matr nas
2008; 9 (1): 15-20
profesión
Artículo especial
Estudios experimentales
Experimental studies
Begoña Bermejo Fraile
Médica. Doctora en Metodología de Investigación Biomédica. Servicio de Docencia, Investigación y Desarrollo Sanitarios.
Departamento de Salud del Gobierno de Navarra
RESUMEN
Este artículo describe los aspectos esenciales en el diseño y análisis
de los estudios experimentales: selección de pacientes, distribución
aleatoria, enmascaramiento, seguimiento, análisis de los datos y pre-
sentación de resultados. Se describen también los estudios cuasiex-
perimentales y los principales sesgos que conllevan.
Palabras clave: estudios experimentales, estudios cuasiexperimen-
tales.
INTRODUCCIÓN
El objetivo de los estudios experimentales es evaluar los
efectos de cualquier intervención, ya sea preventiva, cu-
rativa o rehabilitadora. Por ejemplo, la efectividad de
diferentes tratamientos para la anemia ferropénica du-
rante el embarazo, la efectividad de las medidas de apo-
yo a la lactancia materna o la determinación de los efec-
tos de las prostaglandinas sobre la maduración cervical
o la inducción del trabajo de parto.
Se llama ensayo clínico cuando el estudio se realiza en
un contexto clínico, en la consulta, con pacientes, y en-
sayo de campo cuando la intervención se lleva a cabo
fuera del contexto clínico y lo que se prueba es, por
ejemplo, una vacuna.
El diseño clásico de un estudio experimental es como
el de la figura 1. Se selecciona un grupo de individuos
con unos criterios más o menos restrictivos, se les solici-
ta el consentimiento informado y se dividen aleatoria-
mente en dos grupos: un grupo de estudio (el que se
somete a la vacuna, la intervención quirúrgica, el pro-
grama de educación sanitaria o el medicamento que se
quiere experimentar) y un grupo control (al que se le da
un placebo, otro tratamiento o simplemente nada). Se
Correspondencia:
Begoña Bermejo Fraile
Correo electrónico: bbermejf@cfnavarra.es
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Matronas Prof.
ABSTRACT
This article presents the basical aspects in experimental studies design
and analysis: patient recruitment, randomization, blinding, follow-up,
data analysis and presentation of results. Quasi-experimental studies
and the main bias they can carry are also described.
Key words: experimental studies, quasi-experimental studies.
sigue a los sujetos durante un tiempo, el que se conside-
re pertinente según la patología y los eventos que se
quieran observar, y se valoran los resultados, obtenien-
do así unas conclusiones.
SELECCIÓN DE LA MUESTRA
Los criterios de selección (criterios de inclusión y ex-
clusión) son los que definen la población a la que des-
pués querremos generalizar (extrapolar) los resultados
del estudio, motivo por el que se denomina población
diana. Pueden ser características sociodemográficas:
edad, sexo, raza, profesión, nivel socioeconómico; ca-
racterísticas de la enfermedad en estudio: curso, tipo,
estadio, etiología, complicaciones, duración, trata-
miento actual, tratamientos previos; contraindicacio-
nes para el tratamiento, otras enfermedades o trata-
mientos que interfieren con el que se está probando;
accesibilidad geográfica y temporal (hospital, centro y
periodo en el que se han reclutado los pacientes) y, por
supuesto, la aceptación del individuo para participar
en el estudio, previa información de las características
del mismo.
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Estos criterios son más o menos restrictivos en una
búsqueda de equilibrio entre la validez interna y la vali-
dez externa. La validez interna se refiere al hecho de que
los resultados del estudio no están sesgados y se llega a
unas conclusiones correctas, válidas. La validez externa
es la capacidad de extrapolación de esos resultados, te-
niendo en cuenta que sólo se pueden generalizar unos
resultados «válidos» a una población que, en los aspec-
tos relevantes, es de similares características a la muestra
de estudio.
