1.

Angiogenesis Inhibitor
 Pendahuluan
Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru -> melibatkan migrasi,
pertumbuhan, dan diferensiasi sel endotel, yang melapisi dinding bagian dalam pembuluh
darah. Angiogenesis merupakan ciri khas kanker -> memainkan peran penting dalam
pertumbuhan kanker. Sel-sel kanker mengeluarkan faktor angiogenik yang menginduksi
pembentukan pembuluh darah baru dan menjamin aliran nutrisi ke sel-sel tumor. Faktor-
faktor angiogenik yang dikeluarkan oleh tumor meliputi VEGF (vascular endothelial growth
factor), FGF (fibroblastgrowth factor), TGF-β (transforming growth factor β) and PDGF
(platelet-derived growth factor). Selain itu, tumor juga dapat merangsang sel-sel normal di
dekatnya untuk menghasilkan molekul pensinyalan angiogenesis.
Kategori Angiogenesis Inhibitor :
a. VEGF-targeted Therapy (Contoh obat : bevacizumab dan sunitinib) => QBL
b. Chemotheraputic Agents (Contoh obat : Cylocphosphamide dan paclitaxel)
c. FGF-targeted therapy (Contoh obat : AZD4547, ponatinib, SSR, brivanib, dovitinib, dan
nintedanib)
d. Oncogene-targeted therapy/signalling transduction-targeted therapy (Contoh obat :
dasatinib, tipifarnib, NVP-AUY922, bortezomib, gossypol, dan dacinostat)
e. Matrix degrading and remodelling-targeted therapy (Contoh obat : DX-2400 dan PI-88)
f. Tumour-associated stromal cell-targeted therapy (Contoh obat : JNJ-28312141,
zoledronic Acid, dan Anti-BV8 antibody)
g. CAMs-targeted therapy (Contoh obat : Cilengitide, volociximab, dan ADH-1 )
h. Inflammatory angiogenesis-targeted therapy (Contoh obat : Ibuprofen, celexocib, dan
repertaxin)
 Angiogenesis inhibitor (VEGF-trageted Therapy)

Keluarga VEGF mamalia terdiri dari lima glikoprotein yang disebut VEGFA, VEGFB,
VEGFC, VEGFD (juga dikenal sebagai FIGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF, juga
dikenal sebagai PGF) 10.11. Karakteristik terbaik dari anggota keluarga VEGF adalah VEGFA
(umumnya disebut sebagai VEGF), yang dinyatakan sebagai berbagai isoform karena adanya
splicing alternatif yang mengarah pada protein asam amino 121, 165-, 189- dan 206-asam
dewasa, meskipun proteolitik pembelahan isoform ini dapat menyebabkan isoform lain
yang lebih kecil. VEGF adalah isoform yang dominan dan biasanya diekspresikan secara
berlebihan pada berbagai tumor padat manusia

Selain menginduksi proses angiogenesis, VEGF yang dikeluarkan oleh sel tumor juga
menyebabkan pembuluh darah menjadi lebih keropos dan bocor, memungkinkan sel tumor
masuk ke aliran darah dan menyebar ke seluruh tubuh. Leaky cappilary di dalam tumor
meningkatkan permeabilitas -> peningkatan tekanan interstitial tumor. Peningkatan
tekanan ini menghambat aliran darah, mengurangi oksigenasi, dan mencegah
penghantaran obat di dalam tumor.
 Terapi bertarget VEGF mencakup antibodi penetralisasi terhadap VEGF (misalnya
bevacizumab) atau VEGFR (misalnya ramucirumab), hibrida VEGFR / VEGFR terlarut
(misalnya VEGF-Trap) dan TKI dengan selektivitas untuk VEGFR (misalnya sunitinib dan
sorafenib).

Kategori Inhibitor
Contoh obat Target/Mekanisme
Angiogenesis
Bevacizumab VEGF-A

VEGF-targeted therapy VEGFR1-3, PDGFR-α,

Sunitinib PDGFR-β, c-kit, CSF-
1R, dan Flt-3

Growth Factor Fungsi Member Receptor

VEGF (vascular endothelial
growth factor)
PDGF (platelet derived
growth factor)
VEGFR-1 (Flt-1),
Pembentukan pembuluh VEGF-A, -B, -C, -D, -E,
VEGFR-2
darah fisiologis dan and the placental
(KDR/Flk-1),
angiogenesis tumor growth factors (PLGF-
dan VEGFR-3
patologis 1 and -2)
(Flt-4)
Pertumbuhan dan PDGF-A, -B, -C and –
pembelahan sel; D yang membentuk
pembentukan pembuluh lima homo dan PDGFR-α dan
darah; perekrutan dan Heterodimer aktif: PDGFR-β
proliferasi otot polos dan PDGF-AA, AB, -BB, -
halus CC and -DD

