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La Revue de médecine interne 27 (2006) 730–735

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Article original

Tacrolimus topique et atteintes cutanées résistantes de la dermatomyosite

Topical tacrolimus and resistant skin lesions of dermatomyositis


I. Peyrota, A. Sparsaa,*, V. Loustaud-Rattib, E. Liozonb, E. Vidalb, J.-M. Bonnetblanca, C. Bedanea
a
Service de dermatologie, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France
b
Service de médecine interne A, centre hospitalier universitaire, Limoges, France

Reçu le 4 mai 2006 ; accepté le 29 juin 2006


Disponible sur internet le 26 juillet 2006

Résumé

Introduction. – La dermatomyosite est une myopathie inflammatoire connue pour ses atteintes viscérales potentiellement graves. Bien que ne
mettant pas en jeu le risque vital, l’atteinte cutanée parfois invalidante et souvent résistante aux traitements classiques nécessite de nouvelles
alternatives thérapeutiques. Nous rapportons trois cas de patients présentant une atteinte cutanée de dermatomyosite résistante, traités avec succès
par tacrolimus topique.
Exégèse. – Ce traitement a permis chez nos trois patients atteints de dermatomyosite une disparition totale des lésions invalidantes siégeant sur
le visage et le dos des mains, et une amélioration partielle des lésions ayant une autre topographie, sans effet secondaire notable.
Conclusion. – Le tacrolimus est un immunosuppresseur dont la forme locale est utilisée dans le traitement de la dermatite atopique. Cette
molécule est utilisée de manière anecdotique dans les atteintes cutanées de certaines pathologies systémiques tels le lupus, la sclérodermie ou la
polyarthrite rhumatoïde par exemple. Le tacrolimus topique pourrait être non seulement une alternative thérapeutique efficace de l’atteinte cuta-
née de la dermatomyosite résistante, mais pourrait aussi être proposé en première intention du fait de sa tolérance.
© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract

Introduction. – Dermatomyositis is an inflammatory myopathy associated with an increased risk of mortality due to visceral involvement.
Cutaneous involvement has no vital impact but considerably affects the quality of life of the patients and can resist to classical therapies. More
treatment options are needed. We report here the case of three patients presenting resistant cutaneous lesions of dermatomyositis successfully
treated with topical tacrolimus.
Observations. – A dramatic cure of the lesions of the face and the hands and a moderate response of other areas were observed without
adverse effects.
Conclusion. – Tacrolimus is an immunosuppressive agent and topical tacrolimus is used for the treatment of atopic dermatitis and has been
occasionally used to treat skin involvement of some systemic inflammatory diseases. Topical tacrolimus seems to be a good therapeutic alter-
native for resistant skin lesions of dermatomyositis. It could also be proposed as a first intention therapy because of its good tolerance.
© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Dermatomyosite ; Tacrolimus topique ; Atteinte cutanée

Keywords: Dermatomyositis; Topical tacrolimus; Skin involvement

* Auteurcorrespondant.
Adresse e-mail : a.sparsa@free.fr (A. Sparsa).

0248-8663/$ - see front matter © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.revmed.2006.06.015
I. Peyrot et al. / La Revue de médecine interne 27 (2006) 730–735 731

