Terjemahan

KAPLAN & SADOCK'S COMPREHENSIVE TEXTBOOK OF

PSYCHIATRY

Halaman 101-110

Oleh:

Apriska Debora Bassay

15014101235

Masa KKM : 05 Februari - 04 Maret 2018

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SAM RATULANGI
MANADO
2018
 ~ membran, beberapa arus harus mengalir untuk mengisi kapasitansi
membran (Cm). Ekspresi yang menggambarkan arus kapasitif ini adalah: Icap = Cm

×(dV/dt). Perhatikan bahwa arus kapasitif mengalir hanya bila potensial membran
berubah (misalnya, ada beberapa perubahan voltase [dV] sebagai fungsi waktu
[dt]). Arus total yang mengalir melintasi membran pada waktu tertentu adalah

jumlah Icap dan Iionik. Salah satu alat utama yang digunakan oleh ahli fisiologi
untuk mempelajari arus ion adalah penjepit voltase/voltage clamp (atau, baru-baru
ini, patch clamp). Teknik ini menggunakan perangkat listrik untuk menjaga agar
potensial membran tetap konstan dan menghilangkan kontribusi arus kapasitif
selama studi fisiologis, sehingga memungkinkan untuk mengukur arus ionik
secara langsung.

Salah satu cara untuk melihat pengoperasian saluran ion adalah sebagai
baterai (sumber tegangan) secara seri dengan konduktor (resistor). Berbagai jenis

saluran ion sejajar satu sama lain dan dengan kapasitansi membran. Hasil
akhirnya adalah bahwa membran neuronal dapat diwakili oleh rangkaian listrik
ekuivalen (Gambar 1.9-2), yang menggambarkan bagaimana arus mengalir saat

ion masuk dan keluar dari sel untuk merespons berbagai rangsangan.

1
GAMBAR 1.9-2 A : Saluran ion adalah pori-pori protein yang melintasi lapisan

lipid bilayer membran sel. Karena aksi pompa membran, permukaan membran
ekstraselular memiliki muatan positif bersih berkenaan dengan permukaan
intraselular. Berikut adalah skema membran yang mencakup saluran ion utama

dan arah dominan fluks ion dalam kondisi fisiologis. B: Akibat potensial
transmembran dan adanya saluran ion, membran neuronal dapat digambarkan
sebagai rangkaian listrik ekivalen dimana masing-masing saluran ion adalah
resistor variabel (konduktor, Gx) secara seri dengan baterai (Ex). Saluran ion yang
berbeda ditunjukkan sejajar satu sama lain dan sejajar dengan kapasitansi
membran (Cm).

Properti Membran Aktif: Potensial Aksi

Perubahan potensial membran memiliki efek penting pada eksitasi karena

saluran ion tertentu diaktifkan (terjaga keamanannya) oleh perubahan voltase.
Ketika neuron terdepolarisasi berkenaan dengan potensi istirahat, saluran Na+
spesifik terbuka dengan cepat dan mendorong potensi membran menuju potensi
keseimbangan Na+ (+66 mV). Karena saluran kebocoran yang terbuka saat
istirahat, pada awalnya ada keseimbangan antara arus bocor dan arus yang
mengalir melalui saluran Na+ yang dibuka oleh depolarisasi. Namun, pada
potensial membran terdepolarisasi tertentu, arus yang mengalir melalui saluran

2
Na+ melebihi arus melalui saluran kebocoran. Potensi membran dimana arus Na+

melebihi arus bocor disebut potensial ambang batas. Potensi ini biasanya antara -

45 mV dan -30 mV di neuron. Yang penting, pada potensi yang terdepolarisasi

sehubungan dengan ambang batas, masuknya lebih Na+ ke neuron menghasilkan
depolarisasi lebih lanjut, yang, pada gilirannya, membuka lebih banyak saluran
Na+ dalam siklus umpan balik positif. Selama proses ini, potensi membran
neuronal berpotensi menghambat potensi> 0 mV namun tidak sampai pada
potensial ekuilibrium Na+ karena tiga alasan. Pertama, saluran bocor masih akan

berperan dalam menentukan potensi membran selama potensi aksi. Karena

selektivitas K+ yang relatif dari saluran ini, potensial membran tidak akan pernah
mencapai potensial Na+ Nernst. Kedua, selama depolarisasi, saluran Na+ tidak

hanya mengaktifkan tetapi juga dengan cepat tidak aktif. Inaktivasi adalah proses
dimana saluran ion voltage-gated memasuki keadaan nonkonduktor meskipun ada
terus adanya stimulus pengaktifan (depolarisasi). Ketiga, depolarisasi yang
dihasilkan oleh entri Na+ juga membuka saluran K+ voltage-gated , yang
mendorong potensi membran menuju potensi ekuilibrium K+ (-96 mV). Efek
bersih dari aktivasi dan inaktivasi saluran Na+ dan pembukaan saluran K+ yang
tertunda adalah bahwa potensial membran neuron cepat berubah menjadi nilai
yang lebih positif dari 0 mV dan kemudian kembali dengan cepat ke potensial
membran istirahat. Urutan cepat ini terjadi selama beberapa milidetik dan disebut

sebagai potensial aksi (atau spike) (Gambar 1.9-3). Fakta bahwa potensial

membran transien melebihi 0 mV disebut overshoot. Potensi aksi mewakili

peningkatan rangsangan listrik yang tidak ada atau tidak sama sekali dan
merupakan kontributor penting untuk transfer informasi di dalam dan di antara
neuron, yang memungkinkan tubuh sel neuron untuk berkomunikasi dengan cepat
dengan terminalnya dan, di terminal, menyediakan depolarisasi yang mendorong
Ca2+ pelepasan neurotransmiter yang independen.

3
GAMBAR 1.9-3 A: Jejak menunjukkan potensi aksi neuronal yang dicatat oleh

microelectrode intraseluler. Bagian dari potensi aksi dijelaskan dalam teks. B:

Urutan kejadian yang mendasari potensi aksi.

Pada sebagian besar neuron, potensi keseimbangan K+ negatif terhadap

potensi membran istirahat. Dengan demikian, potensial aksi sering diikuti dengan
undershoot sementara (atau afterhyperpolarization ) yang meluruh kembali ke
potensi istirahat karena saluran K+ tegangan-sensitif yang bertanggung jawab
untuk penanganan potensial repolarisasi dekat ( Gambar 1.9-3 ). Setelah potensi
aksi, ada waktu dimana rangsangan tidak dapat menghasilkan potensial aksi atau
selama dibutuhkan stimulus yang sangat kuat untuk membangkitkan potensi aksi.

Ini disebut periode refraktori absolut dan relatif . Refraktori yang mutlak periode
hasil dari konduksi K+ meningkat yang repolarizes potensi aksi dan menghasilkan

4
undershoot. Periode refraktori relatif mencerminkan waktu yang dibutuhkan

saluran Na+ untuk pulih dari inaktivasi.

Aksi Potensi Konduksi pada Akson

Karakteristik penting dari potensial aksi adalah kemampuannya untuk

menyebarkan panjang akson dengan sedikit atau tanpa penurunan amplitudonya .
Ini "regenerasi" potensial aksi pada titik-titik di sepanjang akson adalah cara di
mana neuron menghindari penurunan sinyal (perubahan voltase) jarak jauh antara
sel tubuh dan terminal akson. Perubahan voltase yang menyebar menggunakan
sifat pasif murni dari membran akan mati jauh jarak pendek karena kehilangan
arus di membran sel. Neuron benar-benar menggabungkan aliran arus pasif ke
akson dengan aliran arus aktif (depolarisasi) pada saluran ion membran untuk
secara efisien menyebarkan potensi aksi.

Potensi aksi biasanya dihasilkan di tubuh sel neuronal atau pada segmen
awal akson (disebut axon hillock) dimana terdapat koleksi padat saluran Na+ .
Karena potensi aksi dihasilkan dari kejauhan dari terminal saraf tempat
neurotransmiter dilepaskan, sebuah pertanyaan penting menyangkut bagaimana
potensi aksi ditransmisikan ke terminal sinapsis. Dalam serat saraf yang sangat
pasif, kebocoran arus melintasi membran menghasilkan konduksi decremental,
dengan sinyal memudar pada jarak yang ditentukan oleh resistansi longitudinal
(aksial) dari serat, kapasitansi membran, dan ketahanan transmembran. Konduksi
decremental lebih khas dari penyebaran sinyal listrik di sepanjang dendrit kembali
ke tubuh sel neuron, walaupun sekarang ada bukti bagus bahwa dendrit juga
memiliki saluran ion voltage-gated yang dapat mendukung potensi aksi propagasi
balik dan yang memainkan peran penting dalam memodifikasi masukan listrik /
sinaptik ke dendrit.

