Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

MEDICINA

Integrantes: Benítez Hernández Ulises, Bernabe Aguilar Abraham, Elías Herrera

Yabal Abimael, Flores Apreciado Diana, Jacobo Tirado Oscar Alexis, Villavicencio
Hernández Adriana y Ximil Méndez Iván.

GENERALIDADES DE LOS NEUROPÉPTIDOS Y

NEUROTRANSMISOR GASEOSO

Profesora Titular: M.C. María Antonieta Vargas Pérez

Bioquímica

Modulo: Crecimiento y Desarrollo Extrauterino

Equipo: 8

Grupo: 1103
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

NEUROPÉPTIDOS
Los neuropéptidos son una clase totalmente distinta de transmisores que se sitúan
de otro modo y cuyas acciones normalmente son lentas y en otros aspectos
bastante diferentes de las que ejercen los transmisores de molécula pequeña. Estas
sustancias no se sitúan no se sintetizan en el citoplasma de los terminales pre
sinápticos. Por el contrario se forman en los ribosomas el soma neuronal ya como
porciones integras de grandes moléculas proteicas.
Las moléculas proteicas penetran a continuación en los espacios existentes en el
retículo endoplásmico del soma y posteriormente en el aparato de Golgi, donde
suceden dos cambios. En primer lugar, la proteína formadora de neuropéptidos
sufre una escisión enzimática en fragmentos más pequeños, algunos de los cuales
son el propio neuropéptido o un precursor suyo. En segundo lugar, el aparato de
Golgi introduce el neuropéptido en minúsculas vesículas transmisoras que se
liberan hacia el citoplasma, viajando a una velocidad de tan solo unos pocos
centímetros al día. Finalmente estas vesículas vierten su contenido en los
terminales neuronales como respuesta a los potenciales de acción de la misma
manera que los transmisores de molécula pequeña. Sin embargo, la vesícula sufre
una autolisis y no se reutiliza.
Debido a este laborioso método de formación de los neuropéptidos, normalmente
se libera una cantidad mucho menor que de los neurotransmisores de molécula
pequeña. Esto se compensa en parte por el hecho de que en general poseen una
potencia mil veces mayor o más que los transmisores de molécula pequeña. Otra
característica importante de los neuropéptidos es que a menudo ocasionan
acciones mucho más duraderas. Algunas de ellas en el cierre prolongado de los
canales de calcio, los cambios persistentes en la maquinaria metabólica de las
células, en la activación o desactivación de genes específicos dentro del núcleo
celular, o en alteraciones a largo plazo de la cantidad de receptores duran días, pero
otros quizá meses años. Nuestros conocimientos sobre las funciones de los
neuropéptidos no están sino comenzando a desarrollarse.
El descubrimiento de neuropeptidos ha sido una tarea con resultados crecientes, e
sus inicios, el 1980 se conocían entre 15 y 17 de ellos; 20 años después se habían
descubierto más de 100.

Al inicio fue difícil hallar sus funciones como neurotransmisor (NT), ya que estas
sustancias también actúan como hormonas y neuro hormonas, además para
efectuar su tarea como NT nunca lo hacen solos, lo cual complica su estudio.

Al estar formados por una estructura peptídica su acción depende de la composición

de los aminoácidos; se sintetizan en forma de precursores más grandes que serán
procesador para obtener un péptido activo.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Estos péptidos no suelen estar producidos por glándulas concretas, sino que son
vertidos al líquido extracelular y a la sangre por células secretoras aisladas
distribuidas a lo largo del tubo digestivo, constituyendo los que algunos autores
denominan sistema endocrino intrínseco del sistema gastrointestinal. En otras
ocasiones, son producidos por neuronas de los plexos mientérico y submucoso, o
por los islotes pancreáticos. En general, debido a que resulta complicado establecer
una clasificación común basada en la estructura química, en el lugar de producción
o en el tipo de célula secretora válida para todas estas sustancias, se engloban
dentro del término de hormonas gastrointestinales por razones didácticas.
Clasificación
Neuropéptidos: transmisores de acción lenta
NEUROPEPTIDOS, TRANSMISORES DE ACCIÓN LENTA O
FACTORES DE CRECIMIENTO
Hormonas liberadoras del hipotálamo
— Hormona liberadora de tirotropina
— Hormona liberadora de hormona luteinizante
— Somatostatina (factor inhibidor de la hormona de crecimiento)
Péptidos hipofisarios
— Hormona adrenocorticotropa(ACTH)
— Beta –endorfina
— Hormona estimuladora de los melanocitos alfa
— Prolactina
— Hormona luteinizante
— Tirotropina
— Hormona de crecimiento
— Vasopresina
— Oxitocina
Péptidos que actúan sobre el intestino y el encéfalo
— Leucina- encefalina
— Metionina encefalina
— Sustancia P
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

— Gastrina
— Colecistocinina
— Polipeptido intestinal vasoactivo(VIP)
— Factor de crecimiento nervioso
— Factor neurotrófico derivado del cerebro
— Neurotensina
— Insulina
— Glucagón
— Péptido liberador de gastrina

Precedentes de otros tejidos

— Angiotensina II
— Bradicinina
— Carnosina
— Péptidos del sueño
— Calcitonina

Neurotensina
Péptido de 13 aminoácidos, se localiza en el esófago, estómago, duodeno, colon y,
sobre todo, en íleon y yeyuno. Sintetizado en las células APUD del intestino delgado
y un 10% de la neurotensina se produce en el sistema nervioso central. Cuyas
principales funciones es inhibir la motilidad gastrointestinal y aumentar el flujo
sanguíneo al íleon, , disminución de la presión del esfínter esofágico inferior y
retraso del vaciamiento gástrico y del peristaltismo intestina. Su liberación se ve
aumentada por la presencia de ácidos grasos.

Pertenece a la familia de los neuropéotidos opiáceos, y se encuentra en el grupo de

las endorfinas; dichas sustancias son codificadas por el gen
prepoopiomelanocortina.

