Enfoques terapéuticos para la vaginitis atrófica en mujeres

posmenopáusicas: una revisión sistemática con un metanálisis

en red de ensayos controlados aleatorios.
Arum Lee1, Tae-Hee Kim2, Hae-Hyeog Lee2, Yeon-Suk Kim1, Temuulee Enkhbold3, Bora
Lee4, Yoo Jin Park1, Kisung Song1
Departamento del Programa Interdisciplinario en Ciencias Biomédicas, Soonchunhyang
University, Asan, Corea, 2Departamento de Obstetricia y Ginecología, Soonchunhyang
University College of Medicine, Bucheon, Korea, 3Department of Obstetrics and
Gynecology, Etemo Clininc, Ulaanbaatar, Mongolia. Universidad Chung-Ang, Seúl,
Corea.
Objetivos: La vaginitis atrófica (AV), que es común en mujeres posmenopáusicas, se
caracteriza por sequedad vaginal, dispareunia y malestar. Existe una variedad de
agentes terapéuticos para el tratamiento de AV, además de la terapia de reemplazo
hormonal. Realizamos esta revisión sistemática para comparar la efectividad de varias
terapias para la mejoría de los síntomas en pacientes con AV.
Métodos: se realizaron búsquedas en la Biblioteca Cochrane, EMBASE, MEDLINE y otra
literatura (Google Scholar, Web of Science y búsqueda manual) en los estudios
publicados entre enero de 2010 y marzo de 2015. Se evaluó la AV mediante los
siguientes resultados: pH vaginal, dispareunia, sequedad vaginal, o cambio citológico
(grosor endometrial, porcentajes de células superficiales y células parabasales).
Midieron la eficacia del tratamiento con diversos resultados relacionados con los
síntomas AV.
Resultados: el metanálisis sugirió que el ospemifeno fue efectivo contra la dispareunia,
la sequedad vaginal, el grosor del endometrio y los cambios porcentuales en las células
superficiales y parabasales. El pH vaginal fue el más afectado por el gel vaginal de
isoflavona de soja. El ospemifeno fue eficaz para los síntomas AV.
Conclusiones: esta revisión sistemática comparó los efectos de varios agentes
terapéuticos sobre los síntomas de AV a través de un metanálisis en red. Este estudio
proporciona evidencia objetiva para el tratamiento clínico y el manejo de la eficacia en
la AV. (J Menopausal Med 2018; 24: 1-10)
Palabras clave: Vaginitis atrófica · Metanálisis de redes · Postmenopausia · Terapéutica · Vagina
Introducción
La vaginitis atrófica (AV) aparece en aproximadamente el 45% de las mujeres
posmenopáusicas. Los síntomas de AV son dispareunia, sequedad, cambios en el pH
vaginal y cambios urinarios y genitales. La disminución en el nivel de estrógeno en suero
después de la menopausia causa estos síntomas. La AV tiene efectos potencialmente
negativos en la calidad de vida y puede estar relacionada con enfermedades
secundarias, como la infección del tracto urinario.
La AV se trata con terapia de reemplazo hormonal (TRH), típicamente estrógeno. La
terapia con estrógenos es suficiente para restablecer la acidez vaginal normal y los
microorganismos, ayuda al engrosamiento epitelial, causa un aumento en el flujo
vaginal y ayuda a mejorar los síntomas de la AV. Un enfoque de la terapia con estrógenos
en dosis bajas es insertar estrógeno o estradiol como una crema, tableta o anillo en la
vagina. Los efectos secundarios sistémicos de esta terapia son posibles, pero el riesgo
es insignificante.
No se ha informado en un estudio bien diseñado. Sin embargo, el uso de esta terapia
para pacientes que forman tumores dependientes de estrógeno, como los
sobrevivientes de cáncer de mama o pacientes con cáncer de mama latente, es
controvertido.
Recientemente, además del estrógeno, ha habido interés en otros tratamientos para la
AV, como los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) (p. Ej.,
Ospemifeno), complejos de estrógeno selectivos de tejido (PEC) (p. Ej., Bazedoxifeno),
estriol y productos (por ejemplo, isoflavona de soja, aceite de espino amarillo). SERM y
TSEC, cuando se combinan con tratamientos de estrógeno, mejoran los beneficios
clínicos porque proporcionan un receptor de estrógeno específico. Recientemente,
algunos ensayos clínicos han demostrado que la TSEC que contiene bazedoxifeno con
tratamiento con estrógeno tuvo efectos en los cambios endometriales, disminución de
los síntomas de la menopausia y una pérdida de masa ósea posmenopáusica
desacelerada. El estriol es un tipo de estrógeno; Las tabletas que contienen una dosis
baja de estriol se han promovido para la maduración y proliferación de la capa epitelial
vaginal. Un perfil beneficioso de la tableta se ha indicado en diversos estudios clínicos
pequeños. Los tratamientos de productos naturales para AV que se han estudiado
incluyen isoflavona de soja y aceite de espino amarillo. La isoflavona de la soja tiene
efectos como los del estrógeno, y se produce naturalmente en la soya. El aceite de
espino cerval de mar también se ha estudiado debido a una mejora asociada en el
epitelio vaginal. En otro estudio de AV, el lipofilling con plasma rico en plaquetas (PRP)
alivió los síntomas. Estos muestran que el lipofilling con PRP puede ser efectivo para la
atrofia vaginal.
Hay disponibles una variedad de terapias para la AV, pero es difícil determinar qué
terapias son las más efectivas. Además, es necesario pensar en los efectos sobre los
síntomas AV.
Esta revisión se realizó para realizar un metanálisis de red de ensayos controlados
aleatorios (ECA) para identificar fármacos efectivos para el alivio de la AV y para
identificar la eficacia del fármaco en los síntomas vaginales (pH vaginal, dispareunia,
sequedad vaginal y cambio citológico) en mujeres posmenopáusicas.

