UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

QUÍMICA FARMACÊUTICA Professor: Marcelo Castilho

AULA 1 DO MÓDULO 3 Aula digitada por: Indira Alves

AULA 13 – MARCELO

ANTILIPIDÊMICOS
Fármacos utilizados para tratar algumas síndromes metabólicas. Problemas cardiovasculares
(hipertensão, dislipidemias e diabetes) representam o maior número de mortes no mundo e
possui um gasto 3 a 5x maior que os gastos das doenças infecciosas para a para saúde pública.

Dislipidemia: alteração nos níveis de lipídios circulantes na corrente sanguínea

Lipídios: colesterol livre, colesterol esterificado e triglicerídeo (São solúveis em solventes

orgânicos, mas não são solúveis no sangue, portanto precisam de transportadores, que são as
proteínas carreadoras conhecidas como lipoproteínas que são as HDL, LDH E VDL)

O nosso estudo estará voltado para as lipoproteínas HDL e LDL, que são os principais
indicadores de saúde no que se refere a dislipidemias. Estes podem levar a ateromas, que são
placas de gorduras no nosso sistema circulatório que vão causar problemas de isquemia
(redução do diâmetro e, portanto o infarto do miocárdio) ou a formação de trombo pode levar
a problemas de embolia.

LDL (apoB-100) X HDL (apoA-I e II): É a quantidade de lipídios para a parte proteica, quanto
menor a proporção de lipídios em relação a proteínas menor vai ser a densidade. Essas
partículas têm na sua superfície receptores que vão permitir a transferência desses lipídios
para o tecidos ou dos tecidos para a partícula.

Os quilomícrons estão envolvidos principalmente na etapa de absorção dos lipídeos do

intestino levando eles até o fígado, por outro o HDL e LDL estão relacionados com a
distribuição dos lipídeos pelo nosso organismo. Enquanto o LDL faz o transporte dos lipídeos
do fígado para os tecidos o HDL faz o caminho contrário, ele traz o excesso de gorduras nos
tecidos de volta para o fígado. Por essa razão o HDL reduz os níveis de gordura no sangue e
tem um efeito ateroprotetor enquanto que o LDL promove a formação de ateromas. Cerca
de 70% dos lipídeos vem de vias endógenas e 30% dos lipídeos de vias exógenas (da dieta).

Potenciais alvos para controle de dislipidemias

Inibir a absorção de colesterol

 EZETINIBE
Estratégia clássica: DIMINUIR O LDL
•Biossíntese de colesterol
 ESTATINAS
•Reabsorção de colesterol
 SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
•Elevação nos níveis de HDL
 FIBRATOS/NIACINA
 INIBIDORES DE CETP
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Inibir a absorção de colesterol (Via Exógena)

 Fármacos que vão agir na via exógena

 Inibir a ACAT (acil-COA colesterol aciltransferase), porque esta enzima faz a
esterificação do colesterol livre que então transferido para o quilomícron que
leva isso para o fígado, se eu inibo a ACAT consequentemente eu inibo a
esterificação, então o processo de absorção do colesterol será reduzido. A
ACAT também é responsável pela conversão do colesterol livre em
estercolesterol dentro do macrófago, transformando esse macrófago em uma
célula espumosa, que sai a formação do ateroma.

Foi pensado nesse composto protótipo que ele inibe a ACAT razoavelmente bem,
apesar disso os níveis de colesterol sérico não foram alterados no modelo animal.
Então foi pensado em algo mais potente que pudesse ver a diferença nos níveis de
colesterol total. Sendo assim foi feito uma rigidificação para aumentar a potência
do fármaco. Olhando para a estrutura da primeira molécula nos vemos uma cadeia
flexível que pode adotar diversas conformações, no qual foi congelado uma
conformação que formou um novo ciclo. Melhorou a inibição da ACAT em 50x, e
começou a se perceber uma redução no colesterol total, então parecia que era o
aumento da potência (rigidificação) que ia levar a algum resultado in vivo e in vitro.
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Além dessa estratégia que foi feita, eles pensaram e rigidificar de outra forma. Ao
invés de fazer um anel em cima, fazer um anel em baixo, dando origem a um anel
de quatro membros, representado pela molécula 4. Fizeram diversas moléculas
derivadas dessa molécula 4 e testaram contra a ACAT e todas elas não deram
atividade nenhuma, exceto a molécula 6. Vejam que a 6 é um pouco diferente, tem
um carbonila ligada ao anel com 4 membros com um amida cíclica que é uma B-
lactama/azetidinona. Apesar de ser ele ser um inibidor da ACAT, logo inibe menos
a esterificação do colesterol, muito menos potente ele reduziu muito mais o
colesterol total do que os anteriores. Nota-se algo errado já que ela não tem tanta
ação na ACAT e mesmo assim reduziu bem mais o colesterol, conclusão essa
molécula está reduzindo o nível de colesterol, mas não através da inibição da
ACAT. Se o mecanismo não é mais ACAT, não adianta mais olhar o ensaio in vitro,
agora eles passaram a olhar todo o ensaio in vivo, olhar o desenvolvimento sem
saber o seu alvo, mas só olhando para os resultados em modelos animais. Quando
eu trabalho com modelos in vivo, a potência ou efeito fisiológico que eu observo
no ensaio pode ser decorrente do efeito farmacodinâmico, ou seja, meu fármaco
tem uma maior potência porque está interagindo melhor ou porque ele está mais
biodisponível. Meu fármaco perdeu atividade porque ele não se encaixa tão bem
ou porque ele vai ser metabolizado, então as explicações porque do aumento de
atividade ou redução da atividade nem sempre são tão evidente.

