOS:
Versión Motivo de la modificación Fecha Elaboró/ Cargo Modificó / Cargo

SOP nuevo acorde a Directivas de Calidad
GMP’s, ICH Q9, ICH Q10, para el Sistema
Norberto
de Calidad Retycol.
00 14-07-01 Montenegro / N/A
Actualización de formatos y definición de
Gerente Técnico
acciones requeridas en caso de detección
de RFE y RFT.
Se actualizan los cargos de los
responsables del área técnica, se elimina
el cargo de Dirección Técnica, el del Jefe
de Laboratorio Fisicoquímico y el del Jefe
de Control Calidad e Inspecciones.
Se elimina los resultados RFT en la parte Norberto Juan Carlos
01 fisicoquímica. Se incluyen directrices 14-10-16 Montenegro / Blanco/Jefe de
específicas sobre el manejo de ICRFE en Gerente Técnico Control de Calidad
numeral 7 y lineamientos sobre gestión de
riesgos en numeral 8.
Se actualizan los formatos CC-MAS-
001/F02, CC-MAS-001/F03 y CC-MAS-
001/F05.

Procedimiento RFE

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Código: Versión: Página: PROCEDIMIENTO DE OPERACIÓN ESTÁNDAR

NOMBRE CARGO FIRMA FECHA

Modificó: Juan Carlos Blanco Jefe de Control de Calidad J. Blanco 15-01-06

Revisó: Norberto Montenegro Gerente Técnico N. Montenegro 15-01-06

Revisó: Dayana Vizcaino Coordinador Control de Calidad D. Vizcaino 15-01-06

Revisó: Jorge Cifuentes Jefe de Microbiología J. Cifuentes 15-01-06

Aprobó: Norberto Montenegro Gerente Técnico N. Montenegro 15-01-06

Fecha de emisión: 15-01-06 Fecha límite para revisión: 18-01-06

Resultados obtenidos durante el desarrollo de métodos de análisis.

3. DOCUMENTOS ASOCIADOS O DE REFERENCIA

Buenas Prácticas de Manufactura de la OMS serie de informes Técnicos 823 capítulos 15 y 16

El Gerente Técnico es responsable de asegurar el cumplimiento de este procedimiento.

El Jefe de Control de Calidad y el Jefe de microbiológicos son responsables de reportar

El Director de Aseguramiento de la Calidad, el Jefe de de Control Calidad y el Jefe de

El Director Aseguramiento de Calidad es responsable de realizar las Reuniones Técnicas para

El Gerente Técnico y/o Director Aseguramiento de Calidad son responsables de decidir la

Resultado fuera de especificación (RFE)

Error analítico de laboratorio

Investigación del laboratorio.

Es un proceso sustentado científicamente y documentado para identificar las causas asignables

Repetición de la prueba (Re-análisis)

Investigación en la fabricación u otras áreas relacionadas, bajo la responsabilidad del Gerente

Incidencias anteriores de problemas (datos históricos) y otros lotes o productos posiblemente

7.1 INVESTIGACIÓN INICIAL DEL LABORATORIO (IIL)

El Jefe de control de calidad respectivo deberá evaluar y aceptar o no el evento.

c) Verificar si el procedimiento y los métodos de análisis se han utilizado correctamente.

d) Verificar el equipo (la calibración, calificación, los parámetros de uso).

f) Revisarla preparación de las muestras (dilución por ejemplo).

h) Hacer un análisis de las tendencias y hacer uso de la información de gráficas de control.

En este caso, se concluye la investigación inicial de laboratorio en CC-MAS-001/F02 y se crea un paso

7.2 INVESTIGACIÓN COMPLETA DEL RFE (ICRFE)

La investigación completa del RFE debe involucrar en paralelo:

7.2.1 Revisión en Producción

Evaluación del batch record

7.2.2 Investigación completa del laboratorio (ICL) -Pruebas de Laboratorio adicionales

7.2.2.1 Plan de Re-análisis

Tabla No. 1: Pruebas químicas

Investigación Inicial de Laboratorio ( IIL) Investigación Completa de Laboratorio (ICL)

*Si aplica despues de la

7.2.2.2 Evaluación de las pruebas y presentación de informes de Resultados

Para la validación de los resultados se utilizará el tratamiento estadístico de las 3 desviaciones

7.2.2.3 Criterios aplicados para comparación de Resultados

A. Criterio de comparación: ≤ 3,0 % para activos

PROMEDIO _ REANALISIS PROMEDIO _ ORIGINAL

 Un re-análisis (3 réplicas) es realizado, preferiblemente por un segundo analista sobre la muestra

1. El primer grupo de resultados del re-análisis 1 es evaluado como sigue:

A. Si el resultado del re-análisis 1 no está dentro de especificación, el resultado RFE original es

2. El segundo grupo de resultados de re-análisis (re-análisis 2) son evaluados como sigue:

7.2.2.4.2 Criterios utilizados en el caso de pruebas físicas – Dimensionales.

Para las pruebas físicas se sigue lo indicado en la tabla 3

 Si la muestra original fue consumida o comprometida (ejemplo, condiciones de almacenamiento

 Si la investigación indica que la muestra original no se toma correctamente, en tal caso, la

 Hay cantidad insuficiente de la muestra original para la investigación o re-análisis.

7.4 CONSIDERACIONES GENERALES

En circunstancias en las cuales un resultado RFE es generado en una evaluación involucrando

Un re-análisis no es requerido cuando un resultado fuera de tendencia es obtenido y este es

7.5 CONCLUSIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

8. RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIÓN ANTES DEL CUMPLIMIENTO DE LA VIDA ÚTIL

8.2 PROCESO DE INVESTIGACIÓN RFE DE ESTABILIDAD

8.3 RIESGOS CRÍTICOS DE CALIDAD

Si el resultado fuera de especificación (RFE) en el producto analizado está completamente evidenciado

9. RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIÓN Y/O TENDENCIA DE MICROBIOLOGÍA.

9.1 RECOMENDACIONES CLAVE