1. Introduction

La dermatomyosite est une myopathie inflammatoire rare, à


prédominance féminine, comportant principalement une
atteinte cutanée constante et une atteinte musculaire prédomi-
nant aux ceintures, inconstante. Lorsqu’il existe un rash
typique de dermatomyosite avec une histologie cutanée compa-
tible, mais qu’il n’existe pas de déficit moteur ni d’augmenta-
tion des enzymes musculaires ni d’altération de l’électromyo-
gramme, il s’agit d’une dermatomyosite amyopathique selon
les nouveaux critères diagnostiques proposés par les experts
de l’European Neuromuscular Centre (ENMC) en 2003 [1].
Les atteintes musculaires et viscérales éventuelles peuvent met-
tre en jeu le pronostic vital, mais répondent généralement bien
à la corticothérapie générale, associée ou non à d’autres traite-
ments immunosuppresseurs. En revanche, ces thérapeutiques
indiquées dans les atteintes musculaires et viscérales ne sont
efficaces qu’à dose forte sur l’atteinte cutanée. Dans la derma-
tomyosite amyopathique, le traitement proposé comporte habi-
tuellement une photo protection, des antipaludéens de synthèse
et des dermocorticoïdes, dont l’efficacité est variable. En cas
d’échec, le mycophénolate mofétyl, la dapsone, la thalidomide
ou le méthotrexate faible dose demeurent très décevants. De
nombreux patients présentent donc une atteinte cutanée résis-
tante, laquelle ne met pas en jeu le pronostic vital, mais peut
s’avérer très invalidante sur le plan esthétique et sur le plan
fonctionnel, le prurit étant quelquefois marqué [2,3]. Il est Fig. 1. Érythème lilacé finement squameux, symétrique, des paupières, très
donc nécessaire de proposer d’autres alternatives thérapeuti- évocateur du diagnostic de dermatomyosite (a). Amélioration de la sympto-
ques pour ces patients. matologie cutanée après un mois de tacrolimus topique (b).
Le tacrolimus est un traitement immunosuppresseur dont la
forme locale est utilisée pour le traitement de la dermatite ato-
pique. Quelques observations récentes suggèrent son efficacité diminution de 50 % du transfert alvéolocapillaire avec TLCO/
dans l’atteinte cutanée de la dermatomyosite [4,5]. VA à 64 % en rapport avec un tabagisme. La tomodensitomé-
Nous rapportons trois nouveaux cas de patients atteints de trie thoracique, l’échographie cardiaque et le transit œsogastro-
dermatomyosite dont l’atteinte cutanée a été spectaculairement duodénal sont normaux.
améliorée par le tacrolimus topique, et suggérons la possibilité Au total, le diagnostic de syndrome de chevauchement entre
d’une utilisation plus large du tacrolimus dans cette indication sclérodermie de type CREST syndrome et dermatomyosite est
devant une excellente tolérance. posé pour ce patient malgré la négativité des anticentromères.
À six mois de traitement, la myosite, le syndrome neuropa-
1.1. Observation 1 thique et le syndrome de Raynaud s’améliorent avec un traite-
ment combinant hydroxychloroquine 400 mg/j, des mesures
M. M, 51 ans, consulte pour l’apparition de lésions érythé- habituelles de photoprotection et du diltiazem 200 mg/j. En
mateuses prurigineuses violines avec œdème des paupières revanche, l’atteinte cutanée persiste sous forme d’un érythro-
supérieures et inférieures bilatérales et symétriques (Fig. 1a). œdème très prurigineux des paupières. Après l’échec d’un trai-
Le patient présente depuis quelques années un syndrome de tement par dermocorticoïdes poursuivi trois mois à doses
Raynaud, une sclérodactylie, une calcinose des doigts, un dégressives, le patient est alors mis sous tacrolimus topique à
reflux gastro-œsophagien, une myosite (CPK à 459 UI/l et 0,03 % avec une application deux fois par jour. Au bout de dix
des aldolases à 10 UI/l) et une polyneuropathie sensitivomo- jours, il note une disparition complète du prurit et une amélio-
trice mixte. ration de l’érythème. Un mois après le début du traitement,
Le bilan immunologique retrouve des facteurs antinucléaires l’érythème a totalement disparu et il persiste un œdème modéré
positifs au 1/320 avec une fluorescence mouchetée, les anti- (Fig. 1b). Le traitement est poursuivi un mois supplémentaire
corps anti-ADN, anti-ENA, anticentromères et anti-PM SCl avec un maintien de ces bons résultats. Des applications inter-