Fizeram uma série de derivados aleatoriamente, das 6 até a 14, viram que ninguém
inibia a ACAT considerável, mas algumas moléculas tinha uma redução
considerável de colesterol total e também na consideração de colesterol
esterificado. O mais potente deles foi esse 14. Viram que após administrar uma
ração rica gordurosa em ratos, que o grupo controle aumentava o nível de
colesterol e com os ratos que era administrado o fármaco os níveis continuavam
normais. Então isso mostrava que essa molécula tinha efeito significativo e
duradouro sobre os níveis de colesterol, passaram então a usar a molécula 14
como um referência/protótipo e passaram a estudar em cima delas a REA, para
entender a importância de substituintes em cada uma dessas posições (R1, R2, R3,
R4)
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Inicialmente foram analisados os substituintes no C4 (Como é que eu sei que esse é

carbono 4? Se há uma amida, eu vou começar a contar pelo heteroátomo) porque
em química orgânica é mais fácil realizar substituições em anel aromático. Na
molécula 14, essa posição era ocupada por uma metoxila, primeira coisa que
fizeram foi verificar quando eu mudo essa metoxila para a posição meta ou para
orto no anel o que eu mudo na atividade biológica, eles viram uma redução na
atividade biológica tanto para META quanto para ORTO, então trocar a posição é
ruim, eu tenho que ter a substituição em PARA.

Em para que tipos de substituintes eu devo ter? Observaram que grupos

eletrodoadores, como por exemplo, a metoxila a molécula apresentava atividade
ótima, mas se eu substituir a metoxila por uma hidroxila (20) assim como o (22)
eu ainda mantenho a atividade. A hidroxila pode funcionar como um doador ou
como um aceptor, mas a metoxila só pode funcionar como aceptor, então em
PARA um grupo eletrodoador que seja capaz de receber ligações de hidrogênio.
Uma informação importante veio quando eles tentaram fazer uma proteção
metabólica (26) em PARA (porque pode haver uma possibilidade de a molécula
perder a atividade porque está sendo metabolizada) que levou a redução da
atividade, não deve ser impedimento estérico, porque se antes cabia uma
metoxila, porque não ia caber um flúor, portanto se eu perdi a atividade quer
dizer que essa posição é bioativada. Se essa posição é bioativada e eu sei que
metoxila e hidroxila são ativas, se eu clivar essa metoxila e fizer uma o-
dealquilação, surgiu à hipótese que a metoxila in vivo é convertida em hidroxila e
que havia então uma bioativação de (13) em (20) e que essa molécula devia ser a
circulante.

Nós vamos ver agora os substituintes na posição 1, que é o anel ligado ao nitrogênio.
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Incialmente eu tinha um anel ligado substituído com uma hidroxila, fizeram

substituições para saber se esse anel de fato era essencial colocando derivados
sem o anel, com o anel não mais ligado diretamente com o espaçador, verificaram
se aromaticidade era importante ou se era só a hidrofobicidade. Observaram que
se eu tiro o anel ele não é efetivo, ou seja, o anel parece ser importante. O anel é
importante porque ele é hidrofóbico ou porque ele é aromático? Parece que a
aromaticidade é importante. Será que eu posso deslocar esse anel e manter a
aromaticidade? Aparentemente não, o anel tem que estar ligado diretamente ao
hidrogênio. Foi percebido que mudar a substituição do anel em ORTO, META,
PARA não muda significativamente a atividade tão pouco tocar a metoxila por uma
hidroxila, também a atividade permanece praticamente a mesma e a proteção
metabólica também não muda a atividade. Então se observou que nessa posição os
substituintes eram muito mais flexíveis.