Imaginemos que se trata de un ensayo clínico en el que
se quieren comparar diferentes formas de tratamiento de
la anemia ferropénica durante el embarazo. Los criterios
de selección en principio son: mujer embarazada y con
anemia ferropénica. Pero dentro de este grupo de muje-
res, puede haber algunas que presentan contraindicacio-
nes para el tratamiento con hierro o intolerancia, pueden
presentar otras enfermedades o tratamientos que interfie-
ran con el hierro, o pueden estar siguiendo una dieta es-
pecial que modifica la efectividad del tratamiento. Con
el fin de aumentar la validez del estudio, y que nada aje-
no al tratamiento interfiera con los resultados, se puede
decidir excluir a estas mujeres, siempre que no constitu-
yan un número muy elevado, que provoque que al final
los resultados del estudio sólo se pudieran generalizar a
un sector muy pequeño de la población.
Ejemplo: Se llevó a cabo un ensayo clínico para compa-
rar la efectividad de dos fármacos para la prevención de
la demencia senil. Los criterios de inclusión eran perso-
nas mayores de 65 años no diagnosticados de demencia.
Con el fin de que los fármacos que se probaban no inter-
firiesen con otros tratamientos o enfermedades, se exclu-
yeron los pacientes hipertensos, hipercolesterolémicos,
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cardiópatas, broncópatas, etc. y en tratamiento médico
por cualquier patología. Las conclusiones del estudio fue-
ron muy válidas, pero difícilmente extrapolables, ya que
son pocos los mayores de 65 años que no están en trata-
miento médico o no presentan alguna patología.
TAMAÑO DE LA MUESTRA
En estadística, el tamaño de la muestra actúa como una
lupa: si se estudian muchos individuos, cualquier pe-
queña diferencia resulta estadísticamente significativa y,
en cambio, cuando el tamaño de la muestra es pequeño
grandes diferencias pueden no resultar estadísticamente
significativas. Aquí es importante recalcar que una aso-
ciación estadísticamente significativa no quiere decir
que sea clínicamente relevante. La «p» no proporciona
en absoluto una medida de la magnitud del efecto. Una
p=0,001 no quiere decir que el efecto sea mayor que si
ha resultado p=0,78.
Ejemplo: Se comprueba en un estudio pequeño que
un medicamento disminuye la presión arterial diastóli-
ca de media 30 mmHg, no resultando estas diferencias
estadísticamente significativas (p=0,32). En cambio, en
otro estudio con un número de pacientes muchísimo
mayor, se observa que otro medicamento disminuye la
presión arterial diastólica de media 6 mmHg, siendo
estas diferencias estadísticamente significativas (p=0,01).
Así, a simple vista, ¿cuál parece mejor fármaco para la
hipertensión? Estudiar pocos sujetos no sirve de mu-
cho, pero estudiar muchos tampoco. ¿Cuántos pacientes
estudiar? Los necesarios para que una diferencia clínica-
mente relevante, si existe, resulte estadísticamente signifi-
cativa.
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CUMPLIMIENTO
El que el individuo tome o no el tratamiento que se le
ha asignado depende, entre otros, de la forma de admi-
nistración, dosis, duración del tratamiento (puede ser
muy largo en las enfermedades crónicas). Cómo anali-
zar después a los sujetos «no cumplidores» tiene, como
veremos más adelante, importantes connotaciones me-
todológicas.
El tratamiento con hierro puede, además de ser de
larga duración, producir molestias gástricas, diarrea o
estreñimiento. Si de entrada «nos aseguramos» que las
mujeres que participan en el estudio cumplirán con to-
do el tratamiento, podemos llegar a unos resultados
muy válidos. Pero la realidad es muy distinta: nos dice
que un elevado porcentaje abandona el tratamiento de-
bido a estos efectos adversos. De entrada, seleccionar o
no sujetos más probablemente cumplidores, depende
de qué se valore más, si eficacia o efectividad, o de si se
quieren conocer los resultados en una situación ideal o
en la situación real.
