FACTORES DE RIESGO DE LA DEMENCIA EN EL

CARDIOVASCULAR HEALTH STUDY COGNITION STUDY

L.H. Kuller

INTRODUCCIÓN

Se han descrito varios factores genéticos y predisposicionales implicados en el

desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Sin embargo, a excepción de la edad [1], no hay consenso entre los investigadores sobre
cuáles son los factores que pueden predecir mejor la EA. Algunos estudios han
encontrado que niveles cognitivos bajos y medidas neuropsicológicas específicas se
asocian con el desarrollo de la EA [2-4], y otros han hallado que un nivel de educación
bajo es un factor de riesgo importante para la EA [5]. Algunos estudios, aunque no
todos, han comprobado una mayor prevalencia de demencia en las mujeres mayores
[1,6] y en los afroamericanos [7]. Se ha demostrado que varios factores de riesgo
cerebrovasculares están asociados con el desarrollo de la demencia y la EA, incluida la
hipertensión [8,9], las enfermedades cardiovasculares, los índices ateroscleróticos [10] y
la diabetes mellitus [11,12]. Curiosamente, la hipertensión a la edad de 45-50 años se ha
descrito como un factor de riesgo para la demencia vascular después de los 65 años de
edad [13].
Los hallazgos mediante neuroimágenes, incluidos los infartos cerebrales ‘silenciosos’,
el volumen ventricular lateral y las lesiones de la sustancia blanca periventricular
(LSBP), se han asociado con el desarrollo de la demencia [14,15]; del 20 al 25% de los
pacientes que sufrieron un infarto cerebral desarrollaron una demencia en el período de
un año [16]. Aunque algunos genes se han asociado con la EA, se ha identificado el
alelo 4 de la apolipoproteína E (APOE-4) como un indicador pronóstico de la aparición
de la EA en la mayoría de los estudios poblacionales [17,18). Finalmente, algunos
estudios han encontrado que los antecedentes de depresión en los ancianos están
asociados con el desarrollo de demencia [19,20]. Sin embargo, no todos los sujetos con
enfermedades cerebrovasculares, depresión o portadores del alelo APOE-4 desarrollan
una demencia o la EA.
En este artículo, se describe brevemente el diseño del Cardiovascular Health Study
(CHS) Cognition Study (CHS-CS) y la relación entre los factores predictivos de la
demencia, en el contexto de un gran estudio poblacional. El CHS evaluó los
determinantes del riesgo de la demencia entre 3.608 participantes mayores de 65 años
de edad, inscritos en el CHS, a quienes se les hizo una RM del cerebro entre 1991 y
1994 y se les evaluó en 1998-1999 para detectar la presencia de demencia. Este informe
se centra en varios factores claves que, potencialmente, pueden predecir la demencia,
entre ellos el alelo APOE-4, las enfermedades cardiovasculares y la RM de cerebro [21].

DISEÑO DEL CARDIOVASCULAR HEALTH STUDY COGNITION STUDY

Cardiovascular Health Study

El diseño del CHS original incluía una evaluación anual de las funciones físicas y
cognitivas de 5.888 adultos de más de 65 años de edad reclutados de las listas del
Medicare Part A entre 1989 y 1990 en cuatro centros clínicos (Forsyth County –NC–,
Sacramento County –CA–, Washington County –MD– y Pittsburgh –PA–) [22]. Todos
los participantes del CHS se sometieron a exámenes clínicos anuales a lo largo de 1989-
1999, incluido el modified mini-mental state examination (3MSE) [23] y el digit symbol
substitution test (DSST) [24]. El 3MSE es una medida cognitiva global con un rango de
0-100. Una puntuación inferior a 80 o 78 se ha considerado normalmente un punto de
corte para el diagnóstico de una posible demencia [15,25]. El Center for
Epidemiological Studies depression scale (CES-D) modificado se empleó para medir
los síntomas de la depresión [26,27]. Si un individuo no recibía ninguna evaluación
clínica, se intentaba evaluar la cognición mediante el telephone interview for cognition
status (TICS) [28]. Para obtener más información sobre los participantes que fallecieron
entre los exámenes clínicos y los contactos telefónicos, se usó el informant
questionnaire for cognitive decline in the elderly (IQ CODE) [29], así como datos
relativos a las circunstancias relacionadas con la muerte.
El CHS también recopiló información sobre todas las hospitalizaciones, incluida una
revisión de las historias clínicas y las evaluaciones clínicas y de laboratorio. Se
revisaron algunos expedientes para documentar una historia de demencia, y se
determinó el genotipo de la APOE mediante el método de Hickson y Vernier [15]. Sólo
los participantes que dieron su consentimiento para los estudios genéticos están
incluidos en el análisis del APOE (5.612 de 5.888 en la muestra total del CHS).