Mekanisme aksi : Ketika VEGF/VEGFR melekat pada obat-obatan ini, VEGF tidak dapat
mengaktifkan reseptor VEGF -> Angiogenesis terhambat, menginduksi apoptosis sel
endotel, serta menginduksi menurunkan tekanan interstitial dalam tumor dan membalikkan
perubahan oksigenasi dan aliran darah. Dengan "menormalkan" tekanan interstitial dan
meningkatkan aliran darah, agen anti-angiogenik meningkatkan kemampuan agen
kemoterapi untuk mencapai tumor
 Gambar 1. Mekanisme kerja obat golongan angiogenesis inhibitor : VEGF-targeted
therapy

a. Bevacizumab (Avastin)

Merupakan Antibodi IgG1 monoklonal rekombinan yang berikatan dengan VEGF-A, mencegahnya dari
pengikatan pada reseptor dan mengaktifkan kaskade pensinyalan yang mengarah pada angiogenesis.
 Gambar 2. Antibodi monoklonal rekombinan, Bevacizcumab

Penggunaan Klinis : Bevacizumab diberikan secara intravena sebagai infus 30- hingga 90 menit.
Bevacizumab digunakan untuk : 1). Kanker kolon metastatik: 5 mg / kg setiap 2 minggu bersamaan
dengan kombinasi kemoterapi; dan 2) Kanker paru-paru sel non-small metastatik : 15 mg / kg diberikan
setiap 3 minggu dengan kemoterapi.

Profil Farmakokinetika :

 Absopsi : -
 Distribusi : Vd : 46mL/kg
 Metabolisme dan eksreksi :Kemungkinan besar dihilangkan dengan opsonisasi melalui sistem
retikuloendotelial ketika terikat pada sel endotel, atau oleh produksi antibodi antimurine
manusia.
 T1/2 = ~20 hari

Efek samping : Perforasi GI, luka tak kunjung sembuh, pendarahan, hipertensi, proteinuria,
tromboemboli arteri, masalah sistem saraf dan penglihatan

Kontraindikasi : Riwayat hemoptisis, metastasis otak, atau diatesis perdarahan, pasien menjalani
operasi, dan kehamilan
Kategori kehamilan: C

b. Sunitinib (Sutent)

Senyawa yang tersedia secara oral yang menghambat VEGFR, PDGFR, Flt-3, c-kit, RET dan reseptor
tirosin kinase CSF-1R

Gambar 3. Struktur kimia Sunitinib

Penggunaan Klinis : 1). Pengobatan tumor stroma GI (GIST) dan karsinoma sel ginjal metastatik
(MRCC): oral dengan dosis 50 mg sekali sehari setiap 4 minggu dalam pengobatan diikuti dengan 2
minggu lepas dari pemakaian; dan 2). Tumor neuroendokrin pankreas (pNET) : 37,5 mg 1x/ hr tanpa
periode istirahat yang dijadwalkan. Dosis dan jadwal sunitinib dapat ditingkatkan atau diturunkan
sesuai dengan toksisitas (hipertensi, kelelahan). Dosis <25 mg / hari biasanya tidak efektif.

Profil Farmakokinetika :

 Absopsi : Cmax = •6-12 jam, BA tidak dipengaruhi oleh asupan makanan

 Distribus : Vd = 2230 L
 Metabolisme : •Sunitinib dimetabolisme oleh CYP3A4 -> menghasilkan metabolit aktif
SU12662; Metabolisme lebih lanjut menghasilkan pembentukan produk yang tidak aktif.
 T1/2 = 40-60 jam (Sunitinib); 80-110 jam (metabolit aktif)
 Ekskresi = feses dan urine

Efek samping : Hepatotoksisitas (utama), TLS (Tumor lysis syndrome), TMA (Thrombotic
microangiopathy), reaksi kulit dan mulut serius, masalah tiroid, hipoglikemia, osteonekrosis,
tromboemboli arteri, proteinuria, hipertensi, perforasi lambung dan usus, luka tak kunjung sembuh,
hipertensi

Kontraindikasi : Hipersensitivitas

Interaksi obat : penghambat CYP3A4 kuat; grapefruit juice; penginduksi CYP3A4; dan St. John’s wort

Kategori kehamilan : D