MECANISMES ET MANIFESTATIONS DE

L’ACTION TOXIQUE AU NIVEAU

HEPATIQUE

A. GEAHCHAN
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

1. Organe volumineux ( 1200 – 1500 g ),

2. Surface lisse, de consistance élastique,
3. Enveloppé de la capsule de GLISSON.
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

1. Vascularisation
1. Double vascularisation afférente: Le sang
provient
 De l’artère hépatique, issue du tronc coeliaque, qui se divise en
deux branches : gauche et droite.
 De la veine porte qui transporte le sang en provenance du
tractus gastro-intestinal (large de 15 mm et longue de 8 cm).
 Résulte de la réunion des veines mésentériques inférieures et supérieures et
de la veine splénique.
 Elle se sépare au niveau du hile en deux branches : l’une destinée au foie
gauche, l’autre au foie droit.
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

1. Vascularisation
1. Double vascularisation afférente: Le sang
provient
 Le sang arrive dans la région péri-portale du lobule, circule
dans les sinusoïdes et se mélange au fur et à mesure qu’il se
dirige vers la zone centrolobulaire.
 Il sera drainé par les trois veines sus-hépatiques dans la veine
cave inférieure.
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

2. Les capillaires sinusoïdes

 Ils sont issus des artérioles hépatiques et des veinules portes
terminales
 Ils entourent les travées d’hépatocytes dont ils sont séparés par
une zone étroite « Espace de Disse ».
 Ils ont pour mission de drainer le sang vers la veine centro-
lobulaire.
 Ils sont tapissés par les cellules de Kǖppfer et d’autres cellules
de Ito.
 Les cellules parenchymateuses ou hépatocytes représentent 80
% de la totalité des cellules hépatiques.
 Canalicule biliaire

Espace
de Disse
CEF

GR

E
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

 Les hépatocytes (travées de Remak)
 Cellules polyédriques de 20 µm de côté. Elles
comportent six à huit faces
 Présentent deux pôles:
 Un pôle sinusal au niveau baso-latéral (situation entre deux
capillaires sinusoïdes : fonction amphicrine).
 Un pôle biliaire au niveau canaliculaire (fonction exocrine).
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

 Les Capillaires sinusoïdes
 Leur diamètre est de 10 µm
 Comprennent:
 Cellules endothéliales:
 Constituent la paroi du capillaire sinusoïde qui est percée des
larges pores fenestrés de 10 nm de diamètre.
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

 Les Capillaires sinusoïdes
 Comprennent:
 Cellules de Kupffer:
 Ce sont des cellules macrophagiques mobiles
 Reposent sur les cellules endothéliales.
 Leur cytoplasme émet de nombreuses villosités et contient
beaucoup de lysosomes et de vésicules d’endocytose
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

 Les Capillaires sinusoïdes
 Comprennent:
 Cellules de Ito:
 Se situent dans l’espace de Disse et s’intercalent parfois entre
les hépatocytes
 Etoilées présentant un noyau volumineux, un cytoplasme riche
en inclusions lipidiques, un cytosquelette important.
 Interviennent dans le métabolisme de la Vitamine A et dans la
synthèse du collagène
 Plus nombreuses dans les zones intermédiaire et périphérique
que dans la zone centrale
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

 Les Capillaires sinusoïdes
 Comprennent:
 Cellules de Ito:
 Une fois activée, la cellule de ITO se transforme en
myofibroplaste avec:
 Perte des vesicules lipidiques
 Augmentation du RER
 Modification du cytosquelette
 Impliquée dans la formation de la matrice extraracellulaire:
collagène, glycoprotéines, protéoglycanes et autres
composants à l’origine de la fibrose (α actine muscle lisse et
la desmine)
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

Cellules de Ito: Activation


 Stimulation paracrine:
 La coopération cellulaire : Lors d’un phénomène inflammatoire, il y a afflux
de macrophages, de lymphocytes, de polynucléaires neutrophiles.
Macrophages, lymphocytes, cellules de Kupffer, plaquettes, cellules
endothéliales activées ou non, pit-cells, sont capables d’activer les cellules
de Ito.
 Les cytokines fibrogéniques :
 L’interleukine 1 (IL 1) :sécrétée par les macrophages, les cellules de Kupffer, les cellules
endothéliales activées ou non.
 Le transforming growth factor β1 (TGF β1): synthétisé par les cellules de Kupffer et les
plaquettes,
 Le tumor necrosis factor α (TNFα): également synthétisé par les cellules de Kupffer, les
plaquettes,.
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

