Resumo TVC de Micro APENAS com os pontos expostos pelo professor.

Vírus hepatotrópicos:

 MECANISMO DE PATOGÊNESE- CARCINOMA HEPATOCELULAR: a infeção crônica por HVB envolve três mecanismos
distintos na mediação da hepatocarcinogênese. O primeiro mecanismo envolve a integração do DNA viral ao genoma
do hospedeiro, induzindo instabilidade cromossômica. O segundo mecanismo proposto envolve várias mutações
gênicas por inserção, resultando na integração do genoma do HVB em locais específicos que podem ativar genes
endógenos, p.ex., RAR (receptor do ácido retinóico) β, ciclina A e TRAP1. O terceiro mecanismo envolve a modulação da
proliferação celular por meio da expressão de proteínas virais, em particular a proteína X do HVB (HBx), com 154
aminoácidos (16,5-kDa), que pode transativar ou sobre-expressar uma variedade de genes virais e celulares. Muitos
estudos relacionam a HBx com o processo de transformação maligna que ocorre no CHC. Estudos evidenciam que a HBx
pode coativar o processo de transcrição de alguns genes celulares e virais importantes, coordenando o equilíbrio entre
a proliferação celular e a apoptose. A HBx também parece estar envolvida na ativação de cascatas sinalizadoras
envolvendo a via Ras/Raf/MAPK, contribuindo para a desregulação de pontos de verificação do ciclo celular, bem como
para a ativação de diversos oncogenes, como o c-myc, c-jun e o c-fos, no citoplasma. Estudos clínicos e epidemiológicos
atribuem maior agressividade ao HVC que ao HVB, já que é maior a frequência de casos de CHC em pacientes com
cirrose induzida por HVC. Contrariamente ao HVB, o HVC é um vírus de RNA que não é integrado ao genoma do
hospedeiro, contudo ocorrem diversas interações vírus-hospedeiro, tidas como responsáveis pela hepatocarcinogênese
indireta do vírus. A proteína do núcleo do HVC é altamente conservada e tem sido amplamente estudada, já que se
acredita que desempenha papel importante na hepatocarcinogênese por meio da modulação da proliferação celular,
da apoptose e da resposta imunológica. Essa proteína do núcleo do HVC induz a formação de ROS por meio da
interação com a proteína choque Hsp60, além de se ligar à p53, à p73 e à proteína Rb. Essa interação com proteínas
supressoras tumorais parece explicar o fato de a proteína estar associada com a inibição da p21WAF1, levando à
inibição da apoptose e à promoção do ciclo celular.

 MECANISMOS DE CRONIFICAÇÃO: diversas características do HBV facilitam sua evasão das defesas do hospedeiro e o
estabelecimento de infecção crônica. Um estratégia utilizada pelo vírus é a produção de grande quantidade de
partículas não infecciosas, constituídas de HBsAg, que se ligam aos anticorpos neutralizantes bloqueando sua ação.
Outra estratégia de evasão do HBV é a interferência com a expressão de interferon (IFN), mas o mecanismo não é
conhecido. A despeito dessas estratégias, o sistema imunológico do hospedeiro eventualmente resolve a infecção em
mais de 90% dos casos, em adultos. De forma geral, a resposta imunológica é de fundamental importância para o
controle de infecções virais. O HCV é um exemplo de patógeno muito bem-sucedido em estabelecer infecções crônicas
por se evadir do sistema imunológico. O conhecimento detalhado da resposta imunológica contra o HCV é importante
para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Estudos realizados em chimpanzés mostraram que após o
reconhecimento dos produtos virais pelos receptores reconhecedores de patógenos (particularmente os receptores
tipo RIG-1, gene-1 induzidos por ácido retinoico), os hepatócitos infectados induzem rapidamente a produção de
interferons tipo I (IFN-I). O aumento na expressão de genes estimulados pelos IFN-I coincide com o aumento nos níveis
de RNA do HCV, detectável no fígado 2 dias após a infecção por via endovenosa, sugerindo que o aumento da carga
viral é responsável pela indução dos genes de resposta antiviral. Além da ação antiviral, o IFN-α atua modulando a
atividade de diferentes tipos de células do sistema imunológico, como células natural killer (NK), macrófagos, células
dendríticas e células T, sendo, portanto, uma importante citocina que estimula tanto a resposta imunológica inata
 como a adaptativa. Uma das estratégias de evasão do HCV é a ação de proteínas virais na degradação e/ou inibição de
moléculas cruciais para o reconhecimento de patógenos, como a TRIF (TIR domain-containing adapter-inducing
interferon-β; TIR = toll/interelukin-1 receptor) que é produzida em resposta à ativação de receptores toll-like
(moléculas que reconhecem componentes específicos de patógenos e ativam a resposta imunológica contra eles), o
que resulta em atenuação da indução de resposta do IFN. Em relação à resposta inata contra o HCV, as células NK e as
células dendríticas possuem um papel importante na supressão da replicação viral (por meio da destruição de células
infectadas) e na ativação das respostas adaptativas subsequentes. Células dendríticas ativadas apresentam antígenos
para células TCD4+ auxiliares, estimulando sua proliferação e produção de citocinas como a interleucina-2 (IL-2), IL-4 e
IFN-γ que, por sua vez, são necessárias para a produção de células TCD8+ citotóxicas. Estudos demonstraram que tanto
as células TCD4+ como as TCD8+ estão envolvidas no controle da infecção pelo HCV, possuindo papel crucial para a
persistência da infecção. Durante a infecção aguda, uma forte atividade de resposta de células T pode ser observada
em pacientes que conseguem depurar a infecção, diferentemente do que ocorre durante a infecção crônica em que
uma fraca resposta de células T específicas contra o HCV é percebida. A incapacidade de se manter uma resposta de
células T forte e duradoura contra o HCV é considerada crucial para o desenvolvimento da infecção crônica.