Materiales y Métodos
1. Criterios de elegibilidad del estudio
Esta revisión se realizó con los métodos recomendados de acuerdo con las pautas de
PRISMA y MOOSE. Se realizaron búsquedas en las bases de datos de publicaciones que
describían ECA de AV para el alivio de los síntomas vaginales menopáusicos. El resultado
primario fue la eficacia de los fármacos para el tratamiento de la AV; el resultado
secundario fue la eficacia del tratamiento farmacológico para los síntomas vaginales.
Para ser elegibles para la inclusión, los estudios debían centrarse en la AV y evaluar los
siguientes resultados: pH vaginal, dispareunia, sequedad vaginal, grosor endometrial y
cambio en los porcentajes de células superficiales y parabasales. Se incluyeron estudios
de bazedoxifeno, bazedoxifeno con estrógenos conjugados, ospemifeno, estriol, aceite
de espino amarillo e isoflavona de soja. Además, los informes debían proporcionar
información adecuada para comparar los resultados entre los grupos tratados y la línea
de base en el ECA. Los artículos que satisfacen estos criterios se dividieron en ECA y
series de ensayos clínicos no controlados. Un ECA tuvo que incluir un grupo de control
o grupos con distribución aleatoria para el estudio de intervención y tuvo que usar un
diseño cruzado o paralelo.

2. Fuentes de información y estrategia de búsqueda.

La revisión incluyó una búsqueda en Medline, OVID Medline, Web of Science, Scopus,
National Guideline Clearinghouse, Cochrane Library, Google Scholar, Medical Treatment
Guidelines, CMA Infobase, UK Clinical Guidelines, Guideline International Network,
KoreaMed, KISS, NDSL y KMbase bases de datos, así como una búsqueda manual de las
revistas pertinentes publicadas entre enero de 2010 y marzo de 2015 usando las
palabras clave atrofia de vagina, epitelio vaginal, epitelio, atrofia, vagina, vaginitis,
vaginitis atrófica, vaginitis atrofia, vaginitis, atrofia , "Farmacoterapia, terapia
terapéutica, terapia de reemplazo hormonal, terapia de reemplazo de estrógeno,
hormonas gonadales, hormonas esteroides gonadales, menopausia, posmenopausia,
período posmenopáusico y climaterio. En todas las búsquedas, se establecieron límites
para MeSH (humano) e idioma (inglés o coreano).

3. Extracción y valoración de datos.

La selección del estudio y la extracción de la fecha se realizaron de forma independiente
por dos investigadores (ARL y BRL). A través del consenso y la discusión, se resolvieron
las discrepancias entre los investigadores. Los resultados finales fueron revisados por el
investigador principal (THK). Los formularios de extracción de datos se utilizaron cuando
fue necesario con la apelación para proporcionar datos faltantes y la alternativa para
hacer correcciones. Las desviaciones estándar faltantes se estimaron a partir del rango
o del error estándar de la media.

