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Absorción de fármacos

T. M.ª Garrigues Pelufo, A. Martín Villodre, M. Merino Sanjuán

2.1. Introducción

Cuando se administra un fármaco, el proceso global que sufre desde que se incorpora al orga-
nismo hasta que es eliminado por éste resulta muy complejo. Sin embargo, de una forma
elemental, dicho tránsito podría identificarse con las siguientes fases principales: absorción,
distribución, metabolismo y excreción (ADME). En realidad, cada uno de los procesos cita-
dos representa el conjunto de varios subprocesos interconectados.
El fármaco incorporado al organismo, en algún momento de su disposición, llega a su
lugar de acción o biofase donde tiene lugar la acción farmacológica para la que ha sido admi-
nistrado. Es evidente, por lo tanto, que la incorporación del fármaco al organismo es con-
dición indispensable para que tengan lugar el resto de los procesos, incluida la actividad tera-
péutica perseguida.
En el estudio biofarmacéutico se considera que la fase de absorción engloba los proce-
sos de liberación del fármaco de su forma de dosificación y la absorción propiamente dicha.
Mediante la liberación, el fármaco es cedido por la forma farmacéutica y pasa a solu-
ción. Una vez disuelto el fármaco, las moléculas del soluto difunden hacia la vecindad de
las membranas biológicas absorbentes iniciándose propiamente el proceso de absorción. La
complejidad del mismo depende básicamente del lugar y vía de administración elegidos.
En el caso de la administración intravascular de soluciones la fase de absorción es ins-
tantánea puesto que el fármaco se administra directamente al torrente circulatorio. Para el
52 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

resto de las vías de administración deben considerarse otros factores que van a condicionar
el proceso, entre ellos:

a) La difusión del soluto hasta el lugar de absorción. Este paso es poco significativo e
incluso despreciable cuando el volumen de fluido en presencia es muy pequeño, como
ocurre, por ejemplo, en el caso de los depósitos parenterales intramusculares o sub-
cutáneos, pero puede ser importante si el volumen de líquido a atravesar es mayor
(difusión a través del líquido intraluminal del estómago o del intestino o a través de
los excipientes semifluidos de aplicación tópica).
b) La estructura y composición de las membranas absorbentes, según la zona de admi-
nistración, lo que puede suponer que el soluto deba bien atravesar únicamente un estra-
to subcelular para acceder a la circulación sistémica o bien, en el caso más comple-
jo, difundir a través de un estrato pluricelular.
c) Los mecanismos de absorción y el tipo de cinética que puede darse en cada caso.
d) Los procesos de pérdida que puedan tener lugar durante la absorción.

El presente capítulo versará principalmente sobre los tópicos citados.

2.2. Vías de administración y acceso de los fármacos

a la circulación sistémica

La membrana endotelial y la mucosa epitelial constituyen las principales barreras fisiológi-

cas que debe atravesar un fármaco para que, tras su administración, alcance la circulación
sistémica. Entre las distintas barreras existen diferencias bioquímicas importantes pero todas
pueden atravesarse de forma selectiva. La administración por vía oral es la más utilizada en
la práctica y en este caso la barrera fisiológica que el fármaco debe atravesar para alcanzar
la circulación sistémica es la mucosa gastrointestinal. Alternativamente, los fármacos pue-
den administrarse por vía percutánea, ocular, bucal, sublingual, nasal, transpulmonar, vagi-
nal o rectal, en cuyo caso para alcanzar la circulación sistémica deben atravesar la piel, la
córnea o la mucosa epitelial correspondiente al lugar de administración.

2.2.1. Estructura y composición de las membranas absorbentes

El paso de fármacos a través de las membranas absorbentes está condicionado, entre otros
factores, por la composición y la estructura de las mismas. Por ello, antes de abordar el estu-
dio de los distintos mecanismos de absorción, es imprescindible conocer las características
fisiológicas de las membranas.
La estructura básica de las membranas absorbentes no se diferencia estructuralmente del
resto de membranas biológicas (figura 2.1). De acuerdo con la teoría del mosaico fluido pro-
puesta en 1972 por Singer y Nicholson, las membranas están formadas por una bicapa lipí-
dica en la cual se encuentran embebidas una serie de proteínas, colesterol, ergoesterol, y otras
moléculas, característica que le confiere la denominación de mosaico. La parte polar de los
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 53

lípidos, en su mayoría fosfolípidos, se encuentra en el exterior, y la cadena de ácidos grasos

en el interior, confiriendo naturaleza hidrofóbica al núcleo central. El espesor de las mem-
branas oscila entre 6 y 8 nm. No existen uniones químicas entre los lípidos, de manera que
cada molécula puede moverse libremente, dando como resultado un movimiento lateral para-
Organización
lelo a la superficie de la de una membrana
bicapa. Esta característica hace que la celular
membrana sea una estructu-
ra fluida.

Glicoproteínas

Proteína integral

Colesterol

Microfilamentos
Microtúbulos
Fosfolípidos
Proteína periférica Poro hidrófilo
FIGURA 2.1. Organización de una membrana celular.

Existen dos tipos de proteínas, las llamadas integrales y las periféricas. Las proteínas
integrales se encuentran asociadas a los lípidos de las membranas y no pueden extraerse sin
destruir la bicapa lipídica. Estas proteínas son las que más interesan desde el punto de vis-
ta de la absorción puesto que están implicadas en los mecanismos especializados de trans-
porte. Las proteínas periféricas, extraíbles sin que exista destrucción de la bicapa lipídica,
se sitúan habitualmente en la cara interior de la membrana.
La membrana también contiene pequeñas cantidades de carbohidratos en su parte exter-
na, unidos por enlaces covalentes a los lípidos o a las proteínas, formando los glucolípidos
y las glucoproteínas. De acuerdo con esta disposición queda patente la asimetría de la mem-
brana.
En algunas membranas absorbentes existe una especie de canales o poros acuosos que
permiten el paso selectivo de ciertas sustancias y cuyo tamaño es variable según la mem-
brana considerada. La presencia de estos poros es plenamente aceptada por todos los auto-
res pero, de hecho, su existencia en la membrana del intestino delgado sólo se ha demostra-
do indirectamente a través de estudios de absorción.
54 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

Las membranas absorbentes actúan como barreras selectivas al paso de moléculas. Se

consideran membranas semipermeables aquellas que dejan pasar a su través el agua y, selec-
tivamente, algunos solutos con características físico-químicas determinadas y de acuerdo con
distintos mecanismos descritos en el apartado 2.3.
La expresión membrana absorbente se refiere a una barrera absorbente que puede estar
formada por una o varias membranas celulares, además de los fluidos biológicos adyacen-
tes a las mismas.

2.2.2. Circulación y procesos de reabsorción de fármacos

La circulación de un fármaco en el organismo tras la administración de un determinado medi-

camento se esquematiza en los procesos que recoge el acrónimo LADME (Liberación, Absor-
ción, Distribución, Metabolismo y Excreción) (figura 2.2).

FIGURA 2.2. Esquema de los procesos de LADME.