Cabe destacar que el gen que codifica a la nurotensina, también codifica a la

Nauromedina N; péptido de 6 aminoácidos muy similar a la neurotensina.
Receptores
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Los receptores acoplados a proteína G se expresan en la superficie de células

eucariotas e internalizan en respuesta a la unión a ligando. Las acciones de la
hormona neurotransmisora y la neurotensina (NT) están predominantemente
mediadas por interacciones específicas con uno de estos receptores,
la neurotensinareceptor 1 (NTS1), que está upregulated en una variedad de
cánceres, incluyendo tumores pancreáticos y de mama. Por tanto, NTS1 podría
servir como objetivo para la administración selectiva de terapéutica. Este estudio
caracterizó la expresión de NTS1 en células HEK293, así como células Caco-2
epiteliales intestinales polarizadas y no polarizadas. Los fluoróforos conjugados con
NT se internalizaron en células HEK293 y Caco-2 que expresaban NTS1 en una
forma mediada por receptores. Microscopía confocal reveló fluoróforo localización
en la región perinuclear. La captación celular y el transporte a través del modelo
Caco-2 intestinal de dos fluoróforos conjugados con NT (GFP y fluoresceína) se
compararon para evaluar el efecto del tamaño de la carga sobre la captación
celular. Este trabajo demuestra que la conjugación de ligandos NT es capaz de
liberar cargas macromoleculares relativamente grandes selectivamente en células
que sobreexpresan NTS1 y el sistema es capaz de translocar eficazmente
macromoléculas a través de un modelo epitelial intestinal. Por lo tanto, el NTS1
muestra potencial como un objetivo de suministro de fármacos no sólo para la
administración dirigida, sino también no invasiva (oral) de bioterapéuticos para el
cánce
Síntesis y sinápsis.

La sisntesis de los neuropeptidos se produce por la transcripción de un

precursor más grande que el verdadero neuropeptido. Este propéptido se
procesa en el retículo endoplásmico para dar lugar al propéptido; el cual
atravesará el aparato de Golgi para ser empaquetado en grandes vesículas
que posteriormente viajaran a través del axón hasta la terminal para ser
liberadas.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Todos los receptores son metabotropos ligados a

proteínas G, lo implica una acción lenta

NEUROTRANSMISOR GASEOSO
La función del sistema nervioso se basa fundamentalmente en la neurotransmisión
química. De acuerdo con el enfoque tradicional de la neurotransmisión, con cada
estimulación nerviosa, la sustancia transmisora es liberada por exocitosis de las
vesículas que la contienen en la neurona presináptica, difunde a través de la
hendidura sináptica y se une a receptores específicos en la membrana de la
neurona postsináptica. Este proceso permite una comunicación rápida entre las
neuronas y asegura que la información fluya de una manera ordenada. Sin
embargo, a este tipo de comunicación entre las neuronas se suman hoy
mecanismos, complementarios o alternativos, en los cuales la sustancia
transmisora difunde al espacio extracelular y actúa en sitios ubicados a una
distancia mucho mayor que el ancho de la hendidura sináptica. Este tipo de
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

comunicación entre las células nerviosas es cualitativamente diferente de la forma

conocida previamente.
Dos moléculas gaseosas producidas en el organismo son el óxido nítrico (NO) y el
monóxido de carbono (CO), los cuales no cumplen los criterios clásicos de los
neurotransmisores pero que, en muchos casos, llevan a cabo la comunicación entre
las neuronas tan satisfactoriamente como los neurotransmisores típicos.

ENCEFALINA

Las encefalinas son un pentapéptido que interviene en la regulación del dolor y en

la nocicepción corporal, aumentan la secreción ácido gástrica, relajan la
musculatura del estómago e íleón, bloquean la secreción exocrina pancreática
de insulina y glucagón, inhiben la somatostatina y estimulan liberación
de dopamina. Las encefalinas son endorfinas unidas al receptor opioide corporal.
Fueron descubiertas en 1975, en dos formas una conteniendo leucina ("leu"), y la
otra metionina ("met"). Ambas son productores del gen de la proencefalina. Las
encefalinas son dos pentapéptidos, es decir, están formados por cinco aminoácidos,
con la misma secuencia, salvo el último que en una molécula es leucina (Leu) y en
otra la metionina (Met) por lo que vinieron a denominarse Leu-encefalina y Met-
encefalina.

ESTRUCTURA
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

SINTESIS

Su precursor, la proencefalina, es formada en el cuerpo de la neurona. Para obtener

su forma activa se corta por enzima específicas a Met-encefalina y Leu-encefalina.

Se sintetizan a partir del gen de la proopiomelanocortina; éste es un precursor

hormonal que al ser hidrolizado en varios segmentos sus productos dan a lugar
hasta 8 hormonas distintas.

Las encefalinas se localizan en el sistema nervioso central (hipófisis, cerebro), en el

periférico, en la médula suprarrenal y en el tracto gastrointestinal.

Mecanismo de liberación

Las encefalinas se liberan por las células Y, por medio de estimulación dependiente
de calcio. Una vez liberadas, llevado a cabo sus acciones, luego son desactivadas
mediante hidrólisis enzimática y en menor medida, por medio de reabsorción. Se
degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no
específicas.

Catabolismo

La degradación de las encefalinas se realiza por hidrolisis, encargándose de ello

diferentes peptidasas existentes en el SNC. Existen tres enzimas que pueden
romper los enlaces: aminopeptidasas (rompen el enlace entre tirosina y glicina), las
dipeptidilaminopeptidasas, (rompen el enlace entre glicina – glicina) y la
endopeptidasa neutra o encefalinasa (rompe el enlace glicina-fenilalanina).