4. Análisis estadístico
Las estadísticas descriptivas se resumieron para las características de la población de
ensayos y estudios en todos los ensayos elegibles, describiendo los tipos de
comparaciones y algunas variables importantes, ya sean clínicas o metodológicas (como
el año de publicación, la edad y el índice de masa corporal [IMC]).
Hicimos un metaanálisis de tratamientos múltiples de efectos aleatorios dentro de un
marco bayesiano; los resultados se resumen utilizando los tamaños del efecto y sus
intervalos creíbles (CrI).
Se realizó el metanálisis de la red bayesiana para realizar comparaciones indirectas entre
los tratamientos cuando no fue posible realizar comparaciones directas. Se usó la
simulación de Monte Carlo de la cadena de Markov para las distribuciones posteriores.
Se ejecutaron tres simulaciones paralelas de la cadena de Markov en Monte Carlo
durante un período de 10,000 iteraciones después de que las primeras 10,000 se
eliminaron como el período de quemado. Toda la evidencia se analizó mediante dos
enfoques: un modelo de consistencia y un modelo de inconsistencia. El ajuste de los dos
modelos se evaluó mediante el criterio de información de desviación y se seleccionó el
modelo que mostró una desviación residual más baja.
Calculamos la probabilidad de que cada medicamento sea el más eficaz (el mejor
primero), el segundo medicamento, el tercer medicamento, etc. estos resultados se
presentan gráficamente La probabilidad era la superficie bajo las probabilidades de
clasificación acumulativa (SUCRA), que se expresó como porcentajes comparando cada
intervención con una intervención imaginaria que siempre es la mejor sin incertidumbre.
Un valor SUCRA de x por ciento significa que la droga logra x por ciento de la efectividad
de esta droga imaginaria; por lo tanto, valores SUCRA más grandes denotan
intervenciones más efectivas.
Todos los análisis se realizaron utilizando R de la versión 3.1.3 (The R Foundation for
Statistical Computing, Viena, Austria) y WinBUGS versión 1.4 (MRCBiostatistics Unit
2007, Cambridge, Reino Unido). Si la diferencia entre la varianza de los efectos aleatorios
y la inconsistencia era grande (P <0.05), se consideraba que había una heterogeneidad
significativa.
 Resultados
Para el análisis del estudio, la Fig. 1 muestra el diagrama de flujo. De 99 artículos
potencialmente relevantes inicialmente seleccionados, 9 ensayos se incluyeron por
criterios de inclusión en el análisis final.

Fig. 1. Diagrama de flujo del procedimiento de búsqueda e inclusión de estudios en la revisión.

Seis artículos no contenían los datos disponibles, 37 eran artículos de revisión, 32 no

eran ECA, 9 no eran relevantes para el tema, 4 no eran adecuados debido a su período
de estudio y 2 no eran adecuados para la síntesis cuantitativa en el metaanálisis. La
figura 2 muestra la red de evidencia. Las comparaciones directas disponibles (es decir,
la intervención y el placebo comparadas entre sí en una configuración de ECA) se
representan gráficamente en el gráfico de la red. Un ancho de nodo corresponde al
número de ensayos de drogas. Cada nodo representa 1 droga. Los datos representaron
13 comparaciones por pares (12 fármacos activos y el tratamiento con placebo). De las
12 comparaciones directas, se evaluó el ospemifeno frente al placebo en 6 (50%)
informes basados en 2, 3, 8 y 9 pilares, respectivamente, y 7 para dos ensayos.
Bazedoxifeno más estrógeno conjugado versus placebo se evaluó en 2 informes (16.7%),
cada uno basado en 1 ensayo. Otros fármacos (bazedoxifeno, gel vaginal de estriol,
aceite de espino cerval de mar, gel vaginal de isoflavona de soja) versus placebo fueron
evaluados en 1 ensayo (8,3%). Las características clínicas de los pacientes incluidos en
los ensayos aleatorios se informan en la Tabla 1 y 2. Estos estudios incluyeron 4,034
pacientes con una edad media de 58,3 años y un IMC medio de 26,1 kg / m2. La duración
del seguimiento fue de 12 semanas para todos los estudios. La calidad del estudio fue
aceptable en todos los casos.

Fig. 2. El tamaño de los nodos corresponde al número de ensayos que estudian los tratamientos. Los
tratamientos directamente comparables están vinculados con una línea, cuyo grosor corresponde al
número de ensayos que evalúan la comparación. PBO: placebo, BZA: bazedoxifeno, CE: estrógenos
conjugados, EST: gel vaginal de estriol, OSP: ospemifeno, SBO: aceite de espino cerval de mar, SIF: gel
vaginal de isoflavona de soja.