Exploraciones por RM

Durante el quinto y sexto año del CHS (1991-1994), se invitó a todos los participantes a
que se hicieran una RM cerebral. En 1991, se hicieron algunas RM como estudio piloto,
y están incluidas en el estudio [30]. La mayoría se realizaron en 1992-1994.
Todos los datos digitalizados fueron interpretados en un centro de lectura de RM
centralizado por neurorradiólogos familiarizados con un protocolo estandarizado. Se
registraron lesiones de tipo infarto, cambios isquémicos de la sustancia blanca y pérdida
de volumen cerebral. Los resultados de estas RM se obtuvieron en 3.660 participantes
del CHS. Se han descrito comparaciones entre los que se sometieron a una RM y los
que no [31]. Las RM se leyeron sin conocer los datos clínicos.
La metodología seguida para la cuantificación del grado de la sustancia blanca y de la
pérdida de volumen cerebral se ha publicado con anterioridad [15]. Brevemente, los
cambios en la intensidad de la señal del ensanchamiento sulcal, del grado de anomalías
ventriculares y de la sustancia blanca están evaluados en una escala semicuantitativa de
10 puntos (puntuación que va de 0 a 9) mediante el uso de un atlas de imágenes estándar
predeterminadas. Los infartos cerebrales se definen como lesiones focales en una
distribución vascular [31]. Para este estudio, las medidas de la RM se dividieron como
sigue: grado del tamaño ventricular mayor que 5, grado de la atrofia cortical mayor de 5
y grado de las LSB mayor que 3.

CHS Cognition Study

La cohorte del CHS-CS incluyó 3.608 de los 5.888 participantes originales del CHS
original, a quienes se les hizo una RM cerebral durante el período 1991-1994. Éstos son
el 61% de los 5.888 participantes del CHS y el 99% de los 3.660 participantes a quienes
se les hizo una RM cerebral [15]. Para la identificación de la demencia se realizó un
examen retrospectivo de los datos recogidos durante el transcurso del CHS desde 1989 a
1999, y un examen clínico detallado de la cohorte superviviente en 1998-1999.
Se determinó que la demencia era prevalente en el momento de la RM cerebral, e
incidental posterior a la RM. Los datos que se recogieron en el CHS en el momento de
la RM constituyeron la línea base para el CHS-CS.
Entre 1998 y 1999 se intentó identificar la demencia predominante en el momento de la
exploración por RM desde 1991 hasta 1994, o la subsiguiente demencia incidental hasta
1998-1999, en los 3.608 participantes en el CHS-S. Los participantes cumplían los
criterios de inclusión si se les había practicado una RM cerebral y un 3MSE al mismo
tiempo. Entre los 3.608 participantes en el estudio, había 1.741 mujeres blancas y 357
mujeres negras, 1.282 hombres blancos y 212 hombres negros, así como otras 16
personas de otras etnias. Se han descrito previamente los métodos para evaluar la
demencia en la cohorte del CHS-CS, pero aquí se describirán de forma breve [32].

