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Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D
Ciutat de la Justícia
08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com

Traducción
M. Gonzalo Claros Díaz para MedicLingua
Cristina García López para MedicLingua

Revisión científica
Julio Pascual
Neurólogo;
Director del área de Neurociencias,
Hospital Central de Asturias

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información


presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores
y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las
consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan
ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del
contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada
con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales
sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos
que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales.

El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material
que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará
en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta
publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un
uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la
situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica
clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)


Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en
parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o

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científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo
de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares
de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.


Copyright de la edición en español © 2012 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott
Williams & Wilkins
ISBN edición en español: 978-84-15419-59-4
Depósito legal: M-15863-2012

Edición en español de la obra original en lengua inglesa Kaplan & Sadock’s Pocket
Handbook
of Psychiatric Drug Treatment, fifth edition, de Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock
y Norman Sussman, publicada por Lippincott Williams & Wilkins
Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins

530 Walnut Street


Philadelphia, PA 19106351
West Camden Street
Baltimore, MD 21201

ISBN edición original: 978-1-60913-968-1

Composición: alimon estudio, s.l.


Impresión: Data Reproductions Corp.
Impreso en USA

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Dedicado a todos los que cuidan
de aquellas personas
con una enfermedad mental

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Agradecimientos

Queremos dar las gracias especialmente a nuestras dos asistentes editoriales que
trabajaron en éste y otros libros nuestros: Nitza Jones-Sepulveda y Sara Cain. Sara Cain
nos fue de gran ayuda para la preparación de esta edición de Kaplan & Sadock. Manual
de bolsillo de tratamiento psicofarmacológico. Ambas afrontaron la complejidad de sus
tareas con dedicación, destreza y entusiasmo. También queremos agradecer a Victoria
Gregg, M.D., y a James Sadock, M.D., ambos médicos de urgencias, por su ayuda.
Finalmente, expresar nuestro agradecimiento a Charles Marmar, M.D., profesor de
psiquiatría y jefe del departamento en el Centro Médico de Langone en el New York
University Langone Medical Center, por sus ánimos y liderazgo.
Benjamin J. Sadock, M.D.
Virginia A. Sadock, M.D.
Norman Sussman, M.D.

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Prefacio

Nos encontramos ante la 5.ª edición de Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de
tratamiento psicofarmacológico, que cubre todo el espectro del tratamiento
farmacológico tal y como se utiliza en la práctica de la psiquiatría. Al igual que con cada
nueva edición, se han actualizado y revisado todos los apartados, se han añadido otros
nuevos y se han incluido los fármacos más recientes. Queremos expresar nuestro especial
agradecimiento al Dr. Samoon Ahmad, que ejerció como consulting editor de esta
edición. El Dr. Ahmad es un notable experto en psicofarmacología que nos brindó su
ayuda en cada aspecto del libro. Este manual de fármacos está destinado a psiquiatras,
residentes de psiquiatría y estudiantes de medicina que necesitan una información
actualizada sobre el uso de los fármacos con los que se tratan los trastornos psiquiátricos
en personas adultas y en la edad infantil.
A los profesionales de la medicina que no sean psiquiatras, en especial los especialistas
de la atención primaria que recetan psicótropos, este libro también les resultará valioso.
Otros profesionales de salud mental que trabajan en el ámbito de la enfermería, la
psicología y la asistencia social también encontrarán en el libro información sobre los
psicofármacos que recetan a sus pacientes o clientes.

CÓMO UTILIZAR ESTE LIBRO


Los fármacos se recogen alfabéticamente y cada apartado proporciona una enorme
cantidad de datos que incluyen: 1) nombre del fármaco; 2) preparación y dosis; 3)
acciones farmacológicas, con la farmacocinética y la farmacodinámica; 4) indicaciones
para su uso y aplicaciones clínicas; 5) uso en la edad infantil, la tercera edad y en
mujeres embarazadas y lactantes; 6) efectos secundarios y reacciones adversas y
alérgicas, e 7) interacciones farmacológicas.
Al comienzo del libro, el lector encontrará una tabla con los fármacos y el capítulo
donde se explica cada uno.

CLASIFICACIÓN
Hemos clasificado los fármacos según su actividad farmacológica y el mecanismo de
acción. Hemos introducido este enfoque para reemplazar las categorías de
antidepresivos, antimaníacos, antipsicóticos, ansiolíticos y timorreguladores, que son
términos amplios que no reflejan con exactitud el uso clínico de los psicótropos. Por

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ejemplo, muchos de los denominados antidepresivos se utilizan para tratar los trastornos
de ansiedad; algunos ansiolíticos se utilizan para tratar la psicosis, la depresión y los
trastornos bipolares; y fármacos de todas las categorías se utilizan para tratar otros
trastornos clínicos, como los trastornos de la alimentación, los trastornos de angustia y
los trastornos del control de los impulsos. Finalmente, fármacos como la clonidina, el
propranolol y el verapamilo sirven para tratar con eficacia una amplia gama de trastornos
psiquiátricos, pero no encajan en ninguna de las anteriores categorías de fármacos. Esta
clasificación sigue la utilizada en los principales manuales de texto de farmacología y es
igualmente aplicable a la psicofarmacología.

COMPLEMENTOS NUTRICIONALES
Hemos incluido un capítulo que cubre los complementos nutricionales, así como los
productos fitoterapéuticos con propiedades psicoactivas que utilizan muchas personas
que se automedican con estos compuestos. Si bien algunos podrían resultar beneficiosos,
no se han desarrollado estándares de uso, aunque muchos se encuentran en evaluación
clínica auspiciados por el National Center for Complementary and Alternative Medicine.
Los clínicos deben estar atentos a la posible aparición de efectos adversos con estos
fármacos, además de si aparecen interacciones farmacológicas con los psicótropos
recetados.

REFERENCIAS
Cada capítulo termina con una referencia a la 9.ª edición de Kaplan and Sadock’s
Comprehensive Textbook of Psychiatry, por si algún lector necesitara más información
sobre un determinado fármaco. Este manual no puede sustituir a un tratado completo de
psiquiatría como el que se acaba de mencionar ni a su compañero, Kaplan & Sadock.
Sinopsis de psiquiatría. El propósito del Kaplan & Sadock. Manual de bolsillo de
tratamiento psicofarmacológico es ser una referencia de fácil acceso para los
profesionales ocupados con la formación o la práctica clínica.

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Índice de capítulos

Agradecimientos
Prefacio
1. Principios generales de psicofarmacología
2. Agonistas del receptor adrenérgico α2, antagonistas del receptor adrenérgico
α1: clonidina, guanfacina, prazosina y yohimbina
3. Antagonistas de los receptores adrenérgicos β
4. Anticolinérgicos y amantadina
5. Antiepilépticos
6. Antihistamínicos
7. Barbitúricos y fármacos de acción similar
8. Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de las
benzodiazepinas
9. Bupropión
10. Buspirona
11. Bloqueadores de los canales de calcio
12. Carbamazepina y oxcarbazepina
13. Inhibidores de la colinesterasa y memantina
14. Disulfiram y acamprosato
15. Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores dopaminérgicos
16. Antagonistas del receptor de la dopamina (antipsicóticos de primera
generación)
17. Lamotrigina
18. Litio
19. Agonistas de la melatonina: ramelteón y melatonina
20. Mirtazapina

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21. Inhibidores de la monoaminooxidasa


22. Nefazodona
23. Agonistas del receptor de opioides: metadona y buprenorfina
24. Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y naloxona
25. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
26. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina
27. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción similar
(antipsicóticos atípicos o de segunda generación)
29. Simpaticomiméticos y fármacos relacionados
30. Hormonas tiroideas
31. Trazodona
32. Tricíclicos y tetracíclicos
33. Valproato
34. Complementos nutricionales
35. Intoxicación y sobredosis
Índice alfabético de materias
Sobre los autores

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INTRODUCCIÓN
Desde su aparición a mediados de la década de 1950, los fármacos utilizados para tratar
los trastornos psiquiátricos se han convertido en una de las clases de medicamentos más
prescritas. Además de los que la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado
usar en la intervención primaria de los trastornos mentales, se utilizan otros muchos
fármacos para indicaciones no autorizadas. De hecho, en muchos de los capítulos que
siguen se explican los compuestos diseñados para tratar afecciones generales neurológicas
o médicas.
Tres términos generales describen de forma intercambiable los fármacos para tratar
los trastornos psiquiátricos: los psicótropos, los psicofármacos y los fármacos
psicoterapéuticos. Tradicionalmente se han dividido en cuatro categorías: 1)
antipsicóticos o neurolépticos, para tratar la psicosis; 2) antidepresivos, para tratar la
depresión; 3) antimaníacos o timorreguladores, para tratar el trastorno bipolar, y 4)
fármacos contra la ansiedad o ansiolíticos, para tratar los estados de ansiedad (y que, en
dosis altas, también son eficaces como hipnóticos). Sin embargo, tales distinciones
categóricas resultan cada día menos válidas por las razones siguientes:

1. Muchos fármacos de una clase se utilizan para tratar trastornos asignados previamente
a otra clase. Por ejemplo, la mayoría de los antidepresivos se utilizan hoy también
para tratar un amplio abanico de trastornos de ansiedad.
2. Los fármacos que se introdujeron para tratar la esquizofrenia, como los antagonistas
de serotonina y dopamina (ASD), también están indicados para el tratamiento del
trastorno bipolar y presentan cierta actividad antidepresiva.
3. Los fármacos de las cuatro categorías se utilizan para tratar síntomas y trastornos
como el insomnio, los trastornos de la conducta alimentaria, alteraciones del
comportamiento asociadas a la demencia y trastornos del control de los impulsos.
4. Fármacos como la clonidina, el propranolol, el verapamilo, el modafinilo y la
gabapentina sirven para tratar con eficacia numerosos trastornos psiquiátricos y no
resulta fácil encajarlos en la clasificación tradicional.
5. Algunos términos psicofarmacológicos descriptivos son arbitrarios y su significado se
solapa con el de con otros. Por ejemplo, los ansiolíticos disminuyen la ansiedad, los
sedantes producen un efecto tranquilizante o relajante y los hipnóticos producen

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sueño. Sin embargo, la mayoría de los ansiolíticos funcionan como sedantes y se


pueden utilizar como hipnóticos a altas dosis, y todos los hipnóticos a dosis bajas se
pueden utilizar para una sedación diurna.

CLASIFICACIÓN
En este libro se utiliza una clasificación en la que cada fármaco se explica según su
categoría farmacológica. Cada uno se describe en términos de sus acciones
farmacológicas, que incluyen la farmacodinamia y la farmacocinética. También se
comentan las indicaciones, las contraindicaciones, las interacciones entre los fármacos y
los efectos secundarios adversos.
La tabla A (v. pág. xiii) recoge cada fármaco psicoterapéutico según su nombre
genérico y el título y número del capítulo en el cual se explica.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los principales determinantes de los efectos clínicos de un fármaco sobre un paciente se
determinan por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. En términos
claros, la farmacocinética describe lo que el cuerpo le hace al fármaco, y la
farmacodinamia describe lo que el fármaco le hace al cuerpo. Los datos
farmacocinéticos permiten seguir la absorción, distribución, metabolismo y excreción
del fármaco en el cuerpo, mientras que los datos farmacodinámicos miden los efectos del
fármaco sobre las células del cerebro y de otros tejidos del organismo.

Farmacocinética
Absorción. Los fármacos llegan al cerebro a través del torrente circulatorio. Los que
se administran por vía oral se disuelven en el líquido del tubo digestivo –según su
liposolubilidad y el pH local del tubo digestivo, la movilidad y el área de la superficie– y
luego se absorben en la sangre.
La acidez en el estómago se puede reducir mediante inhibidores de la bomba de
protones, como el omeprazol, el esomeprazol y el lansoprazol; mediante los bloqueadores
del receptor H2 de la histamina, tales como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina y la
ranitidina; o mediante antiácidos. La motilidad intestinal y gástrica se puede enlentecer
mediante los anticolinérgicos, o se puede aumentar mediante los antagonistas del receptor
de la dopamina (ARD), tales como la metoclopramida. La comida también puede
aumentar o disminuir la velocidad y el grado de absorción del fármaco.
Como norma, la administración parenteral puede alcanzar una concentración
terapéutica en el plasma con más rapidez que la oral. No obstante, algunos fármacos se
emulsionan deliberadamente en una matriz transportadora insoluble para la
administración intramuscular, que da lugar a la liberación paulatina del fármaco durante
varias semanas. Estas formulaciones se denominan preparaciones de liberación
prolongada. La administración intravenosa es la vía más rápida para alcanzar la
concentración terapéutica en la sangre, pero también comporta el mayor riesgo de efectos

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adversos potencialmente mortales y súbitos.


Distribución y biodisponibilidad. Los fármacos que circulan unidos a las proteínas
plasmáticas se denominan fijados a las proteínas, y los que circulan sin fijar se
denominan libres. Sólo la fracción libre puede atravesar la barrera hematoencefálica.
La distribución de un fármaco al cerebro está gobernada por el torrente circulatorio
regional del cerebro, la barrera hematoencefálica y la afinidad del fármaco por sus
receptores en el cerebro. Las acciones terapéuticas del fármaco se ven favorecidas por
un torrente circulatorio encefálico elevado, una alta liposolubilidad y una elevada afinidad
por el receptor.
Un volumen de distribución del fármaco es una medida del espacio aparente en el
cuerpo disponible para contener el fármaco, que puede variar con la edad, el sexo, el
contenido del tejido adiposo y el estado de la enfermedad. Un fármaco muy liposoluble,
como el diazepam, y que, por lo tanto, se distribuye con mucha facilidad por el tejido
adiposo, puede tener una actividad clínica breve a pesar de que la semivida de
eliminación sea muy larga.
La biodisponibilidad se refiere a la fracción de la cantidad total del fármaco
administrado que se puede recuperar posteriormente del torrente circulatorio. Se trata de
una variable importante, porque la normativa de la FDA especifica que la
biodisponibilidad de una formulación genérica no puede diferir de la de una marca
registrada en más del 30 %.

Metabolismo y excreción
Vías metabólicas. Las cuatro vías metabólicas principales para los fármacos son la
oxidación, la reducción, la hidrólisis y la conjugación. El metabolismo normalmente
produce metabolitos inactivos que se excretan con facilidad, pero también transforma
muchos profármacos inactivos en metabolitos activos desde el punto de vista terapéutico.
El metabolismo se produce principalmente en el hígado, y la bilis, las heces y la orina
son las vías principales de excreción. Los fármacos psicoterapéuticos también se
excretan en el sudor, en la saliva, en las lágrimas y en la leche materna.
Cuantificación del metabolismo y excreción. Los cuatro parámetros importantes
referentes al metabolismo y a la excreción son el tiempo para conseguir la concentración
máxima en el plasma, la semivida, el efecto de primer paso y la eliminación.
El tiempo entre la administración de un fármaco y la aparición de la concentración
máxima en el plasma cambia según la vía de administración y la velocidad de absorción.
La semivida de un fármaco es la cantidad de tiempo que se necesita para, mediante el
metabolismo y la excreción, reducir a la mitad una concentración plasmática
determinada. Un fármaco administrado uniformemente a intervalos más cortos que su
semivida alcanzará el 97 % de su concentración plasmática en equilibrio estacionario
después de cinco semividas.
El efecto de primer paso se refiere al metabolismo inicial de los fármacos
administrados por vía oral dentro de la circulación portal del hígado. Se describe como la

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fracción de fármaco absorbido que, sin ser metabolizado, alcanza la circulación sistémica.
La eliminación es una medida de la cantidad de fármaco excretado por el cuerpo en
un tiempo dado.
Enzimas del citocromo P450. El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) es
responsable de la inactivación de la mayoría de los fármacos psicoterapéuticos. Se ha
denominado así porque las enzimas contienen un grupo hemo que absorbe una gran
cantidad de luz a una longitud de onda de 450 nm. Aunque están presentes por todo el
cuerpo, estas enzimas actúan principalmente en el retículo endoplasmático de los
hepatocitos y de las células del intestino. Así pues, la fisiopatología celular, como la
ocasionada por la hepatitis vírica o la cirrosis, podría hacer que las enzimas CYP no sean
tan eficaces a la hora de metabolizar el fármaco.
Las enzimas CYP humanas comprenden varias familias y subfamilias bien definidas.
En la nomenclatura de las CYP, la familia está designada por un número, la subfamilia
por una letra mayúscula y el miembro particular de la subfamilia por un segundo número
(p. ej., 2D6). Las personas con polimorfismos genéticos en los genes de las CYP que
codifican versiones ineficientes se consideran metabolizadores lentos.
El sistema CYP está sujeto tanto a la inhibición como a la inducción (tabla 1-1):
Inducción. La expresión de los genes del CYP podría inducirse por el alcohol, por
determinados fármacos (barbitúricos, antiepilépticos) o por el tabaco. Por ejemplo, un
inductor del CYP 3A4, como la cimetidina, aumentaría el metabolismo y disminuiría la
concentración plasmática de un sustrato de 3A4, como el alprazolam.
Inhibición. Algunos fármacos no son sustratos de una determinada enzima, pero
podrían inhibirla indirectamente y enlentecer el metabolismo de otros que sí son
sustratos. Por ejemplo, la administración simultánea de un inhibidor del CYP 2D6, como
la fluoxetina, inhibiría el metabolismo y, por lo tanto, elevaría la concentración plasmática
de los sustratos del CYP 2D6, incluida la amitriptilina. Si se inhibe una enzima CYP,
entonces se acumula su sustrato hasta que se metaboliza por un CYP alternativo. La
tabla 1-2 recoge los psicótropos representativos que son sustrato de los citocromos P450
humanos junto con los inhibidores representativos.

Farmacodinamia
Las principales consideraciones farmacodinámicas son la molécula sobre la que se actúa,
la curva de respuesta a la dosis, el índice terapéutico y la aparición de tolerancia,
dependencia y síntomas de abstinencia.
Molécula sobre la que se actúa. Los psicótropos pueden actuar sobre muchas de las
moléculas de las células del cerebro. Algunos activan (agonistas) o inactivan
(antagonistas) los receptores de un neurotransmisor específico. Otros, en particular los
antidepresivos, se fijan a los transportadores que normalmente captan la serotonina o la
noradrenalina desde la hendidura sináptica al interior de la terminación nerviosa
presináptica (inhibidores de recaptación), y de esta forma los bloquean.
Algunos fármacos bloquean el paso de los cationes o de los aniones a través de los

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canales iónicos que atraviesan las membranas celulares (inhibidores o bloqueadores de


los canales). Otros se fijan a las enzimas catabólicas que se suelen encargar de inactivar a
los neurotransmisores, con lo que las inhiben y prolongan la vida útil de los
neurotransmisores activos (p. ej., inhibidores de la monoaminooxidasa). Finalmente,
varios fármacos actúan sobre muchas moléculas, aunque puedan desconocerse los sitios
relevantes desde el punto de vista terapéutico.

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Curvas de respuesta a la dosis. En la curva de respuesta a la dosis se representa la


respuesta clínica al fármaco en función de su concentración (fig. 1-1). La potencia se
refiere a la comparación de las dosis de diferentes fármacos que se necesitan para
conseguir un efecto determinado. Por ejemplo, el haloperidol es más potente que la
clorpromazina porque se necesitan unos 2 mg de haloperidol para conseguir el mismo
efecto terapéutico que 100 mg de clorpromazina. Sin embargo, el haloperidol y la
clorpromazina tienen la misma eficacia clínica (es decir, se alcanza la misma respuesta
clínica máxima).
Índice terapéutico. El índice terapéutico es una medida relativa de la toxicidad o
inocuidad de un fármaco. Se define como la proporción de la mediana de la dosis tóxica
(DT 50) –la dosis a la cual el 50 % de las personas experimentan efectos tóxicos– por la
mediana de la dosis eficaz (DE50) –la dosis a la cual el 50 % de las personas
experimentan los efectos terapéuticos–. Por ejemplo, el haloperidol tiene un índice
terapéutico elevado, como se pone de manifiesto por el amplio margen de dosis a las que
se prescribe sin tener que vigilar su concentración en el plasma. Por el contrario, el litio
tiene un índice terapéutico bajo, por lo que conviene vigilar de cerca la concentración en

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el plasma para impedir que resulte tóxico.


Las variaciones a la respuesta a un determinado fármaco se producen entre las
personas e incluso dentro de la misma persona. Una persona podría ser hiporreactiva, de
reactividad normal o hiperreactiva a un determinado fármaco. Por ejemplo, mientras que
algunas personas necesitan 50 mg/día de sertralina, otras requieren 200 mg/día para
controlar los síntomas. Una respuesta al fármaco que no esté relacionada con la dosis y
que resulte impredecible se denomina idiosincrásica. Por ejemplo, el diazepam
administrado como sedante provoca, paradójicamente, agitación en algunas personas.

Figura 1-1. En las curvas de dosis-respuesta se representa el efecto terapéutico en función del aumento de la
dosis, a menudo en forma de logaritmo de la dosis. El fármaco A tiene una respuesta lineal a la dosis, los
fármacos B y C producen curvas sigmoideas y el fármaco D tiene una respuesta curvilínea. Aunque dosis más
pequeñas del fármaco B son más potentes que las dosis iguales del fárma co C, este último tiene una eficacia
máxima mayor que el B. El fármaco D presenta un margen terapéutico de tal forma que tanto las dosis bajas
como las altas resultan menos eficaces que las intermedias.

Tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Una persona que con el


tiempo acaba respondiendo menos a un determinado fármaco se dice que desarrolla
tolerancia a los efectos del mismo. La aparición de la tolerancia se asocia a la de la
dependencia física, que es la necesidad de continuar con la administración del fármaco
para prevenir la aparición de síntomas de abstinencia.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas, y su
capacidad para ocasionar problemas graves varía enormemente. Las interacciones
farmacológicas farmacocinéticas hacen referencia a los efectos de los fármacos en
función sus respectivas concentraciones plasmáticas. Las interacciones farmacológicas
farmacodinámicas se refieren a los efectos de los fármacos sobre la actividad de sus

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receptores correspondientes.
Las interacciones farmacodinámicas entre fármacos que provoquen cambios
bioquímicos aditivos podrían favorecer los efectos adversos tóxicos. Por ejemplo,
cuando los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se administran a la vez que los
antidepresivos tricíclicos o que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS), pueden desencadenar el síndrome serotoninérgico, en el cual la serotonina se
metaboliza lentamente y, por lo tanto, se acumula en exceso. La interacción del
disulfiram y el alcohol constituye otro ejemplo de toxicidad ocasionada por las
interacciones farmacológicas farmacodinámicas.
Se han estudiado bien algunas interacciones farmacológicas importantes desde el
punto de vista clínico y se ha demostrado su existencia; otras interacciones están bien
documentadas, pero tienen sólo un efecto modesto; y todavía quedan interacciones reales
que no se han demostrado, aunque son razonablemente plausibles. Los médicos deben
recordar que 1) los datos farmacocinéticos con animales no siempre se pueden extrapolar
directamente a los humanos; 2) los datos in vitro no reproducen necesariamente los
resultados obtenidos en las condiciones in vivo; 3) los informes de un caso aislado
pueden contener información engañosa, y 4) hay que ser críticos con los estudios de las
afecciones agudas, puesto que no siempre son relevantes para las afecciones
estacionarias crónicas.
Otra consideración está relacionada con las interacciones farmacológicas imaginarias.
La persona puede estar tomando sólo el fármaco A y más adelante recibir el fármaco A y
el B. El médico podría observar entonces cierto efecto y atribuirlo a la inducción del
metabolismo. De hecho, lo que podría haber ocurrido es que la persona cumplía mejor el
tratamiento en un momento de observación que en otro, o podría darse otro efecto del
cual el médico no fuera consciente. En la bibliografía clínica se podrían encontrar
informes de interacciones farmacológicas imaginarias que son raras o inexistentes.
Los médicos bien informados deben tener en cuenta estas consideraciones y centrarse
en las interacciones importantes para la práctica clínica, y no en las que sean leves, sin
probar o totalmente imaginarias. Al mismo tiempo, deben mantener una actitud abierta y
receptiva hacia la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacológicas
farmacocinéticas y farmacodinámicas.

SELECCIÓN DEL FÁRMACO


No hay ningún psicótropo que sea eficaz en todos los pacientes con un diagnóstico
determinado. La posible eficacia de un fármaco sólo se puede predecir en parte y
depende de sus propiedades y de la biología del paciente. Las decisiones en cuanto a la
elección del fármaco y su uso se hacen caso por caso, basándose en el juicio de cada
médico. En la selección del fármaco intervienen tres factores que afectan a la
probabilidad de éxito: 1) el fármaco, 2) el paciente y 3) la experiencia y el juicio del
médico que lo prescribe. La tabla 1-3 destaca algunos factores que influyen en la
selección de los antipsicóticos.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Una indicación terapéutica es un diagnóstico psiquiátrico, tal y como se define en la
décima revisión de la Clasificación internacional estadística de enfermedades y otros
problemas de salud (CIE-10) o en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos
mentales, cuarta edición, texto revisado (DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders, fourth edition, Text Revision), para los cuales un fármaco
específico mejora los síntomas. Los fármacos se aprueban basándose en estudios clínicos
a gran escala con un diseño cuidadoso que demuestran que el fármaco es seguro y que la
mejoría clínica es atribuible al fármaco y no al placebo. A continuación, la FDA concede
a un fabricante el derecho oficial de publicitar el fármaco como seguro y eficaz para
dicha indicación terapéutica.
Los médicos deben distinguir entre las indicaciones terapéuticas oficiales y las
extraoficiales, porque cada fármaco es de hecho seguro y eficaz para tratar no sólo las
indicaciones probadas en estudios a la escala de la FDA, sino también un abanico mucho
más amplio de indicaciones descritas en estudios más pequeños.