A diferença de (13) pra (14) é que a primeira é racemato e a outra é com

orientação definida! Daí a gente percebe a diferença de atividade de acordo com
a estereoquímica.

Será que a posição C3 é tão exigente em relação estereoquímica? Ela é um pouco

importante. Comparando (43) e (44) um é R o outro é S, respectivamente. R1 está
para trás do plano e R2 está para frente do plano, a gente vê que pra frente do
plano, tem-se uma atividade maior, mas para trás do plano ainda mantem alguma
atividade. Então é estereoseltiva, mas não é tão importante quanto a posição C4.

Na posição R1 da molécula tinha uma grupo fenila, será que ele é essencial para
atividade? Para verificar a importância dele, colocaram um ciclo hexano e se a
gente compara o composto (45) com o (14) nos observamos que reduz a
atividade, mostrando então que a aromaticidade é importante.
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Será que eu posso ter dois substituintes ou será que é melhor eu ter R2 ou R1? Quando
eu tenho dois substituintes, vejam que os níveis de colesterol não foi visto. Então aqui,
para ele ser disubstituído é ruim, é melhor ele tenha ou para frente ou para trás
no plano. E esse anel aromático ele pode estar distante do anel b-lactâmico 2,3 ou
4 carbonos, verificando que 4 carbonos é o espaçador ótimo. E o anel central é
essencial para atividade? (Que lá na frente vocês vão ver em antiobióticos b-
lactâmicos que a reatividade desse anel de 4 membros é importante para atividade
biológica) aqui eles não são importantes, pois não são instáveis em pH ácido.

Como é que eu sei se eu estou verificando atividade da molécula e não de um metabólito

dela? Eles pegaram a molécula, viram quais eram os possíveis metabólitos dela e testaram a
atividade desses metabólitos, e descobriu que o-dealquilação (perda do metoxi) não faz com
que perca a atividade, você tem uma redução ésteres de colesterol, entretanto a
hidroxilação aromática leva a uma redução na potência. Outra posição passível de
metabolização seria posição benzílica (vizinha ao anel fenila).
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Com base nessas informações, eles fizeram modificações na molécula 14 que não levavam a
inativação, mas que ocorriam no organismo e que com isso eu simplifico o estudo
farmacocinético seria a mesma coisa que fazer um soft-drugs. Por outro lado, posições que
levaram a uma redução da atividade foram protegidas metabolicamente.

Quando você reduz a absorção de colesterol automaticamente você reduz a quantidade de

lipoproteínas. Então depende da doença ou ezetinibe pode ter uma maior ou menor eficiência,
precisando em alguns casos, ser usado em combinação com outro fármaco para o controle dos
níveis de LDL e HDL. Agora vamos ver quais outros fármacos podem ser associados ao
ezetinibe que são os da vias endógena, que são responsáveis por 70% da produção dos
lipídeos eu posso ter uma efetividade na redução dos níveis de colesterol muito maior.

•Inibição do mecanismo de biossíntese de colesterol

Começa com o acetil-COA formando o 3-hidroxi-3-metil-glutaril-COA que é reduzido pela

enzima HMG-COA redutase para formar o ácido mevalônico e descobriram que a etapa
determinante que regulava a biossíntese do colesterol é exatamente essa. Provavelmente esta
é uma etapa lenta ou que exerce uma alça de retroalimentação na via bioquímica, ai hipótese
surgiu então que inibidores da enzima HMG redutase poderiam reduzir os níveis de colesterol.
Na realidade, esse não é o mecanismo principal, quando no organismo você inibe a enzima, ele
entende que você precisa produzir colesterol, daí ele aumenta a excreção da enzima. De fato,
a redução do colesterol é a ação sobre a enzima, mas a longo prazo não é isso que acontece.
Se ele entende que não tem colesterol e precisa captar colesterol, ele começa a expressar mais
os receptores de LDL para o tecido captar o colesterol de forma eficiente e esse sim é o
mecanismo a longo prazo, porque haverá menos LDL circulante e por isso o efeito de redução
do colesterol.
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Qual a origem das estatinas? De produtos naturais, mais especificamente a mevastatina e a