sont négatifs. La protéinurie des 24 heures est normale à mittentes de tacrolimus topique sont alors proposées au patient
0,06 g. à la demande en cas de récidive prurigineuse. Le patient est
Les explorations fonctionnelles respiratoires notent des trou- actuellement stable avec un recul de neuf mois avec en
bles ventilatoires obstructifs périphériques modérés avec une moyenne une application de tacrolimus topique par semaine.
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1.2. Observation 2 existe une nette amélioration des lésions et le prurit a complè-
tement disparu (Fig. 2b). Le traitement est donc reconduit pour
Mme G, 76 ans, est suivie depuis 15 ans pour une derma- un mois supplémentaire, avec un maintien de ce bon résultat.
tomyosite avec atteinte cutanée et musculaire répondant aux Nous avons actuellement six mois de recul depuis le début du
critères de l’ENMC de 2003 [1]. Les différentes poussées de traitement par tacrolimus chez cette patiente et nous lui propo-
sa maladie ont été traitées par une corticothérapie générale sons d’interrompre les applications avec possibilité de repren-
associée à divers traitements comprenant successivement de dre le tacrolimus de façon intermittente en fonction des signes
l’hydroxychloroquine, de l’azathioprine, du cyclophosphamide fonctionnels éventuels.
(arrêté devant une cystite interstitielle), des immunoglobulines
intraveineuses et du méthotrexate. Ces thérapeutiques ont eu 1.3. Observation 3
une bonne efficacité sur le plan musculaire, mais une efficacité
seulement temporaire sur le plan cutané. Mme C, 79 ans, est suivie pour une dermatomyosite amyo-
Alors qu’elle n’est plus traitée que par prednisone 5 mg/j pathique depuis dix ans. Elle présente un érythème en bandes
depuis sept mois avec une stabilité de sa connectivite, la du dos des mains, des télangiectasies périunguéales et des
patiente présente une nouvelle poussée cutanée de sa maladie lésions érythématosquameuses des deux coudes. Elle n’a
avec une majoration de l’érythème et de l’œdème périorbitai- jamais présenté d’atteinte musculaire clinique, biologique ou
res, associée à un prurit intense (Fig. 2a). L’érythème en ban- électromyographique.
des du dos des mains est également exacerbé. Il n’existe pas Elle est traitée initialement par hydroxychloroquine 600 mg/j
d’atteinte musculaire clinique ou biologique concomitante. La pendant six mois associée à une photo protection, puis devant
corticothérapie orale est majorée à 10 mg/j et l’hydroxychloro- l’inefficacité de ce traitement par chloroquine 900 mg/j égale-
quine est reprise à la posologie de 200 mg/j pendant deux ment inefficace arrêté au bout de quatre mois devant une alté-
mois, puis 400 mg/j pendant deux mois supplémentaires, sans ration de la fonction maculaire à l’électrorétinogramme. Un
efficacité. Un traitement par tacrolimus topique (0,03 % une traitement local par dermocorticoïdes sur les lésions des coudes
application deux fois par jour) est alors débuté sur les paupiè- et des mains est alors proposé associé à une reprise d’hydroxy-
res et le dos des mains. Après quatre semaines de traitement, il chloroquine sans efficacité après un an de traitement après
contrôle de l’électrorétinogramme et accord des ophtalmologis-
tes. Devant une aggravation des lésions cutanées avec des pla-
cards érythémateux et finement squameux très prurigineux dif-
fus des membres supérieurs et inférieurs, du décolleté et du
cuir chevelu, une corticothérapie générale par prednisone
30 mg/j (1/2 mg/kg par jour) en association à l’hydroxychloro-
quine est décidée, avec une amélioration franche des lésions
après un mois de traitement permettant sa décroissance pro-
gressive, puis son arrêt, ainsi que celui des antipaludéens de
synthèse après 18 mois. Après une rémission d’un an, la
patiente présente une récidive cutanée de sa pathologie avec
un érythème en bande du dos des mains et des papules de Got-
tron en regard des articulations métacarpophalangiennes et
interphalangiennes sans atteinte du visage. Un traitement par
tacrolimus topique à la dose de 0,03 % avec deux applications
par jour est donc débuté. Ce dernier permet une amélioration
de l’érythème en bande du dos des mains, mais est sans action
sur les papules de Gottron.