Proceso de autorización de un fármaco en Estados Unidos

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Según la Food, Drug, and Cosmetic Act de Estados Unidos, que se aprobó en 1938 y se
enmendó en su mayor parte más adelante, la FDA tiene autoridad para 1) controlar la
disponibilidad inicial de un fármaco al autorizar sólo los nuevos fármacos para los que se
demuestra su inocuidad y eficacia, y 2) asegurar que la ficha técnica propuesta para el
fármaco es verdadera y contiene toda la información pertinente para su uso eficaz y
seguro. La Drug Enforcement Administration (DEA) ha dirigido un paquete adicional de
normas estatales que clasifican los fármacos según su potencial de abuso (tabla 1-4). Se
aconseja a los médicos que extremen su atención cuando prescriban medicamentos
regulados.
En general, la FDA no sólo garantiza que un nuevo fármaco es seguro y eficaz, sino
que también es mejor que los ya existentes que se utilizan para las mismas indicaciones.
El nuevo fármaco no se suele autorizar a menos que la seguridad y la eficacia sean al
menos equivalentes a las de los fármacos existentes, cuando no superior. La tabla 1-5
resume las fases de investigación que conducen a la autorización de un nuevo fármaco.

Usos para indicaciones no autorizadas


Después de que se haya aprobado un fármaco para el uso comercial, el médico puede,
sin notificar a la FDA ni requerir su autorización, y como parte del ejercicio de la
medicina, recetar conforme a la ley una dosis diferente para una persona, o bien variar
las condiciones de uso para las que se autorizó en la ficha técnica. Es decir, la Food,
Drug, and Cosmetic Act no restringe la manera en la que un médico puede utiliza un
fármaco autorizado.
No obstante, aunque los médicos puedan tratar a las personas con un fármaco
autorizado para indicaciones no autorizadas –es decir, para indicaciones que no están
incluidas en la ficha técnica oficial del fármaco– sin violar la Food, Drug, and Cosmetic
Act, hacerlo aumenta el riesgo de incurrir en responsabilidad por malas prácticas. Se trata
de un problema importante porque, si no se sigue la ficha técnica autorizada por la FDA,
podrían pensar que el médico se está apartando del tratamiento de referencia prevalente.
Sin embargo, los médicos pueden recetar la medicación siempre que crean que está
indicada desde el punto de vista médico para el bienestar de la persona. Esta aclaración
no es baladí en vista de la escalada de reglamentos para médicos que están emitiendo las
agencias nacionales, federales, estatales y locales.

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Cuando utiliza un fármaco para una indicación no autorizada o en una dosis fuera del
intervalo usual, el médico debe documentar el motivo de esta decisión de tratamiento en
la historia clínica de la persona. Si un médico duda sobre un plan de tratamiento, debe
consultar a un colega o sugerir que la persona en tratamiento busque una segunda
opinión.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS


En conjunto, los psicótropos son notablemente seguros, en especial si se usan poco
tiempo. Sólo unos pocos fármacos, como el litio, la clozapina, el ácido valproico y la
carbamazepina, requieren una estrecha vigilancia con análisis bioquí micos. También se
ha hecho evidente que es necesario realizar análi sis de san gre periódicos para vigilar los
cambios de la glucemia y de las concentraciones de lípidos cuando se utilizan los
antipsicóticos más nuevos.

Precauciones
Antes de usar un fármaco, es importante estar preparado para solventar sin percances
cualquier efecto secundario esperado. Los médicos deben estar perfectamente
informados de cualquier medida de seguridad o precaución de la bibliografía sobre el
producto, y deben prever la respuesta al menos para los efectos secundarios que se
describan con más frecuencia.

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Reacciones adversas
Los efectos secundarios constituyen un riesgo inevitable del tratamiento medicamentoso.
Aunque es imposible poseer un conocimiento enciclopédico de todos los posibles efectos
adversos de todos los fármacos, los médicos que los receten deben estar familiarizados
con los más habituales, así como los que conllevan consecuencias médicas graves. A
pesar de que la FDA obliga a que la ficha técnica contenga los resultados de los ensayos
clínicos, muchos de los efectos adversos recogidos no presentan realmente una relación
causal con el uso del fármaco, y con frecuencia se pasan por alto los efectos secundarios
durante los estudios clínicos. Por este motivo, es importante que los médicos sigan los
informes de los acontecimientos adversos asociados al tratamiento tras la
comercialización. Ningún texto ni documento únicos, ni siquiera la ficha técnica, contiene
una lista completa de los posibles acontecimientos emergentes del tratamiento.
Siempre es mejor anticiparse a los efectos adversos esperados, así como a los efectos
secundarios raros pero potencialmente problemáticos, y tener en cuenta que estos efectos
podrían resultar inaceptables para el paciente. Por ejemplo, la disfunción sexual, el
aumento de peso, la sedación diurna, la sudoración excesiva, las náuseas y el
estreñimiento seguro que harán que algunos pacientes interrumpan el tratamiento. Así
pues, resulta esencial explicar los posibles efectos adversos al paciente y determinar si
sería probable que algún problema que surja impediría el correcto cumplimiento. Los
efectos adversos suelen plantear menos problemas a las personas si se les ha advertido
que pueden tenerlos.
Los efectos secundarios de los fármacos se pueden explicar en buena parte por sus
interacciones con varios sistemas neurotransmisores, tanto en el encéfalo como en la
periferia. Los fármacos psicoterapéuticos más antiguos, por ejemplo, suelen provocar
efectos anticolinérgicos (tabla 1-6) o se unen a los receptores dopaminérgicos,
histaminérgicos y adrenérgicos, dando lugar a los efectos adversos recogidos en la tabla
1-7.
Los fármacos más recientes tienden a tener más actividad neurotransmisora específica
o combinaciones de efectos que los hacen más tolerables que los más antiguos. Sin
embargo, algunos de los efectos secundarios de los fármacos más recientes siguen siendo
problemáticos (tabla 1-8), y en algunos casos –como las náuseas, el aumento de peso y la
disfunción sexual, todos resultantes de la actividad serotoninérgica– estos efectos son
más frecuentes que con los fármacos más antiguos. No suele ser posible predecir qué
personas no tolerarán un fármaco serotoninérgico.

Tratamiento de las reacciones adversas habituales


Los fármacos psicoterapéuticos pueden provocar un amplio abanico de efectos adversos.
El tratamiento de cada efecto adverso es similar, independientemente del fármaco
psicoterapéutico que esté tomando la persona. Si es posible, se debe utilizar en su lugar
otro fármaco con unos beneficios similares pero con menos efectos adversos. En cada
apartado farmacológico se describen con detalle los efectos adversos habituales y su

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tratamiento.
Disfunción sexual. Se puede producir algo de disfunción sexual con el uso de
muchos psicótropos. Esto es con diferencia el efecto adverso más frecuente asociado al
uso de los ISRS. Cerca del 50 % al 80 % de las personas que toman un ISRS describen
alguna disfunción sexual, como disminución de la libido, eyaculación y erección
deficientes, o inhibición del orgasmo femenino.
Como norma, el mejor enfoque para el tratamiento farmacológico de la disfunción
sexual implica cambiar del ISRS a la mirtazapina o el bupropión, fármacos que es poco
probable que ocasionen disfunción sexual. Si se cree que lo indicado es un ISRS, añadir
un fármaco prosexual como el bupropión puede ser suficiente para revertir la inhibición
sexual debida al ISRS. Los fármacos prosexuales más potentes y mejor tolerados de los
que se dispone en la actualidad son los inhibidores de las fosfodiesterasas, como el
sildenafilo.

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Ansiedad, acatisia, agitación e insomnio. Muchas personas que inician un


tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos (p. ej., fluoxetina) experimentan un
aumento de la activación psicomotora en las primeras 2 a 3 semanas. La agitación debida
a los ISRS aumentan modestamente el riesgo de exteriorizar impulsos suicidas en las
personas en riesgo de suicidio. Durante el período inicial del tratamiento con ISRS, las
personas con riesgo de autolesionarse deben permanecer en estrecho contacto con el
médico o hay que hospitalizarlas, según la evaluación del riesgo de suicidio que haga el
médico.
El insomnio y la ansiedad asociados al uso de los serotoninérgicos se pueden
contrarrestar con la administración de una benzodiazepina o trazodona durante las
primeras semanas. Si la agitación es extrema o persiste más allá del período inicial de 3
semanas, se debe considerar otro tipo de antidepresivo, como la mirtazapina o un
fármaco tricíclico. Tanto la medicación antipsicótica típica como la atípica se asocian a
los trastornos del movimiento que se comentarán en el capítulo siguiente sobre los
trastornos del movimiento inducidos por la medicación.

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Molestias digestivas y diarrea. La mayor parte de la serotonina del cuerpo se


encuentra en el tubo digestivo y los fármacos serotoninérgicos, en particular la sertralina,
la venlafaxina y la fluvoxamina, pueden, por lo tanto, producir dolor epigástrico de leve a
moderadamente grave, náuseas y diarrea, en ocasiones sólo durante las primeras
semanas de tratamiento. La sertralina puede producir diarrea y la fluvoxamina es más
probable que provoque náuseas.
Estos síntomas se pueden disminuir al mínimo si se inicia el tratamiento con una dosis
muy pequeña y se toma el fármaco después de comer. La alteración de la dieta, como la
dieta a base de plátano, arroz, puré de manzana y tostadas, puede reducir la diarrea.
Estos síntomas suelen curarse con el tiempo, pero algunas personas nunca se acaban de
adaptar y deben cambiar a otro fármaco.
Hemorragia digestiva. Los fármacos que inhiben el transportador de la recaptación
de la serotonina, más notablemente los ISRS y los inhibidores de la recaptación de
serotonina y norepinefrina (IRSN), están asociados a un aumento de la tendencia a sufrir
hemorragias, sobre todo hemorragias digestivas. El riesgo es mayor en los pacientes que
están tomando anticoagulantes o que toman ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no
esteroideos, por lo que hay que vigilarlos por si aparece este efecto secundario; sólo se
deben utilizar si son necesarios.
Cefalea. Una pequeña fracción de las personas que comienzan el tratamiento con
algún fármaco psicoterapéutico pueden experimentar cefalea de leve a moderadamente
grave. A menudo se calman con analgésicos no sujetos a prescripción, pero algunas
personas puede que tengan que cambiar de medicación.
Anorexia. Los ISRS, al igual que el bupropión, podrían suprimir el apetito a corto
plazo. Estos fármacos se deben utilizar con cautela en los pacientes que ya estén
peligrosamente por debajo de su peso, y el tratamiento se debe vigilar muy de cerca. La
fluoxetina (60 mg/día) en el contexto de un programa integral de psicoterapia conductual
es un tratamiento autorizado para la bulimia y también resulta útil para el tratamiento de
la anorexia nerviosa. A menos de que se disponga de un programa psicoterapéutico
integral, los ISRS deben utilizarse con cautela con las personas que sufren trastornos de
la conducta alimentaria.
Aumento de peso. Los fármacos utilizados con más frecuencia inducen sobrepeso
mediante mecanismos tan diversos como la retención de líquidos, la estimulación del
apetito o la alteración del metabolismo. La olanzapina, la clozapina y la mirtazapina están
asociadas al aumento precoz, frecuente y a veces extremo o persistente de la masa
corporal. Los ISRS podrían estar asociados a un aumento de peso más gradual o de
aparición tardía que podría no perderse con dieta y ejercicio. En estos casos hay que
intentar ciertos regímenes de dieta y ejercicios de último recurso para hacer funcionar un
tratamiento que no resultaba eficaz. Todavía no se ha encontrado ningún fármaco que
suprima el apetito de modo seguro en todas las personas. Los supresores del apetito más
eficaces, las anfetaminas, no son de uso generalizado debido a que pueden provocar
adicción. La adición de topiramato, 25-200 mg/día, o de zonisamida, 50-150 mg/día,
puede ayudar a revertir el aumento de peso inducido por el fármaco, siempre que se deba

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al incremento de la ingesta calórica.


El edema se puede tratar elevando las partes del cuerpo afectadas o administrando un
diurético. Si la persona añade un diurético a un tratamiento con litio o con medicaciones
cardíacas, el médico debe vigilar las concentraciones sanguíneas, los análisis bioquímicos
de sangre y los signos vitales.
El orlistat no suprime el apetito, sino que bloquea la absorción de grasas en el
intestino, lo que reduce la ingesta calórica de alimentos grasos, pero no afecta ni a los
glúcidos ni a las proteínas. Dado que el orlistat provoca la retención de grasas de la dieta
en el intestino, con frecuencia produce un exceso de flatulencia.
Somnolencia. Muchos psicótropos provocan sedación. Algunas personas pueden
contrarrestar este efecto adverso con cafeína, pero esta práctica empeorará la hipotensión
ortostática.
Es importante que el médico alerte a la persona de la posibilidad de sedación y
documente que se avisó al paciente de que no condujera ni operara ningún equipo
peligroso si se sintiera sedado por los medicamentos. Afortunadamente, algunos de los
nuevos antidepresivos y antipsicóticos es mucho menos probable que provoquen
sedación, y los nuevos fármacos deberán sustituir a la medicación sedante cuando sea
posible. El modafinilo se puede añadir para contrarrestar los efectos sedantes residuales
de los psicótropos.
Xerostomía. La sequedad de boca se debe al bloqueo de los receptores muscarínicos
de la acetilcolina. Cuando las personas intentan aliviar la xerostomía chupando
constantemente caramelos duros azucarados, aumentan el riesgo de caries dental. Pueden
evitar el problema mascando chicles sin azúcar o chupando caramelos duros sin azúcar.
Algunos médicos recomiendan el uso de una disolución al 1 % de pilocarpina, un
agonista colinérgico, para lavar la boca tres veces al día. Otros médicos sugieren
comprimidos de betanecol, otro agonista colinérgico, 10-30 mg una vez o dos veces al
día. Es mejor comenzar con 10 mg una vez al día y aumentar la dosis lentamente. Los
efectos adversos de los colinomiméticos, como el betanecol, incluyen pequeños
temblores, diarrea, calambres abdominales y lagrimeo excesivo.
Vista borrosa. El bloqueo de los receptores muscarínicos de la acetilcolina provoca
midriasis (dilatación de la pupila) y cicloplejía (parálisis del músculo ciliar), lo que da
lugar a vista borrosa. El síntoma se puede aliviar con colirios colinomiméticos. Se puede
recetar una gota de solución de pilocarpina al 1 % cuatro veces al día. Como alternativa,
se puede utilizar betanecol de la misma forma que para la xerostomía. El topiramato, un
antiepiléptico utilizado a menudo para tratar al aumento de peso inducido por fármacos,
puede provocar glaucoma y, a la postre, ceguera. Se debe indicar a los pacientes que
informen inmediatamente en cuanto noten algún cambio en la vista cuando utilicen
topiramato.
Iscuria. La actividad anticolinérgica de muchos fármacos psicoterapéuticos puede
conducir a disuria inicial, goteo posmiccional, iscuria y aumento de infecciones de las
vías urinarias. El riesgo de estos efectos adversos aumenta en los ancianos con

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hiperplasia prostática. Para el tratamiento de los efectos adversos urológicos suele


resultar eficaz administrar 10-30 mg de betanecol tres a cuatro veces al día.
Estreñimiento. La actividad anticolinérgica de los fármacos psicoterapéuticos puede
ocasionar estreñimiento. Como tratamiento de primera línea se recetan laxantes
formadores de masa, disponibles en diversas marcas comerciales. Si el tratamiento falla,
se pueden probar purgantes, tales como el hidróxido de magnesio, u otros preparados
laxantes. El uso continuado de los purgantes puede acabar por hacerles perder su
eficacia. También se pude utilizar betanecol, 10-30 mg tres o cuatro veces al día.
Hipotensión ortostática. La hipotensión ortostática se debe al bloqueo de los
receptores adrenérgicos α1. El riesgo particular de los ancianos es el de sufrir una
hipotensión ortostática. El riesgo de rotura de cadera por caída aumenta
significativamente entre las personas que toman fármacos psicoterapéuticos.
Hay que enseñar a los pacientes, de la manera más simple posible, a levantarse
lentamente y a sentarse en cuanto sufran mareos. Los tratamientos para la hipotensión
ortostática son las siguientes: evitar la cafeína, ingerir al menos 2 l de líquido al día,
añadir sal a la comida (a menos que lo prohíba el médico), reevaluar las dosis de la
medicación hipotensora y llevar medias de sostén. Raramente se necesita fludrocortisona.

Sobredosis
Un efecto adverso extremo del tratamiento farmacológico es el intento de suicidio
mediante la sobredosis con un fármaco psicoterapéutico. Los médicos deben ser
conscientes del riesgo y deben recetar los fármacos más seguros posibles.
Cuando el paciente pueda tender al suicidio, es una buena práctica prescribir recetas
irrellenables para cantidades pequeñas de fármacos. En los casos extremos, hay que
intentar comprobar que las personas están tomando la medicación y no acaparando las
píldoras para un intento posterior de sobredosificación. Puesto que las personas podrían
intentar suicidarse justo cuando empiezan a mejorar, los médicos deben seguir teniendo
cuidado al recetar cantidades grandes de medicación antes de que la persona se haya
recuperado casi completamente, y estos pacientes deben acudir a la consulta al menos
cada semana.
Los médicos también deben tener en cuenta la posibilidad de una sobredosis
accidental, en particular la de los niños en casa. Hay que informar a los pacientes de que
mantengan los fármacos psicoterapéuticos en un lugar seguro.

Síndromes de abstinencia (por suspensión definitiva)


Una serie de fármacos, entre ellos la paroxetina, la venlafaxina, la duloxetina, la
sertralina, la fluvoxamina y los fármacos tricíclicos y tetracíclicos, llevan asociada la
aparición transitoria de síntomas leves cuando la dosis se suspende definitivamente o se
reduce. Los síntomas de abstinencia más graves están asociados al litio (manía de
rebote), a los ARD (discinesias tardías) y a las benzodiazepinas (ansiedad e insomnio).
Los signos y los síntomas del síndrome de abstinencia después del uso de algún ISRS

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consisten en agitación, náuseas, desequilibrio y disforia. El síndrome es más probable que


tenga lugar si la semivida del fármaco en el plasma es breve, si se ha tomado el fármaco
durante al menos 2 meses, o si se utilizan dosis mayores y se deja de tomar el fármaco
abruptamente. Los síntomas duran poco tiempo y se pueden disminuir al mínimo
mediante una reducción gradual de la dosis.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS


Diagnóstico y la identificación de los síntomas a combatir
El tratamiento con los fármacos psicoterapéuticos comienza con la formación de un
vínculo terapéutico entre el doctor y la persona que busca tratamiento. La anamnesis
inicial se destina a definir el problema clínico tan exhaustivamente como sea posible, con
especial atención a la identificación de los síntomas específicos que deben combatirse y
cuya mejora indicará que el tratamiento farmacológico está resultando eficaz.
Antecedentes de la medicación. Los antecedentes pasados y presentes de la
medicación explican el uso de todos los fármacos con receta, sin receta, fitoterapéuticos
y drogas que haya tomado alguna vez, incluidos la cafeína, el etanol y la nicotina; la
secuencia con la que se tomaron los fármacos; las dosis utilizadas; los efectos
terapéuticos; los efectos adversos; detalles de cualquier sobredosis; y las razones para
suspender definitivamente cualquier fármaco.
Las personas y sus familias suelen ignorar los fármacos que se han utilizado antes, su
dosis y la duración del tratamiento. Este desconocimiento puede reflejar la tendencia de
los médicos a no explicar sus indicaciones farmacológicas antes de escribir las recetas.
Los médicos deben proporcionar el registro por escrito de sus prescripciones con
fármacos a cada persona, para que los presenten a los futuros cuidadores.
Hay que procurar obtener información de cómo respondió la persona a los fármacos
que haya tomado antes debido a que, por su trastorno mental, puede describir
inadecuadamente los efectos de un ensayo farmacológico anterior. Por lo tanto, si es
posible, conviene hacerse con la historia clínica de las personas para confirmar sus
respuestas.

Fundamentos, riesgos, beneficios


y alternativas al tratamiento
No debe simplificarse en exceso el uso de los psicótropos, ni debe pensarse que cada
diagnóstico tiene su píldora. Existen muchas variables que repercuten en la respuesta
psicológica de un individuo al tratamiento farmacológico. Algunas personas pueden ver
un fármaco como una panacea, y otras como una agresión. El cumplimiento de la pauta
posológica mejora si, en el momento de prescribir el fármaco, se permite que la persona
formule todas las cuestiones que le surjan, si se le facilitan folletos que refuercen el uso
adecuado de la medicación, si se le simplifica la posología tanto como sea posible y si se
le asegura que las consultas ambulatorias comenzarán a la hora de la cita programada.

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Elección del fármaco


Antecedentes farmacológicos. Se debe seleccionar un fármaco concreto según los
antecedentes del paciente respecto a la respuesta a los fármacos (cumplimiento, respuesta
terapéutica y efectos adversos), a los antecedentes familiares de respuesta al fármaco y al
tipo de efectos adversos esperados para esa persona en particular. Si un fármaco ya
había funcionado con eficacia en una persona o un familiar suyo, se debe utilizar el
mismo a menos que haya alguna razón específica para descartarlo.
Gama de reacciones adversas. Los psicótropos de una misma clase son igualmente
eficaces, pero difieren en los efectos adversos. Hay que seleccionar un fármaco cuya
probabilidad de exacerbar algún trastorno previo, tanto médico como psiquiátrico, sea
menor, y cuyos efectos secundarios más probables le resulten aceptables al paciente. No
obstante, podrían surgir reacciones idiosincrásicas.

Evaluación del resultado


Las mejoras clínicas que se produzcan durante el transcurso del tratamiento
farmacológico podrían no estar necesariamente relacionadas con los efectos
farmacológicos del fármaco. Por ejemplo, el sufrimiento psicológico a menudo mejora
cuando un cuidador médico transmite confianza al paciente. Muchos trastornos remiten
espontáneamente, por lo que «sentirse mejor» podría deberse a una coincidencia en vez
de a la medicación. Por lo tanto, resulta crucial identificar sin ambigüedad la naturaleza y
la evolución esperada de las mejorías clínicas debidas a los efectos farmacológicos de la
medicación.
En la práctica clínica, la impresión subjetiva de una persona sobre un efecto
beneficioso del fármaco es el único indicador coherente de la respuesta futura a ese
fármaco. La evaluación de la respuesta sintomática en estudios clínicos aleatorizados,
con doble ciego y controlados con placebo se basan en escalas de valoración psiquiátricas
cuantitativas, tales como la Escala breve de evaluación psiquiátrica (BPRS, Brief
Psychiatric Rating Scale), la Escala para síndromes negativos y positivos, la Escala de
evaluación de Montgomery-Asberg para la depresión (MADRS, Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale), la Escala de evaluación de Hamilton para la depresión (HAM-
D), la Escala de evaluación de Hamilton para la ansiedad (HAM-A) o la Escala de
evaluación de la actividad global (EEAG: GAF, Global Assessment of Functioning).
Ensayos terapéuticos. Los pacientes preguntan con mucha frecuencia por el tiempo
que tienen que estar tomando la medicación. Se les debe dar una explicación razonable
de probabilidades, pero se les puede decir que es mejor ver primero si la medicación
funciona en ellos y si los efectos secundarios les re-sultan aceptables. Cualquier
explicación más definitiva de la duración del tratamiento deberá esperar a que esté claro
el nivel de éxito. Incluso los pacientes con una aversión filosófica a tomar psicótropos
pueden decidir que continúan la medicación indefinidamente si la mejoría es grande.
El tratamiento se divide conceptualmente en tres fases: el ensayo terapéutico inicial, la
continuación y la fase de mantenimiento. El período inicial del tratamiento debe durar al

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menos varias semanas debido al retraso en los efectos terapéuticos que caracteriza a la
mayoría de las clases de psicótropos. La duración necesaria de un «ensayo terapéutico»
de un fármaco se debe explicar al comienzo del tratamiento, de modo que el paciente no
idee expectativas poco realistas de una mejora inmediata de los síntomas. Por desgracia,
es más probable que los pacientes sufran los efectos secundarios en el transcurso del
tratamiento farmacológico antes que algún alivio de su trastorno. Hay casos en los que la
medicación puede incluso empeorar algunos síntomas. Se les debe recordar que una
escasa respuesta inicial a la medicación no indica nada sobre el resultado final del
tratamiento. Por ejemplo, muchos pacientes con trastorno de angustia sufren agitación o
un aumento de las crisis de angustia después de comenzar un tratamiento con ISRS o
con tricíclicos. Los agonistas benzodiazepínicos son una excepción de la regla de que
existe un retraso en el comienzo clínico. En la mayoría de los casos, sus efectos
ansiolíticos e hipnóticos resultan evidentes de inmediato.
La toma de la medicación no proporciona una protección absoluta frente a la recaída.
Sin embargo, el tratamiento continuo sí mostrará una protección significativa.

Razones posibles de los fracasos terapéuticos


El fracaso del ensayo de un fármaco específico debería hacer que el médico tenga en
cuenta una serie de posibilidades.
Primero, ¿el diagnóstico original fue el correcto? Esta consideración debe incluir la
posibilidad de que coexistiera un trastorno sin diagnosticar, o drogadicción o alcoholismo.
Segundo, ¿la persona tomó el fármaco como se le dijo?
Tercero, ¿se administró el fármaco a una dosis suficiente durante el tiempo adecuado?
Las personas pueden tener diferentes velocidades metabólicas y de absorción para un
mismo fármaco, y, si es posible, se debe obtener la concentración plasmática del fármaco
para evaluar esta variable.
Cuarto, ¿los efectos adversos del fármaco produjeron signos y síntomas que no están
relacionados con la enfermedad original? Si es así, ¿estos efectos contrarrestan la
respuesta terapéutica? Los antipsicóticos, por ejemplo, producen acinesia, que se parece
a la abstinencia de psicóticos; la acatisia y el síndrome neuroléptico maligno se parecen a
un incremento de la agitación psicótica. Los ISRS producen cansancio, insomnio y
embotamiento afectivo, síntomas que se parecen a las manifestaciones de la depresión.
Quinto, ¿la interacción farmacocinética o farmacodinámica con otro fármaco que se
estuviera tomando redujo la eficacia del fármaco psicoterapéutico?
Independientemente de la selección y uso óptimos del fármaco, algunos pacientes no
responden a los distintos ensayos de la medicación.
Se conoce mal el fenómeno de «fatiga» del fármaco, en el que los pacientes que lo
venían tomando durante mucho tiempo, con un buen efecto, de repente vuelven a
presentar los síntomas. Se han sugerido una serie de posibilidades para la pérdida del
efecto terapéutico, entre las que se encuentran:

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Tolerancia farmacodinámica o farmacocinética (taquifilaxia).