Aquí es importante aclarar la diferencia entre eficacia
y efectividad: eficacia es la consecución de unos objeti-
vos en condiciones ideales, las del laboratorio, las del
ensayo clínico; en cambio, efectividad es la consecución
de esos mismos objetivos en las condiciones reales.
Ejemplo: Un fármaco para la hipertensión puede ser
realmente eficaz, disminuye significativamente la pre-
sión arterial, pero es necesario tomar el medicamento
cuatro veces al día, y su sabor no es muy agradable. A la
hora de la verdad, el paciente en muchas ocasiones se
olvida de tomar el fármaco, con lo que, en las condicio-
nes reales, las de la vida diaria, ya no resulta tan efectivo
y ya no logra disminuir la presión arterial como cuan-
do, estando en el hospital y bajo las condiciones del en-
sayo clínico, se le administraba el tratamiento cuatro
veces al día.
ANÁLISIS POR INTENCIÓN DE TRATAR
Ejemplo: Se lleva a cabo un estudio para ver el efecto del
clofibrato sobre la mortalidad coronaria a los 5 años.
Los resultados son los de la figura 2. En el grupo de clo-
fibrato la mortalidad es del 20,0% y en el grupo con-
trol es del 20,9%, no siendo estas diferencias estadísti-
camente significativas (p=0,55).
Pero en el grupo de clofibrato, no todos los pacientes
se han tomado el fármaco, por lo que uno tiene la ten-
tación de comparar la mortalidad de los que lo han to-
mado con los que no lo han tomado, y se observa que
la mortalidad en el grupo de los cumplidores es signifi-
cativamente inferior que la de los no cumplidores (15%
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Clofibrato Placebo
p= 0,55
20,0% 20,9%
Cumplidores No cumplidores Cumplidores No cumplidores
15,0% 24,6% 15,1% 28,3%
p <0,001 p <0,001
Figura 2. Análisis por intención de tratar
frente a 24,6%). Pero cuál es nuestra sorpresa cuando
en el grupo control, la mortalidad de los que se han to-
mado el placebo también es significativamente inferior
a la de los que no lo han tomado. Parece que lo que dis-
minuye la mortalidad es «tomar algo», aunque sea un
placebo.
La pregunta que surge es: ¿Qué característica tienen
los cumplidores, los que se toman el tratamiento (sin
saber si están tomando el fármaco o el placebo) que ha-
ce que en ellos la mortalidad sea inferior? Podemos no
llegar a saberlo nunca, pero con la distribución aleatoria
que se hizo en un principio, los cumplidores y todas las
connotaciones asociadas a ellos se distribuyeron por
igual en un grupo y otro. La distribución al azar facilita
que los dos grupos sean similares, no sólo en las varia-
bles que conocemos que influyen en la mortalidad co-
ronaria, sino en aquéllas que no conocemos que influ-
yen. Por ello, por respeto a la asignación aleatoria hecha
en un principio, se lleva a cabo un «análisis por inten-
ción de tratar», que consiste en analizar a los pacientes
según el grupo al que fueron asignados (según la inten-
ción inicial), de forma independiente de si tomaron el
tratamiento o no. Lógicamente, los «traspasados» redu-
cen la potencia del estudio y las probabilidades de de-
tectar diferencias son menores, pero esta forma de ana-
lizar los datos aumenta la validez de los resultados.
PRESENTACIÓN DE RESULTADOS
Las medidas de eficacia o efectividad de la intervención
en un ensayo clínico son el riesgo relativo (RR), reduc-
ción relativa del riesgo (RRR), reducción absoluta del
riesgo (RAR) y número que es necesario tratar (NNT).
Ejemplo: Se lleva a cabo un ensayo clínico para ver los
efectos de suplementos de cinc sobre el parto prematu-
ro. En el grupo de intervención, la incidencia de parto
prematuro es del 3% y en el grupo control del 5% (los
datos no son reales).