2. Discussion

La dermatomyosite est une pathologie à potentiel sévère


avec une morbimortalité liée aux atteintes viscérales et muscu-
laires. L’atteinte cutanée ne met pas en jeu le pronostic vital,
mais peut entraîner une diminution importante de la qualité de
vie des patients comme cela l’a été montré par Hundley et al.
dans une étude récente [3]. Ces auteurs, utilisant deux échelles
de mesure validées à savoir le skindex-16 et le Dermatology
Fig. 2. Érythème lilacé des paupières (a) au cours d’une poussée cutanée de
Life Quality Index, décrivent une altération de la qualité de
dermatomyosite. Amélioration des lésions des paupières (b) après un mois de vie des patients liée à l’atteinte cutanée de leur dermatomyo-
tacrolimus topique. site. Celle-ci est plus sévère que celle observée dans d’autres
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pathologies cutanées telles que le psoriasis, la dermatite ato- l’érythème en bande du dos des mains. Yoshimasu et al. ont
pique ou encore le vitiligo. Le traitement de l’atteinte cutanée traité avec succès par tacrolimus topique trois de leurs quatre
de la dermatomyosite est, à ce jour peu satisfaisant et de nou- patients qui présentaient des lésions du visage [4]. Lampropou-
velles alternatives sont nécessaires afin de répondre aux los et al. ont obtenu chez une patiente une amélioration des
besoins d’amélioration de la qualité de vie et de l’esthétique lésions érythémateuses de la face et des mains [5]. Ueda et
de ces patients. Tous nos patients ont eu une amélioration de al. ont noté chez une patiente une réponse excellente des
leur qualité de vie et étaient satisfaits du traitement. lésions du visage avec le tacrolimus topique, mais une réponse
Dans les trois observations que nous rapportons l’atteinte minime sur les lésions du tronc et les papules de Gottron [17].
cutanée de dermatomyosite résistante aux thérapeutiques clas- De même, Hollar et al. ont observé une efficacité spectaculaire
siques ou d’efficacité parfois très transitoire (antipaludéens de du tacrolimus topique chez deux patients traités pour une
synthèse, corticoïdes locaux, immunosuppresseurs ou encore atteinte de la face et du cuir chevelu exclusivement ; une
immunoglobulines intraveineuses) est spectaculairement amé- réponse modérée était notée chez un patient présentant une
liorée par le tacrolimus topique. atteinte du visage et des mains, et une réponse minime chez
Le tacrolimus est un immunosuppresseur puissant dont la trois patients présentant une atteinte du tronc ou des membres,
forme orale est utilisée notamment en prévention du rejet de associée à une atteinte du visage pour deux d’entre eux [18].
greffe. Sa forme locale est utilisée dans le traitement de la der- À l’opposé, Garcia-Doval et al. ont obtenu une réponse
matite atopique modérée à sévère de l’adulte et de l’enfant, et minime ou nulle chez les cinq patients traités par tacrolimus
dispose d’une autorisation de mise sur le marché depuis 2001. topique pour des lésions du tronc et des membres [19]. L’effi-
Cette molécule a également été utilisée de façon anecdotique, cacité maximale du tacrolimus topique sur les lésions du visage
mais avec succès, seule ou en association avec les thérapeuti- en particulier les lésions prurigineuses et donc grattées pourrait
ques classiques, dans l’eczéma dyshydrosique, le psoriasis, la s’expliquer par les propriétés de la molécule à haut poids molé-
dermite séborrhéique, la rosacée, le P. gangrenosum, le lichen culaire, qui pénètre ainsi plus facilement une peau fine ou éro-
plan, le lichen scléroatrophique, le granulome annulaire, la dée.
nécrobiose lipoïdique, les manifestations dermatologiques de Les schémas thérapeutiques sont assez homogènes dans la
la maladie de Crohn, les maladies bulleuses auto-immunes, le littérature utilisant le tacrolimus 0,1 % à la posologie de deux
vitiligo, les réactions du greffon contre l’hôte ou encore les applications par jour dans 13 cas et d’une application par jour
lésions dermatologiques de lupus, de sclérodermie ou de dans trois cas.
polyarthrite rhumatoïde [6–16] La pathogénie exacte de la der- Nous avons choisi volontairement un plus faible dosage,
matomyosite n’est pas connue actuellement, mais l’hypothèse deux de nos patients présentant des lésions des paupières, où
d’une dysrégulation auto-immune est la plus plausible. L’ac- la peau est très fine. L’efficacité du tacrolimus 0,03 % semble
tion anti-inflammatoire du tacrolimus est expliquée par une avoir été la même que celle du tacrolimus 0,1 % sur les lésions