Efectos secundarios (apatía, anhedonia, embotamiento afectivo).
Comienzo de un trastorno médico con morbilidad asociada.
Incremento de la gravedad de la enfermedad o cambio en la patogenia de la
enfermedad (progresión).
Agotamiento de la sustancia efectora (¿neurotransmisor?).
Concentración plasmática del fármaco situada por debajo o por encima de su margen
terapéutico.
Acumulación de los metabolitos perjudiciales.
Diagnóstico inicial erróneo.
Pérdida de la respuesta al placebo.
Falta de bioequivalencia cuando se compara con una versión genérica.

Estrategias para incrementar la eficacia


La estrategia inicial más fructífera con la que incrementar la eficacia de un fármaco
psicoterapéutico consiste en revisar si el fármaco se ha tomado correctamente. Una
nueva evaluación clínica de los síntomas psiquiátricos y de los fundamentos del
tratamiento farmacológico constituye una de las herramientas más valiosas del
psicofarmacólogo con la que descubrir los impedimentos para la eficacia del fármaco que
pasaron desapercibidos con anterioridad.
Añadir un fármaco con otra indicación se denomina tratamiento adyuvante. El
aumento a menudo comporta el uso de un fármaco que no se considera en principio un
psicótropo. Por ejemplo, para tratar la depresión suele añadirse la hormona tiroidea a un
antidepresivo autorizado. En una situación típica, un paciente responde poco o nada a
una medicación y el médico añade un segundo fármaco para inducir una respuesta mejor,
de manera que, en algunos casos, la politerapia acaba siendo la norma. Casi todos los
pacientes con trastorno bipolar toman más de un psicótropo. La politerapia con fármacos
para la depresión hace tiempo que se considera la mejor opción para los pacientes con
depre sión psicótica. De igual forma, los ISRS suelen mejorar parcialmente a los
pacientes con un trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), por lo que la adición de un ASD
resultaría provechosa.
La medicación también se puede combinar para contrarrestar los efectos secundarios,
para tratar síntomas específicos y como una medida temporal para la transición de un
fármaco a otro. Añadir un nuevo fármaco sin retirar el fármaco anterior, en particular
cuando el primero ha resultado sólo parcialmente beneficioso, es una práctica habitual.
Esto se puede realizar como parte de un plan de transición desde un fármaco que no está
produciendo una respuesta satisfactoria o como un intento de mantener al paciente en
politerapia.
Una limitación del aumento es que se incrementan el incumplimiento y los efectos
adversos, y el médico podría ser incapaz de determinar si era el segundo fármaco solo o
la politerapia lo que dio lugar a un éxito terapéutico o a un efecto adverso determinado.

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La politerapia creará un efecto de amplio espectro y cambiará la proporción de los


metabolitos.
La disminución del riesgo de interacciones entre fármacos, la simplicidad y un coste
menor son algunos de los méritos de una monoterapia con un perfil farmacológico
diferente. Tomar un solo fármaco resulta menos trabajoso que dos o tres, y es menos
probable que el paciente se resista al tratamiento. Muchos pacientes son reticentes a
tomar incluso un fármaco, y menos aún dos.

COMBINACIÓN DE PSICOTERAPIA Y FARMACOTERAPIA


Muchos pacientes se tratan mejor con una combinación de medicación y psicoterapia. En
muchos casos, los resultados de combinar ambos tratamientos son superiores que cuando
se usa sólo uno. Por ejemplo, la medicación alivia la depresión que a menudo interfiere
con la introspección y la concentración que se necesitan para la psicoterapia. Y a la
inversa, los pacientes que ya están en psicoterapia tienen más probabilidad de seguir
tomando la medicación.

Duración del tratamiento


Uso de la dosis correcta. Las dosis subterapéuticas y las pautas incompletas de
tratamiento no se deben recetar únicamente para apaciguar la angustia del médico por la
aparición de efectos adversos. La prescripción de fármacos para los trastornos mentales
la debe realizar un profesional sanitario y requiere una observación clínica continua. Hay
que vigilar muy de cerca la respuesta al tratamiento y la aparición de los efectos
adversos. La dosis del fármaco se debe ajustar en concordancia, y tan rápido como sea
posible se instaurarán los tratamientos apropiados de los efectos adversos que aparezcan.
Tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Las personas con trastornos del
estado de ánimo, de ansiedad y esquizofrénicos tienen mayor riesgo de recaída en la
enfermedad en casi cualquier fase de su vida. Aunque algunos pacientes suspendan
definitivamente el tratamiento porque los fármacos resultan ineficaces o se toleran mal,
muchos interrumpen la medicación porque se sienten bien. Esto podría deberse a un
tratamiento eficaz o simplemente a una remisión natural. Los médicos deben anticiparse
y alertarlos de las variaciones naturales que ocurren en las enfermedades psiquiátricas.
Por ejemplo, una persona que ha estado tomando medicación para tratar un episodio
psicótico agudo podría experimentar, inmediatamente después, un período relativamente
libre de síntomas, por lo que, de forma impulsiva, podría dejar de tomar la medicación
sin informar al médico.
Los datos a largo plazo demuestran que quienes dejan de tomar la medicación
después de que desaparezca un episodio agudo de enfermedad mental incrementan
notablemente el riesgo de recidiva durante el año siguiente en comparación con las
personas que cumplen el tratamiento de mantenimiento. El hecho es que la mayoría de
los trastornos psiquiátricos son crónicos o recurrentes. Con alteraciones como el
trastorno bipolar, la esquizofrenia o la depresión acompañada de tentativas suicidas, las
consecuencias de la recaída son graves.

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Los médicos que vigilan el tratamiento están obligados a «educar» continuamente al


paciente y a insistir en la importancia de tomar la medicación. Al comparar las
enfermedades psiquiátricas con las afecciones médicas crónicas habituales, como la
hipertensión y la diabetes mellitus, los médicos ayudarán a los pacientes a comprender
que los psicótropos no curan los trastornos, sino que más bien evitan que sus
manifestaciones ocasionen sufrimiento o incapacidad.

POBLACIONES ESPECIALES
Niños. Quitando los fármacos para el trastorno por déficit de atención con
hiperactividad y para el TOC, los psicótropos utilizados habitualmente no especifican en
la ficha técnica cómo usarlos con los niños. Cuando se utilizan para tratar a niños y a
adolescentes, los resultados se extrapolan de los estudios con adultos, por lo que
conviene hacerlo con cautela. Por ejemplo, en los niños, al ser más pequeño el volumen
de distribución, se debería usar una dosis más baja que en los adultos, pero al ser más
alto el índice metabólico, se necesitará una mayor proporción de miligramos de fármaco
por kilogramo de masa corporal.
En la práctica, conviene comenzar con una dosis pequeña e incrementarla hasta que
se observen los efectos clínicos. No obstante, el médico podría utilizar dosis adultas en
los niños si fueran eficaces y los efectos adversos resultaran aceptables.
Ancianos. Cuando hay que tratar a los ancianos, las alteraciones de la frecuencia
cardíaca, la hipotensión, la alteraciones cognitivas y las caídas constituyen las principales
fuentes de preocupación. Como seguramente metabolizarán los fármacos lentamente
(tabla 1-9), requerirán dosis bajas de medicación. Otro problema reside en que los
ancianos a menudo toman otros medicamentos, lo que requiere que los médicos tengan
en cuenta las posibles interacciones farmacológicas.
En la práctica, se debe comenzar el tratamiento con dosis bajas, típicamente en torno
a la mitad de la dosis normal, que luego se elevará con incrementos pequeños, y más
lentamente que con un adulto de mediana edad, hasta que se consiga un beneficio clínico
o la aparición de efectos adversos inaceptables. Aunque muchos ancianos requieren dosis
bajas de medicación, muchos otros requieren la dosis adulta habitual.

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Mujeres embarazadas y lactantes. Los médicos que tuvieran que recetar


psicótropos durante el embarazo deben sopesar los riesgos conocidos o la falta de
información sobre los riesgos que conlleva la falta de tratamiento. La regla básica
consiste en no administrar ningún fármaco a una mujer que esté embarazada (en
particular durante el primer trimestre) o que esté amamantando a su hijo, a menos que su
trastorno mental sea grave.
Si hubiera que utilizar un fármaco asociado al riesgo de defectos congénitos durante el
embarazo, será necesario explicar los riesgos y los beneficios del tratamiento, así como el
aborto terapéutico. Los psicótropos más teratógenos son el valproato, la carbamazepina
y, en menor grado, el litio. La exposición al valproato está asociada a un riesgo
significativo de espina bífida y anomalías craneofaciales de línea media, y la exposición a
la carbamazepina provoca defectos similares. El complemento preventivo con ácido
fólico reduciría el riesgo de espina bífida. La exposición al litio durante el embarazo
conlleva un riesgo pequeño de anomalía de Ebstein, una anomalía grave del desarrollo

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del corazón.
La administración de fármacos psicoterapéuticos durante el parto, o poco antes, puede
provocar sedación y depresión respiratoria neonatales, lo que posiblemente requeriría la
ventilación mecánica, o la dependencia física del fármaco, que requeriría la
desintoxicación y el tratamiento de un síndrome de abstinencia.
Prácticamente todos los psicótropos se secretan en la leche de las madres lactantes.
Personas con insuficiencia renal o hepática. Las personas con insuficiencia
hepática por cualquier causa, como cirrosis, hepatitis, trastornos meta bólicos y
obstrucción del conducto colédoco, corren el riesgo de acumular una alta concentración
de fármacos metabolizados en el hígado. Los fármacos que se excretan por los riñones se
acumularían a una concentración tóxica en las personas con insuficiencia renal por
cualquier causa, como ateroesclerosis, nefrosis, nefritis, trastornos infiltrativos y
obstrucción de las vías urinarias. La presencia de insuficiencia hepática o renal implica la
administración de una dosis reducida, normalmente la mitad de la recomendada para las
personas sanas. Se debe estar particularmente atentos a los signos y síntomas de los
efectos adversos de los fármacos en las personas con trastornos hepáticos o renales. Si
estuviera disponible, la vigilancia de la concentración plasmática del fármaco ayudaría a
guiar los ajustes de la dosis.
Personas con otras enfermedades médicas. Hay que descartar que la causa de los
síntomas psiquiátricos esté en un trastorno médico. Las consideraciones sobre el uso de
los psicótropos en las personas enfermas desde el punto de vista médico son un posible
incremento de la sensibilidad a los efectos adversos del fármaco, un aumento o
disminución del metabolismo y de la excreción del fármaco, e interacciones con otros
fármacos. Al igual que con los niños y con los ancianos, la práctica clínica más razonable
consiste en comenzar con una dosis baja, incrementarla lentamente y vigilar los efectos
adversos y clínicos. Hay que prestar una atención especial a las posibles interacciones
entre la enfermedad y el fármaco. Los pacientes con diabetes, por ejemplo, no deben
tratarse con fármacos como la mirtazapina ni la olanzapina por el riesgo a aumentar de
peso, ni con fármacos tales como la olanzapina o el valproato, que provocan resistencia a
la insulina. Los pacientes con trastornos convulsivos no deben tomar bupropión ni
maprotilina ni clomipramina, que disminuyen el umbral de las convulsiones.

Vigilancia bioquímica
La mayoría de los psicótropos utilizados con más frecuencia no requieren la
comprobación sistemática. No obstante, se pueden prevenir las complicaciones graves del
tratamiento con determinados fármacos con la vigilancia bioquímica de su concentración
plasmática o los indicadores analíticos de disfunción orgánica. Además de los fármacos
que requieren vigilancia, las pruebas analíticas y la vigilancia terapéutica de la sangre
dependerán del contexto clínico. El tratamiento con litio y clozapina hay que vigilarlo con
regularidad. Puesto que se ha incrementado la politerapia de antidepresivos con fármacos
antipsicóticos atípicos, resulta prudente realizar un ECG de partida y de seguimiento. En
el apartado donde se describe cada fármaco se encontrará más información sobre la

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vigilancia.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «General Principles of
Psychopharmacology», apartado 31-1, pág. 2965, y «Pharmacokinetics and Drug
Interactions», apartado 31-2, pág. 2988, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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La clonidina se desarrolló inicialmente como hipotensor debido a sus efectos


noradrenérgicos. Se trata de un agonista del receptor adrenérgico α2 y reduce la
noradrenalina del plasma. Se ha estudiado en muchas afecciones neurológicas y
psiquiátricas, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), los
tics, la abstinencia de opiáceos y de alcohol, y el trastorno por estrés postraumático
(TEPT). Se ha usado poco porque con frecuencia se produce sedación e hipotensión, y
porque en los niños afecta al corazón. La guanfacina, otro agonista del receptor
adrenérgico α2, se ha utilizado con más frecuencia debido a su afinidad diferencial por
determinados subtipos del receptores adrenérgicos α2, lo que da lugar a que la sedación y
la hipotensión sean escasas. No obstante, existen menos estudios clínicos sobre la
guanfacina que sobre la clonidina.
La prazosina, un antagonista del receptor adrenérgico α1, ha resultado beneficiosa
para el tratamiento de los trastornos del sueño asociados a un trastorno por estrés
postraumático.

CLONIDINA Y GUANFACINA
Acciones farmacológicas
La clonidina y la guanfacina se absorben bien en el tubo digestivo y alcanzan una
concentración plasmática máxima 1-3 h después de la administración oral. La semivida
de la clonidina es de 6-20 h y la de la guanfacina, de 10-30 h.
Los efectos de los agonistas de la clonidina y de la guanfacina sobre los receptores
adrenérgicos α2 presinápticos en los núcleos simpáticos del cerebro dan lugar a una
disminución de la cantidad de noradrenalina liberada desde las terminaciones nerviosas
presinápticas. Esto sirve generalmente para reanudar el tono simpático del cuerpo a un
nivel inferior y disminuir la excitación.

Indicaciones terapéuticas

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En la psiquiatría clínica se ha experimentado mucho más con la clonidina que con la


guanfacina. Existe un interés reciente en el uso de la guanfacina para las mismas
indicaciones que responden a la clonidina porque la guanfacina tiene una semivida más
larga y carece, relativamente, de efectos sedantes.
Abstinencia de opioides, de alcohol, de benzodiazepinas o de nicotina. La
clonidina y la guanfacina son eficaces a la hora de reducir los síntomas autónomos por la
retirada rápida de los opioides (p. ej., hipertensión, taquicardia, dilatación de las pupilas,
sudoración, lagrimeo y rinorrea), pero no las sensaciones subjetivas que van asociadas.
La administración de clonidina (0,1-0,2 mg dos a cuatro veces al día) se inicia antes de la
desintoxicación y después se disminuye poco a poco durante 1 a 2 semanas (tabla 2-1).
La clonidina y la guanfacina reducen los síntomas de abstinencia del alcohol y de las
benzodiazepinas, como la ansiedad, la diarrea y la taquicardia. También reducen los
síntomas de deseo compulsivo, ansiedad e irritabilidad producidos por la abstinencia de la
nicotina. Para una buena desintoxicación, la formulación de la clonidina en parches
transdérmicos está asociada a un mejor cumplimiento a largo plazo que la formulación en
comprimidos.
Síndrome de Gilles de la Tourette. La clonidina y la guanfacina son fármacos
eficaces para el tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette. La mayoría de los
médicos comienzan a tratarlo con los antagonistas del receptor de la dopamina de
referencia (haloperidol y pimozida) y los antagonistas de serotonina y dopamina
(risperidona y olanzapina). Sin embargo, si los efectos adversos de estos fármacos
plantean problemas, se debe comenzar el tratamiento con clonidina o guanfacina. La
dosis inicial de la clonidina para los niños es de 0,05 mg/día, que se puede aumentar a
0,3 mg/día en varias dosis. Se necesitan 3 meses antes de que se puedan observar sus
efectos beneficiosos en los pacientes con el síndrome de Gilles de la Tourette. Se ha
descrito que la tasa de respuesta llega al 70 %.

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Otros trastornos con tics. La clonidina y la guanfacina reducen la frecuencia y la


gravedad de los tics de las personas que sufren estos trastornos con o sin TDAH
concomitante.
Hiperactividad y agresividad en los niños. La clonidina y la guanfacina pueden
ser alternativas útiles para el tratamiento del TDAH, sustituyendo a los
simpaticomiméticos y a los antidepresivos, que pueden producir un empeoramiento
paradójico de la hiperactividad en algunos niños con retraso mental, agresividad o
características en el espectro del autismo. La clonidina y la guanfacina pueden mejorar el
estado de ánimo, reducir el nivel de actividad y mejorar la adaptación social. Algunos
niños afectados pueden responder favorable-mente a la clonidina, pero otros simplemente
quedan sedados. La dosis inicial es de 0,05 mg/día; puede aumentarse a 0,3 mg/día en
varias dosis. La eficacia de la clonidina y de la guanfacina a la hora de controlar la

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hiperactividad y la agresividad suele disminuir tras varios meses de uso.


La clonidina y la guanfacina se pueden usar en politerapia con el metilfenidato o la
dextroanfetamina para tratar la hiperactividad y la falta de atención, respectivamente. Se
han descrito unos pocos casos de muerte súbita de niños que tomen clonidina y
metilfenidato a la vez; sin embargo, no se ha demostrado de modo concluyente que estos
fármacos hayan contribuido a estas muertes. El médico debe explicar a la familia que la
eficacia y la seguridad de esta politerapia no se ha investigado en estudios comparativos.
Si se utiliza esta politerapia, resulta imprescindible una evaluación cardiovascular
periódica que incluya los signos vitales y electrocardiogramas.
Trastorno por estrés postraumático. Las exacerbaciones agudas del TEPT
podrían estar asociadas a síntomas hiperadrenérgicos, tales como hiperexcitación,
respuesta de sobresalto exagerada, insomnio, pesadillas vívidas, taquicardia, agitación,
hipertensión y sudor. Estos síntomas podrían remitir con clonidina o, para lograr un
mayor beneficio durante la noche, con el uso de la guanfacina.
Otros trastornos. La clonidina también puede estar indicada para otros trastornos
de ansiedad (trastorno de angustia, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de
ansiedad generalizada) y manías, los cuales pueden ser sinérgicos con el litio o la
carbamazepina. En informes puntuales se ha señalado la eficacia de la clonidina para la
esquizofrenia y para la discinesia tardía. Un parche de clonidina reduce la hipersalivación
y la disfagia ocasionadas por la clozapina. Se ha descrito que el uso a dosis bajas resulta
eficaz contra los trastornos perceptivos persistentes por alucinógenos.

Precauciones y reacciones adversas


Los efectos adversos más frecuentes asociados a la clonidina son xerostomía,
xeroftalmía, cansancio, sedación, mareos, náuseas, hipotensión y estreñimiento, que dan
lugar a que el 10 % de los pacientes que la toman dejen de hacerlo. Algunas personas
también sufren disfunción sexual. Se puede desarrollar tolerancia a estos efectos
adversos. Un perfil adverso similar, pero más leve, se observa con la guanfacina, en
especial con dosis de 3 mg o más al día. Los adultos con la presión arterial (PA) por
debajo de 90/60 mm Hg o con arritmias cardíacas, en especial con bradicardia, no deben
tomar clonidina ni guanfacina. La aparición de la bradicardia obliga a una suspensión
definitiva escalonada y gradual del fármaco. La clonidina en particular está asociada a la
sedación, algo a lo que no se suele desarrollar tolerancia. La clonidina puede inducir
efectos adversos poco frecuentes del sistema nervioso central (SNC) entre los que se
encuentran el insomnio, la ansiedad y la depresión; los efectos adversos raros del SNC
incluyen sueños demasiado intensos, pesadillas y alucinaciones. La retención de líquidos
debida al tratamiento con clonidina se puede tratar con diuréticos.
La formulación del parche transdérmico de clonidina puede ocasionar irritación local
de la piel, que se puede disminuir al mínimo con la rotación de los sitios donde se aplica.
Sobredosis. Las personas que ingieran una sobredosis de clonidina pueden quedar
en coma y con las pupilas contraídas, síntomas que se parecen a los de una sobredosis de

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opioides. Otros síntomas de la sobredosis consisten en la disminución de la PA, del pulso


y de la frecuencia respiratoria. La sobredosis de la guanfacina produce una versión más
suave de estos síntomas. Hay que evitar la administración de clonidina y guanfacina
durante el embarazo y en las madres lactantes. Los ancianos son más sensibles al
fármaco que los adultos más jóvenes, y los niños son vulnerables a los mismos efectos
adversos que los adultos.
Retirada. La suspensión definitiva repentina de la clonidina puede provocar
ansiedad, inquietud, sudores, temblor, dolor abdominal, palpitaciones, cefalea y un
aumento drástico de la PA. Estos síntomas aparecerían unas 20 h después de la última
dosis de clonidina y también se observarían si se saltaran una o dos dosis. De vez en
cuando aparece un conjunto similar de síntomas entre 2 y 4 días después de la
suspensión definitiva de la guanfacina, pero la evolución habitual es que la PA vuelva
poco a poco a la de referencia al cabo este tiempo. Dado que podrían aparecer síntomas
de abstinencia, las dosis de clonidina y guanfacina se deben escalonar lentamente.

Interacciones farmacológicas
La clonidina y la guanfacina provocan sedación inmediata durante el tratamiento. Cuando
se administran con otros depresores activos del SNC, como los barbitúricos, el alcohol y
las benzodiazepinas, hay que tener en cuenta que podrían aparecer efectos sedantes
aditivos. Los pacientes que toman fármacos que interfieren con la conducción del nódulo
auriculoventricular y del nódulo sinoauricular, como los bloqueadores β, los inhibidores
del canal de calcio y los digitálicos, podrían necesitar que se les reduzca la dosis. Esta
politerapia aumenta el riesgo de bloqueo auriculoventricular y de bradicardia. No se debe
dar la clonidina con antidepresivos tricíclicos, porque estos pueden inhibir los efectos
hipotensores de aquella.

Interferencias de laboratorio
No se conoce ninguna interferencia asociada a la utilización de la clonidina ni de la
guanfacina.

Dosificación y directrices clínicas


La clonidina está disponible en comprimidos de 0,1, 0,2 y 0,3 mg. Suele comenzarse con
una dosis de 0,1 mg por vía oral dos veces al día; se puede aumentar la dosis 0,1 mg/día
hasta la cantidad adecuada (hasta 1,2 mg/día). La clonidina siempre se debe retirar
escalonadamente para evitar la hipertensión de rebote, que podría aparecer unas 20 h
después de la última dosis. Existe una formulación transdérmica semanal de clonidina con
dosis de 0,1, 0,2 y 0,3 mg/día. Suele comenzarse con un parche de 0,1 mg/día, que se
cambiará cada semana en los adultos y cada 5 días en los niños. Cabe aumentar la dosis,
si fuera necesario, cada 1 a 2 semanas. La transición de la formulación oral a la
transdérmica se debe llevar a cabo poco a poco, solapándolas durante 3 a 4 días.
La guanfacina está disponible en comprimidos de 1-2 mg. Suele comenzarse con una
dosis de 1 mg antes de dormir, que puede aumentarse hasta 2 mg después de 3 a 4

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semanas, si fuera necesario. Independientemente de la indicación para la que se utilicen


la clonidina o la guanfacina, no deben emplearse si una persona se vuelve hipotensa (PA
por debajo de 90/60 mm Hg). Recientemente, la FDA ha autorizado una preparación de
liberación prolongada de la guanfacina.

YOHIMBINA
La yohimbina es un antagonista del receptor adrenérgico α2 que se utiliza como
tratamiento de la disfunción eréctil inducida por la medicación y por causas
desconocidas. En la actualidad, el sildenafilo, sus congéneres (v. cap. 25) y el alprostadil
se consideran más eficaces para esta indicación que la yohimbina, que procede de un
alcaloide hallado en las Rubaceae y otros árboles relacionados, y en la planta Rauwolfia
serpentina.

Acciones farmacológicas
La yohimbina se absorbe erráticamente después de la administración oral, y la
biodisponibilidad oscila del 7 % al 87 %. Presenta un considerable metabolismo hepático
de primer paso. Afecta el sistema nervioso autónomo simpaticomimético al aumentar la
concentración de noradrenalina en el plasma. La semivida de la yohimbina es de 0,5 h a
2 h. Desde el punto de vista clínico, la yohimbina incrementa el tono parasimpático
(colinérgico).

Indicaciones terapéuticas
La yohimbina se ha utilizado para tratar la disfunción eréctil. La erección del pene se ha
relacionado con la actividad colinérgica y el bloqueo adrenérgico α2, que teóricamente
incrementa la entrada de sangre en el pene, disminuye su salida, o bien ambas cosas. Se
ha descrito que este fármaco ayuda a contrarrestar la pérdida de deseo sexual y la
inhibición del orgasmo provocada por algunos antidepresivos serotoninérgicos (p. ej.,
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina). No resulta útil para estas
indicaciones en las mujeres.

Precauciones
Los efectos secundarios de la yohimbina son ansiedad, subida de la PA y de la frecuencia
cardíaca, incremento de la actividad psicomotora, irritabilidad, temblores, cefaleas,
irritación cutánea, mareos, polaquiuria, náuseas, vómitos y sudoración. Los pacientes con
trastorno de angustia muestran una sensibilidad elevada a la yohimbina y sufren un
incremento de la ansiedad, de la PA y de la concentración del 3-metoxi-4-
hidroxifenilglicol (MHPG) en el plasma.
La yohimbina se debe utilizar con precaución en las pacientes y no se debe utilizar en
quienes padezcan insuficiencia renal, cardiopatías, glaucoma o tengan antecedentes de
úlcera gástrica o duodenal.