El primero de los procesos a considerar es el de la liberación o cesión del fármaco al

organismo a partir de la forma de administración que constituye su soporte. El fenómeno de
liberación puede incluir varios estadios o muy pocos, pero supone siempre el paso a solu-
ción libre del fármaco, con lo cual éste se encuentra asequible para su absorción. Salvo rarí-
simas excepciones como ocurre con la pinocitosis, ningún fármaco está en disposición de
absorberse si no se ha disuelto previamente.
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 55

Una vez el fármaco disuelto en su lugar de absorción, las moléculas o iones de aquél
atraviesan las membranas naturales que actúan como límite y pasan a la sangre, o mejor a
su fracción fluida o plasma. El proceso de absorción está condicionado por la vía de admi-
nistración del fármaco y, a excepción de la administración por vía intravenosa, es obligado
en todos los tipos de administración, aun cuando en la parenteral extravasal el obstáculo a
salvar sea mínimo (endotelio capilar). En el cuadro 2.1 se indican los principales estratos
que el fármaco debe atravesar y lugares de absorción del mismo en función de la vía utili-
zada para la administración del fármaco.
La administración por vía intravenosa, rápida o en perfusión a velocidad constante, garan-
tiza el acceso directo del fármaco inalterado al corazón a través de una de las dos cavas, en
las que confluyen, a la larga, todas las venas periféricas que se pueden utilizar para la admi-
nistración intravenosa del fármaco. No puede, en este caso concreto, hablarse de lugar de
absorción; el 100% del fármaco accede, inalterado, a la circulación sistémica, por lo que la
vía intravenosa rápida se utiliza como punto de referencia óptimo para determinar la bio-
disponibilidad en magnitud de los medicamentos administrados por otras vías (biodisponi-
bilidad absoluta).

CUADRO 2.1
Vías de administración de los fármacos y lugares de absorción correspondientes

Tipo de estrato Vía de administración Lugar de absorción

Parenteral intravenosa Ninguno
Subcelular Parenteral extravascular Endotelios capilares
Unicelular Oral Epitelios gástrico, intestinal y cólico
Sublingual y bucal Epitelios bucales
Nasal Epitelio nasal
Ocular Epitelio de la conjuntiva y de la córnea
Transpulmonar Epitelio del tracto respiratorio y de los
alveolos
Rectal Epitelio rectal
Pluricelular Percutánea Epidermis (piel)

Cuando el fármaco se administra por vía parenteral extravascular (subcutánea o intra-

muscular, por ejemplo), tiene que atravesar solamente el endotelio de los capilares o vasos
linfáticos. Se trata de membranas porosas que los fármacos atraviesan más fácilmente que
cualquier otra superficie divisoria del organismo en la que se produce absorción.
El siguiente tipo de estrato en cuanto a complejidad es el que se ha denominado unice-
lular. En este caso se trata de un epitelio. Ésta es la barrera que deben atravesar los fárma-
cos que se absorben por vía bucal, sublingual, nasal, pulmonar así como por vía gastroin-
testinal tras su administración oral (que es, sin duda, la más frecuente y difundida), y también
56 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

por vía vaginal y rectal. En todos los casos citados el lugar de absorción es, en efecto, un
epitelio.
Por último, cuando la administración se efectúa en la piel, el estrato que debe atravesar
el compuesto es pluricelular y está formado por un sistema de barreras heterogéneas.
Desde el plasma se realiza la distribución del fármaco a las proteínas plasmáticas y tam-
bién, en ocasiones, a todos los elementos figurados de la sangre. Por otra parte y, a través de
los endotelios, el fármaco accede a los fluidos intersticiales que bañan las células y desde
allí, a través de las membranas celulares, a la fracción acuosa de los distintos tejidos y órga-
nos (agua intracelular); en el interior de esta última, el fármaco puede distribuirse, además,
a depósitos intracelulares no propiamente acuosos (proteínas titulares, lípidos y ácidos nuclei-
cos). El proceso de distribución es el único estrictamente reversible y se concreta en la con-
secución, al cabo de un tiempo dado, característico de cada fármaco, de un equilibrio de con-
centración en todo el volumen orgánico accesible.
Simultáneamente a su absorción y a su distribución y desde el momento en que apare-
ce en plasma, las moléculas de fármaco se van eliminando, sea por excreción directamente
mediante las vías naturales habituales (renal, biliar), sea por biotransformación metabólica
en derivados, generalmente más polares que su precursor, que se excretan con mayor rapi-
dez por el riñón o en la bilis. En el caso muy frecuente de que los metabolitos sean inacti-
vos, la fracción biotransformada se considera eliminada para fines cinéticos; de otro modo,
es necesario estudiar la evolución temporal de los mismos. Determinados fármacos, una vez
excretados, pueden volver a entrar en el organismo mediante procesos de recirculación. El
más frecuente es la excreción biliar y reabsorción intestinal, en el que los fármacos, al pasar
por el hígado, sufren excreción y son arrastrados por la bilis que se vierte al intestino del-
gado, concretamente en la zona duodenal. Una vez allí el fármaco puede reabsorberse, comen-
zando de nuevo el ciclo, denominado enterohepático. Si el fármaco se excreta por saliva, tras
el proceso de deglución alcanza de nuevo el intestino y puede acceder a la circulación sis-

sistemas especializados de secreción (MDR, multidrug resistance protein) antes de acceder

témica. Por último, cuando el fármaco sufre un proceso de secreción intestinal mediado por

a la circulación sistémica se produce el denominado ciclo entero-entérico.

En cualquier caso, si después de excretarse el fármaco se reabsorbe los procesos de excre-
ción no se consideran eliminación propiamente dicha.

2.2.3. Procesos de pérdida durante la absorción

El hígado es el lugar donde se realizan fundamentalmente las transformaciones metabólicas

que se concretan, en mayor o menor medida, en una eliminación del fármaco en su primer
ciclo de circulación, es decir, antes de acceder a la circulación general. Debe analizarse, por
lo tanto, el camino por el que el fármaco, una vez absorbido y según la vía de administra-
ción utilizada, accede a la circulación sistémica (figura 2.3).
La administración parenteral extravascular (intramuscular o subcutánea) permite
obviar el paso por el hígado en el primer ciclo de circulación, ya que los fármacos así admi-
nistrados acceden a la larga a una de las dos cavas (según el lugar donde se realiza la inyec-
ción) y al corazón, salvando la barrera del hígado.
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 57

FIGURA 2.3. Esquema de los procesos de pérdida de fármaco durante la absorción.