Banyak akson terbungkus selubung myelin yang memungkinkan mereka

untuk mengirim potensi aksi lebih efisien. Sebagai hasil dari mielinasi, akson
diisolasi secara elektrik - kecuali pada nodus Ranvier, di mana ada koleksi saluran
Na+ voltase terjaga yang terlibat dalam aksi menghasilkan potensial (Gambar 1.9-

5
4). Selubung mielin sangat meningkatkan resistansi transmembran dan
mengurangi kebocoran arus dari akson, sehingga memudahkan arus mengalir
sepanjang poron. Setelah dihasilkan, potensi aksi menyebar dengan cepat, dan
gelombang depolarisasi melonjak dari simpul ke simpul dalam bentuk yang
mentransmisikan sinyal dengan setia ke terminal saraf. Proses aksi yang
berpotensi menyebar melalui akson mielin ini disebut konduksi asinatif (berasal
dari kata latin saltare, yang berarti "melompat") dan penting karena kecepatan dan
kesetiaan dimana informasi listrik dilewatkan dari badan sel syaraf ke terminalnya.
Perhatikan bahwa meskipun arus yang terpolarisasi depolarisasi dimulai dengan
lamban karena perubahan tergantung waktu pada keadaan konformitas saluran
yang diperlukan, arus arus pasif antara nodus terjadi pada dasarnya seketika.
Dengan demikian, komponen pasif dari propagasi potensial aksi sebagian besar
bertanggung jawab atas peningkatan kecepatan konduksi yang diperoleh pada
akson mielin. Nilai khas untuk kecepatan konduksi pada akson mielin besar kira-

kira 100 m per detik. Pentingnya konduksi asin dapat segera diapresiasi saat
mempertimbangkan jarak di mana impuls harus melakukan perjalanan dari otak
untuk menyebabkan gerakan di jari kaki. Pada beberapa penyakit manusia,
termasuk multiple sclerosis (MS) dan sindrom Guillain-Barré, demyelination of
axons menghasilkan perubahan pada konduksi akson dan cacat neurologis spesifik.

GAMBAR 1.9-4 Konduksi asimilasi potensial aksi pada neuron dengan akson

mielin. Potensi aksi dihasilkan pada segmen awal akson. Saat sinyal bergerak di

6
sepanjang akson, arus cenderung bocor dari sel, mengurangi amplitudo. Namun,
myelin mengisolasi akson dan secara nyata mengurangi kebocoran saat ini,
sehingga meningkatkan aliran ke simpul pertama Ranvier. Pada simpul Ranvier,
saluran Na+ dari jenis yang terlibat dalam aksi pembangkitan potensial terbuka
sebagai respons terhadap gelombang depolarisasi dan mereproduksi potensi aksi
yang tidak ada atau tidak sama sekali. Urutan diulang pada nodus Ranvier

berikutnya sampai potensi aksi mencapai terminal saraf.

SALURAN ION

Struktur dan Fungsi Saluran Ion Tegangan Terarah

Saluran ion yang terisi voltase memungkinkan aliran ion sebagai respons
terhadap perubahan voltase transmembran dan merupakan elemen kunci dalam
eksitasi neuron dan penghambatan. Meskipun saluran ion biasanya dapat
melewati lebih dari satu jenis ion, saluran voltage-gated diberi nama sesuai
dengan ion dominan yang mengalir saat saluran terbuka Saluran ion yang selektif
untuk Na+ , K+ , Ca2+ , atau Cl- telah dijelaskan pada membran neuronal. Saluran
ion tertentu yang dilapisi terbuka oleh neurotransmiter kimiawi seperti glutamat
dan asetilkolin selektif untuk Na+ , K+ , dan Ca2+ namun tidak termasuk Cl- dan
disebut saluran kationik nonselektif.

Saluran Sodium (Na+ )

Saluran Na+ sebagian besar bertanggung jawab atas potensi aksi kekerasan
yang cepat, meskipun, di beberapa neuron, saluran Na+ juga berkontribusi pada
depolarisasi tingkat rendah dan penembakan alat pacu jantung. Aktivitas alat pacu
jantung mengacu pada kemampuan neuron tertentu untuk melakukan depolarisasi
secara spontan dan mendorong aktivitas dalam sistem sel yang terhubung. Saluran
Na+ mengaktifkan (terbuka) dengan cepat dalam menanggapi depolarisasi dan
juga melumpuhkan dengan cepat dan hampir sepenuhnya sebagai respons
terhadap depolarisasi berkepanjangan.

7
 Studi kloning telah memberikan informasi penting tentang struktur saluran
Na+ . Saluran Na+ yang dikloning dari otak tikus mengandung tiga subunit protein
- subunit utama (atau α) dengan berat molekul 240 sampai 280 kDa dan dua
subunit kecil dengan berat molekul 30 sampai 40 kDa dalam rasio 1: 1: 1. Subunit
α adalah glikoprotein yang terdiri dari empat domain yang serupa secara struktural
(homolog) yang masing-masing memiliki enam domain pembentuk membran
yang diusulkan (transmembran), yang disebut sebagai S1 sampai S6 (Gambar 1.9-

5 dan 1.9-6). Subunit α saja bisa membentuk saluran fungsional. Tidak seperti
saluran K+ voltage-gated, yang terdiri dari tetramer subunit yang masing-masing
berisi enam domain transmembran, saluran natrium fungsional terbentuk dari
subunit α tunggal. Setidaknya ada sembilan gen pada mamalia yang mengkodekan

subunit saluran natrium α. Saluran ini diberi nama Nav 1.1 sampai 1.9. Beberapa
di antaranya dinyatakan terutama di SSP, yang lainnya ada di sistem saraf perifer
(PNS). Sifat ketergantungan voltase, pereaksi ion, aktivasi, dan inaktivasi

diberikan oleh daerah spesifik protein saluran Na+. Namun, cara yang tepat di

mana protein berkumpul di membran lipid tetap menjadi masalah studi aktif.

GAMBAR 1.9-5 Struktur sekunder yang diusulkan dari kanal Na+ dan Ca2+ yang

diberi tegangan , berdasarkan analisis sekuens asam amino subunit α. Saluran Na+
dan Ca2+ terdiri dari empat domain homolog (I-IV), masing-masing memiliki
enam daerah pembentuk membran (nomor 1 sampai 6). Terminal amino (NH 2 )

8
dan karboksi (COOH) terletak secara intraselular. Peregangan asam amino antara
S5 dan S6, yang disebut loop P, membentuk dua lembar β antiparalel yang
melapisi pori saluran ion. Tuduhan positif di wilayah membran-spanning (S4)

keempat diyakini terdiri dari sensor voltase.

GAMBAR 1.9-6 Pengaturan dari empat pengulangan homolog (I-IV) di membran

sel. Tampilannya melihat saluran wajah dari bagian luar sel. Heliks transmembran

diberi label 1 sampai 6. Wilayah penghubung ekstraselular digambarkan oleh

jalur penghubung. Lingkaran P digambarkan sebagai penghubung antara daerah

pembentuk membran kelima dan keenam. Perhatikan domain P dari masing-

masing dari empat pengulangan homolog yang berkontribusi pada lapisan saluran
ion yang terletak di tengah diagram.

Hubungan antara struktur protein primer dan fungsi kanal ion pada saluran
Na+ telah diperiksa dengan menggunakan mutasi residu asam amino spesifik.
Tampak bahwa baik terminal amino dan karboksi dari subunit α terletak secara
intraselular. Wilayah pembentuk membran keempat (S4) memainkan peran kunci
dalam penginderaan Perubahan voltase transmembran yang memungkinkan
saluran gating. Antara daerah pembentuk membran S5 dan S6, ada segmen asam

9
amino hidrofobik yang tidak sepenuhnya melintasi lapisan bilayer membran lipid.
Lingkaran reentrant asam amino ini (disebut loop P) muncul untuk membentuk
lapisan pori kanal ion (Gambar 1.9-5 dan 1.9-6). P loop adalah fitur yang dimiliki
oleh saluran ion voltage-gated lainnya dan beberapa saluran kation tidak selektif
(Gambar 1.9-7).