RECEPTORES

Receptor mu

Receptor delta

Receptor kappa

Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP)

El péptido intestinal vasoactivo (VIP), es un neuropéptido que es producido por
células linfoides, así como células neurales, ejerce un amplio espectro de funciones
inmunológicas, el control de la homeostasis del sistema inmune a través de
receptores diferentes expresados en varias células inmunocompetentes.
La liberación de VIP en el cuerpo es estimulada por estimulación nerviosa de alta
frecuencia (10-20 Hz) y agonistas colinérgicos, serotonina, agonistas
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

dopaminérgicos, prostaglandinas (PGE, PGD) y factor de crecimiento nervioso. El

péptido VIP combina con su receptor y dosis dependiente activa cyclase del
adenylyl. El efecto vasodilatador de VIP en diferentes tejidos vasculares o especies
también puede deberse a aumentos en otros agentes señalización, óxido nítrico y
GMP cíclico. En el corazón, las fibras nerviosas inmunorreactivas VIP están
presentes no sólo en las arterias coronarias epicárdicas y las venas, pero también
el nódulo sinoauricular, atrio, tabique interauricular, nodo auriculoventricular,
ganglios intracardiacos y ventrículos (ventrículo derecho >> ventrículo izquierdo).
Polipéptido Intestinal Vasoactivo es una sustancia que se encuentra en todo el
cuerpo y los niveles más altos se encuentran en el sistema nervioso y el tracto
gastrointestinal. En concentraciones significativas lo podemos encontrar en
corazón, pulmones, tiroides, riñón, vejiga y órganos genitales.
Este péptido consta de una estructura lineal de veintiocho aminoácidos. Se le
encuentra en neuronas del tracto gastrointestinal, páncreas, sistema nervioso
central, periférico y glándulas salivales. El nombre de péptido intestinal vasoactivo
(VIP) fue dado a un péptido que contenía 28 aminoácidos con intensas propiedades
vasodilatadoras, posteriormente se demostró que lleva a cabo una amplia serie de
efectos en el SNP. En su estructura molecular, está relacionado con la secretina,
el glucagón y el péptico inhibidor gástrico.

En un estudio realizado por Godlewski, J., & Lakomy, I. M. (2010). Se tomaron

muestras de los pacientes operados por cáncer de colon sigmoide y el recto. El
número de neuronas y la densidad de las fibras nerviosas que contienen
neuropéptidos encontrados en las secciones con cáncer de los tejidos se
compararon con los observados en las secciones de la pared intestinal no afectada.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

La disminución en el número de neuronas VIP en el SNC. Están asociadas con los

cambios en el comportamiento circadiano humano en pacientes con enfermedad de
Alzheimer.
Efectos similares del alcohol sobre las neuronas VIP en el SNC y la regulación
circadiana del comportamiento, pueden contribuir a la manifestación de los
trastornos de sueño y vigilia e incluso trastornos afectivos en FAS y FASD.
Efectos del alcohol en la VIP
Los resultados del estudio Effects of neonatal alcohol exposure on vasoactive
intestinal polypeptide neurons in the rat suprachiasmatic nucleus (Farnell, Y. Z.,
Allen, G. C., Neuendorff, N., West, J. R., Wei-Jung, A., & Earnest, D. J. 2009).
Demuestran que la exposición al alcohol durante el estirón cerebro tiene efectos a
largo plazo sobre el VIP que contienen las neuronas en el SNC.
El tratamiento neonatal alcohol produjo disminuciones sustanciales en el número y
densidad de neuronas VIP-ir.
Las reducciones en el número total de neuronas del SCN que contienen VIP han
sido igualmente observadas en respuesta al tratamiento crónico de alcohol durante
6 meses.
Evidencia reciente implica que existen hormonas intestinales relacionadas en la
percepción del gusto, incluyendo péptido similar al glucagón 1 y el péptido intestinal
vasoactivo (VIP). En un estudio llamado Vasoactive intestinal peptide-null mice
demonstrate enhanced sweet taste preference, dysglycemia, and reduced taste bud
leptin receptor expression. Diabetes, Se utilizaron ratones knockout VIP para
investigar el papel específico VIP en la percepción del gusto y la conexión con la
regulación energética.
Percepción del gusto y el VIP Los ratones knockout VIP exhiben preferencia de
sabor mejorada a sustancias gustativas dulces.
El VIP knockout en las células gustativas de ratón muestran una disminución
significativa en la expresión del receptor de la leptina y la elevada expresión de
péptido similar al glucagón 1, lo que puede explicar la preferencia de sabor dulce de
los ratones knockout.
Receptores
Definición: Proteínas de la superficie celular que se unen con alta afinidad al Péptido
Intestinal Vasoactivo (PIV) y que generan cambios intracelulares que influyen sobre
el comportamiento de las Células.
Hay dos tipos:
Receptores de Tipo I del Polipéptido Intestinal Vasoactivo:
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Subtipo de receptor del péptido activador de la adenilato-ciclasa hipofisaria que se

une al PACAP y al Péptido Intestinal Vasoactivo. Se encuentra predominantemente
en el Cerebro.
Receptores de Tipo II del Péptido Intestinal Vasoactivo:
Subtipo de receptor del péptido activador de la adenilato-ciclasa hipofisaria, que se
encuentra en los Linfocitos. Se une al PACAP y al Péptido Intestinal Vasoactivo y
regula las respuestas inmunitarias.

Función
Está presente en el periférico y el sistema nervioso central donde funciona como
neuromodulador o neurotransmisor nonadrenergic, noncholinergic.
Produce vasodilatación y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras.
Sobre una base molar, VIP es 50 - 100 veces más potente que la acetilcolina como
un vasodilatador.
En las paredes arteriales coronarias, VIP puede contribuir a la regulación del tono
vasomotor coronario normal
En animales de investigación en seres humanos, VIP, administrado en la arteria
coronaria o por vía intravenosa, aumenta el área transversal de la arteria coronaria
epicárdica, disminuye la resistencia vascular coronaria y aumenta significativamente
el flujo de sangre coronaria. Estimulación parasimpática (vagal) nerviosa de alta
frecuencia libera también VIP endógeno en el corazón y los vasos coronarios y
aumenta significativamente el flujo de sangre coronaria. Además, se incrementa la
liberación de VIP en el corazón durante la oclusión de la arteria coronaria y durante
la reperfusión donde VIP puede promover el flujo de sangre local y puede tener un
efecto de barrido de radicales libres. VIP también tiene un efecto inotrópico positivo
primario en músculo cardiaco que se ve reforzado por su capacidad para facilitar el
acoplamiento ventrículo-vascular, reduciendo la presión arterial media en 10-15%.
En las concentraciones de 10(-8)-10(-5) mol, VIP aumenta la fuerza isométrica
desarrollada y aumenta la contractilidad atrial y ventricular.
La presencia y efectos cardiovasculares significativos de VIP en el corazón sugiere
que este péptido es importante en la regulación del flujo sanguíneo coronario,
contracción cardiaca y pulso.
Ayuda a controlar o enviar señales nerviosas.
Tiene un rol en enfermedades inflamatorias y autoinmunes
Ayuda a relajar ciertos músculos a lo largo del tracto gastrointestinal.
Incrementa la cantidad de agua y electrolitos liberados del páncreas y los intestinos.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Activa la secreción de hormonas del páncreas, los intestinos y el hipotálamo.