Cuando la administración se realiza por vía oral, puesto que la absorción en el estóma-
go, en el colon o más frecuentemente en el intestino delgado, el fármaco llega, a través de
las venas mesentéricas, a la porta y pasa por el hígado, continuando luego hasta el corazón.
Por consiguiente, toda la dosis administrada pasa por el hígado en el primer ciclo de cir-
culación, a no ser que el fármaco se absorba por vía linfática. Además por esta vía también
pueden producirse pérdidas presistémicas debidas al metabolismo que tiene lugar en las célu-
las intestinales.
Cuando la administración es por vía bucal o sublingual, la sangre transporta el fárma-
co a las venas yugular y cava y llega al corazón, evitándose la barrera hepática. Desafortu-
nadamente, en la zona mencionada sólo se absorben algunos fármacos de modo eficaz. Lo
mismo ocurre con la vía nasal.
Cuando el fármaco se administra por vía transpulmonar se dirige directamente al cora-
zón a través de la vena pulmonar evitando así su paso por el hígado.
En cuanto a los fármacos que se absorben por vía rectal, en general, se acepta que aque-
llos que se absorben en la parte inferior y media del recto (venas hemorroidales inferior y
media) pasan directamente a la circulación general a través de la vena cava, mientras que los
que lo hacen a través de las venas hemorroidales superiores pasan a la porta y al hígado. Sin
embargo se ha comprobado que existen anastomosis a nivel de estas venas. Así pues, algu-
nos autores han demostrado que la administración rectal sólo evita en parte (alrededor de un
40%) el metabolismo hepático, pero puede ser, en algunos casos, una vía alternativa a la oral
para mejorar la biodisponibilidad.
58 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

Los fármacos que administrados por vía percutánea pueden absorberse alcanzan la cir-
culación sistémica sin pasar por el sistema porta y, por consiguiente, se aprovecha íntegra-
mente toda la dosis administrada en su primer ciclo. Sin embargo, la piel está protegida por
barreras naturales pluricelulares y la penetración a su través es muy difícil. Sólo puede uti-
lizarse esta vía en determinados casos.
La importancia de evitar o no la barrera hepática depende del fármaco. Existen fárma-
cos que se transforman masivamente en los hepatocitos o en los enterocitos ya en su primer
paso a través de los mismos. Otros no lo hacen, por lo que se pueden administrar con segu-
ridad por vía oral, lo que es el caso general y explica que ésta sea la vía de administración
más utilizada, siendo a la vez la más cómoda para el paciente.
Por tanto, y de acuerdo con lo expuesto, la vía de administración condiciona, además de
otros factores, la biodisponibilidad de los fármacos. Los fármacos administrados por vía paren-
teral, salvo excepciones, se absorben totalmente. Por ello, la vía parenteral generalmente garan-
tiza el aprovechamiento óptimo de la dosis administrada, es decir, una biodisponibilidad del
100% en magnitud.
Por las restantes vías de administración el que se obtenga o no una buena biodisponibi-
lidad depende de la velocidad de absorción del fármaco, lo que viene condicionado a su vez
por sus características fisicoquímicas, que facilitarán más o menos su penetración a través
de las membranas biológicas.

2.3. Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos

Se han descrito seis mecanismos mediante los cuales pueden absorberse los medicamentos,
algunos de ellos son muy importantes y otros minoritarios. Debe tenerse en cuenta, también,
que un mismo medicamento puede absorberse por varios mecanismos a la vez. En el cuadro
2.2 se citan las características generales de todos ellos.
El que un fármaco se absorba por uno u otro de los procesos citados depende no sólo de
sus características fisicoquímicas sino también de la vía de administración utilizada ya que
no todos los procesos citados están presentes en todas las membranas absorbentes. Cuando
el fármaco se administra por vía intramuscular o subcutánea, en el paso a través de los endo-
telios capilares prevalece la difusión por poros (abundantes y de gran tamaño) frente a la
difusión por membrana. En la mucosa gástrica predomina la difusión pasiva. En intestino
delgado, que es la zona más especializa en la absorción, pueden tener lugar todos los meca-
nismos citados. En intestino grueso y en recto predomina la difusión pasiva por membrana,
aunque puede producirse pinocitosis. En el resto de mucosas (bucal, sublingual, nasal, ocu-
lar y respiratoria) tienen lugar fundamentalmente procesos de absorción pasiva, al igual que
ocurre en el proceso de difusión a través de la piel.

2.3.1. Difusión por membrana lipoidea y por poros acuosos

Son dos procesos pasivos que pueden considerarse mayoritarios en la absorción de los fár-
macos, el primero especialmente a nivel gastrointestinal pero también por otras vías de admi-
nistración y el segundo a nivel intramuscular y subcutáneo.
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 59

CUADRO 2.2
Mecanismos de absorción de los medicamentos

Mecanismos Características del proceso Ejemplos

Difusión A favor de gradiente de Ácidos y bases débiles

por membrana concentración Algunos iones lipófilos
Coeficiente de difusión La mayoría de fármacos
pKa del fármaco
pH del medio
Coeficiente de reparto

Difusión por poros A favor de gradiente de En intestino delgado compuestos polares

concentración de tamaño entre 250-300 daltons.
Diámetro de poros En los endotelios capilares hasta
Número de poros 10.000 daltons o más
Tamaño molecular
Carga eléctrica

Transporte activo Con portador Sustancias fisiológicas y nutrientes

Contra gradiente de Fármacos: antibióticos beta-lactámicos,
concentración algunos citostáticos (metotrexato),
Selectividad y saturación levodopa, baclofeno
Inhibición

Difusión facilitada Con portador Vitaminas: riboflavina y tiamina

A favor de gradiente de
concentración
Selectividad y saturación
Inhibición

Pares de iones Formación de un complejo Compuestos con carga positiva:

neutro por la unión con un propranolol, quinina
ión de signo contrario

Pinocitosis Vesículas englobantes Moléculas de gran tamaño

dentro de la célula
absorbente

A) Absorción a través de membrana lipoidea

brana celular tiene lugar por difusión pasiva a favor de gradiente de concentración y sin con-
Una vez el fármaco en solución, el transporte a través de la bicapa lipídica de la mem-

sumo de energía. Para poder atravesar la membrana el fármaco debe presentar una cierta lipo-
filia. Para las sustancias iónicas ésta depende de su pKa y del pH del medio ya que, en general,
se absorbe la fracción no disociada por ser más lipófila. La fracción ionizada no difunde, a
60 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

no ser que su lipofilia sea elevada. Por lo tanto, los compuestos lipófilos atraviesan rápida-
mente las membranas mientras que las moléculas polares e ionizadas no se absorben o lo
hacen lentamente. Una vez atravesada la membrana, el fármaco se disuelve en el fluido inters-
ticial que se encuentra en la parte interior y sigue avanzando a favor de gradiente hasta lle-
gar a los endotelios de los capilares sanguíneos, alcanzando el plasma. Puesto que el plas-
ma drena continuamente el medicamento, la concentración en el mismo puede considerarse
nula y el proceso prosigue hasta desaparecer todo el fármaco del lugar de absorción.
La figura 2.4 permite seguir el mecanismo de la difusión pasiva por membrana y esta-
blecer las ecuaciones cinéticas características del proceso.

FIGURA 2.4. Mecanismo de difusión pasiva a través de membrana.