Cellules de Ito: Activation


 Stimulation paracrine:
 Les cytokines fibrogéniques :
 Le platelet derived growth factor (PDGF) : synthétisé par les plaquettes
 Les récepteurs au PDGF sont induits par le contact avec les cellules de Kupffer, ceci in vitro.
 Les dérivés réactifs de l’oxygène : Ils sont capables d’activer les cellules
myofibroblastiques et donc d’entraîner une augmentation de la synthèse du
collagène par ces dernières. Ils sont également capables d’activer les
cellules de Kupffer, qui à leur tour, pourront activer les cellules de Ito et les
cellules endothéliales.
 La stimulation autocrine : TGFα et β
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

3. Structure du parenchyme hépatique

 Les Capillaires sinusoïdes
 Comprennent:
 Cellules à granules “Pit cells”:
 Rattachées au groupe des grands lymphocytes.
 Leur localisation est variable :
 soit dans la lumière capillaire

 soit dans l’espace de Disse

RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

4. Rôle métabolique du foie

 Acides aminés et protéines
 Dégradation des peptides et AA d’origine intestinale
 Production de l’urée
 Synthèse de protéines structurales et plasmatiques:
 Albumine
 Transferrine
 Fibrinogène
 Synthèse des Facteurs de coagulation:
 Facteurs de Stuart, II, VII, IX et X
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

4. Rôle métabolique du foie

 Lipides
 Le foie reçoit par voie lymphatique ou par voie portale la
majeure partie des lipides alimentaires.
 Les graisses sont captées au niveau de l’espace de Disse et
métabolisées.
 Il y a trois voies métaboliques :
 Le cycle de Krebs qui produit de l’énergie
 La synthèse de lipoprotéines (VLDL, LDL et HDL)
 La synthèse des corps cétoniques
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

4. Rôle métabolique du foie

 Glucides
 La glyconéogenèse:
 Est un des éléments majeurs de la régulation de la glycémie.
 Les hépatocytes réalisent la synthèse du glycogène à partir du glucose
(glyconéogenèse)
 La glycogénolyse:
 Permet la formation du glucose à partir du glycogène
 La néoglucogenèse:
 A partir d’acide lactique et de glycérol provenant de la dégradation des
triglycérides
RAPPEL ANATOMIQUE ET PHYSIOLOGIQUE