Ayuda con el metabolismo de las grasas y el glucógeno.
Estimula el flujo de bilis.
Bloquea la secreción de gastrina y ácido gástrico.
Relaja la tráquea y los pulmones.
Inhibe la secreción de enzimas gástricas, mientras que estimula la secreción de
insulina, glucagón y somatostatina. Aumenta la adenilciclasa, así como la secreción
biliar.
El VIP es claramente identificado como un potente factor anti-inflamatorio, que
actúa mediante la regulación de la producción de anticuerpos anti-y mediadores pro-
inflamatorios.
En este sentido, VIP ha sido descrito para prevenir la muerte por shock séptico, una
inflamatoria aguda enfermedad con una alta mortalidad. (M., Abad, C., Martinez, C.,
Juarranz, M., Arranz, A., Gomariz, R., & Leceta, J. 2002).
Además El VIP se ha propuesto como un prometedor tratamiento alternativo para
enfermedades inflamatorias, autoinmunes agudas y crónicas tales como choque
séptico, la artritis, la esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, o diabetes
autoinmune y artritis reumatoide.
Efectos secundarios de su administración
Si se administra intracerebralmente produce escalofríos, hipotermia e hipotensión
transitoria, aumenta la liberación de prolactina, hormona luteizante y hormona de
crecimiento; posiblemente es debido a la actuación sobre el hipotálamo del VIP
después de la liberación de hormonas tróficas, aunque también puede actuar
directamente porque se libera VIP al sistema porta hipotálamo-hipofisario. La
secuencia N-His-Ser-Asp-Gly es obligatoria en estas actuaciones centrales y
aumenta su potencia en relación directamente proporcional a la longitud de la
cadena.
Coexistencia de VIP y la acetilcolina
Se ha encontrado que la acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde los terminales
parasimpáticos que inervan las glándulas salivales pero con diferentes frecuencias
de impulso, a bajas frecuencias se libera la acetilcolina y comienza la vasodilatación
y la salivación, con frecuencias más altas se libera VIP que provoca una mayor
dilatación.
También se ha encontrado que coexisten en neuronas colinérgicas de la corteza
cerebral e incluso se sabe que tiene un efecto estimulador sobre la adenilciclasa.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Patologías
Hipertensión arterial pulmonar

SUSTANCIA P

La sustancia P es un neuropéptido que actúa como neuromodulador y

neurotransmisor. Se ha ubicado dentro de los nervios del sistema nervioso periférico
y central. Es abundante en las neuronas aferentes sensitivas primarias no
mielinizadas y se asocia con la transmisión del dolor.

La sustancia P ejerce sus acciones sobre las células a las que activa mediante su
unión molecular a una proteína presente en la membrana de las células diana. Este
complejo proteico-receptor de la sustancia P se denomina receptor NK1 (de Neuro-
Kinina 1) y su presencia determina si una célula nerviosa puede o no responder a
las acciones de la sustancia P.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Sustancia P en mecanismos del dolor.

Al lesionarse los tejidos, se descargan enzimas proteolíticas, que actúan a nivel
local sobre las proteínas tisulares para librar sustancias que excitan a nociceptores
periféricos, la estimulación directa de los nociceptores hace que se descarguen
sustancias que incrementan la percepción del dolor, la sustancia P es el mejor
estudiado de estos nociceptores, se descarga desde las terminales nerviosas de las
fibras C en la piel durante la estimulación nerviosa periférica. Produce eritema al
dilatar los vasos cutáneos, y edema por descarga de histamina.
Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Síntesis

La SP se distribuye extensamente en el sistema nervioso central y periférico y se

sintetiza en el cuerpo celular de los nervios periféricos localizados en los ganglios
de la raíz dorsal, después de su síntesis se distribuye en las terminales nerviosas
centrales y periféricas por medio de un sistema de transporte axonal rápido.9 Se ha
propuesto su participación en el sistema nervioso central durante las respuestas de
comportamiento, en la regulación de la supervivencia y degeneración neuronal, en
la regulación de la función cardiovascular y respiratoria, así como en la activación
del reflejo del vómito.

Patología

el papel de la sp en la patofisiología de la inflamación. La SP ha sido implicada en

reacciones de inflamación de distintos órganos en diversas enfermedades tales
como asma, enfermedad obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria intestinal,
rosácea,psoriasis, dermatitis atópica e inflamación local superficial en los ojos
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

, existe evidencia de que la SP contribuye con la fisiopatología de la inflamación

articular ,puesto que se ha identificado una correlación positiva de la expresión de
SP con la velocidad de sedimentación globular pre- y postoperatoria, así como con
los niveles de marcadores de inflamación en mujeres con trauma articular
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Bombesina o péptido liberador de gastrina