Evaluación neuropsicológica, psiquiátrica y neurológica

Entre 1998 y 1999, con el objetivo de hacer una evaluación cara a cara, se intentó traer a
las clínicas a todos los participantes con un alto riesgo de padecer demencia en tres de
los centros, y a todos los participantes vivos en Pittsburg; se incluyeron pruebas
neuropsicológicas y una evaluación psiquiátrica [30,33].
Los resultados de la batería neuropsicológica se clasificaron como normales o
anormales, según los niveles de educación, usando información que se recopiló,
principalmente, de una muestra de ‘normales’ en Pittsburgh. A los sujetos con resultados
anormales en tres de los centros se los sometió a un detallado examen neurológico y
psiquiátrico. En Pittsburgh, todos los participantes disponibles se sometieron a un
examen neurológico detallado, sin tener en cuenta los resultados de la batería
neuropsicológica.
Después de completar el examen neurológico, el neurólogo clasificó a los participantes
como normales, con deterioro cognitivo leve (DCL) o con demencia.

Diagnóstico de demencia
El diagnóstico de demencia se basaba en un déficit cognitivo estático o progresivo de
suficiente gravedad como para afectar a las actividades cotidianas del sujeto, y en una
historia de función intelectual normal antes del comienzo de las anomalías cognitivas.
Se requería que los pacientes presentaran deterioros en dos campos cognitivos, que no
incluían necesariamente la memoria.
El diagnóstico de demencia y de sus diferentes tipos lo realizó una comisión de
adjudicación conformada por expertos en el diagnóstico de demencia. Esta comisión
clasificó primero a cada participante sin disponer de las RM (pre-RM), y luego tras la
revisión de las RM (post-RM). La clasificación del tipo específico de demencia se
realizó tanto pre-RM como post-RM.

Incidencia de demencia
De los 3.608 participantes del CHS-CS, 2.318 (64%) se clasificaron como ‘normales’,
577 (16%) como DCL, 707 (20%) como demencia, y seis no se clasificaron debido a
que no se disponía de datos suficientes. De los 707 casos de demencia, 480 (68%) se
clasificaron como incidentes tras la RM entre 1991 y 1994, y 227 como prevalentes en
el momento de la RM.

Tipos de demencia
La distribución de los tipos de demencia para los 3.602 participantes clasificados se
muestra en la tabla I. La enfermedad de Alzheimer (EA) constituyó el 69% de los 373
casos de demencia incidental, la demencia vascular el 11%, la EA con demencia
vascular el 16%, la enfermedad de Parkinson el 1%, y otras demencias el 3%. De los
480 casos de demencia incidental, 144 (30%) fallecieron entre 1998 y 1999, año 11 del
CHS, y de los 227 casos prevalentes, 125 (55%) fallecieron en 1998-1999.
De los 2.895 normales o DCL, 508 (18%) fallecieron antes de 1998-1999. Las
características demográficas de los participantes se muestran en la tabla II, y los factores
de riesgo presentes entre 1991 y 1994 se muestran en la tabla III.

Tabla I. Clasificación del diagnóstico en el CHS Cognition Study.

Diagnósticos Incidencia (%) Prevalencia (%) Total (%)

No dementes 2.895
Demencia total 480 227 707
Enfermedad de Alzheimer (EA) 330 (69) 120 (53) 450 (64)
Demencia vascular (DV) 52 (11) 35 (16) 87 (13)
EA + DV 76 (16) 46 (20) 122 (17)
Enfermedad de Parkinson 6 (1) 3 (1) 9 (1)
Otras demencias 16 (3) 23 (10) 39 (6)

Tabla II.Características demográficas de la los casos de demencia incidental en la línea

base (año 1991-94).