Interacciones farmacológicas
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La yohimbina bloquea los efectos de la clonidina, de la guanfacina y de otros agonistas


del receptor α2.

Interferencias de laboratorio
No se conoce ninguna asociada al uso de la yohimbina.

Dosificación y directrices clínicas


La yohimbina está disponible en comprimidos de 5,4 mg y su dosificación para el
tratamiento del disfunción eréctil es de unos 18 mg/día en dosis entre 2,7 mg y 5,4 mg
tres veces al día. Si aparecieran efectos adversos importantes, primero se debe reducir la
dosis y luego se incrementará de nuevo poco a poco. La yohimbina se debe utilizar con
buen criterio en los pacientes psiquiátricos, ya que puede tener un efecto adverso sobre
su estado mental. Dado que no tiene ningún efecto repetitivo sobre la disfunción eréctil,
su uso sigue generando controversias, por lo que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5
(PDE-5) constituyen la medicación preferida para este trastorno.

PRAZOSINA
La prazosina es un derivado de la quinazolina y forma parte de una nueva clase química
de hipotensores. A diferencia de los fármacos mencionados anteriormente, que son
bloqueadores α2, se trata de un antagonista del receptor adrenérgico α1.

Acciones farmacológicas
Se desconoce el mecanismo exacto de la acción hipotensora de la prazosina, en particular
sobre cómo consigue eliminar las pesadillas. Se sabe que provoca una disminución de la
resistencia periférica total que está relacionada con su acción como un antagonista del
receptor adrenérgico α1. La PA disminuye tanto en la posición supina como en
bipedestación, y se nota con más claridad en la PA diastólica. Después de la
administración oral, su concentración en el plasma humano alcanza el máximo a unas 3
h, con una semivida plasmática de 2 h a 3 h; la mayor parte está fijada a las proteínas
plasmáticas. No se ha observado ningún tipo de tolerancia con el tratamiento a largo
plazo.

Acción terapéutica
La prazosina se utiliza en psiquiatría para eliminar las pesadillas, en particular las
asociadas al TEPT.

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Precauciones y reacciones adversas


Durante los ensayos clínicos y el seguimiento tras la comercialización, las reacciones más
frecuentes fueron mareos (10,3 %), cefaleas (7,8 %), somnolencia (7,6 %), falta de
energía (6,9 %), debilidad (6,5 %), palpitaciones (5,3 %) y náuseas (4,9 %). En la
mayoría de los casos, los efectos secundarios desaparecieron con el tratamiento continuo
o se toleraron sin llegar a disminuir la dosis del fármaco. No se debe utilizar la prazosina
en madres lactantes ni durante el embarazo.

Interacciones farmacológicas
No se han descrito.

Interferencias de laboratorio
No se han descrito.

Dosificación y directrices clínicas


El fármaco se suministra en cápsulas de 1, 2 y 5 mg y un pulverizador nasal. Las dosis
terapéuticas utilizadas con más frecuencia suelen oscilar de 6 mg/día a 15 mg/día
administrados en varias dosis, ya que las dosis de más de 20 mg no incrementan la
eficacia. Al añadir un diurético u otro hipotensor, la dosis se debe reducir a 1 mg o 2 mg
tres veces al día para después volver a titularla. El uso concomitante de un inhibidor de la
PDE-5 puede provocar la reducción aditiva de la PA e hipotensión sintomática; por
consiguiente, el tratamiento con el inhibidor de la PDE-5 debe comenzar en la dosis más
baja cuando los pacientes ya están tomando prazosina.
La tabla 2-2 proporciona un resumen de los agonistas del receptor adrenérgico α2
utilizados en psiquiatría.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «α2-Adrenergic Receptor
Agonists», apartado 31-4, pág. 3004, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Debido a las inervaciones de muchos, cuando no la mayoría, de los órganos y


vasculatura periféricos por la división simpática del sistema nervioso autónomo, sus
funciones acaban siendo controladas, en parte, por una de las dos principales clases de
receptores adrenérgicos: los receptores α (tratados en el capítulo 2 sobre agonistas de los
receptores adrenérgicos α) y los receptores β. Estos receptores se subdividen a su vez
según su acción y localización, y se localizan tanto periféricamente como en el sistema
nervioso central (SNC). Poco después de que se usaran para indicaciones cardíacas, se
describió que el propranolol resultaba útil contra la agitación, y su uso en psiquiatría se
extendió rápidamente. Los cinco antagonistas de receptores β que se utilizan con más
frecuencia en psiquiatría son el propranolol, el nadolol, el metoprolol, el pindolol y el
atenolol.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los antagonistas de los receptores β se diferencian entre sí según su lipofilia, vías
metabólicas, selectividad por los receptores β y semividas (tabla 3-1). Los antagonistas
de los receptores β del tubo digestivo se absorben con distinta eficacia. Los fármacos que
son más liposolubles (es decir, son lipófilos) es más probable que atraviesen la barrera
hematoencefálica y que entren en el cerebro; los menos lipófilos es menos probable que
lleguen al cerebro. Cuando se desee actuar sobre el SNC, sería preferible un fármaco
lipófilo, pero cuando sólo se desean efectos periféricos estaría indicado uno menos
lipófilo.
Mientras que el propranolol, el nadolol, el pindolol y el labetalol tienen esencialmente
la misma potencia sobre los receptores tanto β1 como β2, el metoprolol y el atenolol
presentan mayor afinidad por el receptor β1 que por el β2. La selectividad relativa por el
β1 les confiere pocos efectos pulmonares y vasculares, aunque se deben utilizar con
cautela en las personas con asma, porque estos fármacos conservan alguna actividad
sobre los receptores β2.
El pindolol tiene efectos simpaticomiméticos además de ser un antagonista β, lo que
ha permitido que se use para el aumento de los antidepresivos. El pindolol, el propranolol
y el nadolol poseen cierta actividad antagonista sobre los receptores 5​HT 1A de la
serotonina.

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INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastornos de ansiedad
El propranolol resulta útil para el tratamiento de la fobia social, principalmente de tipo
desempeño (p. ej., ansiedad incapacitante antes de la ejecución musical). Los datos
disponibles también indican que se usa en el tratamiento del trastorno de angustia, del
trastorno por estrés postraumático y del trastorno de ansiedad generalizado. En la fobia
social, el criterio habitual de tratamiento consiste en tomar de 10 mg a 40 mg de
propranolol 20-30 min antes de la situación que provoca la ansiedad. Se pueden realizar
comprobaciones del antagonista de los receptores β antes de usarlo ante una situación
que provoque ansiedad para asegurarse de que el paciente no sufre ningún efecto adverso
debido al fármaco o a la dosis. Los antagonistas de los receptores β pueden embotar la
cognición en algunas personas y resultan menos eficaces para el tratamiento del trastorno
de angustia que las benzodiazepinas o que los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS).

Temblor postural provocado por el litio


Los antagonistas de los receptores β resultan beneficiosos para el temblor postural
inducido por el litio y para otros temblores posturales provocados por la medicación –por
ejemplo, los provocados por los antidepresivos tricíclicos (ADT) y el valproato–. El
tratamiento inicial para este trastorno del movimiento incluye disminuir la dosis de litio,
eliminar los factores agravantes, como la cafeína, y administrar el litio al acostarse. Sin
embargo, si estas intervenciones no resultan adecuadas, hay que tratar con 20-160
mg/día de propranolol de dos o tres veces al día, porque suele resultar eficaz para el
tratamiento del temblor postural provocado por el litio.

Acatisia aguda provocada por los neurolépticos


Muchos estudios han demostrado que los antagonistas de los receptores β pueden
resultar eficaces para el tratamiento de la acatisia aguda provocada por los neurolépticos.
La mayoría de los médicos creen que, para esta indicación, los antagonistas de los
receptores β son más eficaces que los anticolinérgicos y que las benzodiazepinas. Los

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antagonistas de los receptores β no resultan eficaces para el tratamiento de dichos


trastornos del movimiento provocados por los neurolépticos, como la distonía aguda o el
parkinsonismo

Agresividad y comportamiento violento


Los antagonistas de los receptores β pueden ser útiles a la hora de reducir el número de
arrebatos agresivos y violentos de las personas con trastornos impulsivos, esquizofrenia y
agresividad asociada a lesiones del cerebro, tales como traumatismo, tumores, lesión
anóxica, encefalitis, alcoholismo y trastornos degenerativos (p. ej., enfermedad de
Huntington).

Abstinencia alcohólica
Se ha descrito que el propranolol resulta útil como un adyuvante de las benzodiazepinas,
pero no como monoterapia para tratar la abstinencia alcohólica. Se ha propuesto la pauta
posológica siguiente: nada de propranolol para un pulso por debajo de 50 lat/min; 50 mg
de propranolol para un pulso entre 50 lat/min y 79 lat/min; y 100 mg de propranolol para
un pulso de 80 lat/min o más.

Tratamiento adyuvante para los antidepresivos


Se ha utilizado el pindolol para potenciar y acelerar los efectos antidepresivos de los
ISRS, de los fármacos tricíclicos y del tratamiento electroconvulsivo. Con estudios
pequeños se ha demostrado que el pindolol administrado al comienzo del tratamiento
antidepresivo puede acortar en varios días la latencia de la respuesta, que dura
usualmente entre 2 y 4 semanas. Dado que los antagonistas de los receptores β
posiblemente inducirán una depresión en algunas personas, las estrategias de potenciación
con estos fármacos conviene dejarlas claras mediante estudios controlados.

Otros trastornos
Una serie de casos clínicos y estudios controlados han aportado datos que indican que los
antagonistas de los receptores β podrían proporcionar un pequeño beneficio a las
personas con esquizofrenia y síntomas maníacos. También se han utilizado en algunos
casos de tartamudeo (tabla 3-2).

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS


Los antagonistas de los receptores β están contraindicados en las personas con asma, con
diabetes insulinodependiente, con insuficiencia cardíaca congestiva, con vasculopatías
significativas, con angina persistente y con hipertiroidismo. La contraindicación en las
personas diabéticas se debe a que los fármacos antagonizan con la respuesta fisiológica
normal a la hipoglucemia. Los antagonistas de los receptores β pueden empeorar las
deficiencias de conducción auriculoventricular y conducir a un bloqueo
auriculoventricular completo y a la muerte. Si el médico decide que la proporción entre
riesgo y beneficio justifica que se ensaye un antagonista de receptores β en una persona

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que además padezca una de estas afecciones médicas, la primera elección debe ser un
fármaco selectivo de los β1. Todos los antagonistas de receptores β disponibles hoy en
día se excretan en la leche materna y hay que administrarlos con cautela a las madres
lactantes.
Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas de los receptores β son la
hipotensión y la bradicardia. Las personas con riesgo de estos efectos adversos deben
recibir una dosis de ensayo de 20 mg/día de propranolol para valorar la reacción al
fármaco. Aunque probablemente infrecuente, la depresión se ha relacionado con los
antagonistas lipófilos de los receptores β, como el propranolol. Las náuseas, los vómitos,
la diarrea y el estreñimiento también sepueden deber al tratamiento con estos fármacos.
Los efectos adversos graves en el SNC (p. ej., agitación, confusión y alucinaciones)
resultan raros. La tabla 3-3 recoge los posibles efectos adversos de los antagonistas de los
receptores β.

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La administración simultánea del propranolol incrementa la concentración plasmática de
antipsicóticos, antiepilépticos, teofilina y levotiroxina. Otros antagonistas de los
receptores β posiblemente tendrán efectos parecidos. Los antagonistas de los receptores
β que se eliminan por los riñones pueden tener efectos parecidos sobre fármacos que
también se eliminan por la vía renal. Los barbitúricos, la fenitoína y el tabaquismo
incrementan la eliminación de los antagonistas de los receptores β que se metabolizan en
el hígado. Varias notificaciones han asociado las crisis hipertensas y la bradicardia con la
coadministración de estos fármacos y los inhibidores de la monoaminooxidasa. La
administración simultánea de un antagonista de los receptores β e inhibidores del canal de
calcio podría provocar una supresión de la contractilidad del miocardio y de la
conducción nodal auriculoventricular.

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INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Los antagonistas de los receptores β no interfieren con las pruebas analíticas habituales.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS


El propranolol está disponible en comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80 y 90 mg; en
disoluciones de 4, 8 y 80 mg/ml; y en cápsulas de liberación prolongada de 60, 80, 120 y
160 mg. El nadolol está disponible en comprimidos de 20, 40, 80, 120 y 160 mg. El
pindolol está disponible en comprimidos de 5 y 10 mg. El metoprolol está disponible en
comprimidos de 50 y 100 mg, y en comprimidos de liberación prolongada de 50, 100 y
200 mg. El atenolol está disponible en comprimidos de 25, 50 y 100 mg. El acebutolol
está disponible en cápsulas de 200 y 400 mg.
Para el tratamiento de los trastornos crónicos, la administración de propranolol suele
iniciarse a 10 mg por vía oral tres veces al día o a 20 mg por vía oral dos veces al día. Se
puede elevar la dosis en 20-30 mg/día hasta que comience a aparecer un efecto
terapéutico. La dosis se debe estabilizar en el intervalo adecuado para el trastorno en
tratamiento. El tratamiento del comportamiento agresivo a veces requiere dosis de hasta
80 mg/día y los efectos terapéuticos sólo se observarían cuando la persona ha estado
tomando la dosis máxima durante 4 a 8 semanas. Para el tratamiento de la fobia social,
principalmente la de desempeño, el paciente debe tomar de 10 mg a 40 mg de
propranolol 20-30 min antes del desempeño.
Se debe vigilar con regularidad el pulso y la presión arterial (PA), y se debe retirar el
fármaco si el pulso cae por debajo de 50 lat/min o si la PA sistólica está por debajo de 90
mm Hg. Se debe suspender temporalmente si produce mareos graves, ataxia o
sibilancias. El tratamiento con los antagonistas de los receptores β nunca debe
suspenderse de golpe, por lo que el propranolol debe retirarse a razón de 60 mg/día hasta
que se alcanza una dosis de 60 mg/día, tras lo cual se debe seguir disminuyendo a razón
de 10-20 mg/día cada 3 o 4 días.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «β​Adrenergic Receptor
Antagonists», apartado 31-5-2, pág. 3011, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Los anticolinérgicos bloquean la acción de la atropina. En la práctica clínica de la


psiquiatría, estos fármacos se utilizan principalmente para tratar los trastornos motores
provocados por la medicación, en particular el parkinsonismo y la distonía aguda
provocados por los neurolépticos, y el temblor postural ocasionado por la medicación. La
amantadina se utiliza principalmente para el tratamiento de los trastornos motores
producido por la medicación, como el parkinsonismo provocado por los neurolépticos.
También se utiliza como antivírico para prevenir y tratar la infección por el virus de la
gripe A.

ANTICOLINÉRGICOS
Acciones farmacológicas
Todos los fármacos anticolinérgicos se absorben bien en el tubo digestivo después de la
administración oral y son lo suficientemente lipófilos para alcanzar el sistema nervioso
central (SNC). El trihexifenidilo y la benzatropina alcanzan una concentración máxima en
el plasma a las 2-3 h de la administración oral y su acción dura de 1 h a 12 h. La
benzatropina se absorbe igual de rápido por administración intramuscular (i.m.) e
intravenosa (i.v.); se prefiere la administración i.m. porque tiene un menor riesgo de
efectos adversos.
Los seis fármacos anticolinérgicos recogidos (tabla 4-1) en este apartado bloquean los
receptores muscarínicos de la acetilcolina, y la benzatropina también tiene algunos
efectos antihistaminérgicos. Ninguno de los anticolinérgicos disponibles actúa sobre los
receptores nicotínicos de la acetilcolina. De estos fármacos, el trihexifenidilo es el más
estimulante, quizás porque actúa a través de las neuronas dopaminérgicas, y la
benzatropina es el menos estimulante y, por lo tanto, está menos asociado al potencial
adictivo.

Indicaciones terapéuticas
La indicación principal para el uso de los anticolinérgicos en la práctica psiquiátrica
consiste en el tratamiento del parkinsonismo provocado por los neurolépticos, que se
caracteriza por temblor, rigidez, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, sialorrea, postura
encorvada y festinación. Todos los anticolinérgicos disponibles resultan igual de eficaces
para el tratamiento de los síntomas parkinsonianos. El parkinsonismo provocado por los
neurolépticos suele aparecer con más frecuencia en los ancianos y se observa más

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habitualmente con los antagonistas del receptor de la dopamina (ARD) de gran potencia,
por ejemplo, el haloperidol. El comienzo de los síntomas suele producirse al cabo de 2 o
3 semanas de tratamiento. La incidencia del parkinsonismo provocado por los
neurolépticos es menor con los nuevos antipsicóticos de la clase de los antagonistas de
serotonina y dopamina (ASD).
Estos fármacos también están indicados para el tratamiento de la distonía aguda
provocada por los neurolépticos, que es más frecuente entre los jóvenes varones. El
síndrome a menudo aparece pronto en el transcurso del tratamiento, suele estar asociado
a los ARD muy potentes (p. ej., haloperidol) y suele afectar con mucha frecuencia a los
músculos del cuello, la lengua, la cara y la espalda. Los anticolinérgicos resultan eficaces
para el tratamiento a corto plazo de las distonías y para la prevención de las distonías
agudas provocadas por los neurolépticos.

La acatisia se caracteriza por un sentido subjetivo y objetivo de inquietud, ansiedad y


agitación. Aunque resulte razonable ensayar los anticolinérgicos para el tratamiento de la
acatisia aguda provocada por los neurolépticos, no se suelen considerar eficaces como
antagonistas de los receptores adrenérgicos β, las benzodiazepinas y la clonidina.

Precauciones y reacciones adversas


Los efectos adversos de los anticolinérgicos se deben al bloqueo de los receptores
muscarínicos de la acetilcolina. Hay que utilizar los anticolinérgicos con cautela, o mejor
no utilizarlos, en las personas con hipertrofia prostática, iscuria y glaucoma de ángulo
estrecho. Los anticolinérgicos se utilizan de vez en cuando como droga por su leve
capacidad para elevar el estado de ánimo, en especial el trihexifenidilo.

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El efecto adverso más grave asociado a la toxicidad anticolinérgica es la intoxicación


anticolinérgica, que se puede caracterizar por delirios, coma, convulsiones, agitación,
alucinaciones, hipotensión grave, taquicardia supraventricular y manifestaciones
periféricas (irritación cutánea, midriasis, xerodermia, hipertermia y disminución de los
sonidos intestinales). El tratamiento debe comenzar con la retirada definitiva inmediata de
todos los anticolinérgicos. Una vez diagnosticado el síndrome de la intoxicación
anticolinérgica, se puede tratar con fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, 1-2
mg i.v. (1 mg cada 2 min) o i.m. cada 30 min o 60 min. El tratamiento con fisostigmina
se debe utilizar sólo en casos graves y sólo cuando están disponibles los servicios de
auxilio vital y de vigilancia cardíaca de urgencias, ya que la fisostigmina puede
desencadenar hipotensión grave y estenosis bronquial.

Interacciones farmacológicas
Las interacciones farmacológicas más frecuentes con los anticolinérgicos se producen
cuando se coadministran con psicótropos que también tienen actividad anticolinérgica,
tales como los ARD, los fármacos tricíclicos y tetracíclicos, y los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO). Muchos otros fármacos de venta con receta y preparados
fríos no sujetos a prescripción también inducen una actividad anticolinérgica significativa.
La coadministración de estos fármacos puede dar lugar a un síndrome de intoxicación
anticolinérgica potencialmente mortal. Los anticolinérgicos también pueden retrasar el
vaciado gástrico, lo que disminuye la absorción de los fármacos que se degradan en el
estómago y que normalmente se absorben en el duodeno (p. ej., la levodopa y los ARD).

Interferencias de laboratorio
No se conoce ninguna que se pueda asociar a los anticolinérgicos.

Dosificación y directrices clínicas


Los seis fármacos anticolinérgicos tratados en este capítulo están disponibles en distintos
tipos de preparaciones (v. tabla 4-1).
Parkinsonismo provocado por neurolépticos. Para el tratamiento del
parkinsonismo provocado por los neurolépticos, se debe dar el equivalente de 1 mg a 3
mg de benzatropina una o dos veces al día. El anticolinérgico se debe administrar durante
4 a 8 semanas y después suprimirlo para evaluar si la persona todavía lo necesita. Los
anticolinérgicos se deben retirar poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas.
No suele estar indicado el tratamiento con anticolinérgicos como prevención contra el
desarrollo del parkinsonismo provocado por neurolépticos porque los síntomas al
comienzo son suficientemente leves y graduales como para permitir que el médico inicie
el tratamiento sólo después de que esté claramente indicado. Sin embargo, la prevención
puede estar indicada en los varones jóvenes si se va a utilizar un ARD muy potente. El
médico debe intentar retirar definitivamente el fármaco contra el parkinsonismo en 4 a 6
semanas para evaluar si hay que continuar administrándolo.

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Distonía aguda provocada por neurolépticos. Para el tratamiento a corto plazo y


la prevención de la distonía aguda provocada por neurolépticos, se deben administrar por
vía i.m. de 1 mg a 2 mg de benzatropina o un fármaco equivalente. Se puede repetir la
dosis a los 20 min o 30 min, si fuera necesario. Si la persona sigue sin mejorar otros 20-
30 min, se debe administrar una benzodiazepina (p. ej., 1 mg de lorazepam i.m. o i.v.).
La distonía laríngea es una urgencia médica que hay que tratar con benzatropina, hasta 4
mg en un plazo de 10 min, y después 1-2 mg de lorazepam, administrados lentamente
por vía i.v.
La prevención de las distonías está indicada para las personas que hayan tenido un
episodio o para las de alto riesgo (varones jóvenes que toman ARD muy potentes). El
tratamiento preventivo se administra durante 4 a 8 semanas y después se va suprimiendo
poco a poco durante 1 a 2 semanas para que se pueda evaluar si se sigue necesitando. El
uso preventivo de los anticolinérgicos en las personas que necesitan antipsicóticos
constituye un tema muy controvertido, dada la existencia de los ASD, que están
relativamente libres de efectos parkinsonianos.
Acatisia. Como ya se mencionó, los anticolinérgicos no son los fármacos de
elección para este síndrome. Es mejor probar en primer lugar los antagonistas de los
receptores adrenérgicos β (cap. 3) y quizás las benzodiazepinas (cap. 8) y la clonidina
(cap. 2).

AMANTADINA
La amantadina es un antivírico utilizado para la prevención y el tratamiento de la gripe.
Se ha descubierto que tiene propiedades antiparkinsonianas y en la actualidad se utiliza
para tratar dicho trastorno, así como las acinesias y otros signos extrapiramidales, que
incluyen los temblores peribucales focales (síndrome del conejo).

Acciones farmacológicas
La amantadina se absorbe bien desde el tubo digestivo después de la administración oral,
alcanza una concentración máxima en el plasma al cabo de unas 2-3 h, tiene una
semivida de unas 12-18 h y alcanza la concentración en equilibrio estacionario después
de unos 4 a 5 días de tratamiento. La amantadina se excreta, sin metabolizar, por la orina
y su concentración plasmática puede ser el doble en los ancianos respecto a los adultos
más jóvenes. La amantadina se acumula en el organismo cuando los pacientes padecen
una insuficiencia renal.
La amantadina aumenta la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC; no obstante,
se desconoce el mecanismo exacto del efecto, que podría implicar la liberación de la
dopamina desde las vesículas presinápticas, el bloqueo la recaptación de la dopamina en
las terminaciones nerviosas presinápticas, o un efecto agonista sobre los receptores
postsinápticos de la dopamina.

Indicaciones terapéuticas

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La indicación principal para el uso de la amantadina en psiquiatría consiste en tratar los


signos y los síntomas extrapiramidales, como el parkinsonismo, la acinesia y el
denominado síndrome del conejo (temblor peribucal focal de tipo coreoatetoideo)
provocados por la administración de fármacos ARD o ASD. La amantadina resulta tan
eficaz como los anticolinérgicos (p. ej., benzatropina) para estas indicaciones y da lugar a
la mejora de aproximadamente la mitad de las personas que la toman. Sin embargo, la
amantadina no se suele considerar tan eficaz como los anticolinérgicos a la hora de tratar
las reacciones distónicas agudas y no es tan eficaz para tratar la discinesia ni la acatisia
tardías.
La amantadina es un compromiso razonable para las personas con síntomas
extrapiramidales que serían sensibles a otros efectos anticolinérgicos, en particular
quienes toman un ARD poco potente o los ancianos, los cuales son propensos a los
efectos adversos anticolinérgicos, tanto en el SNC (p. ej., delirio anticolinérgico) como en
el sistema nervioso periférico (p. ej., la iscuria). La amantadina está asociada a una
menor pérdida de la memoria que los anticolinérgicos.
Se ha descrito que la amantadina resulta beneficiosa para tratar algunos efectos
secundarios debidos a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como el
aletargamiento, el cansancio, la anorgasmia y la inhibición de la eyaculación.
La amantadina se utiliza en la práctica médica general para el tratamiento del
parkinsonismo de cualquier causa, incluida la enfermedad de Parkinson idiopática.

