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PTHrP y un polímero

Así como el gen de la proopiomelanocortina (POMC), el producto primario de la traducción de


la PTHrP puede pasar por una variedad de eventos de procesamiento post-traducidos que
resultan en una serie peptidios bilógicos que se superponen mutuamente.

Los detalles del procesamiento de la PTHrP por células específicas y la significancia biológica de
los diferentes péptidos de PTHrP no están completamente claros, pero se han definido varias
formas específicas de la PTHrP secretadas. En primer lugar, la PTHrP 1-36 se secreta a partir de
varios tipos de células. Además, las formas más largas de la PTHrP con radical aminoterminal
se secretan a partir de los queratinocitos, y las células epiteliales de la mama circulan en los
pacientes con cáncer y durante la lactación. El aminoterminal es necesario para la interacción
con el PTHR1. La secreción de los peptidios en la región intermediaria, incluyendo los
aminoácidos 38-94. 38-95 y 38-101, también se ha descrito. La biología de esas formas
secretoras específicas no está clara, pero la región intermediaria de la PTHrP estimula el
transporte placentario de calcio, modula el control renal de bicarbonato y contiene señales de
localización nuclear. Por fin. Se describieron los fragmentos C- terminales que consisten en los
aminoácidos 107-138 y 109-138. Se ha sugerido que estos peptidios inhiben la función
osteoclástica y estimulan la proliferación de osteoblastos.

RECEPTORES DE PTHrP

El radical aminoterminal de la PTHrP activa y se conecta al PTHR1, un receptor prototípico de


la proteína G acoplado a 7-trasmembrana (GPCR), miembro de la clase B de la gran familia de
las GPCR. Como el gen de la PTHrP, el PTHR1 forma parte de una familia de varios genes
relacionados con receptores de PTH. Aunque el PTH puede conectarse a otros receptores de
esta familia, la PTHrP sólo puede interactuar con el PTHR1. Se ha descrito que ese receptor se
acopla a G alfa s. En el presente trabajo se analizan los resultados obtenidos en el análisis de
los resultados obtenidos en el análisis de los resultados obtenidos. La gran mayoría de los
estudios in vitro sugieren que ese receptor se conecta a la PTHrP y al PTH con igual afinidad y
que ambos activan el receptor de manera idéntica. Esto también es cierto cuando los
fragmentos aminotermales del PTH y PTHrP son infundidos en animales. Pero el PTH1R
humano puede responder de manera diferente al PTH ya la PTHrP. Los seres humanos
sometidos a la infusión continua de los dos peptidios durante 3 a 7 días fueron considerados
hipercalcemicos con dosis más bajas de PTH 1-34 que con dosis de PTHrP 1-36. La PTHrP
también es menos eficaz que el PTH para estimular la enzima 1alfa-hidroxilasa renal que
produce 1.25-di-hidroxivitamina D. Esto podría explicarse por las diferencias físicas entre la
unión de los dos peptidios a diferentes estados adaptables del receptor de modo que la
duración de la producción de la cAMP es más corta para la PTHrP 1-36 que para el PTH 1-34.

La existencia de acciones biológicas para peptidios en la región intermediaria y C-terminal de la


PTHrP indica la posibilidad de que haya receptores adicionales para esas formas de la PTHrP.
Pero ninguno de estos receptores fue identificado hasta esta fecha.

PTHrP nuclear

Los estudios inmuno-histoquimicos localizaron la PTHrP en el núcleo de diferentes tipos de


células. Hay varios potenciales mecanismos por los cuales la PTHrP puede evitar la secreción y
permanecer en las células. Una vez presente en el citoplasma, parece que la PTHrP entra y sale
del núcleo de manera regulada. Esto depende de una secuencia específica de localización
nuclear situada entre los aminoácidos 84-93 y una proteína transportadora específica conocida
como importina B1, que desplaza la PTHrP de los microtúbulos y facilita su tránsito por el poro
nuclear. La exportación nuclear es facilitada por una proteína transportadora conocida como
CRM1 y probablemente requiere una secuencia de reconocimiento diferente en la región C-
terminal del péptido. La regulación del tráfico nuclear de PTHrP no está totalmente
comprendida, pero la fosforilación en el Thr por una quinasa dependiente regulada por el ciclo
celular, p34, parece modular la importación nuclear dependiente del ciclo celular. La función
nuclear de la PTHrP sigue siendo obscura, pero se ha descrito que la misma se une al ARN y, en
algunas células, la PTHrP esta localizada en el nucléolo, sugiriendo que ella podría estar
involucrada en la regulación del tráfico de ARN, dinámica ribosomal y / o traducción de
proteínas. Sean cuales sean las funciones exactas de la PTHrP nuclear, esa vía parece ser
necesaria la vida. Dos grupos reemplazaron el gen endógeno de la PTHrP en ratones por
versiones más cortas de la PTHrP que excluyen las señales de localización nuclear. En los dos
casos esto resultó en resurgimiento de la sobrevida por más de 2 semanas debido a un
fenotipo de senescencia celular diseminada e interrupción del crecimiento.