GAMBAR 1.9-7 Saluran potassium memiliki struktur molekul yang beragam.

Digambarkan adalah empat keluarga kanal K+ yang ditentukan oleh jumlah
domain transmembran dan jumlah domain P. J: Dari saluran yang dijelaskan

10
dalam teks, saluran K+ depolarisasi klasik dan subunit KCNQ adalah anggota dari
enam domain transmembran / 1 keluarga P-domain. B: Beberapa kanal K+ Ca2+ -
dependen juga anggota keluarga ini, namun kanal BK Ca2+ dan saluran yang
bergantung pada voltase adalah anggota keluarga terpisah karena adanya domain
transmembran ekstra dan terminal N-ekstraselular. C: Inward rectifier, termasuk
KATP dan saluran bocor astrosit, merupakan anggota dari dua domain
transmembran / 1 famili P-domain. D: Keluarga tandem pori (TWIK) dari saluran

K+ memiliki empat daerah pembentuk membran dan dua domain P.

Subunit saluran Na+ (disebut β1 sampai β3) adalah glikoprotein dengan

terminal amino besar dan satu domain transmembran. Dua subunit β berhubungan

dengan subunit α tunggal. Subunit bantu ini dapat berfungsi untuk meningkatkan

ekspresi fungsional kanal Na+ dan mengatur kinetika dan gating saluran. Baru-
baru ini, juga diusulkan bahwa n-terminus ekstraselular besar terlibat dalam
adhesi sel.

Saluran Na+ berisi beberapa tempat di mana neurotoksin dan obat-obatan

bertindak untuk mempengaruhi rangsangan. Sebagian besar, tapi tidak semua,
saluran Na+ mengandung situs ekstraselular dimana tetrodotoxin (TTX) dan
saxitoxin (STX) bertindak untuk menghalangi aliran ion. TTX adalah neurotoxin
yang diisolasi dari ikan puffer yang digunakan secara eksperimen untuk
memblokir fungsi saluran Na+ . Di sebuah situs di saluran Na+ yang berbeda dari
situs TTX, racun kalajengking dan anemon laut tertentu bertindak untuk
memodifikasi sifat gating. Racun α-kalajengking memperlambat inaktivasi
saluran Na+ , sedangkan toksin β-kalajengking menggeser tegangan aktivasi dan
membiarkan saluran terbuka pada voltase yang mendekati potensial membran
istirahat. Efek bersih racun kalajengking adalah untuk meningkatkan eksitasi,
berkontribusi terhadap peningkatan penembakan pada serat rasa sakit dan
kelumpuhan (tetany) yang terkait dengan sengatan kalajengking. Mutasi pada
subunit α dari otot rangka Saluran Na+ menyebabkan kelumpuhan periodik

11
gangguan hiperkalemia manusia. Seperti anemon dan toksin α-kalajengking,

mutasi ini memperlambat inaktivasi saluran.

Racun lain yang diisolasi dari famili buttercup (aconitine), keluarga lili
(veratridine), dan katak yang digunakan untuk racun panah di Amerika Selatan
(batrachotoxin) mempromosikan pembukaan langsung saluran Na+ dan
memperpanjang durasi saluran tetap terbuka. Efek bersihnya mirip dengan racun

kalajengking. Akhirnya, obat bius lokal tertentu, termasuk lidokain dan procaine,
blok saluran Na+ dengan mengikat secara reversibel ke tempat-tempat di daerah
hidrofobik saluran ion. Blokade saluran Na+ cenderung berkontribusi terhadap

efek anestesi lokal dan juga efek antiaritmia obat ini di dalam jantung. Beberapa
antikonvulsan klinis penting (karbamazepin [Tegretol], lamotrigin [Lamictal],
fenitoin, riluzole) mengikat sebuah situs yang serupa dengan yang terikat oleh
procaine. Beberapa di antaranya menjadi penting dalam psikofarmakologi sebagai

agen antimanic dan mood-stabilizing. Menariknya, semua penghambat yang

disebutkan, dengan pengecualian TTX dan STX, memblokir saluran Na+ dengan
cara yang bergantung pada penggunaan. Artinya, obat menjadi lebih manjur saat

sel menjadi lebih depolarized. Hal ini dapat menyebabkan situasi yang
menguntungkan secara klinis dimana aktivitas SSP normal relatif terhindar oleh
obat-obatan terlarang, namun hipereksitasi abnormal terhambat. Manfaat klinis
lebih lanjut dari obat ini dapat dihasilkan dari kemampuan mereka melaporkan
untuk meredam transmisi sinaptik rangsang secara selektif sementara
menghambat penghambatan penghambatan, mekanisme yang tidak sepenuhnya
dipahami. Farmakologi kaya saluran Na+ voltage-gated menyediakan alat untuk
pemahaman normal Fungsi Na+ -channel dan untuk memanipulasi fungsi Na+ -
channel secara terapeutik. Penting untuk ditekankan bahwa tidak semua saluran

Na+ di neuron sensitif terhadap semua agen di atas. Jelas bahwa saluran Na+ TTX-
insensitif ada dalam berbagai sel yang dapat dieksitasi, walaupun fungsinya tidak
dipahami dengan baik saat ini.

Saluran Kalium (K+ )

12
 Saluran K+ mewakili keluarga saluran ion yang paling beragam dalam sel
yang mudah bergairah dan merupakan peserta penting dalam menentukan sifat
istirahat dan penembakan neuron. Empat atau lima keluarga dengan sifat
elektrofisiologis dan motif struktural yang berbeda saat ini diketahui (Gambar
1.9-7). Ini termasuk enam sub kelompok transmembran domain / 1 subunit kanal
P-domain (termasuk saluran distribusi klasik yang terdepolarisasi), subunit kanal
penyearahan dalam hati dengan dua domain transmembran, subunit kanal dua pori
dengan empat domain transmembran, dan subunit kanal dua pori dengan delapan
transmembran domain (sejauh ini hanya ditemukan di invertebrata). Kelas kelima
saluran K+ adalah kelas saluran kalsium dan depolarisasi yang dikenal sebagai
saluran BK (untuk konduktansi saluran tunggal yang besar); Saluran ini serupa
dalam banyak hal ke enam keluarga domain transmembran namun baru-baru ini
terbukti mengandung wilayah pembentuk membran ketujuh (wilayah S0) dan
terminal amino ekstraselular. Berdasarkan studi kristalografi yang elegan, saluran
K+ telah berfungsi sebagai model untuk menghubungkan struktur protein saluran
ion membran dengan sifat fungsional konduksi ion dan saluran gating
(pembukaan dan penutupan) sebagai respons terhadap rangsangan yang tepat.
Keragaman saluran potassium neuronal bisa menakutkan, dan keragaman
molekuler / struktural memberi keragaman fungsional. Mungkin lebih dari kelas
saluran ion lainnya, saluran K+ membentuk pola perubahan potensial membran
sebagai respons terhadap sinyal masukan.

Untuk neuron, enam kanal transmembran K+ adalah kelas yang sangat

penting, dengan saluran depolarisasi yang mewakili subkelompok besar dalam
keluarga. K+ channel voltage-gated subkelompok dapat dibagi menjadi sub-famili
molekul: KV1 (kadang-kadang disebut Shaker untuk gen Drosophila), K V 2 (atau
Shab), KV3 (atau Shal), dan KV4 (atau Shaw), masing-masing dengan subunit
penyusun (misalnya KV1,1 sampai 1,4). Saluran fungsional terdiri dari empat

subunit (tetramer) dari subfamili yang sama. Domain tertentu di dalam wilayah

terminal amino subunit bertanggung jawab atas tetramerisasi. Demikian juga,

13
domain di dalam subunit individu memodulasi sifat gating, sifat inaktivasi, dan
interaksi dengan protein aksesori atau interaksi.