El proceso de difusión pasiva de los fármacos se produce desde la zona de mayor con-
centración (lugar de absorción) a la de menor concentración (plasma) y viene regido por la
ley de Fick, que establece:

dQ dC
= D⋅ P⋅S
dt dx
(2.1)

Siendo dQ/dt la velocidad de difusión que se expresa en cantidad por unidad de tiempo
(por ejemplo mg/minuto), D el coeficiente de difusión a través de membrana que es carac-
terístico del fármaco y se expresa en área/tiempo (por ejemplo cm2/minuto), S el área total
útil para la absorción que se expresa en unidades de superficie (por ejemplo cm2), P el coe-

la membrana absorbente, que es un valor adimensional, dC/dx es la variación instantánea de

ficiente de reparto in vivo del fármaco entre los líquidos acuosos en que se halla disuelto y

concentración a uno y otro lado de la membrana en función del espacio recorrido, es decir

mg/cm3/cm). Si se sustituye el gradiente en términos de incrementos, es decir, dC por DC y

el gradiente de concentración que se expresa en concentración/longitud (por ejemplo,

dx por el espesor de la membrana absorbente (d), se tiene:

dQ D ⋅ P ⋅ S
∆C
dt
= (2.2)
δ
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 61

Teniendo en cuenta que la velocidad de difusión es la misma que la velocidad a la que

desaparece la cantidad de fármaco remanente en el lugar de absorción, pero de signo con-
trario y que el proceso puede expresarse también en concentraciones, se obtiene:

dQ dA D ⋅ P ⋅ S
⋅ ( A − C)
V ⋅ dt dt V ⋅δ
− = = (2.3)

Siendo dA/dt la velocidad de absorción expresada en concentración/tiempo, V el volu-

men de líquidos acuosos en que se halla disuelto el fármaco, A la concentración en el lugar
de absorción y C la concentración en plasma; esta última puede considerarse irrelevante fren-
te a la existente en el lugar de absorción puesto que el plasma drena continuamente el fár-

tores D, P y S pueden considerarse constantes para un mismo medicamento y lugar de

maco que ha conseguido atravesar la membrana (condiciones de sumidero o sink). Los fac-

absorción en la misma especie animal y pueden englobarse en una constante que se deno-
mina ka(mem), con lo que queda:

dA
= −k a( mem ) ⋅ A
dt
(2.4)

La ecuación 2.4 es la expresión matemática de un proceso de primer orden e indica que

la velocidad a que se absorbe un medicamento por difusión en membrana lipoidea es pro-
porcional a la concentración del mismo remanente en el lugar de absorción. La constante de
absorción ka(mem) se expresa en tiempo recíproco.
Son muchos los ejemplos de fármacos que se absorben por difusión pasiva a través de
membrana lipoidea. Entre ellos cabe citar la acetanilida (analgésico y antipirético), el sal-
butamol (antiasmático), el clorambucilo (antineoplásico), la clorpropamida, glicacida y gli-
benclamida (sulfamidas hipoglucemiantes), etc.

B) Difusión a través de poros acuosos

La permeabilidad de las membranas al agua, urea y otros componentes de peso mole-

cular bajo solubles en agua parece depender de poros o discontinuidades que atraviesan la
membrana y comunican las partes acuosas que se hallan a uno y otro lado de la misma.
Si se establece una presión hidrostática a través de la membrana, el agua filtra a través
de los canalículos y los solutos suficientemente pequeños pasan junto con ella en el mismo
sentido.
El paso a través de poros que atraviesan la membrana absorbente es un proceso pasivo,
también denominado difusión convectiva, que se realiza a favor de gradiente de concentra-
ción y sin consumo de energía. Depende del tamaño de los poros, del peso molecular (PM)
de los solutos y de su carga eléctrica, ya que los poros se hallan cargados positivamente.
Es un mecanismo de absorción importante cuando los fármacos se administran por vía
parenteral (intramuscular o subcutánea). Los poros existentes en los capilares sanguíneos son
de un diámetro superior (2-6 nm) a los que existen en el intestino delgado (0.4-1 nm). Por
62 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

vía parenteral extravasal pueden pasar solutos de PM 10.000 y superior. El PM límite para
la absorción por poros acuosos en intestino delgado es de 250-300 daltons, según las molé-
culas tengan una forma isodiamétrica o lineal.
La figura 2.5 permite seguir el mecanismo de la difusión pasiva por canalículos acuo-
sos y establecer las ecuaciones cinéticas características del proceso.

FIGURA 2.5. Mecanismo de difusión pasiva a través de poros.

La ley de Fick adopta en este caso la forma siguiente:

dQ dC
= D′ ⋅ n ⋅ π ⋅ r 2 ⋅
dt dx
(2.5)

Siendo dQ/dt la velocidad de difusión a través de los poros (cantidad/tiempo), D’ el coe-

ficiente de difusión acuosa a través de poros (área /tiempo), n el número de poros existen-
tes en la zona, r2 el radio medio de los poros, dC la variación diferencial de concentraciones
a uno y otro lado de la membrana asimilable a DC y dx el espacio recorrido (d), por lo que
puede expresarse:

dQ D′ ⋅ n ⋅ π ⋅ r 2
⋅ ∆C
dt
= (2.6)
δ
La velocidad de difusión es la misma que la velocidad a la que desaparece la cantidad
de fármaco remanente en lumen, pero de signo contrario. Por lo tanto, se tiene:

dQ dA D′ ⋅ n ⋅ π ⋅ r 2
⋅ ( A − C)
V ⋅ dt dt
− = = (2.7)
δ
Siendo dA/dt la velocidad de absorción expresada en concentración/tiempo, A la con-
centración en el lugar de absorción y C la concentración en plasma, que, como se indicó, tie-
ne una magnitud muy inferior frente a la existente en el lugar de absorción (condiciones de
sumidero o sink).
Los valores de D’, n, r, V y d pueden considerarse constantes para un mismo fármaco y
lugar de absorción, por lo que se engloban en una constante única llamada constante de velo-
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 63

cidad de absorción a través de poros acuosos. Análogamente a lo indicado en absorción por

membrana, la constante se expresa en unidades de tiempo recíproco (t-1) y la velocidad del
proceso es directamente proporcional a la concentración de soluto en el lugar de absorción.

dA
= −k a( poros ) ⋅ A
dt
(2.8)

Cabe destacar que este mecanismo es el más importante para la absorción de todos los
fármacos que se administran por vía intramuscular o subcutánea, en un grado muy superior
a la difusión por membrana.
En el caso de que coexista absorción a través de membrana y absorción por poros, la
constante de absorción aparente que se obtendrá será la suma de las dos anteriores:

k a ( aparente) = k a ( membrana ) + k a ( poros ) (2.9)

C) Difusión a través de espacios paracelulares

Paralelamente a la difusión por poros acuosos debe considerarse la difusión a través de

los espacios intercelulares existentes entre las células que constituyen los diferentes epite-
lios, denominada vía paracelular.
Los espacios intercelulares se encuentran sellados para impedir la difusión pasiva de los
solutos a ambos lados de la membrana. La estructura encargada de asegurar el mantenimiento
de la estanqueidad entre las células que constituyen los epitelios se denomina unión estan-
ca (tight junction o zona ocludens) y resulta eficaz para impedir el paso de moléculas hidro-
solubles de peso molecular medio y elevado así como de macromoléculas. Parece ser que
únicamente son capaces de atravesar la unión estanca sustancias hidrosolubles de bajo peso
molecular, en general iones pequeños.
La unión estanca presenta diferencias de permeabilidad según el epitelio que se consi-
dere, por ejemplo, el intestino delgado es 10.000 veces más permeable a iones inorgánicos
(Na+) que el epitelio de la vejiga urinaria.
Debe indicarse que, para algunos autores, en el intestino la ruta paracelular es la única
vía de difusión convectiva ya que consideran que los poros acuosos no son intracelulares sino
intercelulares y están constituidos por finas aberturas existentes entre las uniones apicales
de enterocitos vecinos. En todo caso, la distinción carece de interés desde un punto de vis-
ta cinético ya que la difusión por la ruta paracelular es un proceso pasivo regido por ecua-
ciones similares a las indicadas para el paso a través de poros acuosos.
Este tipo de difusión se ha propuesto para la absorción del acamprosato (antialcoholis-
mo) y de la didanosina (antirretroviral).