El grupo de neuropéptidos llamados bombesinas, comprende un gran número de
péptidos, que en los seres humanos está representado por el péptido liberador de
gastrina, el cual se encuentra ampliamente distribuido en las células neurales y
endocrinas del tracto gastrointestinal.
El péptido liberador de la gastrina está conformado por 27 aminoácidos con un
fragmento terminal C, similar al decapéptido de la bombesina 14 hallada en la piel
de las ranas.
Coincidentemente, se ha encontrado que las células D1 que producen el polipéptido
intestinal vasoactivo, son las que sintetizan el péptido liberador de gastrina. Este
péptido también existe en el sistema nervioso central (el hipotálamo, es la zona de
mayor contenido) y en el sistema respiratorio.
Mecanismo de liberación
Se desconoce su mecanismo de liberación. No ha podido ser purificado en el
aparato digestivo, aunque sí detectado en la mucosa intestinal por métodos
inmunológicos.
El receptor de GRP es una proteína de 384 aminoácidos con un peso molecular de
43 kD y se encuentra situado en la membrana celular. En este receptor pueden
distinguirse tres regiones: 1) el dominio extracelular de unión al ligando, que es la
región a la cual se une GRP, 2) 7 dominios hidrofóbicos que corresponden a los
siete dominios transmembrana característicos de los receptores acoplados a
proteína G, que atraviesan la bícapa lipídica de la membrana celular, y 3) el dominio
intracelular, encargado de activar el sistema de segundos mensajeros. Es
importante destacar en la estructura de los siete dominios transmembrana los tres
sitios de fosforilación para PKC, uno en el tercer dominio transmembrana y dos en
el cuarto, además de la secuencia cisteina-cisteina (Cys-Cys) en este último
dominio, responsable del anclaje del receptor a la membrana celular (Kroog y cois.,
1995a y b).
El receptor de GRP está acoplado aproteína G. Estas proteínas tienen 3
subunidades, α,β y γ, que se disocian en dos subunidades, Gα (de la que se
conocen al menos 20 tipos distintos) y G βγ, para activar las enzimas necesarias
para la síntesis de segundos mensajeros (Jolmson y Dhanasekaran, 1989). El
receptor de GRP induce la cascada de segundos mensajeros a través de proteína
G cuya función es transmitir la señal desde el dominio extracelular de unión al
ligando hasta el sistema de segundos mensajeros intracelular, produciendo la
hidrólisis de fosfatidil inositol fosfato (PIP2; Hellmich y cols, 1997).
Por último, cabe destacar que la regulación del número de receptores de ORP se
lleva a cabo por fosforilación, internalización (es decir, el complejo GRP-receptor se
introduce en el citoplasma por endocitosis) y regulación a la baja. El receptor de
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

ORE, al igual que otros receptores acoplados aproteina G, esfosforilado como

consecuencia de la unión del agonista, lo que a su vez produce aumento de la
concentración intracelular de Ca (Hellmich y cols., 1999). Esta fosforilación se
produce mayoritariamente por NCC (Brown y cols., 1987; Muir y Murray, 1987;
Hellrnich y cols., 1999), aunque estudios recientes sugieren la implicación de otras
quinasas en este proceso de fosforilación {Benya y cols., 1994b; Kroog y cols.,
1995b; Hellmnichy cols., 1999). Lamisión de estos tres procesos en conjunto es
finalizar la respuesta y evitar una posterior activación del receptor en presencia de
un agonista, fenómeno llamado desensibilización (Benyay cois, 1994a; 1994by
1995b).

Acciones fisiológicas
El péptido liberador de gastrina es considerado como un neurotrasmisor, lo cual
explica las múltiples acciones que ejercen en el aparato digestivo, como son:
Estómago.
a) Estimula la secreción y la actividad mioeléctrica del aparato digestivo.
b) Estimula con potencia la secreción de ácido clorhídrico.
c) Estimula la proliferación de las células G, lo que favorece la liberación de gastrina
independientemente del pH del medio.
d) Contribuye con la señal de llenado y saciedad.
Páncreas.
a) Estimula la liberación de otras hormonas gastrointestinales (colecistoquinina,
polipéptido pancreático y glucagón, polipéptido inhibidor de gastrina).
b) Tiene efecto trófico directo sobre el páncreas e indirecto por medio de la
estimulación de la colecistoquinina.
c) Estimula la secreción de insulina por el páncreas.
Vesícula biliar y vías biliares.
a) Estimula la contracción de la vesícula biliar.
Otras funciones reconocidas a nivel extraintestinal son:
a) Actúa como factor de crecimiento tumoral en el cáncer del pulmón a células
pequeñas.
b) Aumenta los niveles plasmáticos de noradrenalina.
c) Acción antidiurética.
d) Regula a nivel central la temperatura, lo que favorece la hipotermia.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

e) Efecto hiperglucémico y broncoconstrictor.

f) Mediador en la liberación de eritropoyetina.
g) Estimula el sistema renina-angiotensina.
h) Mantiene los ciclos circadianos del organismo.
i) Estimula la liberación de hormonas periféricas (hormona tiroidea, prolactina y del
crecimiento).

Gastrina
La gastrina es una hormona polipeptídica segregada por las glándulas pilóricas del
antro del estómago y por las fibras peptidérgicas del nervio vago. Estimula la
secreción de ácido clorhídrico y pepsinógeno (precursor de la pepsina liberado por
células pépticas) que se activa como pepsina al entrar en contacto con el ácido en
el estómago. La gastrina llega a los receptores de esta que se hallan en la
membrana de las células parietales (C2) de las glándulas fúndicas del estómago,
provocando la liberación de HCl. Otros factores liberadores de gastrina son: la
distensión de la pared gástrica por alimentos, el pH alcalino de alimentos
semidigeridos y la estimulación de receptores RH2 histaminergicos.
La secreción de gastrina es disminuida por fármacos de acción sobre receptores de
GRP (BB8), por ejemplo, la pirenzepina. También si la concentración ácida en el
estómago aumenta, disminuye la secreción de gastrina. Hay que tener en cuenta
que estas células se ven estimuladas por el reflejo vagal mediante GRP, y no por
Ach.