EA DV EA + DV EP Otras
demencias
Nº sujetos 328 52 76 6 16
 Edad 78,0 + 5,5 77,4 + 4,8 77,0 + 5,2 73,3 + 3,0 76,0 + 5,8
 3MSE 87,8 + 7,3 89,1 + 7,3 86,9 + 8,0 90,6 + 3,5 85,5 + 11,4
 Sexo
V 122(37%) 27(52%) 33(43%) 5(83%) 7(44%)
M 208(63%) 25(48%) 43(57%) 1(17%) 9(56%)
Raza
 Blancos 278(85%) 43(83%) 65(87%) 6(100%) 9(56%)
 Afroamericanos 50(15%) 9(17%) 10(13%) 0(0) 7(44%)
Nivel de educación
 < 8 años 23(7%) 4(8%) 4(5%) 1(17%) 3(19%)
 8 a 12 años 169(51%) 28(54%) 38(50%) 1(17%) 7(44%)
 > 12 años 138(42%) 20(38%) 34(45%) 4(66%) 6(37%)
EA, enfermedad de Alzheimer; DV, demencia vascular; EP, enfermedad de Parkinson;
3MSE, modified mini-mental state examination.

FACTORES DE RIESGO PARA LA DEMENCIA

Pruebas cognitivas

Las puntuaciones del 3MSE en la línea base, es decir, la consulta clínica más próxima a
la RM, se asociaron con el consiguiente riesgo de demencia. El 3MSE es un test global
del déficit cognitivo (puntuación, 0-100), y se consideran anormales las puntuaciones
por debajo de 78-80.
Los participantes con una puntuación en el 3MSE mayor de 95 a una edad superior a los
80 años tenían una incidencia de la demencia similar a la de los participantes con unas
puntuaciones en el 3MSE entre 80-84 que tenían menos de 70 años en el momento de la
RM. Hubo 88 (18%) de los 480 casos de demencia incidental entre los participantes que
obtuvieron una puntuación superior a 95 en su 3MSE en el momento de la RM, y 224
(47%) entre los participantes que obtuvieron una puntuación superior a 90. Asimismo,
una puntuación baja en el DSST de base estaba muy relacionada con el riesgo de
padecer demencia incidental. La incidencia de la demencia/1.000 años-persona varió de
69/1.000 para la puntuación de 0 a 31 en el DSST a 6,7/1.000 para puntuaciones de 51 o
superiores (p = 0,001).

Tabla III. Factores de riesgo seleccionados para la demencia presentes en el examen de

la línea base (año 1991-1994).

EA DV EA + DV EP Otras
demencias
Número de sujetos 328 52 76 6 16
Hipertensión 161(49%) 30(58%) 49(65%) 2(33%) 11(68%)
Enferm. coronarias 83(25%) 13(25%) 21(28%) 1(17%) 5(31%)
Diabetes mellitus 34(10%) 11(21%) 8(10,5%) 0(0) 2(12,5%)
Hallazgos de la RM
 Infarto 114(34,5%) 26(50%) 46(60,5%) 1(17%) 5(31%)
 Infartos (2 o más) 45(14%) 18(35%) 25(33%) 0(0) 2(12,5%)
 % volumen 89(27%) 16(31%) 28(37%) 1(17%) 5(31%)
ventricular > 5
 % lesiones de la 161(50%) 32(61,5%) 49(65%) 2(33%) 7(44%)
sust. blanca > 3

EA, enfermedad de Alzheimer; DV, demencia vascular; EP, enfermedad de Parkinson;

RM, resonancia magnética.

Este estudio confirmó la asociación entre las medidas cognitivas globales [4], las
puntuaciones de las pruebas cognitivas específicas [34] y los cambios en las
puntuaciones con el paso del tiempo y el riesgo de demencia en general, así como de los
tipos específicos [21]. Sin embargo, nuestros resultados muestran que incluso las
pequeñas diferencias en las pruebas cognitivas dentro de los llamados valores normales
(puntuaciones superiores a 90 en el 3MSE) pronosticaron la demencia. Y, lo que es más
importante, las puntuaciones del 3MSE pronosticaron la demencia pero no el tipo, al
igual que las del DSST. Esto concuerda con los estudios que encontraron que las
mediciones de la velocidad psicomotora y las pruebas de la función ejecutiva
pronostican la EA en individuos no dementes en estudios realizados con grandes
poblaciones [34].