Motif struktural yang umum di antara subunit dalam keluarga saluran K +

voltage-gated adalah adanya enam domain transmembran (S1 sampai S6) dengan
lingkaran reentrant interupt (domain P) antara S4 dan S5. Lingkaran reentrant dari

empat subunit berkoordinasi untuk melapisi pori-pori saluran. Atom oksigen dari
asam amino dalam domain P berinteraksi dengan ion K+ di pori-pori pada
berbagai titik dalam transit K+ . Interaksi ini meniru lapisan hidrasi untuk K+ , dan
spesifisitas interaksi ini di dalam saluran membantu memberi selektivitas saluran
untuk K+ dibandingkan ion lainnya. Tidak mengherankan, motif loop reentrant
umum terjadi pada saluran K+ dari semua keluarga saluran K+ lainnya, termasuk
dua keluarga P-domain dan saluran K+ yang membesar.

Saluran K+ yang terisi tekanan memainkan peran utama dalam menentukan

"tanda tangan" elektrofisiologis dari banyak neuron. Repolarisasi cepat neuron
yang diproduksi oleh saluran K+ tertentu memungkinkan peningkatan laju aksi
potensial yang dapat digunakan untuk pengkodean informasi bergantung frekuensi
(Gambar 1.9-8). Kebanyakan neuron mengekspresikan beberapa jenis saluran K+
yang berbeda dalam kinetika aktivasi dan inaktivasi, ketergantungan voltase, dan
farmakologi. Karena potensi ekuilibrium untuk K+ kira-kira -90 mV pada
kebanyakan neuron, pembukaan saluran K+ menyebabkan K+ efflux,
hyperpolarization membran, dan penurunan rangsangan.

14
GAMBAR 1.9-8 A: Jejak menunjukkan efek penghambatan saluran K+ yang

terlibat dalam repolarisasi potensial tindakan. Setelah blok K+ saluran, potensi

aksi diperluas dan menunjukkan undershoot yang berkurang. B: Selama

depolarisasi berkepanjangan, kondensator Ca2+ yang diaktifkan K+ mengurangi
penembakan berulang-ulang dengan proses akomodasi (atau adaptasi lonjakan).
Ketika konduktansi K+ ini dihambat, depolarisasi berkepanjangan menyebabkan
potensi aksi berulang untuk durasi stimulus depolarisasi.

Secara historis, kanal K+ pertama yang diidentifikasi disebut penyearah

yang tertunda. Saluran ini mendapatkan nama mereka dari eksperimen Hodgkin
dan Huxley pada akson raksasa ciak dan dinamakan demikian karena arus yang

15
dilalui oleh saluran ini lebih lambat daripada saluran Na+ yang menghasilkan gaya
aksial potensial (yaitu kanal K+ Pembukaan "tertunda" relatif terhadap pembukaan
saluran Na+ ). Penyearah (atau dioda) adalah alat listrik yang melewati arus lebih

baik dalam satu arah daripada yang lain. Arus K+ digambarkan sebagai penyearah
karena, berdasarkan pembukaannya yang terdepolarisasi, saluran tersebut lebih
efektif untuk membiarkan ion K+ keluar daripada memasuki sel. Saluran
penyearah yang tertahan terbuka perlahan dan menunjukkan sedikit inaktivasi
selama depolarisasi berkepanjangan. Tampak bahwa saluran ini membantu

menentukan frekuensi potensi tindakan menembak neuron. Secara struktural,

penyearah yang tertunda adalah anggota dari enam subkategori saluran K+
transmembran .

Pada akson raksasa cumi-cumi, percobaan awal menunjukkan bahwa arus

penyearah yang tertunda adalah arus utama K+ yang terlibat dalam repolarisasi
potensial tindakan. Namun, di neuron lain, situasinya lebih kompleks, dengan

beberapa saluran K+ yang lebih cepat mengaktifkan kontribusi secara signifikan.

Ini termasuk dua kelas saluran K+ kalsium yang diaktifkan yang dibuka dengan
kenaikan Ca2+ intraselular (beberapa juga dipantau oleh depolarisasi). Saluran ini
penting dalam repolarisasi potensial tindakan dan dalam menghasilkan
karakteristik polarisasi puntir dari beberapa jenis neuron. Pada sel-sel yang
memilikinya, perumusan mutakhir ini bertanggung jawab atas proses akomodasi
(adaptasi) yang mengurangi potensi aksi berulang yang dapat ditembak selama
depolarisasi berkepanjangan (Gambar 1.9-8).

Saluran K+ tipe A dengan cepat diaktivasi dengan depolarisasi hingga

potensi lebih besar dari -60 mV dan dengan cepat dilumpuhkan pada depolarisasi.

potensi. Saluran terlibat dalam mengatur frekuensi interspike dimana neuron

dapat melakukan api dan berkontribusi terhadap repolarisasi potensial tindakan.

Saluran Shaker A dari Drosophila adalah kanal K+ pertama yang dikloning.

Saluran M mewakili kelas saluran K+ yang diaktifkan dalam mode

bergantung waktu dan bergantung pada voltase namun memiliki properti yang

16
dihambat oleh neurotransmiter asetilkolin, yang bekerja pada reseptor muskarinik.
Saluran ini berkontribusi pada tindakan repolarisasi potensial dan membantu
memperlambat penembakan berulang-ulang. Baru-baru ini telah ditunjukkan
bahwa arus M timbul dari asosiasi heteromer dari dua anggota dari enam
kelompok domain transmembran, KCNQ2 dan KCNQ3, dan kemungkinan
anggota keluarga KCNQ lainnya. Mutasi pada subunit KCNQ juga diketahui
menyebabkan kejang neonatal familial jinak, tuli, dan bentuk sindrom QT jantung
yang panjang.

Di siput laut, Aplysia californica, saluran K+ tertentu yang berkontribusi

terhadap repolarisasi potensial tindakan dihambat oleh serotonin neurotransmiter
dan disebut saluran S. Yang penting, aktivitas saluran S ini berkurang selama
sensitisasi perilaku akut refleks penarikan insang di Aplysia, dan studi tentang
peran saluran ini dalam fungsi sinaptik telah memberikan wawasan penting
tentang basis seluler dari bentuk pembelajaran dan memori tertentu.

Beberapa saluran K+ (keluarga Kir) dibuka oleh hiperpolisasi bukan

depolarisasi. Ini disebut rectifier inward (juga disebut rectifier anomali)

memungkinkan K+ untuk lebih mudah masuk daripada keluar dari sel.

Menariknya, banyak saluran ini sangat membelah dekat potensi Nernst untuk K+ .
Sifat gating mereka sangat dipengaruhi oleh konsentrasi K+ ekstraseluler dan
bukan oleh potensial membran saja. Meskipun rektifikasi saluran ini masuk ke
dalam, untuk neuron, kepentingan fisiologis saluran ini cenderung terletak pada
arus kecil keluar (hyperpolarizing), karena neuron jarang mengalami
hiperpolisiasi melebihi potensi ekuilibrium K+ . Penyearah ini sekarang dikenal

sebagai anggota dari dua kelompok domain transmembran kanal K+ . Kelas kanal
K+ ini berisi satu wilayah pori tunggal dan tidak memiliki sensor tegangan
(Gambar 1.9-7). Penelitian terbaru menunjukkan bahwa mekanisme utama yang
mendasari rektifikasi saat ini adalah blok saluran dengan magnesium intraseluler
bermuatan positif atau poliamina.

17
 CNS astrosit dan sel Müller dari retina yang diketahui memiliki hati
meluruskan K+ saluran Kir 4 subfamili, yang mungkin bertanggung jawab untuk
membantu penyangga naik ekstraseluler di K+ selama aktivitas neuronal. Ekspresi
penyearah ke dalam dapat dilokalisasi dalam sel ini untuk menyedot K+ dari area
(akson dan terminal akson) di mana akumulasi ekstraselular dapat terjadi. Sifat

gating yang unik dari saluran ini mendukung masuknya K+ ke dalam sel.

Fitur tambahan dari saluran K+ adalah bahwa neurotransmitter tertentu

dapat mengubah fungsi saluran ini dengan mengaktifkan reseptor G-protein-
coupled. Sebagai contoh, acetylcholine, yang bekerja pada reseptor muskarinik,
menghambat beberapa arus K+ yang menyebabkan peningkatan rangsangan
neuronal. Di daerah hippocampus dan daerah SSP lainnya, neurotransmitter γ-
aminobutyric acid (GABA), serotonin, dan adenosin membuka kelas yang sama
dengan saluran K+ yang meluruskan ke dalam . Demikian pula, asetilkolin
mengaktifkan saluran K+ dalam memperbaiki saluran dalam berbagai jaringan,
termasuk jantung dan otak. G-protein-diatur, saluran penyearahan dalam hati
(disebut GIRK) memungkinkan input sinaptik yang berbeda ke neuron tunggal
untuk memberikan pengaruh peraturan atas penembakan neuron melalui satu
kelas saluran ion.