Endorfinas

Hace más de veinte años se descubrió que la inyección de cantidades minúsculas

de morfina en el núcleo periventricular, alrededor del tercer ventriculo del diencéfalo,
o en el área gris periacueductai del tallo cerebral produce un grado de analgesia
muy elevado. En estudios posteriores se puso de manifiesta que la morfina actúa
también en otros muchos puntos del sistema de la analgesia, incluyendo las astas
dorsales de la médula espinal. Como la mayoría de los fármacos que alteran la
excitabilidad de las neuronas lo hacen actuando sobre receptores sináptícos, se
asumió que los ¡receptores de la morfina» del sistema de la analgesia debían ser
en realidad receptores para algún neurotransmisor semejante a la morfina
secretado de forma natural por el cerebro. Comenzó asi una búsqueda intensiva del
opiáceo natural del cerebro. Hasta el momento, se han encontrado alrededor de una
docena de sustancias de tipo opiáceo en diferentes puntos del sistema nervioso,
pero todas ellas son productos de degradación de tres grandes moléculas proteicas:
pro-opíomelanocortina, pro-encefalina y prodinonina. Es más, se ha demostrado
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

que múltiples áreas del cerebro contienen receptores opiáceos, especialmente las
áreas del sistema de la analgesia. Entre las más importantes de las sustancias
opiáceas se encuentran la beta-endorfina, la metionína-encefalina, la leucína-
encefalina y la dinorfína.
Las dos encefalinas se encuentran en las porciones del sistema de la analgesia
antes descritas. La betaendorfina está presente en el hipotálamo y en la hipófisis.
La dinorfina, aunque se encuentra solamente en cantidades minúsculas en el tejido
nervioso, es importante porque es extremadamente potente como opiáceo, siendo
su efecto analgésico 200 veces mayor que el de la morfina cuando se inyecta
directamente en el sistema de la analgesia.
Así pues, aunque no se comprenden por entero todos los detalles sutiles del sistema
opiáceo del cerebro, la activación del sistema de la analgesia, ya sea por señales
nerviosas que entran en la sustancia gris periacueductal o por fármacos del tipo de
la morfina, pueden suprimir en su totalidad o casi por completo muchas señales de
dolor que ingresan por los nervios periféricos.

Las endorfinas son sustancias naturales sintetizadas por el cerebro que, entre
otras cosas, alivian el dolor como sólo pueden hacerlo los opiáceos que
incluyen a la morfina, la heroína y la codeína. Sin embargo, las endorfinas no
tienen los efectos secundarios que acarrean las drogas al sistema nervioso.

Son pequeños polipéptidos cuya acción es principalmente en el globus pallidus,

tálamo, núcleo caudado, sustancia gris periacueductal y sustancia gris. Su
precursor, la proencefalina, es formada en el cuerpo de la neurona. Para obtener su
forma activa se corta por enzima específicas a Met-encefalina y Leu-encefalina.
También podemos ubicarlas en la médula espinal como moduladoras del dolor.
Inhiben las acciones de los neurotransmisores del dolor a nivel medular (Glutamato
y sustancia P), además de aumentar el umbral de descarga de las neuronas que
transportan el estímulo doloroso, reduciendo así las descargas de impulsos
dolorosos y la percepción del dolor a nivel de la circunvolución poscentral. Las
encefalinas, luego de ser secretadas, se degradan rápidamente en péptidos
inactivos y aminoácidos.

Síntesis y gen implicado

Se sintetizan a partir del gen de la proopiomelanocortina; éste es un precursor

hormonal que al ser hidrolizado en varios segmentos sus productos dan a lugar
hasta 8 hormonas distintas:

 ACTH (corticotrofina)
 β-lipotropina
 γ-lipotropina
 g-MSH (hormona melanocito estimulante)
 a-MSH
 CLIP (péptido intermediario similar a la corticotropina)
 b-endorfina
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

 y, potencialmente, la b-MSH y las encefalinas.

Es importante aclarar que no todos los productos (las 8 hormonas) se forman en

todas las neuronas que contengan el gen POMC, esto depende del contenido de
proteasas específicas quienes cortan en específicos puntos de la pro-hormona,
reguladas a su vez por controles metabólicos específicos a los cuales responde
distinto según el tipo celular, a su vez estos mismos controles metabólicos también
regulan la expresión de estos genes.

Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la célula corticotropa

de la hipófisis anterior como en la célula de la pars intermedia, los estímulos y
productos son diferentes. Esto sin embargo es distinto en la médula adrenal donde
también se forman encefalinas, la diferencia radica en que el gen puede codificar
múltiples copias de la hormona. Así, un precursor de encefalina en la médula adre-
nal codifica varias moléculas de Met-encefalina (M) y una molécula de Leu-
encefalina (L), que pasan por un proceso de maduración para la liberación de
moléculas de encefalina a partir de la proteína precursora. Las neuronas de las
cuales se expresa en gen de la POMC son una subpoblación del núcleo arqueado
(también denominado infundíbulo) del hipotálamo, llamadas "células
proopiomelanocortinas" cuyos productos son modificados en distintas neuronas
para obtener así el péptido deseado para una función específica.

Las actividades como escuchar música, bailar, hacerse un baño, caminar, quedar
con los amigos,
etc. hacen aumentar los niveles de endorfinas en sangre. La Mente del Cuerpo
produce como
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

mínimo 20 tipos diferentes de endorfinas, que se almacenan principalmente en el

hipotálamo.
Las endorfinas tienen un rol importante en la recuperación y tiene funciones
esenciales para la
salud:
o Promueven la calma
o crean un estado de bienestar
o mejoran el humor
o reducen el dolor
o retrasan el proceso de envejecimiento
o potencian las funciones del sistema inmunitario
o reducen la presión sanguínea
o contrarrestan los niveles elevados de adrenalina asociados a la ansiedad
o ayudan a reducir los síntomas, ya que la Mente del Cuerpo nota que la persona
esta
haciendo caso a la necesidad de más (no menos) satisfacción emocional.
o Demuestran a la Mente que la reducción de los síntomas es posible- y la
recuperación
Hay actividades bien conocidas que aumentan los niveles de endorfinas como
pueden ser: comer
chocolate, tomar el sol, hacerse masajes, meditación, yoga, bailar, cantar, escuchar
música,
pintar, moldear, ejercicios respiratorios, correr, ir con bicicleta o nadar, etc.