réduction de l’activation des lymphocytes T et ainsi de la libé- cutanées de dermatomyosite, le facteur prédictif principal étant
ration des cytokines pro-inflammatoires et de la prolifération plutôt la localisation des lésions. Sur les lésions de notre troi-
des lymphocytes B dépendant des cellules T auxiliaires. Le sième patiente ne siégeant pas au visage, il serait toutefois inté-
tacrolimus agirait donc par son effet immunosuppresseur et ressant d’essayer le tacrolimus topique 0,1 % afin de voir si
son effet anti-inflammatoire sur les lésions cutanées de derma- son efficacité est supérieure à celle du tacrolimus 0,03 %
tomyosite. dans cette localisation. Lorsque le tacrolimus topique est effi-
Nos trois patients ont été traités par tacrolimus topique cace, les résultats sont rapides, entre dix jours et quatre semai-
0,03 % à raison de deux applications par jour pendant quatre nes. Dans la littérature, les patients résistant à ce traitement au-
semaines. Pour deux d’entre eux, les lésions dermatologiques delà de ce délai n’ont jamais présenté d’amélioration de leurs
ont été très améliorées par ce traitement dans un délai court lésions cutanées malgré la poursuite du traitement [9]. Après
inférieur à quatre semaines. Pour deux patients, les lésions sié- un traitement d’attaque, il nous semble judicieux de proposer
geaient majoritairement au visage avec une atteinte de la région un traitement d’entretien par des applications intermittentes de
périorbitaire et pour l’un d’entre eux, il existait également un tacrolimus en fonction de la symptomatologie, comme cela a
érythème en bande du dos des mains. La troisième patiente ne été réalisé pour notre premier patient avec un résultat satisfai-
présentait pas de lésion du visage, mais des lésions des mains à sant.
type d’érythème en bande et de papules de Gottron. Le tacro- Aucun de nos trois patients n’a présenté d’effet secondaire
limus a permis une régression partielle de la composante éry- suite aux applications de tacrolimus topique. Dans la littérature,
thémateuse du dos des mains, mais n’a pas eu d’effet sur les seul un patient sur les 17 traités pour lésions cutanées de der-
papules de Gottron. matomyosite a présenté des sensations de prurit et de brûlure
À notre connaissance, 17 cas de patients traités par tacroli- secondaires à l’application de tacrolimus topique [15]. La tolé-
mus topique pour des lésions cutanées de dermatomyosite ont rance du tacrolimus topique a été évaluée dans de larges séries
été décrits dans la littérature [Tableau 1]. Comme nous l’avons de patients traités pour dermatite atopique. L’absorption systé-
noté, le tacrolimus topique a une efficacité maximale sur les mique du tacrolimus topique s’est avérée indétectable dans une
lésions du visage, en particulier sur la composante érythéma- grande majorité de cas. Les quelques patients chez lesquels la
teuse des lésions. Il donne de bons résultats également sur molécule a été retrouvée dans le sang circulant appliquaient la
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Tableau 1
Récapitulatif des atteintes cutanées des DM traitées par tacrolimus topique dans la littérature
Auteurs Nombre Âges (ans) Sexe Localisation Type de lésions Dosage Durée Posologie Efficacité
de cas
Yoshimasu et al. 4 62 F Visage Érythème 0,1 % 4 semaines 1 × /j RC
télangiectasie
59 F Visage Érythème 0,1 4 semaines 1 × /j RC
14 M Visage Érythème 0,1 4 semaines 1 × /j RP
17 F Visage Érythème 0,1 4 semaines 1 × /j NR
Lampropoulos 1 61 F Visage, nuque, mains Érythème, 0,1 4 semaines 2 × /j RC
et al. Gottron
Ueda et al. 1 Visage, mains, tronc Érythro-œdème, 0,1 2 × /j RP
Poïkilodermie,
Gottron
Hollar et al. 6 49 F Visage, décolleté Np 0,1 6–8 semaines 2 × /j RP
56 F Visage, CC ‘’ 0,1 ‘’ 2 × /j RC
4 M Visage, genoux, ‘’ 0,1 ‘’ 2 × /j NR
coudes
65 F Visage, CC, nuque ‘’ 0,1 ‘’ 2 × /j RC
75 F CC, tronc, mains ’’ 0,1 ‘’ 2 × /j NP
56 F Tronc ‘’ 0,1 ‘’ 2 × /j NR
Garcia-Dorval 5 60 Np Décolleté Érythème 0,1 4 mois 2 × /j NR
et al. 30 Np Mains Gottron 0,1 5 mois ‘’ NR
68 Np Bras Gottron 0,1 >12 mois ‘’ NR
58 Np Dos Poïkilodermie 0,1 >12 mois ‘’ NR
12 Np Mains Gottron 0,1 24 mois ‘’ NR
Peyrot et al. 3 51 H Paupière 0,03 8 semaines 1 application × 2/j RC
76 F Paupière, mains 0,03 ‘’ 1 application × 2/j RC
79 F Mains, décolleté 0,03 ‘’ 1 application × 2/j RP
jambe
RC : rémission complète ; RP : rémission partielle ; CC : cuir chevelu ; NR : non-réponse ; Np : non précisé.