Funciones fisiológicas de la PTHrP

La PTHrP se encontró en al menos algunas células de casi todos los órganos, y una variedad de
funciones le fue asignada. Para una discusión completa de estos resultados, el lector debe
consultar artículos más amplios. A continuación, hay un esboco de los sistemas en los que la
PTHrP ha demostrado efectos fisiológicos rigurosamente documentados en organismos
saludables.

Esqueleto

La disrupción en el gen de la PTHrP obstaculiza la diferenciación de condrocitos en las placas


de crecimiento de los huesos largos y en el cartílago costal resultando en enanismo con
acortamiento de miembros y deformidad torácica capaz de interferir en la respiración
causando el norte perinatal. La ablación del gen del PTHR1 del origen a un fenotipo similar y la
superexpresión de la PTHrP o un PTHR1 constitutivamente activo, dentro de los condrocitos en
placas de crecimiento de los ratones transgénicos, produce el efecto opuesto. Estos modelos
animales documentaron que el radical aminoterminal de la PTHrP actúa por medio del PTHR1
coordinando la tasa de diferenciación condrocitica a fin de mantener el crecimiento ordenado
de los huesos largos durante el desarrollo. Como se ilustra en la figura 27.1 la placa de
crecimiento y formada por condrocitos proliferantes y diferenciados que se amplían
progresivamente hasta convertirse en condrocitos pre-hipertróficos y entonces hipertróficos
que secretan la matriz y evolucionan hacia la apoptosis para formar una estructura calcificada,
remodelada en huesos en la capa esponjosa primaria. La PTHrP y principalmente secretada por
condrocitos inmaduros en la parte superior de las columnas en respuesta a otra molécula
conocida como india hedgehog, producida por la diferenciación de condrocitos hipertróficos.
La PTHrP, a su vez, activa el PTHR1 localizado en las células proliferativas y pre-hipertroficas
para desacelerar la tasa de diferenciación de las células hipertrófilas. Así, Ihh y la PTHrP,
actúan en un ciclo de retroalimentación negativa local para regular la tasa de diferenciación
condrocitica. Las evidencias recientes sugieren que la PTHrP afecta a la diferenciación
condrocitica regulando el movimiento nuclear de la histona deacetilasa 4 de una manera PKA
dependiente que, a su vez, regula la actividad de una red de factores transcripcionales tales
como Zfp521, MEF2, y Runx2. Esto puede ayudar a explicar por qué todos los cambios en los
genes de GNAS, HDAC4 y PTHrP producen defectos similares en el desarrollo de los huesos.
La PTHrP tambin y producida en otros lugares cartilaginosos, como el pericondrio que cente el
cartílago costal y la población condrocitica subarticular inmediatamente subyacente al
cartílago hialino que alinea el espacio de las articulaciones. En estos dos lugares, la PTHrP
parece evitar la diferenciación hipertrófica de los condrocitos y la invasión ósea inapropiada en
esas estructuras. Los datos recientes sugieren que la PTHrP es importante para el
mantenimiento de la placa de crecimiento de los condrocitos en los ratones. Un listurbio en el
gen de la PTHrP en esas células después del nacimiento causa interrupción prematura del
crecimiento debido a la fusión de las placas de crecimiento. Estos experimentos plantean la
intrigante hipoese de que la señal de la PTHrP pudiera estar involucrada en la fusión de las
placas de crecimiento durante la adolescencia o en la pérdida de cartílago articular en la
osteoartritis.

Además del cartílago, la PTHrP ejerce funciones anabólicas importantes en los huesos. Los
varones heterocigotos sin PTHrP son normales en el nacimiento, pero desarrollan osteopenia
trabecular con la edad. Además, la eliminación selectiva del gen de la PTHrP de los
osteoblastos resulta en disminución de la masa osea, menor formación osea y aposición
mineral y reducción en la formación y supervivencia de los osteoblastos. Las líneas celulares
osteoblásticas en cultivo producen PTHrP, y su producción in vitro puede ser estimulada por la
deformación mecánica, sugiriendo que ella podría estar involucrada en la medición de la
respuesta anabólica a la carga esquelética. Pero, a pesar del fenotipo evidente en los ratones
knockout para PTHrP en osteoblastos, hay divergencias como la población de osteoblastos que
expresan PTHrP en el esqueleto e incluso en el hecho de que el gen es normalmente expresado
en esas células. Sin embargo, la osteopenia en estos modelos animales sugiere que el
tratamiento intermitente con PTH invoca una respuesta osteoanabólica simulando las
funciones naturales de la PTHrP local sobre el esqueleto.