Vírus respiratórios:

 GENÉTICA DO VÍRUS INFLUENZA: os vírus de Influenza apresentam uma variação significativa nas suas proteínas de
superfície dando origem aos diferentes subtipos. A variação antigénica ocorre principalmente no vírus do género A e
pode ser o resultado de dois mecanismos diferentes. A mutação antigénica minor (“drift”) resulta do acumular de
mutações que alteram o tipo de aminoácidos nos epítopos das proteínas, ocorrendo tanto na hemaglutinina como na
neuraminidase, resultando na alteração gradual do vírus. Estas alterações vão reduzir a ligação aos anticorpos e assim a
imunidade que já existia no hospedeiro facilitando a disseminação do vírus (no entanto, pode ocorrer imunidade
parcial). A mutação antigénica major (“shift”) resulta da alteração drástica das proteínas superficiais (HA e NA)
substituindo-se todo um segmento genético viral por outro segmento da mesma proteína. Este processo pode ocorrer
quando duas estirpes virais de diferentes origens infectam a mesma célula hospedeira. Durante o empacotamento
pode haver rearranjos levando ao surgimento de um virion contendo segmentos genéticos de duas estirpes diferentes.
Uma vez que a maioria da população não apresenta imunidade para as novas estirpes vão surgir novas pandemias e
com elas o aumento das taxas de mortalidade. Além destes dois mecanismos, o ressurgimento de uma estirpe antiga
do vírus pode causar por si só um novo surto. Recentemente descobriu-se que pode acontecer outro tipo de “shift”
antigénico, quando um tipo de Influenza animal consegue transpor a barreira de espécies. Foi o que aconteceu no caso
Hong Kong em 1997. Uma estirpe de vírus que infectava aves (isolada na África do Sul em 1961) passou a infectar
humanos. No entanto, a transmissão só se verifica de aves para humanos e nunca entre humanos. Se tal tivesse
acontecido teríamos uma nova pandemia na história da humanidade.

 DIFERENTES SÍNDROMES CAUSADAS PELOS VÍRUS RESPIRATÓRIOS: vírus influenza – causador da gripe verdadeira;
vírus sincicial respiratório humano – causador de diversas doenças respiratórias, sua manifestação mais comum é a
bronquiolite; rinovírus – causador do resfriado comum.

Herpesvírus:

 INFECÇÃO E LATÊNCIA HERPES SIMPLES: ocorre penetração celular com fusão do envelope viral à membrana, liberação
do capsídeo no citoplasma e proteínas de transcrição e citotóxicas. O capsídeo se liga à membrana nuclear e libera o
genoma, ocorrendo então replicação viral intranuclear. Ocorre associação entre novo capsídeo, genoma e membrana
 nuclear, prosseguindo para o citoplasma. No citoplasma há ligação com as glicoproteínas virais e posterior liberação por
exocitose, lise celular ou ponte célula-célula. A doença começa por contato direto e depende do tecido infectado.
Esses vírus infectam e replicam em células mucoepiteliais, causam doença no sítio de infecção e então estabelecem
uma infecção latente no neurônio que inerva a área, trafegando através do transporte retrógrado. Os mecanismos de
evasão incluem disseminação célula-célula e formação de sincícios, inibição da síntese proteica viral induzida pelo
interferon, bloqueio da associação ao MHC1 e impedimento do reconhecimento das células infectadas por linfócitos
TCD8.