Monóxido de carbono

El CO no ha sido estudiado tan intensamente como el NO. Sin embargo, diversos

grupos de investigadores asignan al CO muchos de los atributos del NO incluyendo
su rol como molécula transmisora en el sistema nervioso (12,27,28). En el cerebro,
el CO es producido en mayor concentración que el NO y por tratarse de una
molécula más estable presenta efectos más prolongados en el tiempo y el espacio.
El mecanismo primario para la formación del CO es el metabolismo del grupo hemo.
El proceso de degradación del hemo consiste en una serie de oxidaciones
autocatalíticas llevadas a cabo por una enzima única, la hemo oxigenasa (HO, EC
1.14.99.3). El núcleo protoporfirínico del hemo se transforma en CO, hierro y
biliverdina por acción de la hemo oxigenasa. La reacción requiere de donadores de
electrones como NADPH y citrocromo P-450 reductasa. La biliverdina es
rápidamente reducida a bilirrubina debido a los altos niveles de la enzima biliverdina
reductasa.
De la enzima HO se han descrito isoformas inducibles y no inducibles. La enzima
inducible o HO-1 está presente en altas concentraciones en el bazo y el hígado, y
la forma no inducible o constitutiva es la HO-2 que se encuentra ampliamente
distribuida en el cuerpo, pero con mayor concentración en el cerebro. En este
órgano, las mayores concentraciones de HO-2 han sido localizadas en el bulbo
olfatorio, el cerebelo, el hipocampo, el hipotálamo, y los núcleos pontinos. Las dos
enzimas, que son productos de genes diferentes, tienen poco en común en lo que
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

se refiere a peso molecular, estructura primaria, antigenicidad, sensibilidad al calor

y respuesta a los inductores. La enzima HO-2 se localiza exclusivamente en el
retículo endoplasmático cuyas membranas se fusionan con la membrana
plasmática donde el CO podría ser formado y liberado, y su activación se inicia con
la entrada de calcio a la célula para activar la quinasa proteica C que a su vez se
encarga de fosforilar a la HO-2 aumentando su actividad catalítica.
El CO es un neurotransmisor asociado con el mantenimiento fisiológico de la
concentración de GMPc en las neuronas. Una vez formado, el CO ejerce sus efectos
biológicos principalmente a través de la activación de la enzima guanilato ciclasa
soluble, aunque con menor potencia que el NO, para estimular la formación de
GMPc, posiblemente por una vía no glutaminérgica.
Hasta ahora se desconoce si algún neurotransmisor específico regula la síntesis del
CO tal como ocurre con el glutamato y la producción de NO. Como mecanismos
alternos de la acción del CO se ha descrito la activación de las enzimas
ciclooxigenasa y la sintetasa de endoperoxidos, así como la inhibición del citocromo
P-450 reductasa.
El CO era conocido como una molécula tóxica para el organismo debido a la alta
afinidad de la hemoglobina por él. Sin embargo, se ha demostrado que en bajas
concentraciones puede jugar un papel fisiológico. En una variedad de estudios se
ha demostrado que el CO puede modular importantes funciones fisiológicas. Así,
por ejemplo, la producción de CO en el hipotálamo ha sido asociada con la inhibición
de la liberación de hormonas involucradas en la activación del eje hipotálamo-
hipófisis-adrenales, con la estimulación de la liberación de la hormona GnRH, y con
el control de la secreción de oxitocina y vasopresina. Por otra parte, se ha
demostrado que el CO producido en el cerebro inhibe la captación de dopamina y
glutamato en el cuerpo
estriado y el hipocampo, respectivamente, regula el tono vascular, juega un rol en
la regulación central de la presión arterial, y es un factor protector de las neuronas
durante la hipoxia. El CO también está presente en el sistema nervioso autónomo:
en el tracto urogenital las neuronas HO-2 se encuentran en el ganglio pélvico y en
las fibras nerviosas que inervan los músculos bulboesponjosos que median la
eyaculación, y, en el intestino, donde el CO relaja el esfínter anal interno e
hiperpolariza las células de músculo liso circular del yeyuno.
Sin embargo, hay que tener presente que una exposición prolongada al CO provoca
disfunciones en las neuronas cerebrales. Así, por ejemplo, en la sustancia nigra, los
niveles elevados de CO pueden contribuir con la patogenia de la enfermedad de
Parkinson, y, en la corteza frontal, provocan una disminución en la concentración
neuronal de serotonina.
Por otra parte, en pacientes con errores innatos del metabolismo que se
caracterizan por una disminución en la síntesis del hemo, la disminución en la
concentración de CO también afecta la función neuronal. Un ejemplo de esta
situación se presenta en la porfiria aguda intermitente con un aumento en la
producción de vasopresina en el hipotálamo.
Finalmente, es necesario mencionar que existe un cierto paralelismo en las
acciones fisiológicas de los sistemas generadores de NO y CO en el organismo. Por
ejemplo, en el tracto gastrointestinal, aproximadamente el 50% de las neuronas del
plexo mientérico del intestino presentan una colocalización de HO-2 y NOSn, lo que
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

sugiere que el CO y el NO podrían funcionar como cotransmisores en la

estimulación de la guanilato ciclasa soluble para causar la relajación del músculo
liso. La forma exacta de cómo ellos funcionan como cotransmisores permanece sin
establecerse. En otro ejemplo, en el cuerpo carotídeo, las células del glomus son
capaces de sintetizar CO mientras que la producción de NO está concentrada en
las dendritas del nervio del seno carotídeo. En este caso, el NO actúa como un
neurotransmisor retrogrado en las células del glomus para influenciar la liberación
de CO que es un regulador fisiológico de la actividad del cuerpo carotídeo como
quimiorreceptor. Por lo tanto, es concebible que estas sustancias puedan actuar de
una manera coordinada en otras partes del cuerpo.

MONOXIDO DE CARBONO
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

El sistema opioide endógeno consta de tres familias diferentes de péptidos

opioides endógenos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas; y tres receptores
opioides de clase mayor: m, d y k. Las encefalinas muestran alta afinidad a
los sitios de unión d, aunque B-encefalina se une con igual afinidad a
receptores m y d, y las dinorfinas a receptores tipo k.

Esta línea de moléculas se caracteriza por tener una flexibilidad natural

permitiéndoles adoptar muchas conformaciones, así los opioides naturales
se pueden unir a más de un subtipo de receptor. Es amplia la literatura que
indica que incrementando las coacciones estructurales de éstas moléculas
por incorporación obligada de aminoácidos o estructuras cíclicas pueden
disminuir ésta flexibilidad y ampliamente mejorar la selectividad y potencia.
Sitios de unión a receptores opioides están presentes en la sustancia
gelatinosa de la espina dorsal, sitios pre y postsinápticos a terminales
aferentes primarios.