Placenta

Durante el embarazo, el calcio debe ser transportado activamente de la placenta de la madre


al feto. Además, la bomba placentaria responsable mantiene una concentración más elevada
de calcio en el feto en comparación con la madre, de modo que el calcio tiene que ser
transportado contra un gradiente. Este gradiente en ratones con PTHrP y perdido y fetos
deficientes de PTHrP se vuelven relativamente hipocalcemicos, sugiriendo que la PTHrP fetal
es importante en la medición del transporte placentario de calcio a partir de la madre. Es
probable que la fuente de PTHrP sea la propia placenta y se ha demostrado que la producción
placentaria de PTHrP y regulada por el CaSR. Curiosamente, experimentos con ovinos y ratones
demostraron que la región intermediaria de la PTHrP y no la porción aminoterminal de la
PTHrP, y responsable por el transporte placentario de calcio. musculos lisos y sistema
cardiovascular

la PTHrP y expresa en diferentes celulas musculares lisas en respuesta a deformaciones


mecánicas y funciones de relajación del musculo retesado. En la vasculatura, la PTHrP e
inducida por agentes vasoconstrictores, así como en el propio rebasamiento, y actúa como un
vasodilatador en los vasos de resistencia. de estas acciones, la PTHrP podría actuar como un
modulador local del flujo sanguíneo.

La PTHrP regula la proliferación de la celula musculare lisa vasculare. el segmento


aminoterminal de la PTHrP puede inhibir la proliferación de las celulas musculares lisas
vasculares actuando por medio del PTHR1 en la superficie celular. Pero los segmentos C-
terminalis y la región intermediaria de la PTH actúan en el nucleo para estimular la
proliferación de esas células desestabilizando una proteina reguladora del ciclo celular
conocida como p27 y promoviendo la progresión por medio del puente de control de G / S.
esta vía parece estar activa durante el desarrollo, pues la tasa de proliferación de las celulas
musculares lisas en la aorta de embriones con PTHrP y menor.

Glándula mamaria

Poco después de su descubrimiento, la expresión del Mrna en la PTHrP fue encontrada en la


mama lactante y la proteína de la PTHrP fue medida en concentraciones elevadas en la leche.
Se sabe ahora que la PTHrP tiene funciones importantes durante el desarrollo mamario, esta
involucrada en la regulación del metabolismo del calcio sistémico durante la lactación y
contribuye a la fisiopatología del cáncer de mama.

Como otros apéndices epidérmicos, la glándula mamaria inicialmente forma invaginación


similar a un botao en las células epidérmicas que crecen y se transforman en un estroma graso
en forma de tubo que se ramifica dando origen al sistema de conductos mamarios. Estos
procesos son regulados por varias interacciones secuenciales y reciprocas entre las células
epiteliales en el bota, conductos y células mesenquimales adyacentes en el estroma. En
ratones, una vez que el brote mamario empieza a formarse, las células epiteliales producen
PTHrP que interactúa con el PTHR1 expresado en torno a células mesenquimales. Esta
interacción y necesaria para la diferenciación apropiada del mesenquima mamario denso que
circunda el brote mamario embrionario de modo que esas células mesenquimales puedan, a
su vez, servir para el desarrollo apropiado de los conductos epiteliales. Los ratones knockout
para PTHrP o PTHR1 no tienen glándulas mamarias porque la pérdida de la señal de la PTHrP
interrumpe la intercomunicación vital entre las células epiteliales y mesenquimales. La
formación mamaria en fetos humanos y semejante a la formación de la glandula mamaria fetal
en ratones y tambin requiere PTHrP.

La PTHrP y producida por células epiteliales mamarias durante la lactación y grandes


cantidades se excreta en la leche.