lovastatina. A mevastatina foi isolada na década de 70 do fungo do gênero penicillium e
lovastatina foi isolada depois de um fungo do gênero aspergillus. A mevastatina demonstra
uma afinidade pela enzima que é 10000x maior que o substrato, parecia ser um caso
fantástico de uma molécula de origem natural que tinha afinidade tamanha para ser usada
diretamente como fármaco, entretanto em estudos descobriram que a mevastatina causava
alteração na morfologia celular, daí o densenvolvimento da mevastatina como fármaco foi
interrompido. Entretanto a lovastatina também já tinha sido descoberta e possuí uma
potência 2x maior que a mevastatina. A diferença entre elas se dá, apenas por um metil no
propil e isso leva a uma grande potência.

Porque que essas moléculas tem uma afinidade tão grande pelo HMG-COA redutase? Porque
essa lactona presente na estrutura, quando hidrolisado dá origem a um análogo do estado
de transição que são inibidores super potentes, isso também mostra que o fármaco quando
comercializado na forma de lactona ele é um pró fármaco e que só vai ser ativo depois que
for hidrolisado.

Porém quando você olha para lovastatina você percebe que ela apresenta 7 centros
estereogênicos, então as primeiras coisas que fizeram foi tentar descobrir se realmente era
necessário todos esses centros estereogênico. Sendo assim, descobriram que os centros
estereogênicos da cadeia lateral não era importante para a atividade e foi assim que se
chegou na sinvastatina. A única diferença entre elas é no butiato? no éster da cadeia lateral,
que foi adicionado uma metila e o carbono deixou de ser assimétrico.Outra modificação muito
simples foi pra chegar na pravastatina que ao invés de uma metila, tem uma hidroxila ligada ao
bicíclico e não tem mais a lactona e sim o derivado já está aberto, observando que com essas
duas modificações eu tenho uma redução drástica no Log P ( quando eu falo em LogP, eu to
falando de uma molécula neutra que não necessariamente existe, lembrem que a lipofilicidade
dessas moléculas sempre vai ser menor que representa aqui).
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Qual dessas duas moléculas você acha que é mais metabolizado por via hepática? A
sinvastatina (Um problema no fígado, já é um problema inerente de quem vai tomar qualquer
uma dessas estatinas porque elas vão agir na biossíntese do colesterol que ocorre no fígado
então se a pessoa tem uma alteração enzimática no fígado complica?, tanto que no começo da
terapia tem que se acompanhar o clearence renal do paciente). Mas se você uma molécula
com um Log P menor a via de excreção dela provavelmente não vai envolver tantas reações
metabólicas como a sinvatastina, além disso tem menor chance de ter interação
medicamentosa, ou seja, se a pravastatina(tem uma menor absorção oral) é menos
metabolizada no fígado, ela vai ter menos problemas com outros fármacos que são
metabolizados no fígado. Então esses dois fatores são usados em consideração para indicar a
pravastatina para pacientes que já tem alguma predisposição a problemas hepáticos ou
quando você quer reduzir problemas de interação medicamentosa. No ponto de vista de
eficácia clínica, é muito parecida.
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Quando pegaram a mevastatina descobriram que tirar o éster do butirato levava a uma
perda de potência, entretanto descobriram que dava para trocar o éster (que é lábil, do
ponto de vista metabólico) por um grupo hidrofóbico desde que tenha uma certa distância
para a lactona, e essa distância adequada é dada pelo anel que está no meio, que
inicialmente era esse hexa-hidrofenantreno (bicíclico). Eles descobriram que dava para
trocar o bicíclico anel benzênico- muito mais simples, agora o que eles queriam era testar
vários aneis e não só o benzeno e fazer esse acoplamento de um anel da lactona, como por
exemplo, usar um anel furano porque a reatividade desse nitrogênio permitia sintetizar e
depois ligar com a lactona. Eles mantiveram a fenila? na posição orto do furano e começaram
a testar grupos apolares na posição R5 (Metil, Iso-Propil, terc-Butil, ciclopropano), os dois
últimos levaram a uma queda na potência enquanto que atividade ótima foi com o isopropril.
O melhor que eles conseguiram foi IC50= 0.4 mM, enquanto que a mevastatina era IC50= 0.03
Mm. Eles compararam o derivado furano com o composto original da MAC? Que tinha uma
metila e eles começaram a colocar diversos grupos nas posições R3 e R4. Começaram pelo
halogênios, mas viram que tinham problemas de toxicidade daí descobriram que não dava
pra ser halogênio nas duas posições, que tinham que ser grupos diferentes e começaram
então a colocar grupos mais volumosos como R3=fenila e R=4carboxi-etila e outra foi uma
R3=fenila e R4= amida ligada a outra fenila e nessa última substituição chegaram a uma
molécula que é muito mais potente que é a mevastatina, cerca de 10x mais potente.
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A atorvastatina que é também conhecida como lipitor é a que melhor se encaixa no sítio
ativo e essa é uma das razões que explica a sua elevada potência e efetividade, por isso foi
durante anos o fármaco de maior sucesso e chegou a dar lucro de 12 bilhões por ano a
indústria da patente. A partir dessa estrutura, percebeu-se s relação estrutura atividade

