condigao denominada hemossiderose. As principais causis de hemossiderose sao: (1) aumento da absorgao do ferro da dieta, devido a um erro inato do metabolismo chamado hemocromatose, (2) anemias hemoliticas, em que a lise prematura das hemédcias conduz a liberagao de quantidades anormais de ferro, e (3) transfusdes de sangue repetidas, porque as hemacias transferidas constituem uma carga exdgena de ferro, Essas condicdes 40 discutidas nos Capitulos 14 e 18. Calcificagao Patolégica A calcificacao patolégica ¢ a deposicao anormal de sais de cdlcio nos tecidos, junto com quantidades menores de ferro, magnésio e outros sais minerais. “14 duas formas de caleificacao patolégica. Quando a deposicao ocorre localmente em tecidos mortos, 6 conhecida como cel cificagio distréfica; ela ocorre apesar de niveis séricos de calcio normais e na auséncia de alteracées no metabolismo do calcio. Em contraste, a deposicao de sais de calcio em tecidos normais é conhecida como calcificacio metastatica, e quase sempre resulta da hipercalcemia secundaria a algum desequilibrio no metabolismo do calcio. Calcificagao Distrofica A calcificagao distréfica é encontrada em areas de necrose, sejam elas do tipo coagulativa, caseosa ou liquefativa, e em focos de necrose enzimatica da gordura. A calcificac3o quase sempre esta presente nos ateromas da aterosclerose avancada. Também se desenvolve comumente nas valvas cardiacas envelhecidas ou danificadas, dificultando ainda mais a sua fungao (Fig. 2-34). Qualquer que seja o local da deposicao, os sais de calcio aparecem macroscopicamente como delicados granulos ou grumos brancos, muitas vezes palpdveis como depésitos arenosos. As vezes, um linfonodo tuberculoso praticamente convertido em pedra. em um cora¢ao com estenose aértica calcficada. Ela esta acentuadamente estreitada (estenose). As cuspides semilunares so espessas e fibrosadas, e atrés de cada uma esto massas iregulares de calcificacdo distrofica sobrepostas e Morfologia Histologicamente, com a coloragdo de rotina de hematoxilina e eosina, os sais de calcio exibem aparénciagranular, amorfa e basofilica, algumas vezes formando grumos. Podem ser intracelulares, extracelulares, ou se ‘encontrar em ambas localizagies. Com o passar do tempo, pode ocorrer a formacao de osso heteratépico no foco da calcificagao. Eventualmente, células necréticas individuais constituem um foco de cristalizagao que é ampliado pelo depésito de minerais. A aquisicao progressiva de camadas externas cria configuragées lamelares chamadas de corpos de psamoma (ou apenas, psamomas, do grego psanimos = areia) devido a sua semelhanga a gros de areia, Alguns tipos de canceres papilares (p. ex., da tireoide) so capazes de formar psamomas. Na asbestose, sais de ferro e calcio se acumulam em torno des espiculas delgadas de asbesto no pulmao, criando formas exéticas de halteres com contas (Cap. 15). Embora a calcificacao distrofica seja simplesmente um sinal indicador de lesio celular prévia, ela, com frequéncia, 6 causa de disfuncao do drgao. Este é 0 caso na doenga valvar calcificada e na aterosclerose, como ficard claro na discussio posterior dessas doencas. O calcio sérico é normal na calcificacao distréfica. Calcificagao Metastatica A caleificacao metastatica ocorre nos tecidos normais sempre que hé hipercalcemia. Ahipercalcemia também acentua a calcificagao distrofica. Ha quatro causas principais de hipercalcemia: (1) aumento da secregao do paratorménio (PTH) com subsequente reabsorgao éssea, como no hiperparatireoidisimo devido a tumores das paratireoides, e secregao ectpica de proteina relacionade ao PTH por tumores malignos (Cap. 7); (2) destruigio de tecido dsseo, decorrente de tumores primdrios da medula dssea (p. ex., mieloma miiltiplo, leucemia) ou metastases esqueléticas disseminadas (p. ex., cancer de mama), remodelamento dsseo acelerado (p. ex., doenga de Paget) ou imobilizagao; (3) distiirbios relacionados & vitanina D, incluindo intoxicagao por vitamina D, sarcoidose (na qual macréfagos ativam um precursor da vitamina D) e hipercalcemia idiopética da lactancia (sindrome de Williams), caracterizada por sensibilidade anormal a vitamina D, e (4) insuficiéncia renal, que causa retencao de fosfato, provocando hiperparatireoidismo secundario. Causas menos comuns incluem intoxicacao por aluminio. que ocorre em pacientes sob didlise renal crénica, e na sindrome leite-dlcali, que resulta da ingestao excessiva de calcio € antiacidos absorviveis como o leite ou carbonato de calcio. Acalcificacao metastatica pode ocorrer em qualquer lugar do corpo, mas afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gastrica, rins, pulmaes, artérias sistémicas e veias pulmonares. Embora em localizagio bastante diferente, todos esses tecidos excretam Acido e, portanto, tém um compartimento