2.3.2. Mecanismos especializados de transporte

Estos mecanismos de transporte se llevan a cabo mediante estructuras formadas por proteí-
nas integrales de la membrana celular que reciben el nombre de portadores.
64 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

Los portadores pueden describirse como áreas de adsorción móviles con capacidad para
tomar una molécula de soluto y atravesar la membrana absorbente hasta alcanzar el citoplasma,
a partir del cual, la molécula llegará al torrente circulatorio. El proceso podría resumirse,
por lo tanto, en tres fases: formación del complejo portador-fármaco, cambio de conforma-
ción en el portador y disociación del complejo portador-fármaco.
El transporte mediado por portadores puede dar lugar a dos condiciones de equilibrio.
En una de ellas, la difusión facilitada, las concentraciones del soluto a cada lado de la mem-
brana serán finalmente iguales; en la otra, las concentraciones finales son distintas, lo que
se denomina transporte activo. La difusión facilitada se realiza a favor de gradiente de con-
centración y no requiere consumo de energía metabólica a diferencia del transporte activo
que es capaz de actuar contra gradiente de concentración y depende de la energía metabó-
lica de la célula, así como de la presencia de iones Na+.
El número de portadores es limitado y, como consecuencia, el transporte es saturable.
Cuando la concentración de fármaco es elevada el proceso puede saturarse, lo que se con-
creta en una velocidad máxima. Existe, por lo tanto, dependencia de la dosis administrada.
Además, los portadores transportan selectivamente una sustancia de un lado a otro de la
membrana. El hecho de que el proceso sea selectivo determina que se produzcan procesos
de competición e inhibición con otros fármacos o con componentes de la dieta.
Los citados aspectos de saturación y de competición son importantes en biofarmacia ya
que cuando tienen lugar los fármacos que los sufren ven reducida su biodisponibilidad en
relación a la prevista. Ello obliga a vigilar estrechamente las pautas posológicas y las con-
diciones de administración (dosis, en ayunas, etc.).
La difusión facilitada es un mecanismo minoritario que se ha demostrado para algunas
vitaminas como la riboflavina y la tiamina y para un azúcar, la fructosa.
El transporte activo tiene mayor trascendencia en la absorción. Como ejemplos de sus-
tancias que se absorben por este mecanismo se podrían citar principios inmediatos o bioca-

biliares, etc. Más propiamente como fármacos se encuentran los antibióticos β-lactámicos,
talizadores como la glucosa, aminoácidos esenciales, vitaminas, el ión ferroso, los ácidos

el levodopa (antiparkinsoniano) que se ha demostrado que compite por los portadores con
la fenilalanina, los corticoesteroides, el litio (antimaníaco), el baclofeno (relajante muscu-
lar), la fenilbutazona y el diclofenaco (antiinflamatorios no esteroídicos), la digoxina (car-
diotónico), el captoprilo y enalaprilo (antihipertensivos), etc.

A) Cinética de la absorción mediada por portadores

El proceso de absorción que se realiza mediante un mecanismo especializado de trans-

porte puede ajustarse, de forma general, a una cinética tipo Michaelis-Menten:

VM ⋅ S
v=
KM + S
(2.10)

Donde v es la velocidad del proceso, reacción, VM la velocidad máxima del mismo, KM

la constante de Michaelis-Menten y S la concentración del sustrato.
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 65

La ecuación de Michaelis-Menten se aplica al proceso de transporte mediado, conside-

trato (S); la velocidad del proceso, v representa la variación de concentración del soluto en
rando la concentración de soluto en el lugar de absorción (A) como la concentración del sus-

el lugar de absorción en función del tiempo (dA/dt) con signo negativo, puesto que es un pro-
ceso de pérdida. La ecuación queda de la siguiente forma:

dA V M ⋅ A
dt K M + A
− = (2.11)

En la cual dA/dt representa la velocidad de absorción expresada como concentración/tiem-

po (por ejemplo mg/cm3/s); VM es velocidad máxima de transporte, expresada en unidades
de concentración/tiempo; KM es la constante de Michaelis-Menten que corresponde a la con-

ma, y se expresa, evidentemente, en concentración (por ejemplo mg/cm3); A corresponde a

centración de sustrato a la que la velocidad de transporte es la mitad de la velocidad máxi-

la concentración de fármaco en el lugar de absorción y se expresa en las mismas unidades

que la anterior.
Esta ecuación permite diferentes aproximaciones en función de las magnitudes relativas
de KM y A. Cuando la concentración de xenobiótico en el lumen intestinal (A) es reducida y
puede considerarse despreciable frente a la constante de Michaelis-Menten KM (A<<KM), la
ecuación anterior se reduce a la siguiente:

dA V M
⋅ A ≈ k ap ⋅ A
dt K M
− ≈ (2.12)

En la que la velocidad del transporte es sensiblemente proporcional a la concentración

de xenobiótico en el lugar de absorción, por lo que la cinética aparente del proceso resulta
análoga a la de la difusión pasiva. Por tanto, este proceso puede tratarse mediante una ciné-
tica de orden uno, en la que kap representa la constante aparente de velocidad de absorción
del xenobiótico.
Teniendo en cuenta que el número de portadores es limitado, el sistema de transporte
puede saturarse cuando la concentración del soluto en el lugar de absorción es lo suficien-

ta despreciable frente al de A, con lo que la expresión puede aproximarse a la de una cinéti-

temente elevada (A>>KM). En este caso, el valor de la constante de Michaelis-Menten resul-

ca de orden cero y la velocidad aparente del transporte es constante e independiente de la

concentración de xenobiótico en el lugar de absorción:

dA V M ⋅ A
≈ V M ≈ k0
dt A
− ≈ (2.13)

En conclusión, en los procesos especializados de transporte existe linealidad únicamente

a bajas concentraciones; a concentraciones superiores a la de saturación de los portadores,
la velocidad de absorción se hace asintótica y es prácticamente constante (VM). A concen-
traciones intermedias, la velocidad de absorción del fármaco se expresa por la ecuación de
Michaelis Menten.
66 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

B) Mecanismo especializado de transporte y difusión pasiva

Se ha demostrado experimentalmente que algunas sustancias naturales (por ejemplo, la

glucosa y la galactosa) y también algunos medicamentos (por ejemplo, el triamtereno, diu-
rético, el metotrexato, antineoplásico y el labetalol, antihipertensivo) se absorben a la vez
por un transporte mediado por portadores y por difusión pasiva. En este caso la velocidad
global de absorción viene definida por la cinética combinada de ambos procesos y se expre-
sa mediante la siguiente ecuación:

dA V M ⋅ A
+k ⋅A
dt K M + A a
− = (2.14)

A bajas concentraciones de fármaco, generalmente, el proceso de transporte mediado se

desarrolla a mayor velocidad que el proceso de difusión pasiva. Por el contrario, a elevadas
concentraciones de fármaco, el transporte mediado puede saturarse y la contribución del pro-
ceso de difusión pasiva puede llegar a ser la más importante. En líneas generales, el predo-
minio de un determinado proceso u otro, para un determinado compuesto, depende de los
valores ka , VM, KM y de la concentración de soluto en el lugar de absorción. Un esquema
representativo se muestra en la figura 2.6.