Aunque su función en la leche no está clara, la PTHrP tambin y secretada a partir de la mama
lactante para la circulacion, donde, participa de la regulación del metabolismo sistémico de
calcio. La producción de leche requiere una gran cantidad de calcio, y una fuente importante y
el esqueleto materno. Las altas tasas de reutilización de los huesos y la pérdida ossea rápida
están bien documentados en roedores y mujeres que amamantan. Durante la lactación,
niveles elevados de PTHrP se correlacionan con la pérdida ossea en seres humanos y los
niveles circulantes de la PTHrP están directamente correlacionados con tasas de reabsorción
ósea y, a la inversa, la masa ossea en ratones. Además, disturbios en el gen de la PTHrP en las
glándulas mamarias durante la lactación reducen los niveles circulantes de PTHrP, disminuyen
el volumen de los huesos y preservan la masa ossea, demostrando que la mama lactante
secreta PTHrP en la circulación para aumentar la reabsorción ossea. Las mamas lactantes que
expresan la CaSR, que señala para suprimir la secreción de PTHrP en respuesta a aumentos en
la disponibilidad de calcio para la mama. Esas interacción definen un ciclo clasico endocrino de
retroalimentación negativa, en que las células mamarias secretan PTHrP para movilizar calcio a
partir de los huesos. El calcio, a su vez, y retroalimentado para inhibir la secreción de PTHrP a
partir de mama. Por lo tanto durante la lactancia, las mamas y los huesos se comunican,
llevando la movilización del depósito osseo de calcio a fin de garantizar un suministro
constante de claco para la producción de leche. Curiosamente, la PTHrP realiza una función
similar en la movilización del calcio almacenado en las escamas y utilizado en la producción de
huevos en peces. Por lo tanto, esta función reproductiva de la PTHrP y antigua y las acciones
de PTHrP durante la lactación podrían representar una de las principales presiones
evolucionarias que resultaron en el mantenimiento del uso de un mismo PTHR1 por la PTHrP y
el PTH.

dientes

Los dientes en desarrollo son envueltos por hueso alveolar, pero deben mantener una cavidad
o cripta libre de hueso para que se procese adecuadamente la morfogenesis. Después de que
los dientes se formen, deben entonces atravesar la parte superior de la cripta ossea para que
se exterioricen en la cavidad oral. El proceso de erupción dentaria cuenta con el volumen de
los huesos geograficamnete desaclopado en que los osteoclastos se forman sobre la corona
del diente a fin de reabsorber el tejido osseo subyacente y osteoblastos, localizados en la base
del diente buscan impulsarlo hacia arriba, fuera de la cripta. En la ausencia de la PTHrP, los
dientes se desarrollan pero no irrumpen. La PTHrP y normalmente producida por células
reticulares y señales para las células del folículo dental para dirigir la formación de osteoclastos
por encima de la cripta. En la ausencia de la PTHrP, esos osteoclastos no aparecen, la erupción
deja de ocurrir y los dientes se vuelven impactados.

Islotes pancreáticos

La PTHrP y expresa por todos los cuatro tipos de células neuroendocrinas dentro de las islas
pancreáticas. En las células beta, ella y almacenada en los granulos secretores y liberada junto
con la insulina. Las ilusiones pancreáticas expresan el PTHR1 y las células beta repondrán a la
PTHrP activando la fosfolipasa C y aumentando el calcio intracelular. La superexpresión de la
PTHrP en las células beta lleva al aumento de la masa de las células beta, la hiperinsulinemia e
hipoglucemia, debido a la combinación del aumento de la proliferación de las células beta,
mayor producción de insulina e inhibición de la apoptosis de las células beta. La PTHrP también
induce la proliferación y mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa en las células
beta humanas cultivadas. Esas acciones de la PTHrP son mediadas por una vía que involucra la
PKC, la ciclina E y la quinasa 2 ciclina-dependiente.

Sistema nervioso central y periférico

La PTHrP y el PTHR1 son ampliamente expresados dentro de neuronas específicas en el


cerebro, incluyendo regiones del cortex, cerebelo, hipocampo, hipotálamo, e hipofisis. En las
neuronas cultivadas en hipocampos, la PTHrP y secretada en respuesta al influjo de calcio por
los canales de calcio tipo L. La PTHrP, a su vez, puede agolizar PTHR1 en esas mismas neuronas
para atenuar la actividad del canal tipo L, dando origen la idea de que la PTHrP actúa en un
ciclo corto de retroalimentación autocrina / paracrina para proteger neuronios contra lesiones
debido a la despolarización prolongada o repetida, la llamada excitotoxicidad. En consonancia
con esas ideas, disturbios en el gen de la PTHrP sensibilizan a los ratones a convulsiones
inducidas por kainita.

Además de neuronas se ha demostrado que la PTHrP también se expresa en glia y en


astrocitos. Es interesante destacar que el gen de la PTHrP y expresado en las células gliales
fetales malignas, pero no en las células maduras en el cerebro adulto. Pero su expresión puede
ser inducida en las células gliales reactivas en un modelo de lesión en ratas y en células de
Schwann desdiferenciadas después de la lesión por aplastamiento en el sistema nervioso
periférico.