Di jaringan perifer dan di beberapa neuron, kelas saluran K+ (K ir 6

subfamili) diatur oleh ATP intraselular. Saluran ini juga merupakan anggota kelas

dari dua domain transmembran di dalam rectifier (Gambar 1.9-7). Di pankreas,

saluran KATP penting karena terlibat dalam mengendalikan pelepasan insulin dan
merupakan tempat kerja obat sulfonilurea hipoglikemik tolbutamida dan
glibenklamid, yang digunakan untuk mengobati pasien diabetes mellitus. Obat
hipoglikemik mendorong pelepasan insulin dengan menghalangi saluran K+ ATP
yang sensitif . Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan depolarisasi membran,

masuknya kalsium, dan pelepasan hormon. Diazoxide, obat antihipertensi yang,

sebagai efek samping, meningkatkan kadar glukosa darah, memiliki efek
sebaliknya pada saluran K+ sensitif ATP pankreas, membuka saluran dan

18
mengurangi pelepasan insulin. Obat sulfonilurea tidak berinteraksi langsung
dengan subunit Kir yang membentuk saluran KATP namun sebaliknya mengikat
reseptor sulfonilurea afinitas tinggi (SURs) yang diekspresikan dengan anggota
keluarga Kir 6 dalam kombinasi heteromer dari empat Kir subunit dan empat SUR.
KATP saluran dinyatakan dalam SSP dan tampaknya terlibat dalam mengatur
pelepasan neurotransmitter tertentu dan, mungkin, dalam menentukan respons
beberapa neuron terhadap perubahan tingkat energi intraselular . Ada juga bukti
bahwa saluran ini diekspresikan secara intraselular pada membran mitokondria
dan mungkin berperan dalam mengatur kematian sel apoptosis.

HCN (jalur hiperpolasiasi dan siklik-nukleotida) atau H mewakili kelas

saluran kationik nonselektif yang terkait secara struktural dengan saluran K+.
Saluran ini sangat dinyatakan dalam beberapa kelas neuron, termasuk neuron
dopaminergik dari substia nigra dan area tegmental ventral. H arus diyakini
berkontribusi terhadap potensial membran istirahat neuron dan penembakan pacu
jantung pada neuron tertentu. H arus juga ditemukan dalam dendrit apikal dari
beberapa neuron piramidal dan diusulkan, bersama dengan beberapa kelas lain
dari saluran ion voltage-gated, untuk terlibat dalam modulasi sinyal sinaptik
dalam dendrit. Dalam hal gating, saluran HCN mirip dengan K ir saluran dalam
bahwa mereka mengaktifkan pada tegangan hyperpolarized dan dekat dengan
depolarisasi. Saluran HCN berbeda dalam menjadi permeable baik K+ dan Na+

dan dalam memberikan arus bertahan pada potensial membran dekat istirahat.
Selain itu, saluran ini memiliki struktur yang berbeda dari K ir saluran tetapi mirip
dengan saluran tegangan-diaktifkan khas dengan enam wilayah yang membentuk
membran, sensor tegangan S4, dan loop reentrant P. saluran H memiliki siklik
nukleotida domain mengikat intraseluler dekat ujung karboksi, dan pengikatan
adenosin monofosfat siklik (cAMP) menggeser rentang tegangan untuk saluran
gating. Empat HCN (1 sampai 4) saluran telah diklon to date.

K+ saluran yang dijelaskan di atas pameran dua atau enam wilayah

transmembran dan P loop tunggal. Kelas lain dari K+ channel memiliki empat

19
daerah yang membentuk membran dan dua P domain (Gambar. 1,9-7). Tandem
pori (atau Kt) saluran secara luas dinyatakan dalam SSP dan pinggiran dan
muncul untuk melayani, setidaknya sebagian, sebagai conductances kebocoran
yang membantu untuk membangun potensi membran beristirahat. Pada mamalia,
lebih dari sepuluh anggota keluarga ini telah kloning, dan diyakini bahwa protein
ini membentuk dimer fungsional. Berbagai saluran tandem pori berbeda dalam
sifat listrik dan sensitivitas untuk mengaktifkan (misalnya, neurotransmitter, asam
arakidonat, asam, panas, peregangan) dan modulasi rangsangan (second
messenger). Saluran ini pergi dengan berbagai nama berdasarkan saluran TWIK
+
yang pertama kloning. Misalnya, TWIK terkait asam arakidonat-sensitif K

saluran disebut TRAAKs, dan saluran asam-sensitif disebut TASK. Saluran ini
juga dapat diaktifkan dengan anestesi volatile dan antikonvulsan tertentu
(riluzole), berkontribusi terhadap efek CNS-depresan dari agen ini.

Dibandingkan dengan voltase dan saluran pemancar-sensitif, anggota

keluarga TWIK dapat diaktifkan dengan berbagai rangsangan yang menarik dan
novel, termasuk pH asam, panas, dan aktivitas mekanis. Kelas lain dari saluran,
yang disebut Asics (acid-sensing ion channels), yang juga responsif terhadap
rangsangan tersebut telah dijelaskan. Saluran ini memiliki dua domain

transmembran dengan loop reentrant jelas antara. Untuk saat ini, sembilan

anggota keluarga mamalia jatuh ke dalam lima sub-famili telah diidentifikasi.

Berbeda dengan keluarga TWIK, ASIC adalah tegangan-sensitif, saluran kationik
nonselektif yang lebih permeabel terhadap Na+ daripada K+ dan paling permeabel
untuk Ca2+ . Meskipun informasi tentang fungsi saluran ini terbatas, Asics muncul
untuk berpartisipasi dalam pengolahan sensorik perifer, termasuk sentuhan, panas,
rasa, dan rasa sakit, dan juga berkontribusi terhadap bentuk-bentuk tertentu dari
plastisitas sinaptik jangka panjang di hippocampus.

Saluran Kalsium (Ca2+)

Ca2+ berfungsi baik sebagai utusan penting yang mengatur berbagai acara
intraseluler, termasuk eksitasi-kontraksi kopling pada sambungan neuromuskuler,

20
metabolisme, aktivasi enzim, ekspresi gen, dan pelepasan neurotransmitter, dan
sebagai sinyal listrik yang menyediakan mekanisme untuk depolarisasi membran.
Dalam beberapa neuron, Ca2+ masuknya menghasilkan bentuk potensial aksi
(“calcium spike”). Selain itu, kenaikan berlebihan dan berkepanjangan di
intraseluler Ca2+ konsentrasi muncul untuk berkontribusi terhadap kematian
neuronal dalam kondisi neurodegenerative manusia akut dan kronis. Fitur-fitur ini
membuat regulasi intraseluler Ca2+ tingkat penting untuk fungsi sel dan
kelangsungan hidup.

Tegangan-diaktifkan Ca2+ saluran menyediakan sumber utama dari Ca2+

sinyal yang digunakan untuk mengaktifkan proses seluler, dan, dalam
hubungannya dengan Ca tertentu2+ -permeable ligan-gated saluran ion (misalnya,
N-metil-D- aspartat [NMDA] -type reseptor glutamat dan reseptor nicotinic
acetylcholine neuronal), merupakan saluran utama untuk Ca2+ masuk dari
lingkungan ekstraselular. Neuron memiliki beberapa kelas voltage-gated Ca2+

saluran yang dapat diklasifikasikan berdasarkan sifat biofisik dan farmakologi.

Beberapa Ca2+ saluran diaktifkan oleh depolarisasi relatif kecil selama rentang -80
ke -50 mV dan disebut tegangan rendah-diaktifkan (LVA) Ca2+ saluran. Saluran
LVA ini menonaktifkan cepat dan relatif tidak sensitif terhadap Dihydropyridine
Ca2+ channel blockers, seperti nifedipine dan nimodipin. Saluran LVA juga

disebut T-jenis Ca2+ saluran karena mereka “sementara” (menonaktifkan) arus.