Precauciones y efectos adversos


Los efectos más habituales de la amantadina sobre el SNC son mareos leves, insomnio y
déficit de concentración (relacionados con la dosis), que aparecen en el 5-10 % de las
personas. La irritabilidad, la depresión, la ansiedad, la disartria y la ataxia aparecen en el
1-5 % de las personas. Se han descrito efectos adversos más graves en el SNC, entre
ellos las convulsiones y los síntomas psicóticos. Las náuseas constituyen el efecto
adverso periférico más habitual de la amantadina, aunque también se han descrito
cefaleas, inapetencia y manchas moteadas en la piel.
Se ha descrito livedo reticularis de las piernas (discromía púrpura de la piel debida a
la dilatación de los vasos sanguíneos) en hasta el 5 % de las personas que toman el
fármaco durante más de 1 mes. Suele disminuir con la elevación de las piernas y se
resuelve en casi todos los casos cuando se termina el tratamiento con el fármaco.
La amantadina está relativamente contraindicada en las personas con insuficiencia
renal o con un trastorno convulsivo. Se debe utilizar con cautela en las personas con
edema o con una cardiovasculopatía. Existen indicios de que es teratógena y, por lo
tanto, no se debe recetar a las mujeres embarazadas, y las lactantes tampoco la deben
tomar, ya que se excreta en la leche materna.
Los intentos de suicidio por sobredosis de amantadina son potencialmente mortales.
Entre los síntomas pueden encontrarse las psicosis tóxicas (confusión, alucinaciones,
agresividad) y la parada cardiorrespiratoria. Está indicado que el tratamiento de urgencias

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comience con el lavado gástrico.

Interacciones farmacológicas
La coadministración de la amantadina con fenelzina u otros IMAO puede dar lugar a un
incremento significativo de la presión arterial en reposo. Si se coadministra con
estimulantes del SNC, puede producir insomnio, irritabilidad, nerviosismo y posibles
convulsiones o frecuencia cardíaca irregular. La amantadina no se debe coadministrar
con los anticolinérgicos, porque podría empeorar los efectos secundarios indeseables
(como confusión, alucinaciones, pesadillas, xerostomía y visión borrosa).

Dosificación y directrices clínicas


La amantadina está disponible en cápsulas de 100 mg y como jarabe de 50 mg/5 ml. Su
dosis inicial suele ser de 100 mg por vía oral dos veces al día, aunque se puede aumentar
con cautela hasta 200 mg por vía oral dos veces al día, si se considera necesario. Debe
recetarse a las personas con insuficiencia renal sólo tras consultarlo con el médico que
trata la afección renal. Si la amantadina consigue aliviar los síntomas extrapiramidales
provocados por el fármaco, hay que seguir administrándola durante 4 a 6 semanas y
luego suspenderla definitivamente para determinar si la persona se ha hecho tolerante a
los efectos adversos neurológicos de la medicación antipsicótica. La retirada de la
amantadina debe ser paulatina durante 1 a 2 semanas después de que se haya decidido
suspender definitivamente el fármaco. Las personas que estén tomando amantadina no
deben ingerir bebidas alcohólicas.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticholinergics and
Amantadine», apartado 31-6, pág. 3014, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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Los antiepilépticos más recientes descritos en este apartado se desarrollaron para el


tratamiento de la epilepsia, pero se encontró que tenían efectos beneficiosos en los
trastornos psiquiátricos. También se utilizan como miorrelajantes y para el dolor
neurógeno. Estos fármacos actúan de muchas formas, entre ellas incrementando la
función del ácido γ-aminobutírico (GABA), los gabaérgicos, o disminuyendo la función
glutamatérgica. Este capítulo incluye seis nuevos antiepilépticos: la gabapentina, el
levetiracetam, la pregabalina, la tiagabina, el topiramato y la zonisamida, así como uno de
los primeros antiepilépticos utilizados, la fenitoína. La carbamazepina, el valproato, la
lamotrigina y la oxcarbazepina se tratan en otros apartados.
En 2008, la Food and Drug Administration (FDA) advirtió de que estos fármacos
incrementan en ocasiones el riesgo de ideas o actos suicidas en algunas personas en
comparación con el placebo; no obstante, el riesgo relativo de suicidio era mayor para los
pacientes con epilepsia que con otros trastornos psiquiátricos. Sin embargo, algunos datos
publicados contradicen la advertencia de la FDA referente al uso de los antiepilépticos y
el riesgo de pensamientos suicidas. Estos estudios sugieren que los antiepilépticos a veces
protegen contra los pensamientos suicidas en el trastorno bipolar. Teniendo en cuenta el
incremento inherente de riesgo de suicidio en las personas con trastorno bipolar, los
médicos deben tener muy presentes estas advertencias.

GABAPENTINA
La gabapentina se introdujo inicialmente como medicación antiepiléptica y se encontró
que tenía efectos sedantes útiles para algunos trastornos psiquiátricos, en especial el
insomnio. También se encontró que era beneficiosa para reducir el dolor neuropático,
incluida la neuralgia posherpética. Se utiliza para los trastornos de ansiedad (fobia social y
trastorno de angustia), pero no como una intervención principal para los trastornos del
estado de ánimo resistentes al tratamiento o las manías.

Acciones farmacológicas
En los humanos, la mayor parte de la gabapentina circula en la sangre sin fijarse a
proteínas y no se metaboliza de forma apreciable. Se elimina inalterada por excreción
renal y se extrae en las hemodiálisis. La comida sólo afecta de forma moderada a la
velocidad y el grado de absorción. En los ancianos disminuye su eliminación, lo que
requiere un ajuste de la dosis. La gabapentina hace aumentar el GABA en el cerebro y
también podría inhibir la síntesis del glutamato. Incrementa la serotonina en sangre y

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modula los canales de calcio para reducir la liberación de la monoamina. Tiene actividad
antiepiléptica así como miorrelajante y analgésica.

Indicaciones terapéuticas
En neurología, la gabapentina se utiliza para el tratamiento de las crisis epilépticas
generalizadas y parciales. Resulta eficaz para reducir el dolor de la neuralgia posherpética
y otros síndromes de dolor relacionados con la neuropatía diabética, con el dolor
neuropático del cáncer, con la fibromialgia, con la meralgia parestésica, con las
amputaciones y con las cefaleas. Se ha visto que resulta eficaz en algunos casos de
prurito crónico.
En psiquiatría, la gabapentina se utiliza como hipnótico debido a sus efectos sedantes.
Tiene propiedades ansiolíticas y ayuda a los pacientes con ansiedad social y trastorno de
angustia. Podría disminuir el deseo compulsivo de alcohol en algunos pacientes y mejorar
también el estado de ánimo; por lo tanto, se podría utilizar en los pacientes deprimidos.
Algunos pacientes bipolares han mejorado cuando se utiliza la gabapentina como
complemento de los timorreguladores.

Precauciones y reacciones adversas


Los efectos adversos son leves, y los más frecuentes son la somnolencia diurna, la ataxia
y el cansancio, que normalmente son proporcionales a la dosis. La sobredosis (más de 45
g) conlleva diplopía, habla titubeante, aletargamiento y diarrea, pero todos los pacientes
se recuperan. El fármaco se clasifica como de categoría C en el embarazo y aparece en la
leche materna, por lo que es mejor evitarlo en las embarazadas y en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas
La biodisponibilidad de la gabapentina puede disminuir a tan sólo el 20% cuando se
administra con antiácidos. En general, no hay interacciones farmacológicas. El uso
continuo no interfiere con la administración de litio.

Interferencias de laboratorio
La gabapentina no interfiere con ninguna prueba analítica, aunque se han descrito
informes ocasionales de positivos verdaderos y falsos en la detección toxicológica de
fármacos o drogas, como las anfetaminas, los barbitúricos, las benzodiazepinas y la
marihuana.

Dosificación y directrices clínicas


La gabapentina se tolera bien y se puede incrementar la dosis hasta el intervalo de
mantenimiento en pocos días. Una estrategia general consiste en comenzar con 300 mg el
día 1, incrementar a 600 mg el día 2, a 900 mg el día 3 y, posteriormente, incrementar
hasta 1 800 mg/día en varias dosis a medida que se necesite para aliviar los síntomas. La
dosis diaria total final tiende a estar entre 1 200 mg/día y 2 400 mg/día, pero de vez en
cuando se llegan a alcanzar los resultados con dosis de tan sólo 200-300 mg/día, en

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especial en los ancianos. La sedación suele constituir el factor limitante a la hora de


determinar la dosis, aunque algunos pacientes han llegado a tomar hasta 4 800 mg/día.
La gabapentina está disponible como cápsulas de 100, 300 y 400 mg y como
comprimidos de 600 mg y 800 mg. También se encuentra disponible una disolución oral
de 250 mg/5 ml. Aunque la retirada repentina de la gabapentina no provoque efectos de
abstinencia, todos los antiepilépticos se tienen que ir retirando de forma escalonada.

TOPIRAMATO
El topiramato se desarrolló como antiepiléptico y se encontró que resultaba útil para
muchas afecciones psiquiátricas y neurológicas, entre ellas la prevención de la migraña, el
tratamiento de la obesidad, la bulimia, los atracones de comida y el alcoholismo.

Acciones farmacológicas
El topiramato tiene efectos gabaérgicos y hace incrementar el GABA en el cerebro de los
humanos. La biodisponibilidad oral es del 80% y no se altera significativamente con la
comida. El 15% se encuentra fijado a las proteínas y un 70% se elimina por excreción
renal. Si existiera una insuficiencia renal, se eliminará tan sólo un 50%, por lo que hay
que disminuir la dosis. La semivida ronda las 24 h.

Indicaciones terapéuticas
El topiramato se utiliza principalmente como antiepiléptico y se ha encontrado que, en
monoterapia, es mejor que el placebo para los pacientes con trastornos convulsivos.
También se ha utilizado para prevenir las migrañas, para dejar de fumar, para los
síndromes dolorosos (p. ej., lumbalgia), para el trastorno por estrés postraumático
(TEPT) y para el temblor esencial. Su uso conlleva adelgazamiento, lo que se ha
aprovechado para contrarrestar el aumento de peso provocado por muchos psicótropos.
También se ha utilizado para la obesidad general y para el tratamiento de la bulimia y del
trastorno del atracón. El comportamiento automutilante podría disminuir en el trastorno
de personalidad limítrofe. Proporciona poco o ningún beneficio para el tratamiento de los
trastornos psicóticos. En un estudio, la politerapia de topiramato con bupropión mostró
cierta eficacia contra la depresión bipolar, pero los estudios de doble ciego controlados
con placebo no han logrado demostrar que la monoterapia de topiramato resulte eficaz
para la manía aguda en los adultos.

Precauciones y reacciones adversas


Los efectos adversos más frecuentes del topiramato son las parestesias, el
adelgazamiento, la somnolencia, la anorexia, los mareos y los problemas de memoria.
Algunas veces se producen alteraciones del sentido del gusto. En muchos casos, los
efectos adversos oscilan entre leves y moderados, y se atenúan cuando se disminuye la
dosis. No se han descrito muertes por sobredosis. El fármaco altera el equilibrio ácido-
base (poco bicarbonato en el plasma), lo que conduce a arritmias cardíacas y a la
formación de cálculos renales en aproximadamente el 1,5% de los casos. A los pacientes

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que lo tomen se les debe insis tir en que beban mucho líquido. Se desconoce si el
fármaco atraviesa la placenta o si aparece en la leche materna, pero es mejor evitarlo en
las embarazadas y en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas
El topiramato presenta pocas interacciones farmacológicas con otros antiepilépticos.
Podría aumentar la concentración de la fenitoína hasta un 25% y la del ácido valproico
hasta un 11%, y no afecta a la concentración de la carbamazepina, ni del fenobarbital ni
de la primidona. La concentración del topiramato disminuye entre el 40% y el 48% si a la
vez se administra carbamazepina o fenitoína. No se debe combinar con otros inhibidores
de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida o la diclofenamida, porque podría
hacer aumentar el riesgo de nefrolitiasis o los problemas relacionados con el calor
(oligohidrosis e hipertermia).

Interferencias de laboratorio
El topiramato no interfiere con ninguna prueba analítica.

Dosificación y directrices clínicas


El topiramato está disponible como comprimidos sin ranurar de 25, 50, 100 y 200 mg.
Para reducir el riesgo de efectos cognitivos y sedantes adversos, su dosis se ajusta poco a
poco durante 8 semanas hasta un máximo de 200 mg dos veces al día. Para indicaciones
no autorizadas expresamente se suele utilizar como complemento, comenzando con 25
mg al acostarse, dosis que se incrementará semanalmente otros 25 mg cuando sea
necesario, si es que se tolera. La dosis final cuando se pretende conseguir el
adelgazamiento a menudo está entre 75 mg/día y 150 mg/día al acostarse. Las dosis de
más de 400 mg no van acompañadas de un incremento de la eficacia. Se puede dar toda
la dosis al acostarse para aprovechar los efectos sedantes. Quienes sufran una
insuficiencia renal deben tomar la mitad de la dosis.

TIAGABINA
La tiagabina se introdujo como tratamiento de la epilepsia en 1997 y se encontró que
resultaba eficaz para algunas afecciones psiquiátricas, como la manía aguda. Sin
embargo, los problemas de efectos secundarios (v. a continuación) junto con la falta de
datos comparativos han limitado su uso en otros trastornos distintos a la epilepsia.

Acciones farmacológicas
La tiagabina se absorbe bien y tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 90%, a
pesar de que la mayor parte (96%) se fija a las proteínas plasmáticas. Es sustrato del
CYP3A, que lo transforma con eficacia en los metabolitos inactivos 5-oxo-tiagabina y
derivados glucuronidados, y sólo el 2% se excreta intacto por la orina. El resto se excreta
metabolizado en las heces (65%) y por la orina (25%). La tiagabina bloquea la captación
del GABA (un neurotrans misor inhibidor de naturaleza aminoacídica) en las neuronas y

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en los neurogliocitos, lo que potencia la acción inhibidora del GABA sobre los receptores
GABAA y GABAB, lo que a su vez probablemente acabe produciendo efectos
antiepilépticos y analgésicos, respectivamente. Bloquea levemente los receptores de la
histamina 1 (H1), de la serotonina de tipo 1B (5-HT 1B), de las benzodiazepinas y del
canal del cloro.

Indicaciones terapéuticas
La tiagabina se utiliza raramente para los trastornos psiquiátricos y en tal caso sólo se
utiliza para el trastorno de ansiedad generalizada y el insomnio. Está indicada
principalmente para la epilepsia generalizada.

Precauciones y reacciones adversas


La tiagabina a veces provoca convulsiones de abstinencia, problemas neuropsiquiátricos
o cognitivos (falta de concentración, problemas de lenguaje o del habla, somnolencia y
cansancio), estado epiléptico y muerte repentina inesperada en la epilepsia. La sobredosis
oral repentina de la tiagabina se acompaña de convulsiones, estado epiléptico, coma,
ataxia, confusión, somnolencia, adormecimiento, problemas del habla, agitación,
aletargamiento, mioclonía, estupor, temblores, desorientación, vómitos, hostilidad,
parálisis temporal y depresión respiratoria. Se han descrito muertes por sobredosis
polifarmacológica en tratamientos que incluyen tiagabina. Se pueden producir casos
graves de exantema, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
La tiagabina se clasifica como de categoría C para el embarazo debido a que en los
animales se ha demostrado que provoca pérdida del feto y teratogenia. Se desconoce si
aparece en la leche materna. No hay que dárselo ni a las embarazadas ni a las madres
lactantes.

Pruebas analíticas
La tiagabina no interfiere con ninguna prueba analítica.

Dosis y administración
La administración de tiagabina no se debe iniciar con dosis de carga altas ni rápidamente,
dado el riesgo de efectos adversos graves. En los adultos y en los adolescentes de 12
años o mayores con epilepsia que están tomando también inductores enzimáticos, la
tiagabina se debe iniciar a 4 mg/día e incrementarla cada semana 4 mg más al día durante
el primer mes y, luego, incrementarla cada semana de 4 mg/día a 8 mg/día durante las
semanas 5 y 6, que acaban siendo de 24 mg/día a 32 mg/día administrados en dos a
cuatro dosis en la semana 6. En los adultos (pero no en los adolescentes) se debe
incrementar adicionalmente la dosis de tiagabina cada semana de 4 mg/día a 8 mg/día
hasta una dosis de 56 mg/día como máximo. La concentración plasmática en los
pacientes con epilepsia suele oscilar entre 20 ng/ml y 100 ng/ml (50 nM/l a 250 nM/l),
pero no está relacionada sistemáticamente con los efectos antiepilépticos y, por lo tanto,

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no se vigila por norma.

LEVETIRACETAM
Este fármaco se desarrolló inicialmente como un noótropo (que mejora la memoria) y
acabó siendo un potente antiepiléptico, por lo que se comercializó como medicamento
para la crisis epiléptica parcial. Se ha utilizado para tratar la manía aguda y la ansiedad, y
como coadyuvante en el tratamiento con antidepresivos.

Acciones farmacológicas
Los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) no se conocen bien, pero el
levetiracetam parece mejorar indirectamente la inhibición del GABA. Se absorbe rápida y
completamente, y la concentración máxima se alcanza al cabo de 1 h. La comida retrasa
la velocidad de absorción y disminuye la cantidad absorbida. No se fija significativamente
a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza por el sistema de CYP hepáticos. Su
metabolismo implica la hidrólisis del grupo acetamida. La concentración en el plasma no
se correlaciona con los efectos terapéuticos.

Indicaciones terapéuticas
Este fármaco está principalmente indicado para el tratamiento de los trastornos
convulsivos, como las crisis epilépticas parciales, las convulsiones mioclónicas y la
epilepsia generalizada idiopática. En psiquiatría se ha utilizado para la indicación no
autorizada de la manía aguda, como un tratamiento complementario para la depresión
grave, y como ansiolítico.

Precauciones y reacciones adversas


Los efectos secundarios más frecuentes del levetiracetam son somnolencia, mareos,
ataxia, diplopía, trastorno amnésico, apatía y parestesias. Algunos pacientes sufren
alteraciones del comportamiento durante el tratamiento y podrían tener alucinaciones.
Algunos pacientes suicidas entran en estados de agitación. No se debe utilizar en las
embarazadas ni en las mujeres lactantes.

Interacciones farmacológicas
Hay pocas interacciones, cuando no ninguna, con otros fármacos, incluidos otros
antiepilépticos. No interacciona con el litio.

Interferencias de laboratorio
No se ha descrito ninguna.

Dosificación y directrices clínicas


El fármaco está disponible en comprimidos de 250, 500, 750 y 1 000 mg, comprimidos
de liberación prolongada de 500 mg; solución oral de 100 mg/ml; y una solución

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intravenosa de 100 mg/ml. En la epilepsia, la dosis diaria de adulto típica es de 1 000 mg.
En vista de su eliminación renal, se debe reducir la dosis en los pacientes con
trastornos renales.

ZONISAMIDA
Originalmente se utilizó como antiepiléptico para el tratamiento de los trastornos
epilépticos, y luego se descubrió que también era útil para el trastorno bipolar, la obesidad
y el trastorno del atracón.

Acciones farmacológicas
La zonisamida bloquea los canales de sodio, podría potenciar ligeramente la actividad de
la dopamina y de la serotonina, y también inhibe la anhidrasa carbónica. Algunos datos
sugieren que quizá bloquee los canales de calcio. Se metaboliza por el sistema CYP 3A
hepático, por lo que las sustancias inductoras de las enzimas, como la carbamazepina, el
alcohol y el fenobarbital, incrementan la eliminación del fármaco y reducen su
disponibilidad. La zonisamida no altera el metabolismo de otros fármacos. Tiene una
semivida larga, de 60 h, por lo que se dosifica con facilidad una vez al día,
preferentemente al acostarse.

Indicaciones terapéuticas
Se usa principalmente para tratar los trastornos convulsivos generalizados y las crisis
epilépticas parciales resistentes al tratamiento. En estudios controlados de psiquiatría se
encontró que era útil para la obesidad y el trastorno del atracón. Los estudios sin
controles indican que sería útil para el trastorno bipolar, en particular la manía; sin
embargo, lo razonable es que se realicen más estudios que confirmen esta indicación.

Precauciones y reacciones adversas


La zonisamida es una sulfamida y, por lo tanto, a veces provoca exantema mortal y
discrasias sanguíneas, aunque sean acontecimientos raros. En aproximadamente el 4% de
los pacientes aparecen cálculos renales. Los efectos secundarios más frecuentes son
somnolencia, trastorno cognitivo, insomnio, ataxia, nistagmo, parestesia, anomalías del
habla, estreñimiento, diarrea, náuseas y xerostomía. El adelgazamiento constituye
también un efecto secundario habitual, lo que se ha explotado para tratar a los pacientes
que han ganado peso durante el tratamiento con los psicótropos o, como se mencionó
más arriba, les cuesta trabajo controlarse con la comida. La zonisamida no se debe
utilizar en las embarazadas ni en las madres lactantes.

Interacciones farmacológicas
La zonisamida no inhibe las isoenzimas del CYP y no provoca interacciones
farmacológicas. Es importante no administrar una politerapia de inhibidores de la
anhidrasa carbónica con la zonisamida, debido al incremento del riesgo de nefrolitiasis
relacionado con el incremento de la uremia.

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Interferencias de laboratorio
La zonisamida a veces eleva la fosfatasa alcalina hepática e incrementa el nitrógeno en
forma de urea y la creatinina en la sangre.

Dosificación y directrices clínicas


La zonisamida está disponible en cápsulas de 25, 50 y 100 mg. Para la epilepsia, el
intervalo de dosis es de 100 mg/día a 400 mg/día, y los efectos secundarios se hacen más
pronunciados con dosis por encima de 300 mg. Debido a que su semivida es larga, se
administrarán una vez al día.

PREGABALINA
La pregabalina es similar a la gabapentina desde el punto de vista farmacológico. Se cree
que inhibe la liberación del exceso de neurotransmisores de excitación. Aumenta la
cantidad de GABA en las neuronas, su afinidad de unión es seis veces mayor que la de la
gabapentina y tiene una semivida más larga.

Acciones farmacológicas
La pregabalina muestra una farmacocinética lineal, y se absorbe prácticamente en su
totalidad en poco tiempo en proporción a la dosis. La concentración máxima plasmática
se alcanza en aproximadamente 1 h, y el equilibrio estacionario en 24-48 h. La
biodisponibilidad es muy alta, con una semivida de eliminación media de unas 6,5 h. La
comida no altera su absorción. La pregabalina no se fija a las proteínas plasmáticas y se
excreta prácticamente intacta (metabolismo < 2%) por los riñones. No está sujeta al
metabolismo hepático y ni induce ni inhibe las enzimas hepáticas, como el sistema del
CYP. Podría tener que reducirse la dosis en los pacientes con una eliminación de la
creatinina inferior a 60 ml/min. Además, hay que reducir las dosis diarias
aproximadamente otro 50% por cada disminución del 50% adicional de la eliminación de
la creatinina. La mayor parte de la pregabalina se elimina en las hemodiálisis, por lo que
después de cada tratamiento dialítico tal vez sea necesario administrar una dosis adicional
al paciente.

Indicaciones terapéuticas
Se ha autorizado el uso de pregabalina para el tratamiento de la neuropatía periférica
diabética y para la neuralgia posherpética, así como para el tratamiento complementario
al comienzo de las crisis epilépticas parciales. Se ha encontrado que resulta beneficiosa
para algunos pacientes con trastorno de ansiedad generalizado. En los estudios no se ha
podido encontrar una relación repetitiva entre dosis y respuesta, aunque se encontró que
300 mg de pregabalina al día eran más eficaces que 150 mg o 450 mg. A algunos
pacientes con trastornos de angustia o de ansiedad social podría resultarles beneficiosa la
pregabalina, pero hay pocos datos que apoyen su uso sistemático para tratar a las
personas con estos trastornos. Muy recientemente se autorizó su uso para el tratamiento

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de la fibromialgia.

Precauciones y reacciones adversas


Los efectos adversos más frecuentes que conlleva la pregabalina son mareos,
somnolencia, vista borrosa, edema periférico, amnesia o pérdida de memoria, y
temblores. Este fármaco potencia los efectos sedantes del alcohol, de los anti-
histamínicos, de las benzodiazepinas y de otros depresores del SNC. Aún queda por ver
si la pregabalina acarrea síntomas de abstinencia de las moléculas de tipo benzodiazepina.
Hay pocos datos sobre su uso en las embarazadas o en las madres lactantes, pero es
mejor no administrársela.

Interacciones farmacológicas
En vista de que no se metaboliza en el hígado, la pregabalina carece de interacciones
farmacológicas metabólicas.

Interferencias de laboratorio
No hay.

Dosificación y directrices clínicas


La dosis recomendada para la neuralgia posherpética es de 50 mg o 100 mg por vía oral
tres veces al día. La dosis recomendada para la neuropatía periférica diabética es de 100
mg a 200 mg por vía oral tres veces al día. Los pacientes con fibromialgia requerirán
hasta 450-600 mg/día repartidos en varias dosis. La pregabalina se encuentra en forma
de cápsulas de 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 y 300 mg.

FENITOÍNA
La fenitoína es un antiepiléptico relacionado con los barbitúricos desde el punto de vista
de su estructura química. Está indicado para el control de las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas (epilepsia mayor) y de las crisis epilépticas parciales complejas (lóbulo
temporal, psicomotor), y para la prevención y el tratamiento de las convulsiones que se
producen durante una neurocirugía o después de ella. Los estudios han demostrado que
la fenitoína presenta una eficacia comparable a la de otros antiepilépticos para el
trastorno bipolar, pero los médicos deben tener en cuenta que existe peligro de hiperplasia
gingival, leucopenia o anemia, y peligro de toxicidad debido a que la farmacocinética no
es lineal.

Acción farmacológica
Al igual que otros antiepilépticos, la fenitoína provoca un bloqueo de los canales de sodio
activados por voltaje y, por lo tanto, resulta eficaz como antimaníaco. El promedio de la
semivida en el plasma después de la administración oral es de 22 h, con un intervalo de 7
h a 42 h. La concentración terapéutica en equilibrio estacionario se alcanza tras 7 a 10
días (5 a 7 semividas) de iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 300 mg/día.