4. Rôle métabolique du foie

 Sécrétion de la bile
 Bilirubine: (cellules de Kupffer)
 Captent les globules rouges âgées (120 jours) et les dégradent.
 Catabolisent l’hème en biliverdine et bilirubine libre (300 mg/jour)
 Acides biliaires: (hépatocytes)
 Cholique et Chénodesoxycholique à partir du Cholestérol.
 Excrétion canaliculaire: Le flux biliaire est:
 Soit dépendant des acides biliaires avec sécrétion active de ceux-ci à
travers la membrane canaliculaire,
 Soit indépendant grâce à la pompe à sodium ATPase Na+ - K+
dépendante
RAPPEL ANATOMIQUE ET
PHYSIOLOGIQUE
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
1. Caractéristiques se basant sur « l’hépatomécanisme »
1. La Toxicité prévisible ( Intrinsèque )
 Dose dépendante ( fréquence et degré en relation avec la dose )
 Période de latence courte
 Ré-administration entraîne une récidive dans un délai
comparable à celui de l’atteinte initiale
 Lésions reproductibles chez différentes espèces
 Risque généralement augmenté par induction enzymatique
 Absence de signes d’hypersensibilité
 Exemples : CCl4, Alcool allylique, aflatoxines, amanites
phalloïdes, contraceptifs oraux…
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
1. Caractéristiques se basant sur « l’hépatomécanisme »
1. La Toxicité imprévisible
 Absence de relation avec la dose
 Période de latence longue
 Réadministration entraîne une récidive très rapide
 Incidence d’apparition faible
 Difficulté de reproduction chez les espèces animales
 Risque non modifié par induction enzymatique
 L’atteinte hépatique est souvent accompagnée d’une atteinte
d’autres organes et d’autres symptômes.
 Exemples : Halothane, Chlorpromazine, Diphénylhydantoine
 Réactions envisageables :
 Toxicité de type immunoallergique
 Toxicité liée à une prédisposition génétique ( idiosyncrasie )
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
2. Facteurs modifiant la sensibilité du foie aux
hépatotoxiques
1. Espèce (nécrose avec l’Amanite phalloïde)
2. Sexe (stéatose avec la Tétracycline)
3. Nutrition ( protéines – glutathion ; Cas de
l’acétaminophène et du bromobenzène après
traitement au diéthylmaléate)
4. Capacités métaboliques
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
3. CLASSIFICATION DES AGENTS HEPATOTOXIQUES
( tableau )
4. ROLE DES METABOLITES REACTIFS
+ Formation des métabolites réactifs
1. CYT P450 : Métabolites réactifs de type
1. Electrophiles : Alcoylants ou arylants
2. Radicaux libres
2. Autres systèmes :
1. ADH : Acroléine à partir de l’alcool allylique
2. Production de superoxydes, OH., HOOH, et O singulet
3. Intermédiaires toxiques lors de la phase de conjugaison :
Acétylaminofluorène par sulfoconjugaison conduit à un dérivé
carcinogène.
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
+ Mécanismes de protection
1. Autodestruction ou « inactivation suicidaire » :
 Alkylation d’un N de l’hème
 Complexe stable avec le fer de l’hème
 Fixation irréversible sur un groupe nucléophile de
l’apoprotéine
2. Réarrangement en métabolites stables : cas des
époxydes
3. Conjugaison au Glutathion : mais déplétion
4. Réduction des radicaux oxygène par les superoxyde
dismutases ( SOD ) et Vit E.
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
+ Fixation in situ du métabolite
1. Plus intense dans la région centro-lobulaire
2. Se fait par liaison covalente irréversible ( cas des métabolites
électrophiles )
 ADN : Alkylation d’une base purique ou pyrimidique et conduisant à
une mutation ou un cancer
 Protéines nucléophiles :Inactivation
 SH d’une cystéine
 NH2 d’une lysine ou arginine
 S d’une méthionine
 NH d’une histidine
3. Se fait par liaison irréversible aux macromolécules hépatiques (
cas des radicaux libres ) : Peroxydation d’un acide gras poly-
insaturé.
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
+ Toxicité fonctionnelle
1. Exemple de l’Halothane :
1. En milieu pauvre en O2 : Le métabolisme conduit à un radical libre
responsable d’atteinte modérée des hépatocytes ( 20 % des sujets )
2. En cas d’expositions répétées à intervalles rapprochés : Nécrose
massive, éosinophilie et production d’anticorps ant-microsomes suite
à la conjugaison d’un métabolite formé en milieu aérobie.
2. Exemple de l’Acide Tiélinique
 Production d’anticorps Anti microsomes LKM2 dirigés contre la
protéine du Cyt P450-8 responsable de l’hydroxylation : hépatite.
3. Exemple de l’Isoniazide
 Hépatite liée à un mécanisme génétique : Iso forme du Cyt
P450 conduisant à un métabolite de type carbocation.
HALOTHANE
HALOTHANE
Métabolisme aérobique de
l’HALOTHANE
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
+ Autres mécanismes
L’hépatotoxicité peut être due au xénobiotique lui-même et non à un
métabolite :
 La tétracycline : Stéatose à forte dose IV par inhibition de la
synthèse protéique
 Le maléate de Perhexilline : Fixation sur les phospholipides
lysosomiaux
 La Galactosamine : Interfert dans le métabolisme du
galactose, entraînant une déplétion en UTP, affectant la
synthèse d’ARN et du ADN d’où nécrose aigue et en
chronique une cirrhose et un carcinome.
LES DIFFERENTES HEPATOPATHIES
+ Autres mécanismes
La D-Galactosamine est métabolisée dans les
hépatocytes en UDP- Hexosamines dont l’UDP-
galactosamine qui va s’accumuler dans la cellule
avec pour conséquence une déplétion en UTP, en
UDP-glucose et UDP-galactose dans les cellules
parenchymateuses conduisant à un blocage de la
transcription et de la synthèse protéique
hépatocytaire.
LES HEPATITES AIGUES : LA NECROSE