Educación

En los análisis univariados, el nivel de educación superior se asoció con un riesgo

reducido de padecer una demencia Sin embargo, la educación no pronosticó la
demencia en el análisis multivariado, aunque un nivel educativo bajo se asoció con la
demencia en los casos prevalentes. Esto sugiere que se espera una asociación más fuerte
entre el nivel de educación y la demencia en estudios de casos y controles, que incluyen
los casos prevalentes, que en los estudios incidentales.

Enfermedad vascular

El riesgo de padecer demencia incidental era mayor para los sujetos que tenían una
enfermedad cerebrovascular detectada en el momento de la RM. La mayor diferencia
fue para los participantes con un historial de accidente cerebrovascular previo a la RM.
De los 151 participantes con antecedentes de un accidente cerebrovascular previo a la
RM, 39 (26%) llegaron a ser, a la larga, casos de demencia incidental, comparados con
los 441 (14%) de 3.224 sin una historia clínica de accidente cerebrovascular. Sin
embargo, hay que destacar que los accidentes cerebrovasculares, así como los factores
de riesgo cerebrovascular (hipertensión, diabetes mellitus) se asociaron con la demencia
vascular o con la EA mixta (EA + demencia vascular), pero no con la EA sola. Esto
sugiere que la clasificación del diagnóstico de los subgrupos de la EA es fundamental
para investigar la enfermedad vascular subclínica y la EA. Estos factores están
asociados con una enfermedad cerebrovascular y no con la EA.

Síntomas de la depresión y de la discapacidad

Las puntuaciones medias en la escala de depresión del CES-D fueron similares para los
normales (media: 4,8), la EA (media: 5,8) y la demencia vascular (media: 6,1). El
porcentaje de participantes con limitaciones de actividad en el momento de la RM era
similar para la demencia incidental y para los normales. Aproximadamente el 91% de
los normales y el 86% de los pacientes con demencias no tenían problemas con las
actividades de la vida diaria en el momento de la RM, y el 78% de los normales y el
70% de las demencias no tenían problemas con las actividades de la vida diaria.

APOE

El alelo APOE-4 se asoció con la demencia dentro de cada grupo de edad, en los
hombres, las mujeres y en los individuos de raza blanca y negra. El índice relativo es
mayor en el grupo de edad más joven, menores de 70 años (3,0), que en el de más edad,
mayores de 80 años (1,6 veces más en el momento de la RM). La diferencia absoluta en
la incidencia entre la presencia y la ausencia del APOE 4 y la demencia aumentó a
medida que la edad también aumentaba: una diferencia absoluta de 12/1.000 en los
individuos con edades inferiores a los 70 años hasta 36/1.000 en los individuos con
edades superiores a los 80 años en el momento de la RM. La prevalencia del alelo
APOE-4 era mayor en la EA (37%) y en la demencia vascular y la EA combinadas
(36%) que en la demencia vascular sola (16%) y en los no dementes (23%, p < 0,001).

RM cerebral

A continuación, se evaluó la relación entre los hallazgos en la RM cerebral en la línea