1. Células superficiales
El metanálisis de red que combina estimaciones directas e indirectas demostró que 60
mg / día de ospemifeno tenía la mayor probabilidad (55%) de ser calificado como el más
efectivo y resultó en el mayor aumento en el porcentaje de células superficiales (media
[95% CrI], 11.07 [-16.08, 37.83]). Los resultados se resumen en las Fig. 3A y 4A. En
comparación con el placebo, se observaron aumentos medios en el porcentaje de
células superficiales con bazedoxifeno, bazedoxifeno más estrógeno conjugado y
ospemifeno, aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. La
intervención con bazedoxifeno solo no mostró resultados en comparación con el
placebo.

2. Células parabasales
El metanálisis de red que combina estimaciones directas e indirectas demostró que 60
mg / día de ospemifeno tenía la mayor probabilidad (27%) de ser clasificado como el
más efectivo y se asoció con la mayor disminución en el porcentaje de células
parabasales (media [95% CrI] , -34.62 [-91.01, 20.90]). Ospemifeno 30 mg / día y
bazedoxifeno 20 mg más estrógeno conjugado 0,625 mg también tuvieron una
probabilidad clasificada comparable (25% y 22%, respectivamente) y disminuciones
medias comparables en los porcentajes de células parabasales (media [95% CrI], -21.28
[- 128.50, 85.17] para osepemifeno 30 mg y media [95% CrI], -22.13 [-141.70, 95.86]
para bazedoxifeno 20 mg más estrógeno conjugado (0.625 mg). Los resultados se
resumen en las Fig. 3B y 4B. Parece haber una disminución en el porcentaje de células
parabasales con bazedoxifeno más estrógeno conjugado y ospemifeno en todas las dosis
en comparación con el placebo (no es estadísticamente significativo). El bazedoxifeno
solo no tuvo efecto.

3. PH Vaginal
El metanálisis de red que combina estimaciones directas e indirectas demostró que el
gel vaginal de isoflavona de soja tenía la mayor probabilidad (34%) de ser clasificado
como el fármaco más eficaz y produjo el mayor cambio en el pH vaginal (media [95%
CrI], -1.61 [ 6,26, 3,08]). Los resultados se resumen en las Fig. 3C y 4C. Ospemifene 60
mg / día y estriol gel vaginal mostraron la segunda eficacia más alta para el pH vaginal
(media [95% CrI], -1.04 [-4.24, 2.20] para ospemifeno 60 mg; media [95% CrI], -1.04 [-
6.50, 4.34] para el gel vaginal de estriol). En comparación con el placebo, el aceite de
espino amarillo no mostró un efecto significativo sobre el pH vaginal.

4. Dispareunia
El metanálisis de red que combina estimaciones directas e indirectas demostró que 60
mg / día de ospemifeno tenía la mayor probabilidad (31%) de ser clasificado como el
más efectivo y se asoció con el mayor aumento en la mejoría de la dispareunia (media
[95% CrI], 1,25 [-3,37, 5,88]). Ospemifene 30 mg / día también mostró una probabilidad
idéntica (31%) en comparación con 60 mg de ospemifeno día, pero tuvo un tamaño de
efecto más pequeño con un 95% de CrI más amplio (media [95% de CrI], 1,09 [-4,82,
7,07]). Sin embargo, las intervenciones incluidas en el metanálisis no mostraron casi
ninguna diferencia en la efectividad en comparación con el placebo en la mejoría de la
dispareunia. Los resultados se resumen en la Fig. 3D y 4D.

5. Sequedad vaginal
El metanálisis de red que combina estimaciones directas e indirectas demostró que 30
mg / día de ospemifeno tenía la probabilidad más alta (36%) de ser calificado como el
más efectivo y se asoció con la mayor mejoría de la sequedad vaginal (media [95% CrI],
0.89 [-3.10, 4.80]). Ospemifene 60 mg / día mostró aproximadamente la misma
efectividad que el ospemifeno 30 mg / día (media [95% CrI], 0.86 [-3.02, 4.72]), pero la
probabilidad de que se clasifique como la más alta fue menor (27%). Los resultados se
resumen en la Fig. 3E y 4E. La intervención con aceite de espino amarillo fue un fracaso
en comparación con el placebo en cuanto a la mejoría de la sequedad vaginal.
 Tabla 1. Estudio y características del paciente