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El riesgo relativo (RR) es el cociente entre el riesgo en
el grupo de intervención y el riesgo en el grupo control:
0,03/0,05=0,60. Este resultado quiere decir que el tra-
tamiento con cinc hace que el riesgo de parto prematu-
ro sea un 60% del que sería sin tratamiento.
El riesgo de parto prematuro ha disminuido, ha pasado
del 5 al 3% gracias al tratamiento con cinc. Esta dismi-
nución se puede expresar en términos absolutos o relati-
vos. La reducción absoluta del riesgo (RAR) es la diferen-
cia de riesgos: 0,05 – 0,03= 0,02. Esta disminución, en
referencia al riesgo del que partíamos, es la reducción re-
lativa del riesgo (RRR)= (0,05 – 0,03)/0,05= 0,40. Gra-
cias al tratamiento de cinc ha disminuido el riesgo basal
de parto prematuro en un 40% (efectivamente, con el
RR habíamos dicho que el riesgo en el grupo tratado es
un 60% del riesgo en el grupo no tratado).
El NNT, como la misma palabra indica, es el número
de pacientes que es necesario tratar para evitar un even-
to de los que se pretenden evitar con el tratamiento ex-
perimental. Por una simple regla de tres, se deduce que
el NNT es el inverso de la reducción absoluta del ries-
go: NNT= 1/RAR. Siguiendo con el ejemplo, si de ca-
da 100 pacientes tratadas se han evitado 2 partos pre-
maturos (RAR= 2%), ¿cuántas pacientes es necesario
tratar para evitar uno? 1/0,02= 50. Es necesario tratar
50 pacientes con suplementos de cinc para evitar un
parto prematuro.
Son diferentes formas de expresar unos mismos resul-
tados. ¿Cuál de ellas es preferible?
Los datos de la tabla 1 representan el riesgo de parto
prematuro en el grupo control y en el experimental ba-
jo tres supuestos. En la tabla 2 observamos que si los
resultados se expresan mediante el RR o la RRR, apa-
rentemente el tratamiento es igualmente eficaz en los
tres casos. En cambio, cuando se utilizan la RAR o el
NNT se pone de manifiesto que la alternativa más efec-
tiva es la C, disminuyendo mucho el riesgo de parto
prematuro por el hecho de tomar suplementos de cinc.
Es más, basta con tratar a 5 pacientes para evitar un
parto prematuro. No es lo mismo si el riesgo inicial del
que se parte es elevado (y entonces relativamente fácil
de disminuir) que si ya el riesgo basal es muy bajo, donde
cualquier disminución en términos absolutos va a ser
muy pequeña.
Tabla 2. Riesgo relativo (RR), reducción relativa del riesgo (RRR), reducción absoluta del riesgo (RAR)
y número que es necesario tratar (NNT)
RR RRR
A 0,03/0,05 = 0,60 (0,05 – 0,03)/0,05 = 0,40
B 0,003/0,005 = 0,60 (0,005 – 0,003)/0,005 = 0,40
C 0,3/0,5 = 0,60 (0,3 – 0,5)/0,5 = 0,40
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Estudios experimentales Artículo especial
B. Bermejo Fraile
Tabla 1. Riesgo de parto prematuro
bajo tres supuestos
Grupo control Grupo de intervención
A 5% 3%
B 5‰ 3‰
C 50% 30%
Estas medidas de resultados se deben acompañar de
su intervalo de confianza (IC), generalmente del 95%;
se llama así porque es el rango de valores en el que con-
fiamos que se encuentre el verdadero valor. La amplitud
de este intervalo, la precisión en la estimación, también
depende del tamaño de la muestra, del número de suje-
tos estudiado, pero así como la p (nivel de significación
estadística) no es una medida de la magnitud del efecto,
el parámetro estimado y su intervalo de confianza sí lo
son, y además nos informa de si las diferencias son esta-
dísticamente significativas o no: si el intervalo de con-
fianza incluye el valor nulo, las diferencias no son esta-
dísticamente significativas, y si no lo incluye, sí lo son.