base, incluido el volumen ventricular como medida de la atrofia vascular, el grado de la
sustancia blanca y el número de infartos extensos. El análisis se basó en la clasificación
pre-RM del tipo de demencia. El grado de anomalías ventriculares medio fue de 3 para
los no dementes y de 4 para los casos de demencia incidental; el grado medio de la
sustancia blanca fue de 2 para los no dementes y de 3 para los casos de demencia (p <
0,001 para los dos).
La prevalencia de los ventrículos grandes (puntuación superior a 5) fue del 16% para los
normales, 27% para la EA, 31% para la demencia vascular y 37% para la demencia
vascular con EA; el coeficiente de disparidad era de 1,5 (1,2-1,9), comparado con el
grado ventricular inferior a 5. Los porcentajes con un grado elevado de anomalías en la
sustancia blanca (puntuación superior a 3) eran también mayores para la demencia
frente a los normales: 30% para los no dementes frente a un 50% para la EA, un 62%
para la demencia vascular y un 65% para la demencia vascular con EA; el coeficiente de
disparidad era 2,0 (1,6-2,4), grado de la sustancia blanca con un valor superior a 3 frente
a inferior a 3. La prevalencia de los infartos extensos en la RM era del 28% para los no
dementes, 35% para la EA, 50% para la demencia vascular y 61% para la demencia
vascular con EA; el coeficiente de disparidad era de 1,5 (1,12-1,8) de casos con uno o
más infartos frente a los casos de ausencia de infarto.
Se realizaron análisis multivariados (Cox proporcional hazard model) usando como
primeros factores la edad, la raza, el sexo, la educación, el 3MSE y el alelo APOE-4.
Luego se añadieron el grado de la sustancia blanca superior a 3, el grado de anomalía
ventricular superior a 5 y la presencia de infartos en la RM.
Cuando se añadieron los factores de riesgo cardiovascular al modelo estadístico para la
demencia total, el 3MSE en el momento de la RM, el grado ventricular elevado, el
grado de la sustancia blanca elevado, la presencia de infartos extensos y el alelo APOE-
4 aún pronosticaban la demencia de forma significativa.

CONCLUSIONES

El CHS-CS ha determinado que la puntuación en medidas cognitivas relativamente

sencillas, como el 3MSE y cambios en el 3MSE, el DSST, la RM cerebral y el alelo
APOE pueden pronosticar el riesgo de demencia, diagnosticada clínicamente por un
grupo de expertos. Otros estudios de la demencia incidental que tratan de identificar
nuevos factores de riesgo para la demencia deberían tener en cuenta la fuerte asociación
de los factores que se han descrito anteriormente.

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Resumen. Se cree que varios factores genéticos y predisposicionales están implicados

en la etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Con excepción de la edad, no hay
consenso entre los investigadores sobre los factores que pueden predecir la aparición
de la EA. Algunos estudios han encontrado que la edad avanzada en mujeres, los
factores de riesgo cerebrovasculares (hipertensión, enfermedad coronaria isquémica,
diabetes mellitus) y la presencia del alelo 4 de la apolipoproteína E (APOE-4) son
factores que están asociados con el desarrollo de la demencia y de la EA. Sin embargo,
estudios poblacionales a gran escala que han introducido la neuroimagen –resonancia
magnética (RM)– en el análisis de los factores de riesgo de la demencia han
encontrado que las alteraciones estructurales cerebrales tienen una gran importancia
como factor predictor de demencia. El Cardiovascular Health Study Cognition Study
(CHS-CS) evaluó los determinantes del riesgo de la demencia, diagnosticada entre
1998 y 1999, entre 3.608 participantes mayores de 65 años, a quienes se les hizo una
RM cerebral entre 1991 y 1994. En esta cohorte hubo 480 casos de demencia, y 330 de
ellos se diagnosticaron como EA. El CHS encontró que la edad, la puntuación en el
modified mini-mental state examination de los sujetos que no cumplían los criterios de
demencia en 1991-1994, el tamaño ventricular cerebral, la gravedad de las lesiones de
la sustancia blanca cerebral, el número de infartos cerebrales detectados a través de
una RM y la presencia del APOE-4 eran factores pronósticos de la demencia. Este
estudio ha mostrado la importancia de controlar los hallazgos de las neuroimágenes en
el estudio de los factores de riesgo de la demencia. La puntuación de las medidas
cognitivas globales, la presencia del alelo APOE 4 y los hallazgos en una RM cerebral
constituyeron factores pronósticos muy significativos de la demencia y la EA. [REV
NEUROL 2003; 37: 122-6]