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La concentración en el plasma se debe alcanzar al menos a las 5 a 7 semividas del inicio


del tratamien to. La fenitoína se excreta por la bilis y luego se reabsorbe en el intestino
para acabar excretándose por la orina. La excreción de la fenitoína por la orina se
produce parcialmente con la filtración glomerular y por la secreción tubular. Los
pequeños incrementos de la dosis de fenitoína podrían elevar su semivida y producir un
incremento muy notable de la concentración en el plasma. Los pacientes deben seguir
estrictamente la dosis prescrita y se recomienda la vigilancia regular de su concentración.

Indicaciones terapéuticas
Además de estar indicada para las convulsiones tonicoclónicas generalizadas (epilepsia
mayor) y las crisis epilépticas parciales complejas (lóbulo temporal, psicomotoras), la
fenitoína se utiliza también para el tratamiento de la manía aguda en el trastorno bipolar.

Precauciones y reacciones adversas


Las reacciones adversas que se describen con más frecuencia con el tratamiento con
fenitoína suelen estar relacionadas con la dosis y entre ellas se encuentran el nistagmo, la
ataxia, el habla titubeante, la disminución de la coordinación y la confusión mental. Otros
efectos secundarios son mareos, insomnio, nerviosismo transitorio, espasmos motores y
cefaleas. En algunas notificaciones aparecen discinesias provocadas por la fenitoína,
similares a las provocadas por las fenotiazinas y otros neurolépticos. Los efectos
secundarios más graves son trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia
con o sin supresión de la médula ósea.
En una serie de notificaciones se sugiere que aparece una linfadenopatía (local o
generalizada), que incluye hiperplasia benigna del ganglio linfático, seudolinfoma, linfoma
y enfermedad de Hodgkin. La exposición prenatal (en el útero) a la fenitoína hace
aumentar el riesgo de anomalías congénitas y a veces provoca la aparición de un
trastorno hemorrágico potencialmente mortal relacionado con la disminución de la
concentración de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Se ha
descrito la aparición de hiperglucemia y también en ocasiones el incremento de la
glucemia en los pacientes diabéticos.

Interacciones farmacológicas
La ingesta intensa y repentina de alcohol, los fármacos amiodarona, clordiazepóxido,
cimetidina, diazepam, disulfiram, estrógenos, fluoxetina, antagonistas de H2, isoniazida,
metilfenidato, fenotiazinas, salicilatos y trazodona a veces incrementan la concentración
de fenitoína en el plasma. Los fármacos carbamazepina y reserpina, así como el
alcoholismo crónico, a veces consiguen disminuir la concentración de fenitoína.

Interferencias de laboratorio
La fenitoína a veces disminuye la concentración de la tiroxina en el plasma, y podría
incrementar la concentración en el plasma de la glucosa, de la fosfatasa alcalina y de la γ-

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glutamiltranspeptidasa.

Dosificación y directrices clínicas


Los pacientes comenzarán con una cápsula oral de liberación prolongada de 100 mg tres
veces al día y luego se ajustará la dosis para adaptarse a los requisitos de cada persona.
Entonces se les podrá cambiar a una dosis diaria única, que es más cómodo, para lo que
se deben utilizar cápsulas de liberación prolongada. Se recomienda la vigilancia regular de
la concentración de fenitoína, cuyo intervalo normal suele ser de 10-20 μg/ml.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Anticonvulsants: Gabapentin,
Levetiracetam, Pregabalin, Tiagabine, Topiramate, Zonisamide», apartado 31-7, pág.
3021, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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La actividad anticolinérgica y sedante de los antihistamínicos explica por qué se usan con
frecuencia para muchos trastornos psiquiátricos. Algunos antihistamínicos (antagonistas
de los receptores H1 de la histamina) se utilizan para tratar el parkinsonismo y la distonía
aguda provocados por los neurolépticos, y como hipnóticos y ansiolíticos. La
difenhidramina se utiliza para tratar el parkinsonismo y la distonía aguda causados por los
neurolépticos, y a veces como hipnótico. El dihidrocloruro de hidroxizina y el embonato
de hidroxizina se utilizan como ansiolíticos. La prometazina se emplea por sus efectos
sedantes y ansiolíticos. Con la ciproheptadina se ha tratado la anorexia nerviosa y la
inhibición del orgasmo masculino y femenino provocada por los fármacos serotonérgicos.
Los antihistamínicos que se emplean con más frecuencia en psiquiatría se recogen en la
tabla 6-1. La fexofenadina, la loratadina y la cetirizina se utilizan con menos frecuencia
en la práctica psiquiátrica.
La tabla 6-2 recoge los antihistamínicos que no se utilizan en psiquiatría, pero que a
veces provocan efectos adversos psiquiátricos o interacciones farmacológicas.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los antagonistas del H1 utilizados en psiquiatría se absorben bien en el tubo digestivo.
Los efectos antiparkinsonianos de la difenhidramina intramuscular (i.m.) comienzan a los
15-30 min y los efectos sedantes de la concentración máxima, al cabo de 1-3 h. Los
efectos sedantes de la hidroxizina y de la prometazina empiezan a los 20-60 min y duran
de 4 h a 6 h. Como los tres fármacos se metabolizan en el hígado, las personas con una
hepatopatía, por ejemplo cirrosis, alcanzarán la concentración plasmática elevada con la
administración a largo plazo. La ciproheptadina se absorbe bien por vía oral y sus
metabolitos se excretan por la orina.
La activación de los receptores H1 estimula la vigilia, por lo que el antagonismo del
receptor causará sedación. Los cuatro fármacos poseen cierta actividad colinérgica
antimuscarínica. La ciproheptadina es única entre los fármacos por la potencia de sus
propiedades antihistamínicas y antagonistas del receptor 5-HT 2 de la serotonina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Los antihistamínicos resultan útiles para tratar el parkinsonismo, la distonía aguda y la
acatisia cuando están provocados por algún neuroléptico. Constituyen una alternativa a
los anticolinérgicos y a la amantadina para estos propósitos. Los antihistamínicos son

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hipnóticos relativamente inocuos, pero no son mejores que las benzodiazepinas, que se
han estudiado mucho mejor en términos de eficacia y efectos secundarios. No se ha
demostrado que los antihistamínicos sean eficaces para el tratamiento ansiolítico a largo
plazo, por lo que debería tratarse preferentemente con benzodiazepinas, buspirona o
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS). La ciproheptadina se
utiliza a veces para tratar las alteraciones del orgasmo, en especial su retraso, como
resultado del tratamiento con fármacos serotonérgicos.

Dado que hace aumentar de peso, la ciproheptadina puede resultar relativamente útil
para el tratamiento de trastornos de alimentación, como la anorexia nerviosa. También
reduce las pesadillas recurrentes de temas postraumáticos. Su actividad
antiserotoninérgica podría contrarrestar el síndrome de la serotonina provocado por el
uso simultáneo de varios fármacos activadores de la serotonina, como los ISRS y los
inhibidores de la monoaminooxidasa.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS


Las antihistamínicos conllevan frecuentemente sedación, mareos e hipotensión, que serán
intensos en los ancianos, los cuales también son propensos a padecer los efectos
anticolinérgicos de estos fármacos. La excitación y la agitación paradójicas constituyen
un efecto adverso observado en un número pequeño de personas. La descoordinación
motora puede dar lugar a accidentes, por lo que hay que advertir a los pacientes sobre la
conducción y el manejo de maquinaria peligrosa. Otros efectos adversos habituales son
epigastralgia, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento. Debido a su leve actividad
colinérgica, algunas personas sufren xerostomía, iscuria, vista borrosa y estreñimiento.
Por este motivo también, los antihistamínicos se deben utilizar sólo a dosis muy bajas,
cuando sea necesario, en las personas con glaucoma de ángulo estrecho o afecciones
obstructivas digestivas, de la próstata o de la vejiga. La ciproheptadina o la
difenhidramina a veces inducen un síndrome anticolinérgico central con psicosis. Cuando
toman ciproheptadina, algunas personas aumentan de peso, lo que contribuiría a la
eficacia que se ha descrito en algunas personas con anorexia nerviosa.
Además de los efectos adversos anteriores, los antihistamínicos tienen cierto potencial
adictivo. La administración simultánea de los antihistamínicos con opioides aumenta la

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euforia que experimentan las personas con farmacodependencia. Las sobredosis de


antihistamínicos son mortales. Aparecen en la leche materna, por lo que no hay que
administrarlos a las madres lactantes. Debido a cierto potencial teratógeno, se debe evitar
también el uso de los antihistamínicos en las mujeres embarazadas.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La capacidad sedante de los antihistamínicos es aditiva a la de otros depresivos del
sistema nervioso central, como el alcohol, otros fármacos hipnóticos sedantes y muchos
psicótropos, incluidos los fármacos tricíclicos y los antagonistas del receptor de la
dopamina (ARD). La actividad anticolinérgica también se añadirá a la de otros
anticolinérgicos y a veces da lugar a síntomas anticolinérgicos intensos o intoxicación. La
ciproheptadina antagoniza con los efectos beneficiosos de los ISRS.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
Los antagonistas del H1 suelen eliminar el habón y la induración que provocan las
pruebas cutáneas de la alergia. La prometazina a veces interfiere con las pruebas del
embarazo y en ocasiones aumenta la glucemia. La difenhidramina puede producir un
resultado positivo falso en la prueba de orina para la fenciclidina. La hidroxizina eleva
falsamente los resultados de algunas pruebas para los 17-hidroxicorticoesteroides en la
orina.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS


Los antihistamínicos están disponibles en numerosas preparaciones (tabla 6-3). Las
inyecciones intramusculares deben ser profundas, porque la administración superficial
provoca una irritación local.
La administración intravenosa (i.v.) de 25 mg a 50 mg de difenhidramina constituye
un tratamiento eficaz para la distonía aguda provocada por los neurolépticos, que suele
desaparecer inmediatamente. El tratamiento con 25 mg tres veces al día, hasta 50 mg
cuatro veces al día si fuera necesario, se utiliza para tratar el parkinsonismo provocado
por los neurolépticos, la acinesia y los movimientos orales. La difenhidramina se puede
emplear como hipnótico a una dosis de 50 mg para el insomnio transitorio leve. No se ha
demostrado que las dosis de 100 mg sean mejores que las de 50 mg, pero producen más
efectos anticolinérgicos.
La hidroxizina se utiliza con más frecuencia como ansiolítico a corto plazo. No se
debe administrar por vía i.v. porque resulta irritante para los vasos sanguíneos. Suelen
resultar eficaces las dosis de 50 mg a 100 mg por vía oral cuatro veces al día para un
tratamiento a largo plazo o de 50 mg a 100 mg por vía i.m. cada 4-6 h para el
tratamiento a corto plazo.
La anorgasmia provocada por los ISRS a veces se revierte con 4-16 mg/día de
ciproheptadina oral 1 h o 2 h antes de la actividad sexual.

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Una serie de casos clínicos publicados y estudios pequeños también han indicado que
la ciproheptadina podría utilizarse en ocasiones para el tratamiento de los trastornos de
alimentación, como la anorexia nerviosa. La ciproheptadina está disponible en
comprimidos de 4 mg y en solución de 2 mg/5 ml. Los niños y los ancianos son más
sensibles a los efectos de los antihistamínicos que los adultos más jóvenes.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Antihistamines», apartado
31-8, pág. 3033, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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Elprimer barbitúrico que se utilizó en medicina fue el barbital, que se introdujo el 1903, y
luego vi´nieron el fenobarbital, el amobarbital, el pentobarbital, el secobarbital y el
tiopental. Se han sintetizado muchos más, pero muy pocos han acabado teniendo
aplicación clínica (tabla 7-1). Estos fármacos llevan asociados muchos problemas, entre
los que se encuentran su elevado potencial adictivo, un intervalo terapéutico estrecho con
un índice terapéutico bajo y efectos secundarios desfavorables. Se ha conseguido
eliminar prácticamente el uso de los barbitúricos y de los compuestos similares, como el
meprobamato, gracias a las benzodiazepinas y los hipnóticos, como el zolpidem, la
eszopiclona y el zaleplón, que tienen un potencial adictivo menor y un índice terapéutico
mayor que los barbitúricos. Sin embargo, los barbitúricos todavía se utilizan mucho para
el tratamiento de determinados trastornos convulsivos y mentales.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Los barbitúricos se absorben bien por vía oral. La mayor parte se fija a las proteínas
plasmáticas, aunque varía su liposolubilidad. Se metabolizan en el hígado y se excretan
por los riñones. Su semivida específica oscila entre 1 h y 120 h. También son capaces de
inducir las enzimas hepáticas (citocromo P450), con lo que reducen su propia
concentración y la de cualquier otro fármaco que se administe a la vez que se metabolice
en el hígado. En el mecanismo de acción de los barbitúricos interviene el complejo
receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA)-receptor de las benzodiazepinas-canal de
iones de cloro.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento electroconvulsivo
Elmetohexital se utiliza habitualmente como un anestésico para el tratamiento
electroconvulsivo (TEC). Presenta menos riesgos cardíacos que los otros anestésicos
barbitúricos. Utilizado por vía intravenosa (i.v.), el metohexital produce rápidamente
inconsciencia y, debido a que se redistribuye con rapidez, su acción dura poco tiempo (5-
7 min). La dosificación típica para el TEC es de 0,7-1,2 mg/kg. El metohexital se puede
utilizar para interrumpir las convulsioneprolongadas del TEC o para limitar la agitación

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posconvulsiva.

Convulsiones
Elfenobarbital es el barbitúrico utilizado con más frecuencia para el tratamiento de las
convulsiones. Está indicado para el tratamiento de las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas y las crisis epilépticas parciales simples. Los barbitúricos por vía parenteral
se utilizan como tratamiento de urgencia de las convulsiones, independientemente de la
causa. El fenobarbital por vía i.v. se debe administrar lentamente, a razón de 10-20
mg/kg parael estado epiléptico.

Narcoanálisis
Elamobarbital se ha utilizado históricamente como una ayuda diagnóstica en una serie de
afecciones clínicas, entre ellas, reacciones de conversión, catatonía, estupor histérico y
mutismo inexplicado, y para diferenciar el estupor de depresión, esquizofrenia y lesiones
encefálicas estructurales.
La anamnesis con amobarbital se realiza colocando al paciente en una posición de
decúbito supino y administrándole amobarbital i.v. a 50 mg por minuto. Se continúa la
infusión hasta que el nistagmo lateral es constante o se observa adormecimiento,
normalmente de 75 a 150 mg. A continuación se pueden administrar de 25 a 50 mg cada
5 min para mantener la narcosis. Después de la anamnesis, el paciente tendrá que
permanecer en reposo de 15 min a 30 min antes de intentar caminar.
Debido a la posible aparición del laringoespasmo, cuando se administra amobarbital
i.v., el fármaco de elección para el narcoanálisis es el diazepam.

Sueño
Los barbitúricos reducen la latencia del sueño y el número de despertares, aunque al
cabo de dos semanas ya suele aparecer tolerancia a estos efectos. La retirada definitiva
de los barbitúricos a menudo conduce a incrementos de rebo te de las medidas
electroencefalográficas del sueño y a un empeoramiento del insomnio.

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ABSTINENCIA DE HIPNÓTICOS SEDANTES


A veces se utilizan los barbitúricos para determinar el alcance de la tolerancia a estos o a
otros hipnóticos para guiar la desintoxicación. Una vez conseguida, se administra por vía
oral una dosis de prueba de pentobarbital (200 mg) y se examina al paciente 1 h después.
Se determinan los requisitos de tolerancia y dosis según el grado de afectación del
paciente. Si no queda sedado, se le pueden administrar otros 100 mg de pentobarbital
cada 2 h, hasta tres veces (máximo, 500 mg durante 6 h). La cantidad necesaria para la
intoxicación leve corresponde aproximadamente a la dosis diaria del barbitúrico utilizado.
A continuación, el fenobarbital (30 mg) puede sustituir a cada 100 mg de pentobarbital.
Este requisito de dosis diaria se puede administrar en varias dosis y reducirse
gradualmente un 10 % al día, haciendo los ajustes según los signos de abstinencia.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS


Algunos efectos adversos de los barbitúricos son similares a los de las benzodiazepinas,
entre ellos, la disforia paradójica y la desorganización cognitiva. Los efectos adversos

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infrecuentes relacionados con el uso de los barbitúricos son el desarrollo del síndrome de
Stevens-Johnson, la anemia megaloblástica y la neutropenia.
Una diferencia importante entre los barbitúricos y las benzodiazepinas reside en el
bajo índice terapéutico de los primeros. Su sobredosis resulta mortal con facilidad.
Además de tener un índice terapéutico estrecho, los barbitúricos conllevan un riesgo
significativo de potencial adictivo y de desarrollo de tolerancia y dependencia. La
intoxicación con barbitúricos se manifiesta mediante confusión, somnolencia, irritabilidad,
hiporreflexia o arreflexia, ataxia y nistagmo. Los síntomas de la abstinencia de
barbitúricos son similares a los de la abstinencia de benzodiazepinas, aunque más
marcados.
Debido a que existen indicios de teratogenia, no hay que utilizar los barbitúricos en las
embarazadas ni en las mujeres lactantes. Los pacientes con antecedentes de toxicomanía,
depresión, diabetes, insuficiencia hepática, nefropatía, anemia grave, dolor,
hipertiroidismo o insuficiencia suprarrenal deben tomarlos con precaución.
Los barbitúricos también están contraindicados en los pacientes con porfiria aguda
intermitente, déficit del impulso respiratorio o reserva respiratoria limitada.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La principal preocupación sobre las interacciones farmacológicas reside en los efectos
potencialmente aditivos sobre la depresión respiratoria. Los barbitúricos se deben utilizar
con mucho cuidado cuando se han recetado otros fármacos para el sistema nervioso
central (SNC) (incluidos los antipsicóticos y los antidepresivos) y agentes del SNC que
no se han recetado (p. ej., alcohol). También hay que ser cuidadoso al recetar
barbitúricos a los pacientes que están tomando otros fármacos que se metabolizan en el
hígado, en especial los fármacos para el corazón y los antiepilépticos. Dado que cada
paciente tiene una sensibilidad muy diferente de cara a la inducción enzimática provocada
por los barbitúricos, no es posible predecir el grado de afectación del metabolismo de los
fármacos administrados simultáneamente. Entre los que tal vez vean incrementado su
metabolismo por la administración de barbitúricos se encuentran opioides, antiarrítmicos,
antibióticos, anticoagulantes, antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas del receptor
adrenérgico β, antagonistas del receptor de la dopamina, anticonceptivos e
inmunodepresores.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
No se conoce ninguna debida a la administración de los barbitúricos.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS


Los barbitúricos y otros fármacos descritos más adelante comienzan a actuar al cabo de
1-2 h de su administración. Cada barbitúrico necesita una dosis diferente, y el tratamiento
debe comenzar con dosis bajas que se incrementan hasta conseguir el efecto clínico. Los
niños y las personas mayores son más sensibles a sus efectos que los adultos. Los

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barbitúricos que más se utilizan están disponibles en muchas formas farmacéuticas. Se


prefieren los que tienen una semi-vida en el intervalo de 15 h a 40 h porque los fármacos
de acción prolongada tienden a acumularse en el cuerpo. Los médicos deben instruir a los
pacientes con claridad sobre los efectos adversos y el potencial adictivo que conllevan los
barbitúricos.
Aunque en psiquiatría no suele requerirse la determinación de la concentración de
barbitúricos en la sangre, vigilar la concentración del fenobarbital es una práctica estándar
cuando se utiliza como antiepiléptico. La concentración terapéutica en la sangre para el
fenobarbital en esta indicación oscila entre 15 mg/l y 40 mg/l, aunque algunos pacientes
pueden sufrir efectos adversos importantes en dicho intervalo.
Los barbitúricos forman parte de productos politerápicos con los cuales el médico
debe estar familiarizado.

OTROS FÁRMACOS DE ACCIÓN PARECIDA


Existen una serie de fármacos que actúan de un modo similar a los barbitúricos y que se
utilizan para tratar la ansiedad y el insomnio. Tres de ellos son el paraldehído, el
meprobamato y el hidrato de cloral. Estos fármacos se utilizan muy poco, por su
potencial adictivo y sus posibles efectos tóxicos.

Paraldehído
Se trata de un éter cíclico y se utilizó por primera vez en 1882 como hipnótico. También
se ha empleado para tratar la epilepsia, los síntomas de abstinencia del alcohol y el
delirium tremens. A causa de su bajo índice terapéutico, se ha sustituido por las
benzodiazepinas y por otros antiepilépticos.
Acciones farmacológicas Elparaldehído se absorbe rápidamente en el tubo
digestivo y mediante inyecciones intramusculares (i.m.). En el hígado se metaboliza
principalmente a acetaldehído, yel fármaco intacto se espira por los pulmones. Se han
descrito semividas que oscilan entre 3,4 h y 9,8 h. Comienza a actuar entre los 15 min y
30 min.
Indicaciones terapéuticas Elparaldehídonoestáindicado como ansiolítico ni como
hipnótico y no se usa mucho en la psicofarmacología actual.
Precauciones y reacciones adversas. Elparaldehído provoca con frecuencia un
aliento fétido debido a que se espira sin metabolizar. Inflama los capilares pulmonares y
provoca tos. También ocasiona tromboflebitis local cuando se administra por vía i.v.
Algunos pacientes experimentan náuseas y vómitos con el uso oral. La sobredosis
conduce a acidosis metabólica y disminución del filtrado renal. Existe riesgo de adicción
entre los farmacodependientes.
Interacciones farmacológicas. El disulfiram inhibe la acetaldehído deshidrogenasa
y reduce el metabolismo del paraldehído, lo que conduce a una posible concentración
tóxica de paraldehído. El paraldehído tiene efectos sedantes adictivos en politerapia con
otros depresores del SNC, como el alcohol o las benzodiazepinas.

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Interferencias de laboratorio. El paraldehído puede interferir con la metirapona, la


fentolamina y los análisis de orina del 17-hidroxicorticoesteroide.
Dosificación y directrices clínicas El paraldehído está disponible en viales de 30 ml
para uso oral, i.v. o rectal. Para las convulsiones en los adultos se pueden administrar
hasta 12 ml (diluidos en una solución del 10 %) por el tubo digestivo cada 4 h. Para los
niños, la dosis oral es de 0,3 mg/kg.

Meprobamato
El meprobamato, un carbamato, se introdujo poco antes que las benzodiazepinas para
tratar específicamente la ansiedad. También se utiliza por sus efectos miorrelajantes.
Acciones farmacológicas. El meprobamato se absorbe rápidamente desde el tubo
digestivo y desde las inyecciones i.m. Se metaboliza principalmente en el hígado y una
pequeña porción se excreta intacta por la orina. La semivida en el plasma es de unas 10
h.
Indicaciones terapéuticas. yEl meprobamato está indicado para el tratamiento a
corto plazo de los trastornos deansiedad. También se ha utilizado como hipnótico y se
receta como miorrelajante.
Precauciones y reacciones adversas. El meprobamato provoca la depresión del
SNC y la muerte por sobredosis, y conlleva riesgo de adicción en los pacientes con
farmacodependencia o alcoholismo. La interrupción definitiva repentina después del uso
a largo plazo puede provocar un síndrome de abstinencia, con convulsiones y
alucinaciones. También hace empeorar la porfiria intermitente aguda. Otros efectos
secundarios infrecuentes son las reacciones de hipersensibilidad, las sibilancias, la
urticaria, la excitación paradójica y la leucopenia. No se debe utilizar en los pacientes con
afectación hepática.
Interacciones farmacológicas. El meprobamato tiene efectos sedantes aditivos en
politerapia con otros depresores del SNC, como el alcohol, los barbitúricos o las
benzodiazepinas.
Interferencias de laboratorio. El meprobamato interfiere con la metirapona, la
fentolamina y los análisis del 17-hidroxicorticoesteroide en la orina.
Dosificación y directrices clínicas. El meprobamato está disponible en
comprimidos de 200, 400 y 600 mg; cápsulas de liberación prolongada de 200 y 400 mg;
y distintas politerapias, por ejemplo, 325 mg de ácido acetilsalicílico y 200 mg de
meprobamato para uso oral. Para los adultos, la dosis usual es de 400-800 mg dos veces
al día. Los ancianos y los niños de 6 a 12 años sólo requieren la mitad de la dosis.

Hidrato de cloral
El hidrato de cloral es un hipnótico que se utiliza muy poco en psiquiatría debido a que
hay muchas otras opciones más inocuas, como las benzodiazepinas.
Acciones farmacológicas. El hidrato de cloral se absorbe bien en el tubo digestivo.
El compuesto original se metaboliza en cuestión de minutos en el hígado para producir el

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metabolito activo tricloroetanol, que tiene una semivida de 8-11 h. Una dosis de hidrato
de cloral induce el sueño al cabo de 30-60 min y lo mantiene durante 4-8 h.
Probablemente potencie la neurotransmisión gabaérgica, que deprime la excitabilidad
neuronal.
Indicaciones terapéuticas. La indicación principal del hidrato de cloral reside en la
inducción del sueño. Se debe utilizar durante no más de 2 o 3 días porque el tratamiento
a más largo plazo acarrea un incremento de la incidencia y de la gravedad de los efectos
adversos. Se desarrolla tolerancia a los efectos hipnóticos del hidrato de cloral a las 2
semanas de tratamiento. Las benzodiazepinas superan al hidrato de cloral en todos los
usos psiquiátricos.
Precauciones y reacciones adversas. El hidrato de cloral tiene efectos adversos
sobre el SNC, el aparato digestivo y la piel. Las dosis elevadas (> 4 g) pueden producir
estupor, confusión, ataxia, caídas o coma. Los efectos digestivos son irritación
inespecífica, náuseas, vómitos, flatulencia y un sabor desagradable. Si se usa durante
mucho tiempo y hay sobredosis, se producirá gastritis y úlcera gástrica. Además de la
tolerancia, puede llegarse a producir dependencia del hidrato de cloral, con síntomas
similares a los del alcoholismo. La dosis mortal está entre 5 000 y 10 000 mg, lo que lo
convierte en una elección particularmente mala para las personas con tendencias suicidas.
Interacciones farmacológicas. Debido a la interferencia metabólica, está
estrictamente desaconsejado mezclar el hidrato de cloral con alcohol, un cóctel de mala
fama conocido como Mickey Finn. El hidrato de cloral podría desplazar a la warfarina de
las proteínas plasmáticas y potenciar la actividad anticoagulante; debe evitarse esta
combinación.
Interferencias de laboratorio. La administración del hidrato de cloral puede
conducir a unos resultados positivos falsos en la determinación de la glucosuria cuando se
utiliza sulfato cúprico, pero no en los análisis que utilizan la glucosa oxidasa. El hidrato de
cloral también interfiere con la determinación de las catecolaminas y de los 17-
hidroxicorticoesteroides en la orina.
Dosificación y directrices clínicas El hidrato de cloral está disponible en cápsulas
de 500 mg solución de 500 mg/5 ml y supositorios rectales de 324, 500 y 648 mg. Su
dosis estándar es de 500-2 000 mg al acostarse. Dado que se trata de un irritante
digestivo, se debe administrar con abundante agua, leche, otros líquidos, o antiácidos,
para disminuir la irritación del estómago.