Para el RR, el valor nulo es 1 (igual riesgo en el grupo
de intervención que en el grupo control) y para la re-
ducción absoluta o relativa del riesgo el valor nulo es 0.
ESTUDIOS CUASIEXPERIMENTALES
Hay ocasiones en que la asignación a un grupo u otro
(intervención o control) no se hace de forma aleatoria,
o incluso no hay grupo control, simplemente se com-
paran en un solo grupo de individuos unos parámetros
antes y después de una intervención. Este tipo de estu-
dios se llaman cuasiexperimentales y pueden darse algu-
nos sesgos.
Imaginemos el caso de un estudio para valorar el efec-
to sobre la lactancia materna de una campaña de infor-
mación sobre sus beneficios. Un ensayo aleatorio con-
trolado incluiría la selección de un grupo de mujeres, la
distribución aleatoria en dos grupos, a uno se le infor-
ma y al otro no, y se observan al cabo de un tiempo los
resultados, si ha aumentado o no la lactancia materna
respecto a lo que estaba previsto. Si no hay un grupo
control, pero observamos un aumento de la lactancia
materna, ¿a qué se debe este aumento? Puede deberse,
RAR NNT
0,05 – 0,03 = 0,02 1/0,02 = 50
0,005 – 0,003 = 0,002 1/0,002 = 500
0,5 – 0,3 = 0,2 1/0,2 = 5
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efectivamente, a la campaña de información, pero qui-
zás iba a aumentar de forma natural, con o sin campa-
ña, por sugestión (efecto placebo) o por el simple hecho
de sentirse observados, lo que se denomina efecto
Hawthorne (figura 3). Este sesgo recibe el nombre de
una fábrica en la que se quiso comprobar si el hecho de
mejorar la iluminación aumentaba la productividad.
Efectivamente aumentó la productividad, pero podía
deberse a la mejora en la iluminación o al hecho de que
los trabajadores, sólo por el hecho de saber que iban a
medir su productividad, la aumentaban. Si hubiese un
grupo control, el efecto Hawthorne, el hecho de sentir-
se observados, el efecto placebo o la evolución natural
afectan por igual a ambos grupos, por lo que si hay di-
ferencias entre los dos grupos, ésta sólo puede atribuirse
a lo único que los diferencia: el que uno tiene mejor
iluminación que el otro. En el ejemplo de la lactancia,
si hay un grupo control y en el grupo de intervención
es mayor la decisión a favor de la lactancia materna, es-
ta mejoría sólo puede ser atribuible a lo único que dife-
rencia a los dos grupos: el que uno recibe la informa-
ción sobre los efectos beneficiosos de la lactancia
materna y el otro no.
Los ensayos clínicos se encuentran en el escalón más
alto de la evidencia científica. Es el diseño en el que me-
nos cabida tienen los sesgos, por lo que suponen la forma
idónea de valorar la eficacia o efectividad de cualquier in-
tervención sanitaria. Pero no todo es susceptible de ser
estudiado mediante un ensayo: nunca se nos ocurriría se-
leccionar a un grupo de gestantes, dividirlas de manera
aleatoria en dos grupos, decirle a uno de ellos que fume,
y al otro que no fume, y valorar así los efectos del tabaco
sobre el recién nacido. En este caso, se realizaría un estu-
dio de cohortes, en el que simplemente observamos qué
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{
Mejoría (%)
Grupo control Grupo intervención
Mejora espontánea Efecto placebo
Efecto Hawthorne Efecto específico
Figura 3. Sesgos en los estudios antes-después. Componentes del efecto
total
ocurre con los recién nacidos de madres fumadoras en
comparación con los de las madres no fumadoras.
No existe un diseño idóneo, sino aquél más adecuado
para dar respuesta a los objetivos del estudio.
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