Karena LVA Ca2+ saluran diaktifkan pada potensi membran dekat istirahat,
saluran ini dapat berkontribusi untuk meledak menembak dan aktivitas neuron
berosilasi. Berosilasi penembakan neuron mungkin penting dalam mendorong
gerakan terkoordinasi dan dalam menjaga kondisi perilaku kompleks seperti
terjaga. Saluran LVA juga tampak hadir dalam dendrit saraf dan dapat

menyebabkan integrasi sinaptik dan plastisitas sinaptik. Dengan beberapa

pengecualian, saluran T umumnya tidak berpartisipasi dalam pelepasan
neurotransmitter. Bukti terbaru menunjukkan bahwa saluran LVA mungkin

menjadi sasaran untuk tindakan beberapa obat antipsikotik. The

diphenylbutylpiperidines, pimozide dan Penfluridol, menghambat saluran LVA

21
pada konsentrasi yang sama dengan yang mempengaruhi jenis dopamin 2 reseptor
(D2). antipsikotik lainnya juga menghambat saluran T-jenis tetapi melakukannya

pada konsentrasi di atas mereka dibutuhkan pada reseptor dopamin.

Sebuah kelas kedua Ca2+ saluran diaktifkan oleh depolarisasi membran

kuat dengan potensi yang positif untuk -50 mV. Ini disebut tinggi tegangan-

diaktifkan (HVA) Ca2+ saluran. Dalam banyak neuron, bahkan ketika Na+ saluran
yang terlibat dalam upstroke potensial aksi yang diblokir, HVA Ca2+ saluran dapat
menghasilkan paku regeneratif. Paku kalsium ini biasanya lebih lambat di awal
dan lebih lama durasinya dibandingkan Na+ paku, mencerminkan kinetika saluran
HVA.

HVA Ca2+ saluran heterogen, dan beberapa jenis saluran berkontribusi

HVA Ca2+ arus. L-jenis Ca2+ saluran (nama untuk mereka “tahan lama” tanggapan)
menunjukkan inaktivasi lambat selama depolarisasi berkelanjutan dan sensitif
terhadap blokade oleh dihydropyridines. L-jenis Ca2+ saluran menyediakan cukup
Ca2+ masuknya selama potensial aksi untuk mengaktifkan Ca2+ -tergantung kedua
sistem messenger dan ekspresi gen. N-type Ca2+ saluran (bernama karena mereka
“tidak” L atau tipe T) juga saluran HVA yang tampaknya terlibat dalam
memberikan Ca2+ sinyal yang diperlukan untuk pelepasan neurotransmitter dari
beberapa terminal prasinaps. Saluran N-jenis yang diblokir oleh GVIA ω-

conotoxin, racun yang berasal dari siput, Conus geographicus. P-jenis Ca2+
saluran mewakili kelas tiga saluran HVA dan sangat bernama karena kehadiran
mereka di sel-sel Purkinje dari cerebellum. P-jenis saluran juga ditemukan dalam
neuron piramidal dari hippocampus dan korteks dan tidak sensitif terhadap
dihydropyridines dan GVIA ω-conotoxin tetapi diblokir oleh racun dari laba-laba
corong web, Agelenopsis aperta, yang ditunjuk ω-Aga-IVA. P-jenis saluran,

seperti saluran tipe N, berpartisipasi dalam pelepasan neurotransmitter di SSP.

Kelas-kelas lain dari HVA Ca2+ saluran (Q ditunjuk dan jenis R)

memberikan kontribusi untuk fungsi SSP, tetapi tindakan mereka kurang
dipahami dengan baik saat ini. Saluran Q-jenis yang diblokir oleh ω-conotoxin-

22
MVIIC diisolasi dari Conus tukang sihir dan berpartisipasi dalam rilis pemancar.
Hal ini biasanya sulit untuk membedakan P dan Q-jenis saluran dan, dengan
demikian, saluran ini sering disebut sebagai saluran P / Q. R-jenis saluran yang
resisten terhadap Ca2+ antagonis saluran yang dijelaskan di atas tetapi dihambat
oleh SNX-482, toksin yang berasal dari tarantula Afrika, Hysterocrates gigas. R-
jenis saluran berpartisipasi dalam rilis pemancar di cepat sinapsis sinaptik
rangsang pada CNS.

Kloning subunit spesifik Ca2+ saluran telah memberikan wawasan ke

dalam mekanisme struktural saluran ini dan telah menyoroti kompleksitas lebih
jauh daripada yang diuraikan di atas. Otot rangka HVA Ca2+ saluran yang pertama
kloning dan berfungsi sebagai model untuk memahami struktur voltage-gated
lainnya Ca2+ saluran. Saluran ini terlibat dalam kopling eksitasi-kontraksi di
persimpangan neuromuskular dan terdiri dari lima subunit yang berbeda yang
disebut α1 (165-195 kDa), α2 (sekitar 150 kDa), β (17 sampai 25 kDa), δ (50
sampai 60 kDa ), dan γ (25 sampai 35 kDa) diatur dalam 1: 1: 1: 1: 1 stoikiometri.
The δ subunit muncul dari pembelahan sebuah peptida α2 / δ, sedangkan subunit
lainnya dikodekan oleh gen terpisah. Subunit α1 menunjukkan sekitar 30 persen

homologi urutan ke voltage-gated Na+ saluran dan membentuk saluran ion pori.
Sebuah tema berulang dalam subunit α1 adalah adanya empat mengulangi internal
yang homolog yang masing-masing berisi enam wilayah yang membentuk
membran diduga dan poreforming P lingkaran (Gambar. 1,9-5 dan 1,9-6). The

HVA α1 Ca2+ channel subunit dari otot rangka berisi dihidropiridin situs mengikat.
Mutasi titik dalam subunit α1 otot rangka T-tubulus Ca2+ saluran tampak
menyebabkan gangguan manusia, paralisis periodik hypokalemic. Mutasi
penyebab terjadi di wilayah S4 dari saluran yang terlibat dalam penginderaan
tegangan. Fungsi β (β1 ke β4) dan γ (γ1 ke γ8) subunit kurang tertentu tetapi

tampaknya melibatkan ekspresi membran dan perdagangan subunit α1.

Menariknya, hilangnya subunit γ2 (stargazin) di stargazer tikus mutan nyata
mengurangi ekspresi permukaan sel reseptor glutamat tertentu.

23
 Subunit α1 berbeda secara struktural di antara yang berbeda Ca2+ subtipe-
channel, dan sepuluh gen α1 berbeda telah dikloning. Ini termasuk empat subtipe
yang berbeda α1 kontribusi untuk saluran L-jenis (α1S disebut untuk skeletal
saluran otot C, D, dan F), tiga gen α1 berkontribusi P / Q, N, dan R-jenis saluran
(disebut α1A, B , dan E), dan tiga varian T-jenis Ca2+ saluran (disebut α1G, H,
dan I). Berdasarkan keberadaan sepuluh gen ini yang berkontribusi terhadap
heterogenitas antara voltage-gated Ca2+ saluran, telah ada upaya untuk
mengembangkan nomenklatur standar sederhana berdasarkan kesamaan struktural.

L-tipe keluarga (α1S, C, D, dan F) disebut sebagai Ca v 1.1, 1.2, 1.3, dan 1.4. P /

Q, N, dan jenis R (α1A, B, dan E) disebut sebagai Ca v 2.1, 2.2, dan 2.3, dan T-

jenis saluran keluarga (α1G, H, dan I) disebut Ca v 3.1, 3.2, dan 3.3.
Menambahkan lebih lanjut untuk kompleksitas, gen manusia biasanya pergi
dengan lainnya, nama-nama kadang-kadang sama-sama membingungkan. Sebagai

contoh, L-jenis saluran otot rangka yang dirujuk ke α1S, dan Ca v 1.1 ditunjuk

CACNA1S; gen saluran kalsium manusia yang lainnya diberi nama sesuai.
Pentingnya saluran kalsium untuk gangguan neuropsikiatri disorot oleh bukti
terbaru menunjukkan bahwa mutasi pada gen CACNA1A manusia yang
mengkode subunit α1 dari P / Q-jenis saluran kalsium di neuron berhubungan
dengan keluarga hemiplegia migrain.