FIGURA 2.6. Representación gráfica del mecanismo especializado de transporte y difusión pasiva.
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 67

2.3.3. Secreción activa mediada por la glicoproteína P

Algunos fármacos se hallan sujetos a procesos de secreción activa debidos a enzimas de mem-
brana que los transportan desde la célula absorbente hacia el lugar de absorción. Estos pro-
cesos representan una barrera biológica para su incorporación al organismo y reducen el ren-
dimiento neto de la absorción.
Entre las enzimas implicadas tiene especial importancia la glicoproteína P que se loca-
liza en diferentes zonas del organismo como, por ejemplo, células epiteliales intestinales,
hígado, riñón, cerebro y pulmón.
Desde el punto de vista de la absorción tiene interés su localización en la membrana de
los enterocitos ya que la enzima capta parte de las moléculas de fármaco que están difun-
diendo a través de la membrana por absorción y las devuelve a la luz intestinal, tal como se
representa en la figura 2.7.

FIGURA 2.7. Transporte mediante glicoproteína P.

Las características del proceso son semejantes a las descritas para la absorción activa.
La glicoproteína P es un transportador activo, ATP-dependiente. El transporte se realiza con-
tra gradiente electroquímico y de concentración. Hay, por lo tanto, consumo de energía. Se
forman complejos reversibles con el fármaco y el proceso es unidireccional, desde la sero-
sa hacia la mucosa.
Presenta especificidad de unión por lo que aparecen fenómenos de competición entre
sustancias con similitud estructural. Parece ser que, en general, los sustratos de dicha enzi-
ma son moléculas hidrofóbicas con peso molecular entre 300 y 2.000 daltons.
Es saturable: cuando todas las moléculas del sistema secretor se hallan unidas a molé-
culas de fármaco, se alcanza la velocidad máxima de secreción. Gracias a ello puede inhi-
birse por administración simultánea de sustancias competitivas.
La cinética del proceso de secreción se ajusta a una cinética enzimática tipo Michaelis
Menten ya descrita.
Parece que está relacionada con la excreción de toxinas, hormonas y metabolitos fisio-
lógicos actuando de forma que se considera una defensa del organismo. Del mismo modo
es capaz de secretar fármacos, metabolitos y xenobióticos en general que sean análogos estruc-
turales.
Entre los fármacos afectados se encuentran algunos antimitóticos como la vinblastina y
la vincristina, lo que determina en parte la resistencia a la quimioterapia del cáncer. Ello es
68 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

debido a que la glicoproteína P se sobreexpresa en las células malignas, lo que impide el

acceso del fármaco a estos tejidos y su actividad.

(cardiotónico), del verapamilo (antiarrítmico), de muchos β-bloqueantes (por ejemplo, nado-

La glicoproteína P se halla también involucrada en la secreción activa de la digoxina

lol, timolol, acetobutol), de la ciclosporina A (inmunosupresor), del saquinavir (antirre-

troviral), etc.

2.3.4. Otros mecanismos de absorción

Existen dos mecanismos de absorción, muy minoritarios que tienen lugar a nivel gastroin-
testinal: el transporte por pares de iones y la pinocitosis. Ambos procesos tienen poca trans-
cendencia en la absorción de fármacos, especialmente el último citado.

A) Transporte por pares de iones

Existen fármacos o xenobióticos que son electrolitos fuertes (ácidos o básicos) que se
hallan casi totalmente ionizados a cualquier pH fisiológico por lo que el rendimiento en su
absorción es prácticamente despreciable. Estas substancias pueden unirse transitoriamente
a iones orgánicos de carga contraria, formando un par iónico cuya carga total es nula, lo que
permite que atraviesen la membrana por difusión pasiva en función de la lipofilia adquiri-
da. Así podría explicarse la absorción de compuestos altamente ionizados como los ácidos
sulfónicos y los compuestos de amonio cuaternario. Para fármacos que presentan carga glo-
bal positiva, la formación de complejos neutros con sustancias endógenas de carga negati-
va, como la mucina, permite su absorción.
Se han formulado, asimismo, pares de iones con determinados fármacos básicos para
facilitar su absorción como, por ejemplo, el propranolol (antihipertensivo) con el ácido oléi-
co y la quinina (antimalárico) con el ácido hexilsalicílico.

B) Pinocitosis

La pinocitosis es un tipo de endocitosis que puede describirse como la captación por la

célula de partículas líquidas. Se puede observar en células especializadas en la función nutri-
tiva, por ejemplo las de la mucosa intestinal. En ésta la membrana se repliega creando una
vesícula pinocítica que engloba líquido con moléculas disueltas que posteriormente pasarán
a la circulación general. Se trata de un tipo de proceso minoritario en la absorción de fár-
macos. Ha sido propuesto como posible mecanismo para la absorción, tras la administración
oral, de la vacuna de la poliomielitis y de algunos fármacos de peso molecular muy eleva-
do (1.000 daltons o superior) y naturaleza peptídica.
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 69

2.4. Predicción de la absorción en el desarrollo de fármacos

En el desarrollo de fármacos resulta muy importante seleccionar aquellos candidatos más

adecuados para la administración oral, ya que ésta es la preferida por los pacientes. En este
sentido, se han llevado a cabo numerosos intentos de predecir las potencialidades de absor-
ción de las nuevas moléculas, para lo cual se parte, en general de soluciones.

rimentales in vivo, métodos in silico y experiencias in vitro para determinar las potenciali-
Actualmente se emplean en este tipo de estudios tres tipos de metodologías: estudios expe-

Los métodos in silico predicen la capacidad de absorción mediante cálculos matemáti-

dades de absorción de nuevas moléculas.

cos sobre parámetros estructurales y fisicoquímicos de las sustancias, para lo cual existen

Los métodos in vitro miden experimentalmente los parámetros de absorción, utilizando

numerosos programas informáticos desarrollados, con resultados variables.

membranas que se pueden asimilar al intestino delgado. Se utilizan para ello monocapas de

Finalmente, cuando se utilizan métodos in vivo se hace referencia a estudios desarrolla-

células Caco-2 o membranas artificiales, como el método PAMPA.

dos en animal entero o, incluso, en segmentos aislados del intestino de voluntarios sanos.
En cualquier caso, cuando un fármaco se encuentra en solución, su absorción depende
de la velocidad a la que sus moléculas son capaces de atravesar las membranas biológicas
absorbentes mediante los procesos cinéticos descritos. La velocidad global del proceso de
absorción vendrá caracterizada por la constante de absorción intrínseca del fármaco al pH
del medio, (ka, t –1), es decir, la que presenta en solución, no limitada por otros procesos más
lentos. También es posible caracterizar el proceso mediante constantes de permeabilidad que
expresan la velocidad de atravesar las membranas por unidad de área.
Cuando se realizan estudios experimentales y se utiliza la misma especie animal, la misma
zona de absorción y la misma técnica, se pueden extraer generalizaciones muy interesantes.
Si se considera difusión pasiva, la constante de absorción que se determina será la cons-

los factores D, D’ y P son característicos del fármaco y pueden explicar las diferencias en
tante intrínseca (ka) correspondiente a la ecuación 2.9. Como se indicó en el apartado 2.3.1,

la capacidad de absorción de las distintas moléculas. Los coeficientes de difusión D y D’

están relacionados con el tamaño molecular de los solutos, mientras que P depende de la
propia estructura de la molécula y caracteriza su lipofilia al pH del medio.
La influencia en la absorción de los factores que dependen de las características fisico-
químicas del fármaco puede ponerse de manifiesto utilizando series homólogas de fárma-
cos o xenobióticos de masa molecular y lipofilia crecientes. El hecho de utilizar dichas series

D es virtualmente constante. Por otra parte, D’, variable inversamente proporcional a la masa
(cuyos componentes difieren muy poco en su tamaño o masa molecular) permite aceptar que

molecular (M ), puede aproximarse como inversamente proporcional a P.