Les cellules physiologiquement normales se trouvent

dans un état où l’homéostasie est maintenue. Quand
un stimulus lésionnel survient, les cellules dépensent
de l’énergie métabolique afin de maintenir cette
homéostasie. Si le stimulus est trop sévère ou si la
capacité des cellules à se défendre est dépassée, les
fonctions cellulaires sont altérées. Si la lésion est
sublétale, les cellules survivent avec des fonctions
modifiées, sinon elles meurent: C’est la nécrose.
LES HEPATITES AIGUES : LA NECROSE
1. LOCALISATION 2. AGENTS EN CAUSE
1. Centro-lobulaire : 1. Médicaments :
 Acétaminophène,  Paracétamol
 Bromobenzène,  Acide tiélinique
 Acétylhydrazine  Alpha méthyldopa
2. Péri-portale  Amitryptiline
 Alcool allylique  Halothane
3. Diffuse  Isoniazide
 Galactosamine  Kétoconazole
2. Agents chimiques
 Alcool allylique
 H. aromatiques
 Dérivés halogénés
 Minéraux : P, Be
LES HEPATITES AIGUES : LA CHOLESTASE

La cholestase est la diminution du flux dans les

canalicules due:

1. Soit à l’obstruction des voies biliaires: Cholestases extra-

hépatiques
2. Soit à l’arrêt ou à la diminution de la formation de la bile du
fait d’une atteinte des hépatocytes: Cholestases intra-
hépatiques.
LES HEPATITES AIGUES : LA CHOLESTASE

1. Localisation
 Rarement isolée
 Prédominante dans la région Centro-lobulaire
2. Agents en cause
 Stéroïdes anabolisants
 Contraceptifs oraux
 Oestrogènes
 Phénothiazines
 Imipramine
 Sels d’or
LES HEPATITES AIGUES : LA CHOLESTASE

3. Lésions physiologiques
 Atteinte du conduit intra-hépatique de la bile (alpha
Naphtylisothiocyanate)
 Atteinte du conduit canaliculaire (Stéroïdes alkylés C17)
 Altérations membranaires (Stéroïdes alkylés C17)
 Modification des caractéristiques de la bile :
 Modification de la Viscosité (CPZ)
 Précipitation de la bile (CPZ – A. Lithocholique)
 Perturbation de la Formation des micelles (CPZ – A.
Lithocholique, Stéroïdes alkylés C17)
 Diminution de la Synthèse des acides biliaires (A.
Lithocholique, Stéroïdes alkylés C17 )
LES HEPATITES AIGUES : LA CHOLESTASE

3. Lésions physiologiques
 Inhibition de la synthèse mitochondriale d’ATP
(Dinitrophénol)
 Inhibition du transport des acides biliaires (Rifampycine,
A. Lithocholique, Stéroïdes alkylés C17)
 Compétition au niveau de la sécrétion des anions (A.
Lithocholique, Stéroïdes alkylés C17, Endotoxines)
LES HEPATITES AIGUES MIXTES
1. Le plus fréquent
2. Gravité dépend essentiellement de l’intensité de la
cytolyse
3. Prise de médicaments et toxiques :
1. Amineptine, amitriptyline, azathioprine, phénytoine,
imipramine, phénylbutazone, pirprofène et autres dérivés
de l’acide aryl carboxylique, sulindac.
2. Macrolides : troléandomycine et érythromycine (
prédominance cholestatique )
3. Amanite phalloïde et phosphore blanc : Prédominance
cytolytique
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
1 - LA STEATOSE

1. Définition et classification
1. Accumulation de lipides (presque exclusivement de
triglycérides ) dans le cytoplasme des hépatocytes.
2. Conséquences pathologiques souvent peu importantes.
3. Souvent, mais pas toujours, associée à une nécrose
hépatocytaire.
4. Deux grands types :
1. La stéatose macrovasculaire ( Intoxication éthylique)
2. La stéatose microvésiculaire (Tétracyclines par voie IV -
acide valproïque à fortes doses )
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
1 - LA STEATOSE

1. Définition et classification
4. Deux grands types :
1. La stéatose macrovasculaire
1. Une seule vacuole par hépatocyte
2. Fréquente dans l’ Intoxication éthylique
2. La stéatose microvésiculaire
1. Nombreuses petites gouttelettes graisseuses
2. Observé après administration de fortes doses de Tétracyclines
par voie IV - ou acide valproïque à fortes doses
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
1 - LA STEATOSE
2. Mécanismes
1. Perturbation de l’assemblage et de la sécrétion des
lipoprotéines hépatiques dans le sang :
1. Soit par blocage de la synthèse des apoprotéines au niveau de
la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines :
1. L’Actinomycine D agit au niveau de la transcription
2. Puromycine et la tétracycline au niveau de la traduction
2. Soit par altération du RE et de l’appareil de Golgi conduisant à
un défaut d’assemblage des constituants des lipoprotéines :
Cas de l’acide orotique
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
1- LA STEATOSE
2. Mécanismes