 A estereoquímica dessas hidroxilas é essencial para atividade biológica

ATORVASTATINA
Log P: 4,0

A vantagem da rosuvastatina em relação a atorvastatina? Log P, isso se deve a esse anel

pirimidina e essa metil sulfonamida que são responsáveis por diminuir a lipofilicidade e por
conta disso, essa molécula tem um menor metabolismo hepático e portanto se espera que ela
tenha menor interação medicamentosa. A rosuvastatina é o fármaco que tem melhor
absorção oral dentre as estatinas. Qual critério de escolha para esses fármacos? A
rosuvastatina e atorvastatina tem um tempo de meia-vida parecida, em torno de 20 horas, o
que é bom, já a pravastatina tem um tempo de meia-vida muito menor, em torno de 2 a 3
horas, então para você ter uma melhor adesão do paciente e administração 1x por dia, a
atorvastatina ou rosuvastatina são mais interessantes, mas esse não é o úncio critério a ser
escolhido. No que se refere a efetividade, se a gente não levar em consideração a incidência de
efeitos colaterais, a eficácia é a mesma da Atorvastatina 80mg e Rosuvastatina 10mg, isso
significa que a potência da rosuvastatina faça com que ela consiga chegar a mesma redução
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dos niveis de LDL que a atorvastatina porém com uma dose muito menor e doses elevadas
das estatinas estão associada a efeitos colaterais. O outro fator é o custo, o rosuvastatina
vence a patente em 2016 e o custo dos Crestor é muito mais caro do que o do Lipitor que já
venceu a patente desde de 2011 e já possui genérico no mercado. Porém atorvastatina,
continua sendo o medicamento de escolha tanto pelo custo quanto pela sua efetividade.

 Combinação de estatinas com outros fármacos que vão utilizar uma dose bem menor
e vão ajudar a reduzir a incidência de efeitos colaterais:

O ezetinibe em dose de 10mg consegue inibir os níveis de LDL em aproximadamente 18%, a

sinvastatina ou atorvastatina isoladamente em 40% e em combinação com o ezetinibe 55%,
isso indica que eles tem um efeito não sinérgico mas sim aditivos. Por outro lado, eles não
tem efeito de competição um com o outro, um não interefere no mecanismo do outro
porque o exzetinibe age na via exógena enquanto as estatinas age na via endógena.

 Interferir na reabsorção de colesterol

O colesterol serve de precursor para esteroídes endógenos através de sua via catabólica e
também serve de precursor para síntese de ácidos ou sais biliares. A enzima 7-a-hidroxilase
converte todo colesterol em ácido cólico e depois produz o glicolato que faz parte dos sais
biliares, que são armazenados no pâncreas e ajudam na emulsificação dos lipídeos e na sua
absorção e eles acabam sendo reabsorvidos por uma via entero-hepática. Quando esse ácido
biliar é a reabsorvido ele exerce uma retroalimentação negativamente na ação da 7-a-
hidroxilase fazendo com que ela converta mais colesterol em ácido colico.Entretanto se eu
removo essa retroalimentação negativa, a 7-a-hidroxilase vai continuar convertendendo
colesterol em ácido cólico que posteriormente vai ser excretado. Sendo assim, eu preciso
inbir a reabsorção entero-hepática desse ácidos biliares. Como eu posso fazer isso?
Utilizando resinas insolúveis que tem carga positiva pois esta vai interagir com a carga
negativa do ácido, formar um complexo e com isso esse ácido não vai ser reabsorvido, ele vai
sair nas fezes.
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Esse é o mecanismo de ação, e embora elas não sejam reabsorvidas, elas são inespecificas e
vão interagir com qualquer molécula que tenha uma carga negativa, então se você ta fazendo
o uso de outra medicação e ele toma em um horário parecido, a absorção desse fármaco vai
ser reduzido, assim como pode ser encontrado na literatura a redução de vitamina K, devido a
ação com essas resinas, e isso causa problema de sangramento, se o paciente já tiver
predisposição a algum problemas de coagulação, precisa tomar muito cuidado com o uso
dessas resinas. A indicação é que você tem os medicamento 1 hora antes de usar a resina ou 4
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horas depois do uso. Assim como também vai interferir na absorção de alimentos e não deve
ser usado no horário das refeições.