Pertanyaan penting dalam biologi saluran ion menyangkut bagaimana

saluran membangun selektivitas untuk satu ion di atas yang lain. Pada tingkat
awal, muatan ionik dan residu asam amino dibebankan hadir pada protein saluran
ion membantu untuk memilih untuk kation lebih anion. Namun, ini adalah
masalah yang lebih sulit dan kompleks untuk memilih di antara kation yang
berbeda. Dalam kasus Ca2+ saluran, ini sangat menjengkelkan karena terhidrasi

ion Ca2+ secara signifikan lebih besar dari Na+ atau K+ ion. Dengan demikian,
ukuran pori saluran ion tidak membantu untuk memilih Ca2+ lebih kation lainnya
dalam cairan fisiologis. Berdasarkan serangkaian percobaan biofisik elegan, ada
bukti yang baik bahwa selektivitas di Ca2+ saluran hasil dari situs mengikat

24
afinitas tinggi untuk kation divalen dalam pori saluran ion. Ketika Ca2+ hadir,
yang mengikat dalam pori-pori tidak termasuk kation monovalen, rendering
saluran yang sangat selektif untuk Ca2+ . Seperti bisa diduga, ketika Ca2+ tidak

hadir, saluran ini mudah akan melewati kation monovalen. Prinsip ini ion
mengikat ke situs tertentu dalam saluran untuk mengatur permeabilitas dan gating
adalah tema yang berulang penting dalam ion channel biologi yang kadang-
kadang dapat dimanfaatkan untuk pengembangan obat yang mengubah fungsi
saluran tertentu.

Di beberapa daerah CNS, khususnya fotoreseptor retina dan sel-sel epitel

penciuman, intraseluler nukleotida siklik (misalnya, cAMP dan siklik guanosin
monofosfat [cGMP]) gerbang kelas khusus dari saluran ion. Ini siklik nukleotida-
gated (CNG) saluran memiliki fitur struktural yang mirip saluran untuk voltage-
gated, termasuk kehadiran enam wilayah yang membentuk membran dan P
lingkaran yang melapisi saluran ion. Selain itu, saluran CNG memiliki wilayah
penginderaan tegangan S4-seperti, meskipun saluran tidak terjaga keamanannya
oleh tegangan. Tiga α dan tiga subunit β saluran CNG telah diklon. saluran CNG
yang nonselektif permeabel terhadap kation tetapi, seperti saluran kalsium
voltage-gated, kation divalen mengikat di wilayah pori ekstraseluler.Pengikatan
kation divalen membatasi aliran kation monovalen melalui saluran CNG seperti
tegangan-diaktifkan Ca 2+ saluran, membuat mereka agak selektif untuk Ca2+ lebih
Na+ . Dalam beberapa hal, saluran CNG mirip dengan saluran alat pacu jantung

HCN tetapi dijelaskan di sini karena permeabilitas kalsium yang lebih tinggi.
Mutasi pada retina fotoreseptor saluran CNG berkontribusi buta warna pada
manusia.

TRP superfamili mewakili kelas lain dari saluran kation dengan enam
daerah yang membentuk membran dan kalsium yang tinggi permeabilitas.
Keluarga ini mengandung setidaknya 20 anggota di beberapa sub-famili yang
berpartisipasi dalam berbagai proses seluler dalam sistem saraf dan sel
nonexcitable mulai dari pengolahan sensorik untuk pembuluh darah dan siklus sel
kontrol. saluran TRP diberi nama setelah anggota pertama yang akan

25
diidentifikasi, trp (potensial reseptor transien) gen pada Drosophila, dan telah
dikaitkan dengan beberapa gangguan manusia, termasuk penyakit ginjal polikistik
dan mucolipidosis, penyakit neurodegenerative. saluran TRP diatur oleh sinyal
intraseluler dan ekstraseluler, termasuk perubahan pH, suhu, capsaicin (bahan
aktif dalam cabai), dan anandamide (sebuah ligan endogen untuk reseptor
cannabinoid). Selain itu, anggota dari keluarga TRP (TRPV6) muncul untuk
berkontribusi pada kalsium kalsium rilis-diaktifkan (CRAC) saluran yang
memediasi masuknya kalsium ekstraseluler setelah rilis kalsium dari toko
intraseluler.Pentingnya saluran TRP disorot oleh fakta bahwa protein ini dapat

mewakili jalur utama untuk masuk kalsium dalam sel nonexcitable.

Saluran Klorida (Cl-)

Dalam kebanyakan neuron, Cl- hadir pada konsentrasi yang lebih tinggi di
luar dari sel-sel di dalam, dan potensi kesetimbangan untuk Cl- dekat potensial
membran sel beristirahat. Dengan demikian, pembukaan Cl- saluran (Cl
Channel/CiC ) cenderung untuk menjaga potensi membran neuronal dekat
istirahat dan, bersama dengan K+ saluran, berfungsi sebagai mekanisme untuk
meredam rangsangan saraf. CiC kontribusi yang signifikan terhadap potensial

membran istirahat di neuron tertentu dan sel-sel otot. Saluran ini secara spontan
terbuka pada beristirahat potensi membran dan menunjukkan tegangan lemah dan
ketergantungan waktu. Dalam serat otot tertentu, latar belakang Cl - konduktansi

adalah istirahat konduktansi terbesar dan distribusi Cl- dekat ekuilibrium.

Beberapa (saat sembilan) CIC manusia telah dikloning sampai saat ini, meskipun
informasi tentang fungsi dan regulasi saluran ini tertinggal bahwa untuk saluran
kation. CIC keluarga saluran memiliki struktur tidak seperti saluran kation,

dengan sebelas daerah yang membentuk membran. Beberapa daerah

transmembran berpartisipasi dalam pembentukan pori saluran ion, tetapi tidak ada
yang ditetapkan S4 tegangan-sensing daerah seperti yang ada di saluran kation
voltage-gated. Studi kristalografi baru-baru ini telah memberikan wawasan yang

unik ke dalam struktur dan fungsi saluran CIC bakteri. Protein ini tampaknya

26
dimer laras ganda di mana setiap subunit mengandung pori sendiri. Dalam
penyakit manusia, myotonia congenita, suatu kelainan dari otot CIC (CIC -1)
menghasilkan Cl abnormal rendah -
konduktansi. Gejalanya, individu ini

menunjukkan peningkatan rangsangan otot dan kelelahan dengan olahraga.

Setidaknya ada empat rangsangan mengaktifkan untuk CIC . Ini termasuk

peningkatan intraseluler Ca2+ , hyperpolarization, pembengkakan seluler, dan
fosforilasi oleh cAMP-dependen protein kinase (PKA). Ca2+ CIC -activated dapat
membantu untuk menentukan frekuensi interspike dengan yang neuron dapat api,
sedangkan saluran pembengkakan diaktifkan membantu melindungi sel dari
kerusakan selama stres osmotik. Selain peran mereka dalam rangsangan saraf,
CIC melayani fungsi penting dalam sel sekretori, menyediakan sumber utama Cl -
menangis, keringat, dan cairan pencernaan. Sebuah cacat dalam CIC sekretori
yang membuat saluran tidak sensitif terhadap rangsangan aktivasi normal adalah
penting dalam patofisiologi cystic fibrosis. The cystic fibrosis transmembran
konduktansi regulator (CFTR) memiliki struktur yang berbeda secara signifikan
dari keluarga CIC saluran dan milik keluarga besar ATP mengikat kaset (ABC)
protein yang membutuhkan fosforilasi oleh protein kinase A dan hidrolisis ATP
untuk aktivasi. Secara struktural, CFTR memiliki dua mengulangi dengan enam
daerah yang membentuk membran (12 daerah transmembran total), domain
mengikat nukleotida, dan domain peraturan.

Hal ini juga penting untuk dicatat bahwa organel intraseluler memiliki
saluran ion. membran mitokondria mengungkapkan saluran anion tergantung
voltase (voltage-dependent anion channels /VDACs) yang lulus anion dan
memiliki sifat gating biasa dalam bahwa mereka terbuka pada potensial mendekati
0 mV dan dekat dengan perubahan tegangan di kedua arah. VDACs (atau porins)
muncul untuk berpartisipasi dalam melepaskan metabolit dari mitokondria dan
peserta penting dalam mitokondria permeabilitas transisi pori (PTP) yang
mengatur kematian sel apoptosis. PTP adalah kompleks multiprotein yang
mencakup, minimal, adenin nukleotida translokase, heksokinase, siklofilin D, dan

27
VDAC. Aktivitas PTP dapat diatur dengan reseptor benzodiazepine perifer hadir

pada mitokondria. Ada juga saran yang VDACs dinyatakan dalam membran
plasma, terutama di kepadatan postsynaptic,dan saluran ini dapat kompleks
dengan beberapa reseptor neurotransmitter. Fungsi VDACs di membran plasma

tidak pasti. Tiga VDACs (VDAC 1 sampai 3) telah diklon dan menunjukkan fitur

struktural yang menarik. VDACs adalah β- protein lembar yang jelas berbeda dari

konfigurasi α-heliks dari kebanyakan saluran ion.