molécule sur de grandes surfaces corporelles et sur des peaux tacrolimus topique sur les signes cutanés résiduels de la derma-
très lésées. Aucun effet secondaire systémique du tacrolimus tomyosite et de la dermatomyosite amyopathique.
n’a cependant été relevé chez ces patients [6]. Les effets secon-
daires locaux les plus fréquemment rapportés étaient des sen- Références
sations de brûlure ou de prurit, voire un érythème aux points
d’application, ainsi que de rares infections cutanées [6]. [1] Cherin P, Marie I. Les nouveaux critères diagnostiques d’évaluation des
polymyosites et dermatomyosites. Rev Med Intern 2005;26:361–7.
[2] Jorizzo J. Dermatomyositis. Arch Dermatol 2002;138:114–6.
3. Conclusion [3] Hundley J, Carroll C, Lang W, Snively B, Yosipovitch G, Feldman S,
et al. Cutaneous symptoms of dermatomyositis significantly impact
patients’ quality of life. J Am Acad Dermatol 2006;54:217–20.
Au total, le tacrolimus topique semble avoir une efficacité [4] Yoshimasu T, Ohtani T, Sakamoto T, Oshima A, Furukawa F. Topical
très significative sur les lésions cutanées du visage des derma- FK506 (tacrolimus) therapy for facial erythematous lesions of cutaneous
tomyosites résistantes aux autres traitements. Son intérêt lupus erythematous and dermatomyositis. Eur J Dermatol 2002;12:50–2.
[5] Lampropoulos E, Cruz P. Topical tacrolimus treatment in a patient with
semble plus discutable dans les autres localisations. Un traite- dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2005;64:1376–7.
ment initial de quatre à huit semaines est probablement suffi- [6] Woo DK, James WD. Topical tacrolimus: a review of its uses in derma-
sant pour obtenir un bon résultat. Nous proposons par la suite tology. Dermatitis 2005;16:6–21.
des applications intermittentes en traitement d’entretien. Cette [7] Rodriguez Garcia F, Fagundo Gonzalez E, Cabrera-Paz R, Rodriguez
Martin M, Saez Rodriguez M, Martin-Neda F, et al. Generalized pustular
molécule a par ailleurs une très bonne tolérance. Devant une psoriasis successfully treated with topical tacrolimus. Br J Dermatol
dermatomyosite amyopathique ou une récidive exclusivement 2005;152:587–8.
cutanée de dermatomyosite, le tacrolimus est une alternative [8] Bamford J, Elliot B, Haller I. Tacrolimus effect on rosacea. J Am Acad
thérapeutique aux dermocorticoïdes préférable à l’escalade Dermatol 2004;50:107–8.
[9] Meshkinpour A, Sun J, Weinstein G. An open pilot study using tacroli-
des traitements systémiques aux nombreux effets secondaires.
mus ointment in the treatment of seborrheic dermatitis. J Am Acad Der-
Ce traitement pourrait être proposé en première intention dans matol 2003;49:145–7.
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Il existe actuellement un projet d’investigation clinique pour [11] Böhm M, Frieling U, Luger T, Bonsmann G. Successful treatment of
une étude prospective, ouverte et comparative intra- anogenital lichen sclerosus with topical tacrolimus. Arch Dermatol
individuelle afin de juger de l’efficacité et de la tolérance du 2003;139:922–4.
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