Estas premisas ayudaron a esclarecer la influencia de la lipofilia en los fenómenos de
absorción y el papel del tamaño molecular como complementario de la lipofilia. Su estudio
cristalizó en las teorías de absorción y en los modelos biofísicos que las desarrollaron.
Desde un punto de vista práctico, los modelos biofísicos de absorción pueden resultar
útiles para la previsión de las potencialidades de absorción intrínseca e incluso la predicción
70 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

de la biodisponibilidad de medicamentos en estadio de investigación, facilitando así su dise-

ño para la preparación de formas farmacéuticas de administración peroral.

2.4.1. Teoría del pH-reparto y su cuantificación

A partir de las investigaciones que realizaron sobre la absorción de compuestos ácidos y bási-
cos en estómago y en intestino delgado, B. B. Brodie y col. desarrollaron, en 1959, su teo-
ría del pH-reparto, con la que pretendían explicar los procesos de absorción pasiva de los
fármacos y demás xenobióticos o sustancias exógenas en el tracto gastrointestinal, que podría
expresarse, sucintamente, del siguiente modo:
Las membranas biológicas absorbentes actuarían como barreras de tipo lipoideo y los
procesos de penetración a través de las mismas se regirían por tres reglas básicas:

a) Se absorberían tan sólo las formas no ionizadas al pH del medio, ya que sólo éstas
son lipófilas. Los iones no se absorberían.
b) La velocidad de absorción de las formas no ionizadas sería proporcional a su coefi-
ciente de reparto in vitro. El disolvente reproduciría, por así decirlo, la lipofilia de la
membrana.
c) Los ácidos se absorberían primordialmente en el estómago (donde estarían no ioni-
zados en su mayor parte) y las bases en el intestino (en donde estarían menos ioni-
zadas que en estómago). Los ácidos fuertes (pKa 3 o inferior) y las bases fuertes (pKa
8 o superior) no se absorberían porque estarían totalmente ionizados en el tracto diges-
tivo.

La teoría del pH-reparto presenta algunas desviaciones que pueden explicarse fácilmente.
No se considera la difusión acuosa por poros, que, en teoría, no puede depender de las leyes
del reparto y que, además, en principio, permitiría la absorción de las formas iónicas, que
se supone no se absorben. Hoy se sabe, además, que los iones se pueden absorber perfecta-
mente por membrana lipoidea en muchos casos, sea como tales, sea por formación de pares
de iones con sustancias cargadas con distinto signo.
Es aventurado, por otra parte, suponer que los ácidos se absorben más en el estómago.
Ello no ocurre nunca en la realidad: se absorben siempre mucho más en intestino y las razo-
nes son obvias (mucha mayor superficie).
La desviación más importante de la teoría del pH-reparto, en opinión de muchos auto-
res, estriba en el hecho de que el modelo biofísico que puede deducirse de la misma no se
corresponde con la realidad experimental que actualmente debe asumirse y que se intenta-
rá razonar a continuación. Hay que consignar, sin embargo, que B. B. Brodie y sus colabo-
radores, en realidad, no pretendieron establecer un modelo biofísico concreto.
Sin embargo, la correlación que se deduce de algunos datos que aportaron, por ejemplo,
los datos de absorción y lipofilia de una serie de barbituratos, que representa sin duda la pri-
mera serie homóloga utilizada para estudios de absorción, es potencial (lineal y doble loga-
rítmica). De acuerdo con ello, la constante de absorción, ka, iría aumentando potencialmen-
te con la lipofilia de los compuestos ensayados sin alcanzar un límite determinado; éste vendría
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 71

impuesto implícitamente por la propia insolubilidad en el medio de los elementos más lipó-
filos de la serie.
En un principio existían datos que permitían sustentar esta hipótesis para series que pre-
sentaban un ámbito moderado de lipofilia.
Sin embargo, este tipo de correlación no ha podido confirmarse. A partir de 1970 apare-
cen en la literatura numerosos trabajos que demuestran que la relación ka/P no es tan senci-
lla. En todos ellos se utilizan ya series homólogas de compuestos que permiten poner de mani-
fiesto la influencia de la lipofilia manteniendo más o menos constantes otros posibles factores
de variación. A raíz de estos estudios, han surgido, entre otras, las teorías compartimentales
en un intento de explicar las desviaciones experimentales de la teoría del pH-reparto.

2.4.2. Teorías compartimentales y modelos biofísicos de absorción gastrointestinal

Las primeras teorías compartimentales son las de Wagner-Sedman y de Higuchi-Ho. Ambas

proponen un modelo biofísico, que contempla la membrana absorbente como una barrera
única de carácter lipídico, de acuerdo con la teoría del mosaico fluido, que separa dos com-
partimentos de carácter acuoso: el fluido luminal y el plasma sanguíneo. Consideran que la
absorción se produce únicamente por difusión a través de membrana lipoidea, lo que supo-
ne ignorar la contribución de la difusión a través de canalículos acuosos o poros. Igualmen-
te, proponen la existencia de una zona adyacente a la membrana, a la que denominan capa
acuosa estática de difusión, formada por moléculas de agua con una ordenación especial.
Esta capa actuaría como factor limitativo para la absorción de los elementos más lipófilos
de una serie homóloga.
En conjunto, el modelo biofísico más general que propugnan las teorías compartimen-
tales de absorción sería el indicado en la figura 2.8.

FIGURA 2.8. Esquema representativo del modelo biofísico

de las teorías compartimentales de absorción.