Todos los péptidos opioides son derivados a partir de tres precursores:

 Proopiomelanocortina (POMC).
 Proencefalina.
 Proendorfina.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Leuencefalina
La leu encefalina es una encefalina de tipo neurotransmisor pentapétido
opiáceo, esto quiere decir que produce el mismo efecto que los analgésicos
opiáceos derivados del opio: inhibir el dolor de tipo repetitivo y/o de baja
intensidad.
SU CADENA DE AMINOÁCIDOS ES TYR- GLY- GLY- PHE- LEU
SU PRECURSOR ES PREPOENCEFALINA

Síntesis y metabolismo
Se origina en el núcleo de la neurona, donde se encuentra el ADN
Trascripción: La proteína helicasa es la encargada de separar las dos cadena
de ADN, cuando la helicasa termina su trabajo entra en acción el ARNp, quien
es el encargado de agregar nucleótidos de acuerdo a la secuencia de ADN
para así formar una nueva hebra llamada ARNm, ya terminado el trabajo del
ARNp. La nueva hebra se desplaza hacia el citoplasma donde entra en
contacto con el ribosoma.
Traducción: en el citoplasma el ARN, entra en contacto con el ribosoma,
quien es el encargado de reconocerlo y de efectuar los sitios para los ARNt,
la cadena de aminoácido ya formad de desplaza hacia el aparato de Golgi,
donde le será eliminado el aminoácido que corresponde al codón de inicio:
met. Después de que met ha sido eliminado, se forma la proteína activa
“leuencefalina” en una gran vesícula desde el aparto de Golgi, la
leuencefalina en cantidad se desplaza por el axón de la neurona hasta llegar
al terminal pre sináptico, cuando llega al terminal pre sináptico la vesícula
proveniente del aparato de Golgi se desintegra haciendo que las proteínas
de leuencefalina queden esperando el impulso nervioso correspondiente
para ser secretadas
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Esquema

Receptor

Estructura del receptor (DELTA); cada círculo

representa un aminoácido. La barra negra representa
la membrana celular. Los siete dominios
transmembranales son típicos de receptores
acoplados a proteínas G, con la terminal amino en la
región extracelular y la carboxi en la intracelular. Los
círculos obscuros representan sitios de fosforilación
para proteínas cinasas A y C (PKA y PKC). Abajo, la
activación de un receptor opioide (m) por la morfina,
por ejemplo, produce una cascada de segundos
mensajeros que inicia con la activación de una
proteína G que puede modular directamente canales
iónicos de la membrana celular o activar el adenilato
ciclasa. Esto produce un aumento en los niveles de
adenosin monofosfato cíclico (CAMP) lo cual a su vez
modula la actividad de la proteín cinasa A (PKA).
La PKA regula diversos procesos celulares, es capaz
de modificar la actividad de canales iónicos y de
regular la expresión genética uniéndose a la
proteína CREB y a otros reguladores de expresión
genética.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

Funciones

La b-endorfina tiene varias funciones, como neurotransmisor o neuromodulador y

hormona circulante. Hay grandes cantidades en la hipófisis, por lo que se cree que
se libera allí. Sus principales órganos de actuación no se han identificado, pero se
sabe que incrementa la liberación de prolactina, de hormona de crecimiento y de
hormona melanoestimulante (g-MSH), y se reduce la liberación de hormona
estimulante de la tiroides y de vasopresina a nivel de la glándula hipofisaria. La b-
endorfina circulante provoca efectos analgésicos y una prolongada hipertensión,
además incrementa la síntesis de corticosterona en las células suprarrenales
aisladas in vitro, se podría deducir que la corteza suprarrenal sería un órgano de
actuación. También se encuentra en el líquido cefalorraquídeo (LRC), que
posiblemente proviene del SNC, desde donde puede modular la actividad nerviosa
de grupos de neuronas accesibles.
Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la acción de las
peptidasas, por eso no se cree que tengan ninguna acción como agentes
circulantes. Su función como neurotransmisor se centra en las fibras nerviosas y en
los cuerpos celulares de los ganglios simpáticos de rata y cobaya, así como en las
células endocrinas de la médula suprarrenal. Parece que se sitúan a lo largo de todo
el tracto gastrointestinal de los animales, incluso en humanos.
Éstas se han detectado gracias al radioinmunoensayo en sangre humana (14-140
pg/mL) y en LCR humano (5-29 pg/mL). El elevado contenido de met-encefalina en
la médula suprarrenal y en la sangre venosa indica que la primera podría ser la
fuente de los péptidos hallados en sangre.

Referencias bibliográficas

 Guyton Arthur C. y Hall John E., Tratado de Fisiología Médica, Editorial

Elsevier Saunders, Duodécima Edición, Barcelona, España, 2011, 1092 p.
 Ganong William Francis, Fisiología Médica, Editorial McGraw-Hill
Interamericana, 24ª Edición, México, D.F., 2010, 714 p.
 https://es.slideshare.net/giancarlobrassea1/peptidos-gastrointestinales
 https://prezi.com/nu9momshlgnj/peptido-intestinal-vasoactivo/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11121793
 Guyton. Tratado de Fisiología médica. Interamericana. 8va edición.
 http://www.comoves.unam.mx/numeros/articulo/29/las-endorfinas
 http://www.reverse-therapy.es/que_son_las_endorfinas- faq-2- 15.htm
 http://vitae.ucv.ve/pdfs/VITAE_3427.pdf
 Oswald Steward: Functional neuroscience (2000), page 116. Preview
at: Google Books.
 Iztapalapa, Ciudad de México 8 de octubre del 2017

 «The Reality of the Runner\’s High». UPMC Sports Medicine.

University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences. Consultado el
15-10-2008.
 Pájaro JL, Simpson R, Villasaliu D, Gorddard AD, El receptor
de neurotensina 1 facilita la administración intracelular y transepitelial de
macromoléculas. publicado el 6 de julio de 2017, dusponoble en:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28690201
 http://mural.uv.es/monavi/disco/primero/fisio/Tema42.pdf
 http://ocw.um.es/cc.-de-la-salud/fisiologia-
animal/Material%20de%20clase/bloque-3-cap-8-tema-8.-hormonas-
gastrointestinales.pdf