2. Augmentation de la synthèse des triglycérides

hépatiques :
1. Augmentation de la mobilisation des acides gras hépatiques

2. Augmentation de la synthèse des acides gras hépatiques à

partir des glucides et des acides aminés

3. Diminution de la dégradation oxydative des acides gras

3. Cas de l’Ethanol
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
1 - LA STEATOSE
3. Les agents en cause
Acetamide Bromure d’éthyle
Antimoine Chlorure d’éthyle
L-AQsparaginase Hydrazine
Azacitydine Hypoglycine
Azaserine Methotrexate
Azauridine Bromure de methyl
BAL Dichlorométhane
Sels de Barium Acide orotique
Bleomycine Phosphore
Borates Safrole
Sulfure de carbone Dérivés du thallium
Chromates Dérivés de l’Uranium
Dichloréthylène Warfarine
Dimethylhydrazine Ethanol
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
2 - LA PHOSPHOLIPIDOSE

1. Peut apparaître après administration de maléate de

Perhexilline ou d’amiodarone
2. Ressemble à une hépatite alcoolique
3. Mécanisme :
1. Le maléate de Perhexilline s’accumule dans les cellules
(liée à un déficit d’hydroxylation - déficit en isoenzyme
P450-DB ) où il forme un complexe avec les
phospholipides membranaires
2. Les complexes formés ne peuvent être dégradés par
les enzymes lysosomales et vont donc s’accumuler
dans les lysosomes
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
3 - LES GRANULOMES

1. Les granulomes sont constitués d’amas de

cellules épithéliales (et parfois de cellules
géantes), entourés de lymphocytes
2. Associés à d’autres lésions hépatiques:
nécrose, stéatose ou cholestase
3. Agents en cause :
1. Médicaments : Allopurinol, Dihydralazine, Quinidine,
Alphaméthyldopa
2. Exposition professionnelle de façon prolongée aux
poussières de Be
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
4 - LES LESIONS VASCULAIRES
Deux types :

1. Lésions des sinusoïdes :

1. Dilatation sinusoïdale (contraceptifs oraux)

2. Péliose : Sinusoïdes volumineux formant des cavités kystiques
remplies d’hématies
1. Stéroïdes anabolisants
2. Sujets traités par Azathioprine et les corticoïdes
3. S’accompagne d’hypertension portale, ictère et insuffisance
hépatocellulaire
3. Fibrose périsinusoïdale
1. Dérivés arsenicaux (Maladie de la Moselle)
2. Chlorure de vinyle,
3. Azathioprine et Méthotrexate )
 LES HEPATITES DE SURCHARGE :
4 - LES LESIONS VASCULAIRES
Deux types :

2. Lésions du système veineux hépatique efférent

1. Maladie veino-occlusive : obstruction des petites branches

intrahépatiques des veines sus-hépatiques avec hypertension
portale et insuffisance hépatocellulaire :
1. Irradiation hépatique ou administration d’anticancéreux -
2. Alcalo•
ïdes pyrrolizidiniques (Crotalaria, heliotropium et senecio)

2. Thrombose des veines sus-hépatiques ( Buddchiari) :

1. Antimitotiques
2. Contraceptifs oraux.
 LES HEPATITES CHRONIQUES :
LA CIRRHOSE
1. Définition et Mécanismes :

1. Toutes lésions prolongées des hépatocytes entraînent une

cirrhose.
2. La destruction des hépatocytes conduit au développement
exagéré de tissu fibreux : la Fibrose.
3. Pour compenser la destruction des hépatocytes il y a une
régénération des hépatocytes restant qui, du fait de la fibrose,
aboutit à la formation d’amas d’hépatocytes : les nodules.
4. Les deux lésions qui définissent la cirrhose sont la Fibrose et les
Nodules.)
 Cirrhose Cirrhose Carcinome
micronodulaire macronodulaire hépatocellulaire