El tratamiento difusional de este modelo conduce, entre otras, a una relación de tipo hiper-
bólico, en la que la asíntota (kM) define el valor de la constante de absorción de los elemen-
72 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

tos más lipófilos de la serie homóloga. La ecuación matemática adopta distintas formas, entre
las que destaca la de Wagner y Sedman que se expone a continuación:

k M ⋅ Pv
ka =
1 + Pv
(2.15)

En la que ka representa la constante de absorción de cada elemento homólogo de la serie,

kM el valor asintótico (ka máxima), Pv el coeficiente de reparto in vivo del soluto entre la mem-
brana lipídica y el lumen acuoso gastrointestinal o, más propiamente, la capa acuosa estáti-
ca de difusión (Pv = ki/k-i).
El coeficiente de reparto in vivo Pv no se puede determinar experimentalmente, aunque
sí puede aproximarse a partir de determinaciones in vitro. En virtud de la ecuación de Collan-
der, cuando se opera con fases orgánicas y acuosas de carácter similar, se cumple:

log P v = a . log P + b (2.16)

Sustituyendo Pv por su valor, la ecuación de Wagner-Sedman adopta la siguiente expre-

sión, que es muy operativa y la que habitualmente se utiliza:

kM ⋅ Pa
ka =
10− b + P a
(2.17)

A. Suzuki, W. I. Higuchi y N. F. H. Ho, en 1970, mediante un razonamiento similar pero

sobre la base de que la difusión en la capa acuosa estática no es exactamente constante para
todos los elementos de la serie, sino que va disminuyendo a medida que aumenta la masa
molecular de éstos y es, en realidad, proporcional a la raíz cuadrada de la misma, propusie-
ron una expresión más compleja y más exacta, conocida habitualmente como ecuación de
Higuchi-Ho, cuya deducción detallada en términos difusionales sería muy prolija pero que
puede expresarse en forma funcional como sigue:

C
⋅ Pd
ka = M
1
+ E ⋅ Pd
(2.18)
M

En la cual M representa la masa molecular de cada uno de los elementos de la serie; C,

d y E son constantes fácilmente calculables por regresión no lineal. Obsérvese que, en esta
expresión no hay asíntota, puesto que, cuando P tiende a infinito, ka continúa siendo fun-
ción inversa de M ; en realidad se obtiene un tramo final que va descendiendo ligeramen-
te al aumentar el valor de P.
La ecuación 2.18 puede simplificarse, lo que facilita el cálculo de los parámetros:
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 73

C ⋅ Pd
ka =
1+ E ⋅ M ⋅ Pd
(2.19)

Las citadas ecuaciones proporcionan ajustados satisfactorios al considerar lugares de

absorción inespecíficos, como lo es el colon y sólo en ocasiones con los datos obtenidos en
intestino delgado.
En este contexto, Plá y Moreno, desde un prisma distinto, aportan una nueva teoría com-
partimental llamada teoría bihiperbólica, que debe su nombre al tipo de ecuación que se deri-
va de la misma.
Esta teoría ha conseguido, hasta el momento, explicar de un modo global las correla-
ciones absorción-lipofilia obtenidas, tanto en lugares inespecíficos como en aquellos espe-
cializados en la absorción, con todo tipo de solutos y mejorando de forma notable los ajus-
tados anteriores. La teoría preconiza una doble vía de penetración para los solutos, a través
de la membrana absorbente.
La primera de ellas, ya propuesta por las anteriores teorías compartimentales, consiste en
el paso a través de la membrana lipoidea. Este camino es operativo en cualquier lugar de absor-
ción considerado y particularmente importante con solutos de elevada masa molecular.
La segunda vía consiste en la difusión a través de canalículos acuosos o poros presen-
tes en la membrana celular. Esta vía de penetración sólo es funcional en lugares especiali-
zados de absorción (intestino delgado), para sustancias de reducida masa molecular (hasta
250-300 Daltons). Para estos solutos puede ser cuantitativamente tan importante como el paso
a través de membrana lipoidea y, en ocasiones, puede serlo más.
La teoría de J. M. Plá y J. Moreno, funcional por naturaleza, no entra en distinciones
acerca de si los poros o canalículos acuosos discurren a través de la membrana o corresponden
a la ruta paracelular. Considera absorción acuosa por poros aquella que no discurre directa-
mente por difusión en la membrana lipoidea y que utilizan compuestos de masa molecular
del orden de 250 daltons o menor.
En la figura 2.9 se esquematiza el modelo biofísico propuesto, junto con la ecuación fun-
cional que se deriva del mismo. Esta ecuación puede dividirse en dos componentes: una hipér-
bola directa (k1) que corresponde al paso por membrana lipoidea y una hipérbola inversa
(k2), que cuantifica el paso a través de poros. La conjunción de ambas da lugar a un trazado
bihiperbólico.

k a = k1 + k2 (2.20)

El valor k1 podría expresarse matemáticamente mediante la ecuación compartimental

correspondiente de Wagner-Sedman (ecuación 2.17). Por su parte, el valor k2, función inver-
sa del tamaño molecular, es asimismo inversamente proporcional a la lipofilia en las series
homólogas usuales. Los autores consideran que los primeros elementos de una serie, de tama-

una constante kp, de carácter asintótico y máxima para la serie (valor límite máximo de k2),
ño molecular y lipofilia muy bajos, podrían difundir libremente a través de los poros, con

que iría descendiendo, de acuerdo con la ley de acción de masa, a medida que el peso mole-
cular y la lipofilia de la serie aumentaran, hasta reducirse a cero para un tamaño molecular
y lipofilia dados. Este comportamiento podría definirse mediante una hipérbola inversa:
74 PARTE I: ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA

k p ⋅ 10− b '
k2 =
10− b ' + P a '
(2.21)

La ecuación matemática general de ka para cualquier elemento de la serie sería, por con-
siguiente:

k M ⋅ Pa k p ⋅ 10− b '
k a = k1 + k2 =
10− b + P a 10− b ' + P a '
+ (2.22)

que es la ecuación bihiperbólica preconizada por J. M. Plá y J. Moreno para los datos expe-
rimentales de cualquier origen y de carácter absolutamente general, ya que, cuando no exis-
ten poros funcionales (ensayos en colon y también en intestino delgado con series de masa
molecular elevada, superior a 200-250 daltons), k2 se reduce a cero y la ecuación 2.22 se
colapsa a la de Wagner-Sedman o a la de Higuchi-Ho. En los restantes casos, la citada ecua-
ción adquiere plena vigencia para tratar los datos experimentales disponibles.

FIGURA 2.9. Esquema representativo de la teoría de Plá y Moreno.

En conjunto, los estudios de absorción de fármacos en solución libre y su ajustado a mode-

los biofísicos, aparte de su posible utilidad como predictores de absorción, han contribuido a
aclarar los mecanismos intrínsecos de absorción pasiva de los xenobióticos en general, pero
han servido también para confirmar, a nivel funcional, algunos detalles estructurales de las
membranas biológicas que la tecnología disponible no permite determinar. Se demuestra fun-
cionalmente, por ejemplo, que las mucosas intestinal y cólica son sistemas homogéneos; la
primera de ellas posee canalículos acuosos aptos para la penetración de solutos de unos 10 Å
de diámetro máximo (magnitud no identificable al microscopio electrónico), en tanto que la
segunda no posee poros funcionales que permitan la difusión de los fármacos usuales a su
través. La mucosa gástrica, por su parte, es un sistema heterogéneo, bien protegido frente a
su medio y no únicamente por el mucus, sino por una estructura anatómica especial en la que
 CAPÍTULO 2: ABSORCIÓN DE FÁRMACOS 75

la membrana lipoidea se alterna con otra capa lipídica constituida por un fosfolípido natural,
al parecer, de origen endógeno.

Cuestiones y problemas

1. Comente la estructura básica de la membrana absorbente.

2. ¿De qué depende el que un fármaco se absorba por un determinado mecanismo de absor-
ción?
3. ¿Puede existir linealidad cinética cuando un fármaco se absorbe por un mecanismo espe-
cializado de transporte?
4. ¿Qué inconveniente puede representar la secreción de un fármaco debida a la glicopro-
teína P?