 Elevação nos níveis de HDL

São fármacos que não reduzem significativamente nos níveis de LDL, mas sim nos níveis
de triglicerídeos e HDL. Como o triglicerídeos tem muito pouco a ver com a formação do
ateroma, vou me concentrar na ação dos fármacos sobre o HDL. E embora a gente fale
muito do LDL como fator de risco para as doenças cardiovasculares, têm-se observado que
o HDL é o indicador mais importante que o LDL para doenças cardiovasculares. Então você
ter níveis de HDL elevado é muito melhor do que ter níveis de LDL baixo.

A primeira molécula descoberta foi a niacina, que é um precusor de NAD que é um

cofator para diversas enzimas do nosso organismo, mas quando a gente faz uma
administração de doses muito maiores que o necessário, essa molécula tem ação de inibir
uma lipase que faz então a quebra da gordura no tecido adiposo, entaõ se eu inibo isso
eu reduzo a mobilização do colesterol, eu reduzo os niveis de colesterol e e aumento os
niveis de HDL circulante. O ácido nicoticinio é o fármaco mais efetivo para o aumento do
HDL descrito/disponível na literatura. O problema são efeitos colaterais associados
porque ela tem efeito vasodilatador periférico o que provoca uma sensação de queimação,
vermelhidão no rosto, parecido com os sintomas da menopausa. Então a adesão do
paciente com a niacina é muito baixo, por isso ele não é amplamente prescrito.

Outra classe que eleva os niveis de HDL é da classe dos fibratos, que foram descobertos
na década de 60, antes mesmo das estatinas, como alternativa para aumentar os niveis
de HDL. A primeira molécula a ser comercializada foi Clofibrato que é um pró-fármaco,
no qual o éster é hidrolisado formando o ácido que é a molécula bioativa, embora o
Clofibrato eleve os niveis de HDL os estudos clínicos demonstraram que ele não reduz a
incidência de efeitos cardiovasculares, inclusive houve um aumento da taxa de
mortalidade, não por doenças cardiovasculares.
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Entretanto ele serviu como composto protótipo para desenvolvimento de outros fibratos
que são mais eficientes e que agora tem sim uma ação na redução da incidência dos
efeitos cardiovasculares.

 O ácido é essencial para a atividade

 Tem um grupo espaçador
 Um carbono disubstituído
 Um oxigênio
 Um grupo aromático

Se eu observo os fibratos que são comercializados hoje em dia, o Gemfibrozil e

Fenofibrato, eu vejo que as modificações ocorreram principalmente tipicamente no anel,
substituído em para e protegido metabolicamente que aumenta a meia-vida também
como é o caso do Fenofibrato, no Gemfibrozil não tem a proteção metabolica e por isso
tem a meia-vida menor, a eficiência deles são parecidas e descobriu-se que o mecanismo
de ação deles se dá atraves de receptores nucleares do tipo PPAR-a que agem no
metabolismo dos lipídeos e das lipoproteínas.

Existem alvos terapêuticos que estão sendo explorados para o desenvolvimentos de novas
moléculas que tenham ação de aumentar os níveis de HDL. Uma delas é ACAT, estão
verificando se os inbidores de ACAT deve elevar os niveis de HDL. CETP é uma enzima que
faz a transferência do éster do colesterol do HDL para o LDL, se eu inibo essa enzima eu
mantenho a concentração do HDL elevado e LDL baixo. PPAR-a são receptores nucleares e
alvos promissores que aumentam os niveis de HDL. Nenhum desses alvos terapêuticos tem
fármacos disponíveis no mercado.

ELE FALOU QUE NÃO TEM PROBLEMA FICAR CANSADO NO FINAL DA AULA, EM RELAÇÃO
A ESSES ASSUNTOS, PROVAVELMENTE ELE NÃO DEVE COBRAR INIBIÇÃO DA
REABSORÇÃO DO COLESTEROL NEM ELEVAÇÃO DOS NIVEIS DE HDL PORQUE NÃO TEM
REA!!!
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