6. Espesor endometrial
El metanálisis de la red que combina estimaciones directas e indirectas demostró que
30 mg / día de ospemifeno tenían la mayor probabilidad (36%) de estar en el primer
lugar, y 60 mg / día de ospemifeno se asoció con el mayor aumento del grosor
endometrial (media [95% CrI ], 0,64 [-3.12, 4.39]). Los resultados se resumen en las Fig.
3F y 4F. Las dos dosis de ospemifeno mostraron resultados diferentes en efectividad y
probabilidad clasificada. Este patrón parece resultar del tamaño del efecto pequeño
combinado con los CrIs amplios. Aunque las diferencias no fueron significativas, el gel
vaginal de isoflavona de soja y el ospemifeno 30 mg / día y 60 mg / día tuvieron una
mayor efectividad en el grosor endometrial que el placebo.
 Tabla 2. Resultados primarios y secundarios

Fig.3 Parcelas forestales para los tamaños del efecto de los tratamientos para los resultados. BZA:
bazedoxifeno, CrI: intervalos creíbles.
 Discusión
Esta revisión sistemática ha descrito claramente los resultados de nueve ECA clínicos de
12 semanas de tratamiento con medicamentos AV. Es el primer estudio que analiza los
efectos de tratamiento comparativo de los agentes terapéuticos AV para seis síntomas
vaginales mediante un metanálisis en red. Se compararon indirectamente varios
fármacos con el placebo: estrógeno, que es el agente terapéutico AV típico,
bazedoxifeno, gel vaginal de estriol, ospemifeno, aceite de espino cerval de mar y gel
vaginal de isoflavona de soja. Esta comparación indirecta identificó una homogeneidad
confiable de los estudios clínicos incluidos en el análisis. Todos los ensayos incluidos en
el análisis utilizaron un diseño de ECA, y los pacientes fueron en general similares.
Usando una distribución de probabilidad estimada y comparando un control común,
placebo y los efectos de otros fármacos, se demostró que el ospemifeno 60 mg / día
tiene los mejores resultados en términos de células superficiales, células parabasales,
dispareunia y grosor endometrial. La efectividad de 30 mg / día de ospemifeno fue más
alta para la sequedad vaginal, pero el tamaño del efecto no fue significativamente
diferente del de 60 mg / día de ospemifeno. La probabilidad efectiva y el valor efectivo
del gel vaginal de isoflavona de soja fueron mayores para el pH vaginal. En general,
considerando la mejoría de los síntomas AV, se encontró que el ospemifeno tiene el
mayor valor terapéutico.
El alto efecto terapéutico del ospemifeno con respecto al porcentaje de células
superficiales y parabasales, dispareunia, grosor endometrial y síntomas de sequedad
vaginal se correspondió con los resultados de los estudios previos, pero el efecto sobre
el pH vaginal no fue consistente con los hallazgos anteriores.
Esta revisión sistemática con metanálisis en red tiene varios puntos fuertes, que incluyen
una búsqueda bibliográfica estrechamente enfocada, intentos de maximizar los
resultados de los datos mediante la comparación de unidades de variables,
procedimientos de revisión triplicada de la literatura por especialistas en obstetricia y
ginecología y estadísticas, revisión de estimaciones de efecto para datos inexactos a
través de las probabilidades CrIs y SUCRA, y la consideración concurrente de todas las
variables mediante un metanálisis de la red. Sin embargo, esta revisión no incluyó
muchos estudios, y la duración de los estudios incluidos fue de solo 12 semanas, que es
un tratamiento a corto plazo. Es necesario evaluar los estudios de tratamiento a largo
plazo para comparar la eficacia de varios fármacos y evaluar el sesgo de evaluación de
riesgos.
 Fig. 4. Clasificación del análisis de probabilidad para cada resultado. SMD: diferencia de medias
estandarizada.

Conclusión
Este estudio comparó los efectos de varios agentes terapéuticos sobre los síntomas de
AV a través de un metanálisis de red basado en estudios de intervención controlados
aleatorios bien diseñados. El ospemifeno tuvo el mayor efecto terapéutico sobre el
porcentaje de células superficiales y parabasales y sobre los síntomas de dispareunia,
sequedad vaginal y grosor endometrial; por lo tanto, se confirmó que el ospemifeno es
efectivo en la terapia AV sintomática. Este hallazgo proporciona evidencia objetiva para
el tratamiento y el manejo de la eficacia de la AV.
 Reconocimiento
Esta investigación fue apoyada por el programa de desarrollo de Tecnología de
Alimentos de Alto Valor Agregado, Ministerio de Agricultura, Alimentación y Asuntos
Rurales, República de Corea (116029-03-3- HD040).

Conflicto de intereses
No se informó ningún conflicto de intereses potencial relevante para este artículo.

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