interno alcalino que os predispoe & calcificacdo metastatica. Em todos esses locais, os sais de calcio morfologicamente se assemelham aos descritos na calcificaao distréfica. Assim, eles ocorrem como depdsitos amorfos nao cristalinos ou, em outras vezes, como cristais de hidroxiapatita. Em geral esses sais minerais ndo causam disfungo clinica, mas, ocasionalmente, o envolvimento macico dos pulmées produz. achados radiograficos e comprometimento respiratério notaveis. Depésitos macicos no rim (nefrocalcinose) podem, com o tempo, causar lesdo renal (Cap. 20). Depésitos Intracelulares Anormais e Calcificacoes Depésitos anormais de materiais nas células ¢ tecidos sco resultado da entrada excessiva, ou do transporte ou catabolismo defeituosos. HAcamulo de lipidios Ml Esteatose (degeneracdo gordurosa): Aciimulo de triglicerideos livres nas células, resultantes da ingestao excessiva ou transporte deficiente (muitas vezes por causa de defeitos na sintese de proteinas de transporte); manifestacao de lesio celular reversivel ML Actimulo de colesterol: Resultado do catabolismo defeituaso ou da entrada excessiva; em macréfagos & células do muisculo liso nas paredes dos vasos na aterosclerose W Acamulo de proteinas: Proteinas reabsorvidas nos tibulos renais; imunoglobulinas em plasmécitos HAcamulo de glicogénio: Em macrofagos de pacientes com defeitos de enzimas lisossémicas que degradam Conceitos-chaveglicogénio (doencas de depésito do glicogénio) HW Acimulo de pigmentos: Pigmentos tipicamente indigeriveis, como carbono, lipofuscina (produto da decomposigao da peroxidagao lipidica), ou ferro (geralmente devido a sobrecarga, como na hemossiderose) MW Calcificagdes patolégicas I Calcificacao distrofica: Deposigao de calcio em locais de lesdo celular e necrose I Calcificagao metastatica: Deposigao de calcio em tecidos normais, causada por hipercalcemia (geralmente em consequéncia do excesso de paratorménio Envelhecimento Celular Ahumanidade vem buscando a imortalidade desde tempos imemoriais. Dizem que Toth e Hermes, divindades egipcia e grega, respectivamente, descobriram 0 elixir da juventude e se tornaram imortais. Infelizmente, apesar da intensa busca, esse elixir nao foi encontrado em lugar nenhum. Shakespeare, provavelmente, foi quem melhor caracterizou o envelhecimento em sua elegante descricao das sete idades do homem. Comeca no momento da concep¢ao, envolve a diferenciacao e maturacao do organismo e suas células, em algum momento varidvel do tempo leva & perda progressiva da capacidade funcional caracteristica da senescéncia ¢ termina com a morte. (Os individuos envelhecem porque suas células envelhecem. Embora a atencao publica no processo de envelhecimento, tradicionalmente, se dirija para as suas manifestagoes estéticas, o envelhecimento tem. consequéncias importantes para a satide, pois a idade é um dos mais fortes fatores independentes de risco para uitas doencas crénicas, como 0 cancer, a doenca de Alzheimer e a doenga isquémica do coracao. Talvez. uma das descobertas mais impressionantes sobre o envelhecimento celular & que ele nao é simplesmente uma consequéncia de as células “perderem as forcas”, mas, na verdade, ¢ regulado por genes que sio evolutivamente conservados desde as leveduras, passando pelos vermes até os mamiferos. Oenvelhecimento celular é resultado do declinio progressivo da funcio e viabilidade celulares causado por anormalidades ger icas e acumulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposicao a influéncias exégenas (Fig. 2-35). Estudos em sistemas-modelo estabeleceram claramente que 0 envelhecimento ¢ influenciado por um ntimero limitado de genes, e anormalidades genéticas embasam sindromes que lembram o envelhecimento precoce em humanos. Esses achados sugerem que o envelhecimento estd associado a alteracoes patogenéticas definidas. Acredita-se que varios mecanismos, alguns intrinsecos da cdlula e outros induzidos pelo ambiente, desempenhem um papel no envelhecimento. Exposigao a carcindgenos, _Senescéncia__Homeostase detetuosa Detocsao do eros “ee celular de proteinas nutriontes EE 4 Sinalzagio de IE telomeros insuinaGF +708 | Proteinas, Sirtinas ateradas oo [eau | Freparo detetuoso | 0 DNA | FUNGOES CELULARES: [= = PERDA CELULAR ‘REDUZIDAS | EnveLnecimeno ceLULAR|| fearon EUTRALZA O ENVELHEGMENTO L_¢ Homoostase das protinas FIGURA235 Mecanismos que causam e combatem o envelhecimento celular. Danos ao DNA, senescéncia replicativa, e reduco de proteinas ou proteinas mal dobradas esto entre os mecanismos mais bem descritos do envelhecimento celular. Adetecco de nutrientes, exempificada pela restricao caldrica, neutraliza o envelhecimento pela ativacdo de vérias vias de sinalizagéo e fatores de transcrigdo. IGF, fator de crescimento semelhante a insulina; TOR, alvo da repamicina,