 INFECÇÃO E LATÊNCIA VARICELA-ZOSTER: a infecção persistente latente no tecido neuronal é uma propriedade dos
alfaherpesvírus, incluindo o VZV. A natureza da infecção persistente não é bem estabelecida, mas sabe-se que ela
acontece após a varicela (ou catapora) que é a infecção primária pelo VZV. O vírus pode atingir o tecido nervoso por via
hematogênica ou por transporte no axônio, a partir das lesões mucocutâneas.

 INFECÇÃO E LATÊNCIA CITOMEGALOVÍRUS: é um vírus que só se replica em células humanas como fibroblastos, células
epiteliais e macrófagos. A infecção latente se dá em linfócitos mononucleares, células do estroma da medula óssea e
outras. Estabelece rapidamente infecções persistentes e latentes, sendo reativado por imunossupressão e por
estimulação alogênica (resposta a transplantes e transfusões). Os mecanismos de evasão que garantem a latência são –
a infecção altera a função de linfócitos e leucócitos, altera a apresentação de antígenos, impede a expressão de MHC1 e
citocinas e a presença de uma proteína viral que bloqueia o ataque de células NK.

Gastroenterites virais:

 PATOGÊNESE E VACINA ROTAVÍRUS: os enterócitos são infectados, causando dificuldade na absorção de certos
nutrientes como lipídeos e carboidratos. A luz intestinal fica com conteúdo hipertônico. Os rotavírus então produzem
uma proteína NSP4 que atua como enterotoxina, desencadeando uma via de sinalização que aumenta a secreção
intestinal. Ocorre diarreia profusa, aquosa, de caráter não explosivo e não sanguinolenta, podendo ocorrer até 10
episódios diários que duram de 3 a 8 dias. A primeira vacina que completou os testes clínicos foi liberada para uso:
ROTASHIELD-RRT. É composta por quatro vírus vivos, sendo um atenuado (correspondente ao sorotipo G3 humano) e
três recombinantes (correspondentes aos sorotipos G1, G2 e G4). É recomendada para uso oral em 3 doses, aos 2, 4 e 6
meses de idade. Pode causar intussuscepção, que é a invaginação do intestino proximal para dentro da luz intestinal
distal. Essa vacina foi SUSPENSA. Atualmente a vacina utilizada é a Rotarix, constituída por vírus atenuado e aplicação
oral em duas doses. A primeira dose é tomada geralmente no segundo mês de vida e a segunda dose no quarto mês.
Não deve ser utilizada em crianças com histórico de doença gastrointestinal crônica, má formação congênita do TGI e
em crianças com imunodeficiências.

HIV:

 REPLICAÇÃO: o HIV se replica em linfócitos TCD4 ativos, pois estes expressam fatores necessários para a transcrição
reversa, integração e expressão do DNA viral. Com isso, não há replicação em linfócitos inativos. Através da adsorção de
glicoproteínas na sua superfície para receptores na célula-alvo, o HIV inicia a sua infecção, seguida pela fusão do
envelope viral com a membrana celular e pela liberação do capsídeo. Depois de se ligar à célula, o vírus injeta RNA e
enzimas, incluindo: transcriptase reversa, integrase, ribonuclease e protease. Transcriptase reversa sintetiza, a partir da
cadeia positiva de RNA, uma cadeia positiva de DNA. Posteriormente, a partir desta, sintetiza uma cadeia de DNA
negativa, formando DNA viral de cadeia dupla (CD). O DNA CD, então, é transportado para o núcleo, sendo integrado ao
 genoma da célula hospedeira pela enzima integrase. Na fase de replicação, o DNA viral transcreve RNA viral e pré-
RNAm, que sofre splicing e é transportado para o citoplasma, para tradução de proteínas virais. Glicoproteína viral Env
é dividida em gp 41 e em gp 120, sendo estas transportadas para a membrana plasmática da célula hospedeira. As
proteínas virais Gag e Gag-pol também se dirigem à membrana plasmática, junto com RNA viral, iniciando a montagem
do vírus. A montagem e a maturação do vírus se encerram após clivagem das proteínas Gag por proteases para a
formação de proteínas virais.