0 5 10 -15 ans

Une cirrhose est d’ordinaire micronodulaire à son début puis elle devient
macronodulaire. Elle comporte alors un risque majeur de carcinome
hépatocellulaire (50 % des cirrhotiques développent un CHC au bout de
10 à 15 ans d’évolution).
 LES HEPATITES CHRONIQUES :
LA CIRRHOSE
2. Les agents en cause :

1. La cirrhose peut être provoquée chez l’animal par des agents

chimiques administrés de façon réitérée :(CCl4 , aflatoxine B1)

Aflatoxines Dioxine
Amanita Phalloides Isoniazide
Bromobenzene Alpha methyl dopa
Tetrachlorure de Carbone Pyrrolizidines
Urethane Chlorure de vinyl

2. Chez l’homme, le principal toxique engendrant une cirrhose est

l’alcool, que ce soit par un processus hépatotoxique direct ou par
déficience nutritionnelle.
 METHODES D’EVALUATION DE
L’HEPATOTOXICITE – 1 - IN VIVO

1. Appréciation de l’hépatotoxicité chez

l’homme
1. Par des signes de cytolyse hépatique :
Aminotransférases sériques ( ALAT), Isoenzymes LDH
2. Par des signes de rétention biliaire :
1.  Bilirubine conjuguée et cholestérol
2.  Bilirubine urinaire et sels biliaires
3.  Phosphatases alcalines et Γgt sériques
3. Par des signes d’insuffisance hépatique:
1. Troubles de la coagulation
2.  synthèse des prothrombines, albumine
3. Perturbation du métabolisme lipidique et glucidique
4. Par une augmentation de certains marqueurs fœtaux
(alpha foetoprotéine sérique en cas de carcinome)
 METHODES D’EVALUATION DE
L’HEPATOTOXICITE – 1 - IN VIVO
 METHODES D’EVALUATION DE
L’HEPATOTOXICITE – 1 - IN VIVO

5. La détection des sujets à risques permettrait d’éviter

de nombreux accidents ( par exemple détermination
du phénotype d’hydroxylation ).
6. La détection de certains anticorps anti-tissus permet
de suspecter une atteinte médicamenteuse :
 Anti-noyaux : Clométacine, alphaméthyldopa,
nitrofuantoïne.
 Anti-mitochondries : Iproniazide
 Anti-muscles lisses : Clométacine, alphaméthyldopa,
nitrofuantoine, papaverine.
 Anti-microsomes : halothane, dihydralazine
7. L’examen histologique pourra dans quelques cas
affirmer l’atteinte toxique : lésions évocatrices d’un processus
toxique, ou un infiltrat inflammatoire fait essentiellement de
polynucléaires éosinophiles, lésions évocatrices d’un processus
immunoallergique.
 METHODES D’EVALUATION DE
L’HEPATOTOXICITE – 1 - IN VIVO

2. Evaluation de l’hépatotoxicité chez

l’animal.
1. Après administration unique à forte dose ( de
l’ordre de la DL 10 ) et après administrations réitérées.
On pourra déterminer :
 Le pourcentage d’animaux présentant une hépatotoxicité,
 Rechercher les marqueurs biologiques et quantifier les
changements histologiques en se rappelant la quasi
impossibilité de reproduire chez l’animal les lésions
observées lors d’hépatites d’hypersensibilisation chez
l’homme.
 METHODES D’EVALUATION DE
L’HEPATOTOXICITE – 1 - IN VIVO

2. Evaluation de l’hépatotoxicité chez

l’animal.
2. Après utilisation d’inducteurs enzymatiques:
Meilleure compréhension des mécanismes et du rôle joué par
les intermédiaires réactifs dans les phénomènes toxiques
(cas du Bromobenzène)
1. Phénobarbital (3-4 époxy)
2. 3-Méthyl Cholanthrène (2 -3 époxy)
3. Après utilisation d’inhibiteurs enzymatiques
Piperonylbutoxyde (cas de l’Acétaminophène)
4. Après utilisation de dépléteurs en Gluthathion
 METHODES D’EVALUATION DE
L’HEPATOTOXICITE – 2 - IN VITRO

1. Le foie isolé perfusé.

2. Les cellules hépatiques organotypiques et des
tranches d’organe isolé.
3. Les cultures hépatiques en survie et les
hépatocytes en co-culture ( avec cellules
épithéliales d’origine biliaire ).
4. Les fractions subcellulaires : mitochondriales,
lysosomales ou microsomales.
5. hépatocytes humains en co-culture.