Propofol
El propofol es un agonista del GABAA. También induce la liberación presináptica de
GABA y de dopamina (esto último al actuar sobre los receptores GABAB) y es un
agonista parcial en los receptores D2 de la dopamina y del N-metil-d-aspartato (NMDA).
Como es muy liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefálica con facilidad e induce la
anestesia en menos de 1 min. La redistribución rápida fuera del SNC da lugar a que su
acción se compense entre 3 min y 8 min después de suspender la infusión. Se tolera bien

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cuando se utiliza para sedación consciente, pero conlleva la posibilidad de efectos


adversos agudos, como depresión respiratoria, apnea y bradiarritmias, y la infusión
prolongada provoca acidos y miopatías mitocondriales. El excipiente utilizado para la
infusión es una emulsión de soja que también sirve de caldo de cultivo para diferentes
microorganismos. El excipiente también puede alterar el funcionamiento de los
macrófagos y provocar anomalías hemáticas y lipídicas, además de reacciones
anafilácticas.

Etomidato
El etomidato es un imidazol carboxilado que actúa sobre las subunidades β2 y β3 del
receptor GABAA. Su acción comienza rápidamente (1 min) y dura poco (menos de 5
min). El excipiente de propilenglicol se ha relacionado con la acidosis metabólica
hiperosmolar. Tiene propiedades tanto proconvulsivas como antiepilépticas, e inhibe la
liberación del cortisol, con posibles consecuencias adversas después de tomarlo durante
mucho tiempo.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Barbiturates and Similary
Acting Substances», apartado 31-9, pág. 3038, en la novena edición de Comprehensive
Textbook of Psychiatry.

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La primera benzodiazepina que se introdujo fue el clordiazepóxido, en 1959. En 1963 se


comercializó el diazepam. Durante las tres décadas siguientes, el ser más inocuas y
tolerables ayudó a las benzodiazepinas a reemplazar a los antiguos hipnóticos y
ansiolíticos, como los barbitúricos y el meprobamato. En el mundo se han sintetizado y
comercializado docenas de benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores
de las benzodiazepinas. Muchos de ellos no se venden en Estados Unidos y algunas han
dejado de fabricarse porque se usan poco. La tabla 8-1 recoge los fármacos disponibles
hoy en día en Estados Unidos.
El nombre de las benzodiazepinas procede de su estructura molecular. Comparten un
efecto común sobre unos receptores que se han denominado receptores de las
benzodiazepinas, que se encargan de modular la actividad del ácido γ-aminobutírico
(GABA). Los agonistas no benzodiazepínicos, como el zolpidem, el zaleplón y la
eszopiclona –los llamados «fármacos Z»– se tratan en este capítulo porque su efecto
clínico se debe a los dominios de unión localizados cerca de los receptores de
benzodiazepinas. También se tratará aquí el flumazenil, un antagonista del receptor de las
benzodiazepinas que se utiliza para revertir la sedación producida por las estas y que
también se usa en urgencias para las sobredosis de benzodiazepinas.
Como las benzodiazepinas tienen un efecto sedante ansiolítico rápido, se utilizan con
más frecuencia para el tratamiento agudo del insomnio, la ansiedad, la agitación o la
ansiedad asociados a un trastorno psiquiátrico. Además, las benzodiazepinas se utilizan
como anestésicos, antiepilépticos y miorrelajantes, y como el tratamiento preferente para
la catatonia. Debido al riesgo de dependencia física y psicológica que acompaña su uso
prolongado, se debe valorar constantemente para comprobar si los pacientes en
tratamiento siguen necesitándolas. En la mayoría de los pacientes, dada la naturaleza de
sus trastornos, a menudo es mejor utilizar las benzodiazepinas junto con psicoterapia, y
en casos en que los fármacos alternativos que se han probado resultaron ineficaces o se
toleraron mal. Para muchas formas de trastornos de ansiedad crónica se utilizan hoy en
día como tratamiento primario los antidepresivos, por ejemplo los inhibidores selectivos
de la recaptación de la serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina
y noradrenalina (IRSN), y las benzodiazepinas se emplean como tratamiento
complementario. La adicción a las benzodiazepinas es poco frecuente y suele aparecer en

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los pacientes con distintas farmacodependencias y drogodependencias.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
Todas las benzodiazepinas excepto el clorazepato se absorben completamente después de
la administración oral y alcanzan una concentración máxima en el plasma al cabo de 30
min a 2 h. Este se metaboliza en el estómago, donde se convierte en desmetildiazepam,
que luego se absorbe completamente.

El diazepam, el lorazepam, el alprazolam, el triazolam y el estazolam logran más


rápidamente su absorción, su concentración máxima y el comienzo de la acción. Resulta
imprescindible que los efectos comiencen rápidamente en las personas que toman una
dosis única de benzodiazepina para calmar un estallido episódico de ansiedad o para

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dormirse rápidamente. Varias benzodiazepinas son eficaces después de la inyección


intravenosa (i.v.) pero sólo el lorazepam y el midazolam se absorben rápida y fiablemente
después de la administración intramuscular (i.m.).
El diazepam, el clordiazepóxido, el clonazepam, el clorazepato, el flurazepam y el
quazepam tienen una semivida en el plasma de 30 h a más de 100 h, y se describen
técnicamente como benzodiazepinas de acción prolongada. La semivida en el plasma de
estos compuestos puede llegar a las 200 h en los metabolizadores lentos por
determinación genética. Dado que alcanzar la concentración plasmática en equilibrio
estacionario de los fármacos tardará hasta 2 semanas, podrían aparecer síntomas y signos
de toxicidad después de tan sólo 7 a 10 días de tratamiento con una dosis que
inicialmente parecía estar en el intervalo terapéutico.
Desde el punto de vista clínico, la semivida por sí sola no determina necesariamente la
duración de la acción terapéutica de la mayoría de las benzodiazepinas. El hecho de que
todas tengan distintos grados de liposolubilidad significa que estas y sus metabolitos
activos se fijan a las proteínas plasmáticas, y que la cantidad fijada es proporcional a la
liposolubilidad. La fijación a las proteínas varía entre el 70 % y el 99 %. Así pues, la
distribución, el comienzo y la terminación de la acción después de una dosis única vienen
determinados en buena parte por la liposolubilidad de las benzodiazepinas, no por la
semivida de eliminación. Las preparaciones con una solubilidad lipídica elevada, tales
como el diazepam y el alprazolam, se absorben rápidamente en el tubo digestivo y se
distribuyen con rapidez al cerebro mediante difusión pasiva a favor del gradiente de
concentración, lo que hace que su acción comience casi inmediatamente. No obstante, a
medida que la concentración del fármaco se incrementa en el encéfalo y disminuye en el
torrente circulatorio, el gradiente de concentración se invierte por sí solo, y estos
fármacos comienzan a abandonar el cerebro con rapidez, por lo que el efecto del
fármaco se termina muy deprisa. Los fármacos con una semivida de eliminación más
larga, como el diazepam, permanecerían en el torrente circulatorio durante bastante más
tiempo que su acción farmacológica real sobre los receptores de las benzodiazepinas, ya
que la concentración en el cerebro disminuye rápidamente por debajo de la necesaria
para que se perciba su efecto. En cambio, el lorazepam, que tiene una semivida de
eliminación más corta que el diazepam pero es menos liposoluble, tarda más en
comenzar su acción tras una dosis única, ya que el fármaco se absorbe y entra en el
cerebro con más lentitud. Sin embargo, dura más la acción después de una dosis única
porque el lorazepam tarda más en abandonar el cerebro y porque la concentración
encefálica tarda más en disminuir por debajo de la necesaria para que se noten los
efectos. Cuando la dosificación es constante, no se perciben algunas de estas diferencias
porque la concentración encefálica está en equilibrio con una mayor y constante
concentración en equilibrio estacionario en la sangre, si bien las dosis adicionales seguirán
produciendo una acción más rápida y breve con el diazepam que con el lorazepam. Las
benzodiazepinas se distribuyen por todo el tejido adiposo, por lo que pueden persistir en
el cuerpo, después de la suspensión definitiva, más tiempo de lo que sería predecible
según la semivida de eliminación. Además, la semivida dinámica (es decir, la duración de

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acción sobre el receptor) puede ser más larga que la semivida de eliminación.
Las ventajas de los fármacos con una semivida larga frente a los que la tienen corta
consisten en que hay que administrarlos con menos frecuencia, que su concentración
plasmática varía en menor medida y que los episodios de abstinencia resultan menos
graves. Las desventajas son su acumulación, el aumento del riesgo de deficiencias
psicomotoras diurnas y el incremento de la sedación diurna.
Las semividas del lorazepam, el oxazepam, el temazepam y el estazolam están entre
las 8 h y las 30 h. El alprazolam tiene una semivida de 10-15 h y el triazolam, la más
corta (2-3 h) de todas las benzodiazepinas administradas por vía oral. Las ventajas de los
fármacos con semivida corta frente a los que la tienen larga son su menor sedación
diurna y que no se acumulan. Las desventajas son sus dosis más frecuentes y síndromes
de abstinencia más graves y precoces. El insomnio de rebote y la amnesia anterógrada se
cree que constituyen un problema más relacionado con los fármacos de semivida corta
que con los de semivida larga.
Dado que la medicación acaba acumulándose si se administra con más frecuencia que
su semivida de eliminación, los fármacos como el diazepam y el flurazepam se acumulan
con la dosis diaria, lo que a la postre dará lugar a un incremento de la sedación diurna.
Algunas benzodiazepinas (p. ej., oxazepam) se conjugan directamente mediante
glucuronidación y luego se excretan. La mayoría se oxidan primero por la acción del
citocromo P450 (CYP) 3A4 y del CYP 2C19, y a menudo producen metabolitos activos
que después se hidroxilarán a otro metabolito activo. Por ejemplo, el diazepam se oxida a
desmetildiazepam, el cual, su vez, se hidroxila para producir oxazepam. Estos productos
sufren una glucuronidación para su inactivación. Una serie de benzodiazepinas (p. ej., el
diazepam, el clordiazepóxido) tienen el mismo metabolito activo (desmetildiazepam), que
tiene una semivida de eliminación de más de 120 h. El flurazepam, una benzodiazepina
liposoluble utilizada como hipnótico con una semivida de eliminación corta, tiene un
metabolito activo (desalquilflurazepam) con una semivida de más de 100 h. Se trata,
pues, de otra razón más por la que la duración de la acción de una benzodiazepina no se
corresponderá con la semivida del fármaco original.
El zaleplón, el zolpidem y la eszopiclona son distintos desde el punto de vista
estructural y también varía su fijación a las subunidades del receptor de GABA. Las
benzodiazepinas activan los tres sitios de unión específicos de GABA-benzodiazepina
(GABA-BZ) del receptor GABAA, que abre los canales de cloro y reduce la tasa de
consumo energético neuronal y muscular. Estos tres fármacos actúan selectivamente
sobre determinadas subunidades del receptor del GABA, lo que explicaría su efecto
sedante relativamente carente de efectos anticonvulsivos y miorrelajantes.
El zolpidem, el zaleplón y la eszopiclona se absorben bien y rápidamente después de
la administración oral, aunque la absorción se puede retrasar incluso 1 h si se toman con
comida. El zolpidem alcanza la concentración máxima en el plasma al cabo de 1,6 h y
tiene una semivida de 2,6 h. La concentración máxima en el plasma del zaleplón se
alcanza en 1 h y su semivida es de 1 h. Si se toma inmediatamente después de una

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comida rica en grasas o pesada, la concentración máxima se retrasa aproximadamente 1


h, lo que reduce el efecto de la eszopiclona sobre la conciliación del sueño. La semivida
de eliminación en la fase terminal es de unas 6 h en los adultos sanos. La eszopiclona se
fija poco a las proteínas plasmáticas (52-59 %).
El metabolismo rápido y la ausencia de metabolitos activos del zolpidem, del zaleplón
y de la eszopiclona impiden que se acumulen en el plasma cuando estas benzodiazepinas
se usan a largo plazo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Insomnio
Dado que el insomnio puede ser un síntoma de un trastorno físico o psiquiátrico, no se
deben utilizar los hipnóticos durante más de 7 a 10 días consecutivos sin una
investigación exhaustiva de su origen. Sin embargo, de hecho, muchos pacientes que
tienen dificultades para conciliar el sueño desde hace mucho tiempo se benefician
enormemente del uso continuo de los hipnóticos. El temazepam, el flurazepam y el
triazolam son las benzodiazepinas que están indicadas sólo para el insomnio. El zolpidem,
el zaleplón y la eszopiclona también están indicados sólo para el insomnio. Aunque estos
«fármacos Z» no suelen provocar un insomnio de rebote después de la suspensión
definitiva de su uso durante períodos cortos, a algunos pacientes les cuesta más trabajo
conciliar el sueño las primeras noches tras la suspensión definitiva de su uso. La toma de
zolpidem, de zaleplón y de eszopiclona durante más de 1 mes no tiene relación con el
retraso de la aparición de los efectos adversos. No se ha apreciado tolerancia a ningún
parámetro de medición del sueño a lo largo de 6 meses en los ensayos clínicos de la
eszopiclona.
El flurazepam, el temazepam, el quazepam, el estazolam y el triazolam son las
benzodiazepinas autorizadas para su uso como hipnóticos. Se diferencian entre sí
principalmente por la semivida: el flurazepam tiene la semivida más larga y el triazolam,
la más corta. El flurazepam podría estar relacionado con el deterioro cognitivo menor al
día siguiente de su administración, y el triazolam, con la ansiedad leve de rebote y la
amnesia anterógrada. El quazepam acarrearía disfunciones diurnas cuando se utiliza
durante mucho tiempo. El temazepam o el estazolam pueden constituir un compromiso
razonable para la mayoría de los adultos. El estazolam hace conciliar el sueño
rápidamente y tiene un efecto hipnótico durante 6 a 8 h.
El γ-hidroxibutirato (oxibato sódico o GHB), autorizado para el tratamiento de la
narcolepsia y mejora del sueño de onda lenta, también es un agonista del receptor
GABAA, donde se une a receptores específicos del GHB, que tiene la capacidad de
reducir los deseos compulsivos del fármaco y de inducir dependencia, adicción y crisis de
ausencia como resultado de las acciones complejas sobre los sistemas dopaminérgicos del
tegmento.

Trastornos de ansiedad

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Trastorno de ansiedad generalizado. Las benzodiazepinas son muy eficaces para el


alivio de la ansiedad asociada al trastorno de ansiedad generalizado. A la mayor parte de
las personas hay que tratarlas durante un período relativamente breve, específico y
predeterminado. Sin embargo, dado que se trata de un trastorno crónico con una tasa
elevada de recurrencia, en algunas personas que lo padecen podría estar justificado el
tratamiento de mantenimiento a largo plazo con benzodiazepinas.
Trastorno de angustia. El alprazolam y el clonazepam, ambos benzodiazepinas muy
potentes, son los fármacos utilizados habitualmente para el trastorno de angustia con o
sin agorafobia. Aunque los ISRS también están indicados para el tratamiento de este
trastorno, las benzodiazepinas tienen la ventaja de trabajar rápidamente y de no
ocasionar una disfunción sexual ni un aumento de peso significativos. No obstante, los
ISRS todavía se usan con preferencia porque actúan selectivamente sobre las afecciones
que también aparecen con frecuencia, como la depresión o el trastorno obsesivo-
compulsivo. Las benzodiazepinas y los ISRS se pueden iniciar en politerapia para tratar
síntomas de angustia agudos; la benzodiazepina se retirará gradualmente 3 a 4 semanas
después de que hayan aparecido los beneficios terapéuticos de los ISRS.
Fobia social. Se ha demostrado que el clonazepam es un tratamiento eficaz contra la
fobia social. Además, se han utilizado otras benzodiazepinas (p. ej., el diazepam) como
medicación complementaria de dicho tratamiento.
Otros trastornos de ansiedad. Las benzodiazepinas se utilizan como complemento
para el tratamiento del trastorno de ajuste con ansiedad, una ansiedad patológica asociada
a los acontecimientos de la vida (p. ej., después de un accidente), al trastorno obsesivo-
compulsivo y al trastorno por estrés postraumático.
Ansiedad asociada a depresión. Los pacientes deprimidos a menudo padecen una
ansiedad importante, y los antidepresivos pueden acarrear un empeoramiento inicial de
estos síntomas. Por consiguiente, las benzodiazepinas están indicadas para el tratamiento
de la ansiedad asociada a la depresión.

Trastornos bipolares I y II
El clonazepam, el lorazepam y al alprazolam son eficaces para el tratamiento de los
episodios maníacos agudos y como complemento al tratamiento de mantenimiento en
lugar de los antipsicóticos. Como complemento del litio o de la lamotrigina, el
clonazepam puede incrementar la separación entre los ciclos y disminuir los episodios
depresivos. Las benzodiazepinas a menudo ayudan a conciliar el sueño a los pacientes
con trastorno bipolar.

Catatonia
El lorazepam, a veces en dosis bajas (menos de 5 mg/día) y a veces en dosis muy altas
(12 mg/día o más), se utiliza con regularidad para tratar la catatonia aguda, que está
asociada con más frecuencia al trastorno bipolar que a la esquizofrenia. También se ha
dicho que podrían resultar útiles otras benzo diazepinas. Sin embargo, no hay ensayos

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comparativos válidos de las benzodia zepinas en la catatonia. La catatonia crónica no


responde tampoco a las benzodiazepinas. El tratamiento definitivo para este trastorno es
el tratamiento electroconvulsivo.

Acatisia
El fármaco de primera línea para la acatisia es con mucha frecuencia un antagonista del
receptor adrenérgico β. Sin embargo, las benzodiazepinas también son eficaces para
tratar a algunos pacientes con acatisia.

Enfermedad de Parkinson
Unas pocas personas con enfermedad de Parkinson idiopática responden al uso a largo
plazo de zolpidem con reducción de la bradicinesia y de la rigidez. La dosis de zolpidem
de 10 mg cuatro veces al día se toleraría sin sedación durante varios años.

Otras indicaciones psiquiátricas


El clordiazepóxido y el clorazepato se utilizan para tratar los síntomas de abstinencia del
alcohol. Las benzodiazepinas (especialmente el lorazepam por vía i.m.) se emplean para
el tratamiento de la agitación, tanto la inducida por fármacos (excepto la anfetamina)
como la psicótica, en la unidad de urgencias. Las benzodiazepinas se han utilizado en
lugar del amobarbital para la anamnesis asistida con fármacos. También se han utilizado
para el tratamiento de la catatonia.

Flumazenil para sobredosis de benzodiazepinas


Se ha utilizado flumazenil para revertir los efectos psicomotores, amnésicos y sedantes
de los agonistas del receptor de las benzodiazepinas, entre ellos, las benzodiazepinas, el
zolpidem y el zaleplón. El flumazenil se administra por vía i.v. y tiene una semivida de 7-
15 min. Los efectos adversos más habituales son náuseas, vómitos, mareos, agitación,
inestabilidad afectiva, vasodilatación cutánea, dolor en el sitio de la inyección, cansancio,
pérdida de la visión y cefaleas. El efecto adverso grave más frecuente asociado al uso del
flumazenil consiste en la precipitación de las crisis epilépticas, que es especialmente
probable en las personas con trastornos convulsivos, las que tienen dependencia física de
las benzodiazepinas y las que han ingerido grandes cantidades de benzodiazepinas. El
flumazenil por sí solo puede afectar a la recuperación de información de la memoria.
En la sobredosis polifarmacológica, los efectos tóxicos (p. ej., convulsiones y arritmias
cardíacas) de otros fármacos (p. ej., antidepresivos tricíclicos) pueden surgir cuando el
flumazenil revierte los efectos de las benzodiazepinas. Por ejemplo, las convulsiones
provocadas por una sobredosis de antidepresivos tricíclicos se pueden tratar parcialmente
en una persona que también ha tomado una sobredosis de benzodiazepinas. Con el
tratamiento con flumazenil pueden aparecer convulsiones provocadas por los tricíclicos o
arritmias cardíacas, y dar lugar a un desenlace mortal. El flumazenil no invierte los
efectos del etanol, ni de los barbitúricos, ni de los opioides.

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Para el tratamiento inicial cuando se sospecha o se sabe que hay una sobredosis de
benzodiazepinas, la dosis inicial recomendada de flumazenil es de 0,2 mg (2 ml)
administrados i.v. durante 30 s. Si no se obtiene la consciencia deseada después de este
tiempo, se administrará una dosis más de 0,3 mg (3 ml) durante otros 30 s. Se
administrarán más dosis de 0,5 mg (5 ml) durante 30 s a intervalos de 1 min hasta
alcanzar una dosis acumulada de 3,0 mg. El médico no debe acelerar la administración
del flumazenil. Hay que establecer una vía aérea segura y un acceso i.v. antes de
administrar el fármaco. Las personas se tienen que ir despertando poco a poco.
La mayoría de las personas con sobredosis de benzodiazepinas responden a una dosis
acumulada de 1-3 mg de flumazenil; las dosis por encima de 3 mg no producen otros
efectos con fiabilidad. Si una persona no ha respondido 5 min después de recibir una
dosis acumulada de 5 mg de este fármaco, la causa principal de la sedación no se deberá
probablemente a los agonistas del receptor de benzodiazepina, y es poco probable que el
suministro de más flumazenil sirva para algo.
La sedación puede regresar en el 1 % al 3 % de las personas tratadas con flumazenil.
Se puede prevenir o tratar repitiendo las dosis de este fármaco a intervalos de 20 min. En
el tratamiento de repetición no se deben dar más de 1 mg (administrados a 0,5 mg por
minuto) de una vez, y no más de 3 mg en 1 h.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS


El efecto adverso más frecuente de las benzodiazepinas es la somnolencia, que se
produce en aproximadamente el 10 % de las personas. En consecuencia, se debe advertir
a los pacientes de que tengan cuidado al conducir o al utilizar maquinaria peligrosa
cuando estén tomando estos fármacos. La somnolencia aparecerá en cualquier momento
del día después de tomar una benzodiazepina contra el insomnio la noche anterior, lo que
se denomina sedación diurna residual. Algunas personas también sufren ataxia (menos
del 2 %) y mareos (menos del 1 %). Estos síntomas dan lugar a caídas y fracturas de
cadera, en especial en los ancianos. Los efectos adversos más graves de las
benzodiazepinas se producen cuando se toman a la vez otros sedantes, como el alcohol.
Estas combinaciones pueden ocasionar una somnolencia marcada, desinhibición o incluso
depresión respiratoria. Resulta poco frecuente que los agonistas del receptor de las
benzodiazepinas provoquen deficiencias cognitivas leves que puedan afectar al
desempeño del trabajo. Se debe advertir a las personas que estén tomando agonistas del
receptor de las benzodiazepinas que presten una especial atención al conducir o al hacer
funcionar maquinaria peligrosa.
Las benzodiazepinas de gran potencia, en especial el triazolam, ocasionarán amnesia
anterógrada. Se ha descrito un incremento paradójico de la agresividad en las personas
con un daño cerebral previo. Las reacciones alérgicas a los fármacos son raras, pero unos
pocos estudios describen erupciones maculopapulares e ictericia generalizada. Los
síntomas de la intoxicación por benzodiazepinas son confusión, habla titubeante, ataxia,
somnolencia, disnea e hiporreflexia.
Se ha prestado bastante atención al triazolam en los medios debido a una supuesta

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relación con manifestaciones de comportamiento agresivo graves. Por lo tanto, el


fabricante recomienda utilizar el fármaco durante no más de 10 días para el tratamiento
del insomnio y que los médicos evalúen cuidadosamente la aparición de cualquier
pensamiento anormal o cambios de conducta en las personas tratadas con el triazolam,
prestando la atención adecuada a todas las posibles causas. Este fármaco se prohibió en
Gran Bretaña en 1991.
El zolpidem se ha asociado a un comportamiento automático y a amnesia.
Las personas con hepatopatías y los ancianos, cuando toman benzodiazepinas, son
particularmente propensos a sufrir efectos adversos y toxicidad, entre ellos, coma
hepático, en especial cuando se administran repetidamente o en dosis elevadas. Las
benzodiazepinas producen una deficiencia respiratoria clínicamente significativa en las
personas con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y con apnea del sueño. El
alprazolam puede estimular el apetito directamente y provocar aumento de peso. Las
personas con antecedentes de farmacodependencia, trastornos cognitivos, insuficiencia
renal, hepatopatías, porfiria, depresión del sistema nervioso central (SNC) o miastenia
grave deben tomar las benzodiazepinas con especial precaución.
Algunos datos indican que las benzodiazepinas son teratógenas, por lo que no se
recomienda su uso durante el embarazo. Además, el uso de las benzodiazepinas en el
tercer trimestre puede precipitar un síndrome de abstinencia en los recién nacidos. Estos
fármacos aparecen en la leche materna en concentración suficiente para afectar a los
recién nacidos. Las benzodiazepinas podrían provocar disnea, bradicardia y somnolencia
en los bebés lactantes.
El zolpidem y el zaleplón se suelen tolerar bien. Las dosis de zolpidem de 10 mg/día y
de zaleplón por encima de 10 mg/día hacen que unas pocas personas sufran mareos,
somnolencia, dispepsia o diarrea. Estos fármacos aparecen en la leche materna y, por lo
tanto, están contraindicados en las madres lactantes. Se debe reducir la dosis de zolpidem
y zaleplón en los ancianos y en las personas con insuficiencia hepática.
En muy raras ocasiones, el zolpidem puede provocar alucinaciones y cambios de
comportamiento. La administración simultánea de zolpidem y de los ISRS puede
prolongar la duración de las alucinaciones en los pacientes propensos.
La eszopiclona proporciona una respuesta proporcional a la dosis en los ancianos para
los efectos secundarios de dolor, xerostomía y sabor desagradable, efecto, este último,
con el que la relación es más clara.