 PATOGÊNESE: a porta de entrada dos vírus é constituída de mucosas. A presença de células dendríticas, como as de
Langerhans, além de macrófagos são alvos de infecção. Essas células carream o vírus para tecidos linfoides, onde ocorre
a transmissão para os linfócitos TCD4. A partir de então, ocorre ativação das células e replicação viral. Os vírus podem
atingir a circulação sanguínea, isolados ou associados a células, e através desse mecanismo ocorre a disseminação pelo
organismo. A partir de então, pode haver acometimento de órgãos e tecidos linfoides distribuídos por todo corpo, além
do SNC. A doença persiste de forma crônica e progressiva, com depleção de linfócitos TCD4 e disfunção imunológica, o
que leva a infecções oportunistas. Ocorre então um aumento visível da replicação viral e emergência de amostras virais
mais virulentas, com destruição do sistema imunológico. A resposta imunológica primária à agressão não é eficaz, uma
vez que há heterogenicidade genética da população do HIV e as células que funcionam como reservatórios para o vírus
geram incapacidade de anticorpos neutralizantes eliminarem todas as partículas virais. Ocorre depleção de células
auxiliares, disfunção de células apresentadoras de antígenos, ativação exacerbada da resposta imunológica, exaustão
de linfócitos T e B, perda da arquitetura dos tecidos linfoides, incapacitando o SI de montar uma resposta adequada
para o controle dessa e de outras infecções que acometem o individuo. Em períodos de replicação do HIV, um pequeno
subgrupo de células CD4 infectadas pelo vírus escapam da rápida morte celular e voltam ao estado quiescente. Isso
gera um reservatório latente de HIV que pode ser reativado até mesmo anos após a terapia supressiva antiviral. A
persistência desse reservatório é o principal obstáculo ao alcance da meta de erradicação do vírus do corpo. O vírus do
HIV ainda apresenta estratégias para escapar ou até subverter a resposta imunológica que incluem a capacidade de se
estabelecer em células infectadas e modular o SI e uma alta taxa de mutação que permite o surgimento de variantes
capazes de escapar da resposta imunológica em velocidade maior e com maior frequência do que a capacidade do SI de
atacar. A infecção progride, com disfunção da imunologia, caracterizada por depleção maciça de células TDC4, altos
níveis de vírus circulantes e aparecimento de manifestações clínicas características de imunodeficiência, incluindo
infecções oportunistas. Ocorre uma fase aguda, uma fase persistente crônica e a AIDS.

Arbovírus:

 MECANISMO DE PATOGÊNESE (INFECÇÃO GRAVE) DENGUE: na infecção primária o paciente produz anticorpos
neutralizantes para o sorotipo específico dessa infecção (imunidade homóloga), que vão permanecer por toda a vida.
Esses anticorpos vão conferir proteção contra os outros sorotipos (imunidade heteróloga) por apenas alguns meses
(três a seis meses). Depois desse período, se o paciente for infectado por sorotipo de vírus diferente daquele que
ocasionou a infecção primária, esses anticorpos ligam-se ao vírus, mas não conseguem neutralizá-lo. Teoria de
Halstead: o anticorpo subneutralizante acaba facilitando, por meio de mecanismo de opsonização, a entrada do vírus
na célula -- mais fagócitos infectados.

 PRINCIPAIS SINTOMAS ZIKA: os sintomas incluem febre, cefaleia, exantema maculopapular pruriginoso. Em crianças
existe uma tendência a confluência e lesões vesiculares, enquanto nos imunossuprimidos são observadas complicações
viscerais graves. Existe uma associação com a síndrome de Guillain-Barré, principalmente em imunossuprimidos, onde
podemos observar fraqueza de membros inferiores. O vírus da zika também está associado a microcefalia em recém-
nascidos.

HPV:

 MECANISMOS ONCOGÊNICOS: o HPV é um vírus com predileção pelo epitélio. A região do gen do HPV que produz
proteínas que interferem na célula humana transformando-a e levando a formação de câncer se chama open reading
frames (ORF – janelas de leitura aberta). Nesta região ORF temos uma parte denominada de E (Early) que é responsável
em transformar a célula humana infectada, e outra parte denominada de L (Late) que induz a produção de proteínas
que vão constituir a cápsula do vírus. Os genes E6 e E7 são considerados os genes de maior poder de transformação do
papilomavírus humano. Evidências que demonstram a importância do papel desses genes na manutenção do fenótipo
 de células alteradas: esses genes possuem potencial de transformação in vitro; células infectadas com esses genes
podem induzir à formação de tumores em rato e a inibição da expressão desses genes leva à reversão do fenótipo
transformado. A proteína E6 associa-se à proteína P53, que regula a passagem pelas fases G1/S E g2/M. A proteína E6,
então, desregula a maquinaria do ciclo celular da célula infectada, principalmente pela indução da transcrição da fase
Go/S, através da ativação de genes celulares pela E7 e pela interação dessa proteína com as proteínas que regulam o
ciclo celular.

 TESTE CITOPATOLÓGICO: é o teste confirmatório de diagnóstico de HPV e consiste na retirada de tecido lesionado,
preparação do material e seu estudo histológico. Identifica alterações celulares e histológicas, sendo possível
diferenciar as camadas acometidas, inclusive observando-se uma possível invasão da camada basal. Observa-se
coilocitose – que são células intermediárias com citoplasma claro e núcleos com variação de tamanho, forma e
contorno irregular.