Tolerancia, dependencia y abstinencia


Cuando las benzodiazepinas se utilizan durante poco tiempo (1 a 2 semanas) en dosis
moderadas, no suelen provocar efectos importantes de tolerancia, ni de dependencia, ni
de abstinencia. Las benzodiazepinas de acción inmediata (p. ej., el triazolam)
constituirían una excepción a esta regla porque algunas personas han sufrido un
incremento de la ansiedad al día siguiente de una dosis única del fármaco y han dejado
de tomarlo. Algunas personas han descrito también una tolerancia a los efectos

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La bromocriptina se ha utilizado desde hace mucho para mejorar la respuesta a los


antidepresivos en los pacientes que no responden al tratamiento. Se ha descrito que el
ropinirol resulta útil como añadido para el tratamiento antidepresivo y como tratamiento
para la depresión bipolar II resistente a la medicación. El ropinirol también se utiliza a
veces para el tratamiento de la disfunción sexual provocada por los antidepresivos. El
pramipexol se utiliza cada vez más para aumentar el efecto de los antidepresivos
tricíclicos y para la depresión resistente al tratamiento. Otros estudios han encontrado
que el pramipexol es mejor que la sertralina para tratar la depresión en la enfermedad de
Parkinson y también se describió que reducía la anhedonia de los pacientes con
Parkinson.

Disfunción sexual
Todos los agonistas del receptor de la dopamina mejoran la disfunción eréctil. No
obstante, se utilizan poco porque, en las dosis terapéuticas, provocan con frecuencia
efectos adversos. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 recientemente introducidos se
toleran mejor y resultan más eficaces.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS


Los efectos adversos son frecuentes con los agonistas del receptor de la dopamina, lo
que limita su utilidad. Los efectos adversos dependen de la dosis y son náuseas, vómitos,
hipotensión ortostática, cefaleas, mareos y arritmias cardíacas. Para reducir el riesgo de
hipotensión ortostática, la dosis inicial de los agonistas del receptor de la dopamina debe
ser bastante baja, con incrementos paulatinos de la dosis a intervalos de al menos 1
semana. Estos fármacos se deben utilizar con precaución en las personas con
hipertensión, cardiovasculopatía y hepatopatía. Después de tomarlos durante mucho
tiempo, todos (en especial los ancianos) pueden acabar sufriendo movimientos
coreiformes y distónicos y alteraciones psiquiátricas –como alucinaciones, delirios,
confusión, depresión y manía– y otros cambios del comportamiento.
El consumo de bromocriptina durante mucho tiempo puede producir fibrosis
retroperitoneal y pulmonar, derrames pleurales y engrosamiento pleural.
En general, el ropinirol y el pramipexol conllevan efectos adversos similares a los de la
L-Dopa y la bromocriptina, pero más leves. Así, pueden provocar ataques de sueño
irresistibles que aparecerán de pronto y sin aviso, y que han ocasionado accidentes con
vehículos motorizados.
Los efectos adversos más frecuentes de la apomorfina son los bostezos, los mareos,
las náuseas, los vómitos, la somnolencia, la bradicardia, el síncope y la transpiración.
También se han descrito alucinaciones. Los efectos sedantes de la apomorfina empeoran
si se toma a la vez alcohol u otros depresores del sistema nervioso central.
Los agonistas del receptor de la dopamina están contraindicados durante el embarazo,
en especial para madres lactantes, debido a que inhiben la producción de leche.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

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Los ARD son capaces de revertir los efectos de los agonistas del receptor de la
dopamina, pero sin llegar a tener significación clínica. Se ha descrito que el consumo
simultáneo de fármacos tricíclicos y de agonistas del receptor de la dopamina ocasionan
síntomas de neurotoxicidad, como rigidez, agitación y temblores. También pueden
potenciar los efectos hipotensores de los diuréticos y de otros antihipertensores. No se
deben utilizar los agonistas del receptor de la dopamina junto con los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO), como la selegilina, y se deben suspender definitivamente los
IMAO al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con el agonista del receptor de
la dopamina.
Las benzodiazepinas, la fenitoína y la piridoxina a veces interfieren con los efectos
terapéuticos de los agonistas del receptor de la dopamina. No se deben utilizar los
alcaloides del cornezuelo ni la bromocriptina a la vez porque podría provocar la aparición
de hipertensión e infarto de miocardio. Los progestágenos, los estrógenos y los
anticonceptivos orales quizá interfieran con los efectos de la bromocriptina y a veces
elevan la concentración del ropinirol en el plasma. El ciprofloxacino eleva la
concentración plasmática del ropinirol, y la cimetidina elevará la del pramipexol.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La administración de la L-Dopa puede provocar falsas de elevaciones de la uremia y de la
uricosuria, de glucosuria, de los resultados de las pruebas de cetonuria y de la
concentración de catecolaminas en la orina. No se han observado interferencias de
laboratorio con la administración de los otros agonistas del receptor de la dopamina.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS


La tabla 15-1 recoge los distintos agonistas del receptor de la dopamina y sus
formulaciones. Para el tratamiento del parkinsonimso provocado por los anti psicóticos,
el médico debe comenzar con una dosis de 100 mg de levodopa tres veces al día, que se
puede incrementar hasta la mejora funcional del paciente. La dosis máxima de L-Dopa es
de 2 000 mg/día, pero la mayoría de las personas responden a dosis por debajo de 1000
mg/día. La dosis del componente carbidopa de la formulación L-Dopa-carbidopa debe ser
de al menos 75 mg/día.
La dosis de bromocriptina para los trastornos mentales es imprecisa, aunque parece
prudente comenzar con dosis bajas (1,25 mg dos veces al día) e incrementarla poco a
poco. La bromocriptina se suele tomar con las comidas para ayudar a reducir la
probabilidad de náuseas.
La dosis inicial del pramipexol es de 0,125 mg tres veces al día, que se incrementará a
0,25 mg tres veces al día en la segunda semana, y se seguirá incrementando 0,25 mg por
dosis cada semana hasta que aparezca el beneficio terapéutico o los efectos adversos.

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El tabaquismo a veces disminuye la concentración plasmática de los antipsicóticos


típicos. La epinefrina tiene un efecto hipotensor paradójico en las personas que los
toman. Estos fármacos disminuirían la concentración de la warfarina en la sangre, lo que
hace disminuir la duración de las hemorragias. No se deben administrar simultáneamente
fenotiazinas, tioridazina y pimozida con otros fármacos que prolongan el intervalo QT.
La tioridazina está contraindicada en los pacientes con medicación inhibidora de la
isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP) o en los que tengan poca cantidad de CYP
2D6.

INTERFERENCIAS DE LABORATORIO
La clorpromazina y la perfenazina pueden provocar resultados positivos falsos y
negativos falsos en las pruebas inmunitarias de embarazo y dar valores falsamente
elevados de la bilirrubina (con tiras reactivas) y del urobilinógeno (con la prueba del
reactivo de Ehrlich). Estos fármacos también están asociados a un cambio anormal de los
resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa, aunque el cambio podría reflejar los
efectos de los fármacos sobre el sistema regulador de la glucosa. Se ha descrito que las
fenotiazinas interfieren con la medición de los 17-cetoesteroides y los 17-
hidroxicorticoesteroides, y que pueden producir resultados positivos falsos en las pruebas
de la fenilcetonuria.

DOSIFICACIÓN Y DIRECTRICES CLÍNICAS


Las contraindicaciones para el uso de los ARD son: 1) antecedentes de respuesta alérgica
grave; 2) posible ingestión de una sustancia que interaccionará con el antipsicótico para
inducir la depresión del SNC (p. ej., alcohol, opioides, barbitúricos y benzodiazepinas) o
delirio anticolinérgico (p. ej., escopolamina y posiblemente fenciclidina; 3) presencia de
una anomalía cardíaca grave; 4) alto riesgo de crisis epiléptica; 5) presencia de un
glaucoma de ángulo estrecho o hipertrofia prostática si se utiliza un fármaco con

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actividad anticolinérgica elevada, y 6) presencia o antecedentes de discinesia tardía. Los


antipsicóticos se deben administrar con cautela a las personas con hepatopatías debido a
que la alteración del metabolismo hepático puede dar lugar a una concentración
plasmática elevada. La valoración habitual debe incluir un hemograma completo con el
número de leucocitos, pruebas de funcionamiento hepático y electrocardiograma, en
especial en las mujeres mayores de 40 años y en los varones mayores de 30 años. Los
ancianos y los niños son más sensibles a los efectos secundarios que los adultos jóvenes,
por lo que se debe ajustar la dosis del fármaco en concordancia.
Muchos pacientes responden a una amplia gama de dosis de antipsicóticos; por lo
tanto, no hay una dosis establecida para ningún antipsicótico. Como se desarrolla
tolerancia a muchos efectos secundarios, constituye una práctica clínica razonable
comenzar con una dosis baja e incrementarla según vaya siendo necesario. Es importante
recordar que el máximo efecto máximo de una dosis determinada podría permanecer
oculto durante 4 a 6 semanas. Las preparaciones disponibles y las dosis de los ARD se
recogen en la tabla 16-5.

Tratamiento a corto plazo


El equivalente de 5-20 mg de haloperidol es una dosis razonable para un adulto en un
estado agudo. Un anciano puede obtener mejorías con tan sólo 1 mg de haloperidol. La
administración de más de 25 mg de clorpromazina en una inyección podría provocar una
hipotensión grave. La administración i.m. del antipsicótico da lugar a una concentración
máxima en el plasma al cabo de unos 30 min, frente a los 90 min que tarda por vía oral.
La dosis de los fármacos por vía i.m. es aproximadamente la mitad de la empleada por
vía oral. En un cuadro de tratamiento a corto plazo se debe mantener en observación a la
persona durante 1 h después de la primera dosis de la medicación, tras lo cual la mayor
parte de los médicos administran una segunda dosis o un sedante (p. ej., benzodiazepina)
para controlar con eficacia el comportamiento. Los posibles sedantes son el lorazepam (2
mg i.m.) y el amobarbital (50-250 mg i. m.).

Neuroleptización rápida
La neuroleptización rápida (también denominada psicotólisis) consiste en administrar
dosis i.m. de antipsicóticos cada hora hasta que se consigue sedar notablemente a la
persona. Sin embargo, varios estudios de investigación han demostrado que la simple
espera de algunas horas más después de una dosis produce la misma mejoría clínica que
se observa con la repetición de las dosis. No obstante, los médicos deben tener cuidado y
evitar que las personas se vuelvan violentas mientras son psicóticas. Los médicos clínicos
previenen los episodios violentos con la ayuda de sedantes complementarios o utilizando
temporalmente coerción física hasta que las personas puedan controlar su
comportamiento.

Tratamiento precoz
Pueden necesitarse 6 semanas enteras para evaluar el alcance de la mejoría de los

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Los comprimidos de lamotrigina disgregables en la boca están disponibles para los


pacientes que tienen problemas al tragar. Se trata del único tratamiento antiepiléptico
disponible en una formulación disgregable por vía oral. Está disponible en presentaciones
de 25, 50, 100 y 200 mg y coincide con la dosis de los comprimidos de lamotrigina.
También están disponibles comprimidos dispersables masticables de 2, 5 y 25 mg.

Para una explicación más detallada de este tema, véase «Lamotrigine», apartado 31-
18, pág. 3127, en la novena edición de Comprehensive Textbook of Psychiatry.

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A principios de la década de 1950 se puso de manifiesto la eficacia del litio para tratar la
manía y para el tratamiento preventivo del trastorno maníaco-depresivo, en gran parte
como resultado de la investigación efectuada por John F. J. Cade, un psiquiatra
australiano. Los problemas de toxicidad limitaron la aceptación inicial de los tratamientos
con litio en Estados Unidos, pero fue subiendo poco a poco a finales de la siguiente
década. La Food and Drug Administration (FDA) no autorizó su ficha técnica para el
tratamiento de la manía hasta 1970. En 1974 se aprobó la otra indicación autorizada por
la FDA como tratamiento de mantenimiento en los pacientes con antecedentes de manía.
Durante varias décadas, el litio constituyó el único fármaco autorizado para el tratamiento
de mantenimiento y para el tratamiento intenso y rápido. También se utiliza como
medicación complementaria para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
El litio (Li), un ión monovalente, forma parte del grupo IA de metales alcalinos de la
tabla periódica, al que también pertenecen el sodio, el potasio, el rubidio, el cesio y el
francio. El litio se encuentra en la naturaleza como 6Li (7,42 %) y 7Li (92,58 %). Este
último isótopo permite las técnicas de imagen con litio mediante espectroscopia de
resonancia magnética. En 1 597 mg de carbonato de litio (Li2CO3) hay cerca de 300 mg
de litio. La mayor parte del litio utilizado en Estados Unidos se obtiene de una mina de
un lago seco en Chile y Argentina.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS
El litio se absorbe rápida y completamente después de la administración oral, y la
concentración máxima en el plasma aparece al cabo de 1-1,5 h con las preparaciones
estándares, y al cabo de 4-4,5 h con las preparaciones de liberación prolongada. El litio
no se fija a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza, y es de excreción renal. La
semivida en el plasma es inicialmente de 1,3 días, pero de 2,4 días cuando se administra
durante más de 1 año. El litio atraviesa lentamente la barrera hematoencefálica, razón por
la que una única sobredosis no resulta necesariamente tóxica, y por la que la intoxicación
con litio a largo plazo se resuelve lentamente. La semivida de eliminación es de 18-24 h
en los adultos jóvenes, más corta en los niños y más larga en los ancianos. La
eliminación del litio por los riñones disminuye cuando hay insuficiencia renal. Alcanza el
equilibrio después de 5 a 7 días de ingesta regular. La obesidad conlleva una elevación de
la tasa de eliminación. Su excreción resulta compleja durante el embarazo: se incrementa
durante el embarazo, pero disminuye después del parto. Aparece en la leche materna y

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también en las heces y el sudor, aunque en una cantidad insignificante. La concentración


en la glándula tiroidea y en los riñones es mayor que en el plasma.
Sigue siendo difícil encontrar una explicación para los efectos timorreguladores del
litio. Las teorías incluyen alteraciones del transporte iónico y efectos sobre los
neurotransmisores y los neuropéptidos, sobre las vías de transducción de señales y sobre
los sistemas de segundos mensajeros.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Trastorno bipolar I
Episodios maníacos. El litio controla la manía aguda y protege de la recidiva en casi
el 80 % de las personas con trastorno bipolar I y en un porcentaje algo más pequeño de
personas con episodios mixtos (manía y depresión), trastorno bipolar de ciclo rápido o
cambios del estado de ánimo debidos a encefalopatías. Cuando se administra, su acción
comienza relativamente despacio y ejerce sus efectos antimaníacos pasadas 1 a 3
semanas. Así pues, durante las primeras semanas se suele administrar una
benzodiazepina, un antagonista del receptor de la dopamina (ARD), un antagonista de
serotonina y dopamina (ASD) o ácido valproico. Los pacientes con manía mixta o
disfórica, ciclo rápido, farmacodependencia asociada u organicidad responden peor al litio
que quienes sufren una manía clásica.
Depresión bipolar. Se ha demostrado que el litio resulta eficaz para el tratamiento de
la depresión asociada al trastorno bipolar I, y también como tratamiento complementario
para los pacientes con un trastorno depresivo mayor intenso. El tratamiento con aumento
del litio inducido por el valproato o la carbamazepina se suele tolerar bien, y resulta poco
probable que precipite la manía.
Cuando tiene lugar un episodio depresivo en una persona que se mantiene con litio, el
diagnóstico diferencial debe incluir hipotiroidismo provocado por el litio,
farmacodependencia e incumplimiento del tratamiento con litio. Las posibles estrategias
terapéuticas son el incremento de las concentración de litio (hasta 1-1,2 mEq/l), la
adición de un complemento de hormona tiroidea (p. ej., 25 μg/día de liotironina) incluso
en presencia de resultados normales en las pruebas funcionales de la tiroides, aumento
con valproato o carbamazepina, el uso prudente de antidepresivos o el tratamiento
electroconvulsivo (TEC). Una vez que se resuelve el episodio depresivo agudo, se
disminuirán escalonadamente otros tratamientos en favor de la monoterapia con litio, si
se tolera desde el punto de vista clínico.
Mantenimiento. El tratamiento de mantenimiento con litio disminuye notablemente
la frecuencia, la intensidad y la duración de los episodios maníacos y depresivos de las
personas con el trastorno bipolar I. El litio previene la manía con una eficacia
relativamente mayor que la depresión, y podrían acabar siendo necesarias las estrategias
complementarias con antidepresivos de modo intermitente o continuo. El mantenimiento
con litio casi siempre está indicado después del primer episodio de depresión o manía del
trastorno bipolar I y se debe considerar después del primer episodio en los adolescentes o

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en las personas que tienen antecedentes familiares de trastorno bipolar I. Otros que se
benefician del mantenimiento con litio son quienes tienen psicoterapias de apoyo
deficientes, no tuvieron factores que precipitaran el primer episodio, tienen un riesgo
elevado de suicidio, experimentaron un comienzo súbito del primer episodio o tuvieron
un primer episodio de manía. Los estudios clínicos han demostrado que el litio reduce la
incidencia de suicidio en los pacientes con el trastorno bipolar I del orden de seis o siete
veces. El litio también constituye un tratamiento eficaz para las personas con trastorno
ciclotímico intenso.
Se considera sensato iniciar el tratamiento de mantenimiento después del primer
episodio maníaco sobre la base de las observaciones que siguen. Primera, cada episodio
de manía incrementa el riesgo de episodios posteriores. Segunda, entre las personas que
responden al litio, las recidivas son 28 veces más probables después de suspender
definitivamente el uso del litio. Tercera, los casos clínicos publicados describen personas
que, aunque inicialmente respondían al litio, dejaron de tomarlo y entonces recayeron sin
volver a responder al litio en los episodios posteriores. El tratamiento de mantenimiento
continuo con el litio a menudo conlleva el incremento de la eficacia y la reducción de la
mortalidad. Por consiguiente, un episodio de depresión o manía que ocurra después de
un tiempo relativamente corto de mantenimiento con litio no representa necesariamente
un fracaso del tratamiento. Sin embargo, la monoterapia con litio puede comenzar a
perder su eficacia después de varios años de un uso satisfactorio. En caso de que ocurra,
entonces puede resultar útil el tratamiento complementario con carbamazepina o
valproato.
Las dosis de mantenimiento con litio hay que ajustarlas a menudo para conseguir una
concentración plasmática algo más baja que la necesaria para el tratamiento de la manía
aguda. Si hubiera que suspender definitivamente el uso del litio, entonces se debe
suspender la dosis escalonada y lentamente. La suspensión repentina del tratamiento
acarrea un incremento del riesgo de recidiva de los episodios maníacos y depresivos.

Trastorno depresivo mayor


El litio resulta eficaz para el tratamiento a largo plazo de la depresión mayor, pero no es
más eficaz que los antidepresivos. En el trastorno depresivo mayor suele hacer de
complemento de los antidepresivos para las personas que no han respondido a la
monoterapia con antidepresivos. Cerca del 50-60 % de los pacientes que no responden a
los antidepresivos lo hacen cuando se añade el litio, 300 mg tres veces al día, al
tratamiento antidepresivo. En algunos casos se observa una respuesta al cabo de días,
pero lo más frecuente es que se necesiten varias semanas para ver la eficacia de la
posología. La monoterapia con litio podría servir de tratamiento eficaz para las personas
deprimidas que tienen el trastorno bipolar I, pero que todavía no han sufrido el primer
episodio maníaco. Se ha descrito que el litio resulta eficaz en las personas con el
trastorno depresivo mayor cuando presenta un ritmo cíclico particularmente marcado.

Trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia

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Las personas con síntomas del estado de ánimo prominentes –de tipo bipolar o de tipo
depresivo– con un trastorno esquizoafectivo tienen más probabilidades de responder al
litio que quienes presentan síntomas predominantemente psicóticos. Aunque los ASD y
los ARD constituyen los tratamientos de elección para las personas con un trastorno
esquizoafectivo, el litio resulta útil como fármaco adyuvante. Esto se manifiesta con más
claridad en las personas cuyos síntomas son resistentes al tratamiento con ASD y con
ARD. El litio como tratamiento adyuvante de un ASD o un ARD puede resultar eficaz
para las personas con un trastorno esquizoafectivo incluso en ausencia de un componente
prominente de trastorno del estado de ánimo. Algunas personas con esquizofrenia que no
pueden tomar antipsicóticos se pueden beneficiar de la monoterapia con litio.

Otras indicaciones
Con los años han aparecido artículos sobre la utilización del litio para tratar una amplia
gama de afecciones psiquiátricas y no psiquiátricas adicionales (tablas 18-1 y 18-2), en la
mayoría de las cuales no se ha confirmado la eficacia ni la inocuidad del litio, que tiene
una actividad contra la agresividad que es independiente de su efecto sobre el estado de
ánimo. A veces se consiguen controlar con litio los accesos agresivos de las personas con
esquizofrenia, de los reclusos violentos, y de los niños con trastornos de conducta y
agresión, o la automutilación de las personas con retraso mental.

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS


Más del 80 % de los pacientes que toman litio experimentan efectos secundarios. Hay
que disminuir al mínimo el riesgo de acontecimientos adversos con la vigilancia de la
litemia y el uso de intervenciones farmacológicas adecuadas para contrarrestar los efectos
indeseados que se produzcan. Los efectos adversos más corrientes se resumen en la tabla
18-3. La educación del paciente desempeña una función importante a la hora de reducir
la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios. A los pacientes que toman litio se
les debe advertir de que los cambios del contenido de agua y de sal del organismo pueden
alterar la cantidad de litio que se excreta, lo que da lugar a incrementos o disminuciones
de su concentración. La ingesta excesiva de sodio (p. ej., un cambio drástico en la dieta)
disminuye la concentración de litio. Y a la inversa, muy poco sodio (p. ej., dietas de
moda pasajeras) puede conducir a una concentración potencialmente tóxica de litio. La
disminución del líquido corporal (p. ej., exceso de transpiración) conduce a la
deshidratación e intoxicación por litio. Los pacientes deben describir cualquier
medicación que haya recetado otro médico porque muchos fármacos habituales alteran la
concentración del litio.

Efectos digestivos
Los síntomas digestivos –náuseas, disminución del apetito, vómitos y diarrea– se reducen
dividiendo la dosis, administrando el litio con la comida o cambiando a otra preparación
de litio. La preparación con menos probabilidad de provocar diarrea es el citrato de litio.
Algunas preparaciones contienen lactosa, lo que provoca diarrea a los intolerantes a la

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lactosa. Quienes toman formulaciones de litio de liberación prolongada y padecen diarrea


porque la medicación no se absorbe en la parte final del tubo digestivo pueden padecer
menos diarreas que con las preparaciones de liberación estándar. La diarrea también
podría responder a las preparaciones antidiarreicas, como la loperamida, el subsalicilato
de bismuto o el difenoxilato con atropina.

Aumento de peso
El aumento de peso se debe a un efecto poco conocido del litio sobre el metabolismo de
los glúcidos. También es consecuencia del hipotiroidismo y el edema provocados por el
litio, o de un consumo excesivo de refrescos y zumos para sofocar la sed que este
fármaco provoca.

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Índice
Titlepage 2
Copyright 4
Dedication 6
Agradecimientos 9
Prefacio 12
Contents 14
Fm 16
1. Principios generales de psicofarmacología 23
2. Agonistas del receptor adrenérgico α 52
3. Antagonistas de los receptores adrenérgicos β 61
4. Anticolinérgicos y amantadina 67
5. Antiepilépticos 73
6. Antihistamínicos 84
7. Barbitúricos y fármacos de acción similar 88
8. Benzodiazepinas y fármacos que actúan sobre los receptores de
96
las benzodiazepinas
9. Bupropión 109
10. Buspirona 114
11. Bloqueadores de los canales de calcio 118
12. Carbamazepina y oxcarbazepina 122
13. Inhibidores de la colinesterasa y memantina 132
14. Disulfiram y acamprosato 139
15. Precursores de la dopamina y agonistas de los receptores
144
dopaminérgicos
16. Antagonistas del receptor de la dopamina (antipsicóticos de
149
primera generación)
17. Lamotrigina 167
18. Litio 171

373
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19. Agonistas de la melatonina: ramelteón y melatonina 189


20. Mirtazapina 193
21. Inhibidores de la monoaminooxidasa 197
22. Nefazodona 207
23. Agonistas del receptor de opioides: metadona y buprenorfina 211
24. Antagonistas del receptor de opioides: naltrexona, nalmefeno y
219
naloxona
25. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 227
26. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
232
noradrenalina
27. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 239
28. Antagonistas de serotonina y dopamina, y fármacos de acción
257
similar (antipsicóticos atípicos o de segunda generación)
29. Simpaticomiméticos y fármacos relacionados 279
30. Hormonas tiroideas 290
31. Trazodona 294
32. Tricíclicos y tetracíclicos 298
33. Valproato 309
34. Complementos nutricionales 318
35. Intoxicación y sobredosis 326
Índice alfabético de materias 332
Sobre los autores 370

374
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