NEUROTRANSMITER DAN SALURAN ION

Pengelompokan Neurotransmiter

Banyak dari transfer informasi antara neuron di SSP terjadi melalui

sinapsis kimia. Sinapsis ini menggunakan sejumlah utusan kimia
(neurotransmitter) yang dirilis dalam Ca2+ mode -tergantung dari terminal
presinaptik dan bertindak pada protein membran spesifik (reseptor) untuk
menghasilkan perubahan biokimia dan rangsangan dalam sel penerima. Ada dua
kelompok utama neurotransmiter-berat molekul rendah amina dan peptida
neuroaktif. Agen ini bertindak atas dua kelas reseptor, saluran ion ligan-gated, di
mana mengikat pemancar langsung membuka saluran ion pada membran, dan G-
protein-coupled reseptor. protein G yang diaktifkan kemudian bertindak pada

saluran ion atau mengubah biokimia sistem utusan kedua. Fisiologi

mengklasifikasikan transmisi sinaptik sesuai dengan kecepatan transmisi (cepat
atau lambat) dan sesuai dengan sifat dari respon (rangsang atau
penghambatan).transmisi sinaptik cepat terjadi pada skala waktu hingga beberapa
ratus milidetik dan dimediasi terutama oleh neurotransmiter amina bertindak di
saluran ion ligan-gated. Lambat komunikasi sinaptik terjadi pada skala detik
untuk menit atau lebih melalui tindakan baik amina atau peptida yang bekerja
pada reseptor G-protein-coupled. saluran ion yang berbeda menentukan apakah
efek transmitter yang rangsang (depolarisasi) atau penghambatan
(hyperpolarizing). Selain itu, masukan sinaptik rangsang dapat memberikan

28
pengaruh penghambatan pada karakteristik penembakan daerah. Sebagai contoh,
pelepasan neurotransmitter rangsang ke sebuah neuron inhibisi dapat
mengakibatkan neuron hambat mengurangi aktivitas dari populasi sel. Sebaliknya,

penghambatan neuron inhibisi dapat meningkatkan rangsangan regional.Ini

memberikan banyak fleksibilitas dalam mengontrol dan fine-tuning input dan
output suatu daerah.

Setidaknya ada sembilan amina berat molekul rendah yang cenderung

berfungsi sebagai neurotransmitter. Ini termasuk glutamat, rangsang cepat besar
pemancar di SSP mamalia; asetilkolin, pemancar rangsang di persimpangan
vertebrata neuromuskuler; GABA dan glisin, pemancar penghambatan cepat besar
di otak dan sumsum tulang belakang, masing-masing; dan amina biogenik
dopamin, norepinefrin, epinefrin, serotonin, dan histamin. Hal ini juga tampak

bahwa purin, adenosin dan ATP, bertindak sebagai pemancar di beberapa daerah .

Sejumlah besar peptida neuroactive mengubah rangsangan saraf. Namun, tidak

pasti apakah semua zat ini berfungsi sebagai neurotransmitter. Banyak peptida ini,
termasuk vasopressin dan cholecystokinin, pertama kali diidentifikasi sebagai
hormon dalam pembuluh darah dan usus. ATP dan peptida neuroactive tertentu
hidup berdampingan dengan neurotransmitter amina di beberapa terminal saraf,
dan ada bukti untuk corelease agen ini pada sinapsis tertentu.pengamatan ini
menunjukkan bahwa interaksi antara kelas neurotransmitter mungkin penting
dalam menentukan efek utama dari neuron presinaptik pada target pasca-sinaptik
nya.

Mekanisme Konduktansi yang mendasari Aksi Neurotransmitter

Fisiologi sering menggambarkan tindakan neurotransmitter dalam hal efek

mereka pada conductances membran. Pemancar yang bekerja pada saluran ion

ligan-gated meningkatkan konduktansi membran sel untuk ion tertentu. Pemancar

rangsang, seperti asetilkolin dan glutamat, langsung mengaktifkan saluran kation
nonselektif, meningkatkan konduktansi untuk Na+, K+, dan, dalam beberapa kasus,
Ca2+ , sedangkan pemancar hambat, GABA dan glisin, meningkatkan konduktansi

29
untuk Cl - . Kelompok kedua pemancar meningkatkan konduktansi membran tapi

tidak begitu secara tidak langsung melalui protein G. Misalnya, GABA, serotonin,
dan adenosine mempromosikan G-protein-dimediasi pembukaan dalam hati
meluruskan K+ saluran (GIRKs) dalam berbagai neuron. Satu set ketiga tindakan
pemancar hasil dari efek tidak langsung pada voltage-gated atau ion kebocoran
saluran. Pemancar ini biasanya berkurang konduktansi membran dengan

mengaktifkan kimia sistem utusan kedua melalui reseptor G-protein-coupled.

Tertentu voltage-gated K+ dan Ca2+ saluran target spesifik penghambatan ini,
mengakibatkan eksitasi atau inhibisi, masing-masing. Kebanyakan pemancar yang
bekerja pada reseptor G-protein-coupled mengerahkan setidaknya beberapa efek
mereka dengan ini menurun mekanisme konduktansi. Prinsip-prinsip listrik yang
mendasari eksitasi sinaptik atau inhibisi identik dengan yang dijelaskan untuk
saluran ion voltage-gated dan didasarkan pada permeabilitas relatif dari saluran
ion dan keseimbangan (Nernst) potensi ion yang terlibat.

Beberapa pemancar (misalnya, GABA, glutamate, asetilkolin, serotonin)

tindakan pada kedua saluran ion ligand-gated dan reseptor G-protein-coupled. Hal
ini menimbulkan titik yang reseptor untuk hampir semua neurotransmitter dan,
akibatnya, efek dari pemancar ini heterogen, dengan sifat efek transmitter
tergantung pada reseptor khusus untuk yang mengikat pemancar dan gradien ion
permeant melalui saluran yang terlibat. Studi kloning molekuler telah
menunjukkan bahwa reseptor untuk sebagian neurotransmitter secara struktural
kompleks, dengan beberapa subtipe reseptor menjadi aturan daripada
pengecualian. Pada tingkat reseptor, ada fleksibilitas yang luar biasa dalam
menentukan efek dari neurotransmitter yang diberikan pada neuron tunggal atau
satu set neuron di wilayah CNS.

Struktur Reseptor Neurotransmitter

Informasi yang cukup sekarang ada tentang struktur utama dari reseptor
neurotransmitter. Kebanyakan saluran ion pemancar-gated adalah protein
multimerik terdiri dari beberapa (biasanya lima) subunit yang memiliki beberapa

30
(2-5) membran-spanning daerah (Gambar. 1,9-9). reseptor fungsional biasanya
memiliki daerah amino-terminal besar yang meluas ke lingkungan ekstraseluler
berair. Di wilayah ekstraselular ini adalah situs di mana neurotransmitter

mengikat dan di mana molekul gula melekat pada reseptor (situs glikosilasi).
Fungsi glikosilasi reseptor kurang dipahami tetapi mungkin memainkan peran
dalam menentukan konformasi optimal untuk saluran gating. Daerah intraseluler

dari reseptor sering mengandung situs di mana gugus fosfat dapat dilampirkan.
Fosforilasi merupakan mekanisme penting dimana sistem utusan kedua
memodulasi fungsi reseptor dan saluran ion dan mungkin terlibat dalam bentuk-
bentuk tertentu dari pembelajaran jangka pendek dan memori. Studi terbaru
menunjukkan bahwa banyak reseptor pemancar yang kompleks multiprotein di
mana subunit reseptor yang membentuk saluran ion pori dalam pendekatan fisik
dengan berbagai protein intraseluler (dalam beberapa kasus, sebanyak 70 atau
lebih protein intraseluler). Protein intraseluler membantu untuk mengaturStudi
terbaru menunjukkan bahwa banyak reseptor pemancar yang kompleks
multiprotein di mana subunit reseptor yang membentuk saluran ion pori dalam
pendekatan fisik dengan berbagai protein intraseluler (dalam beberapa kasus,
sebanyak 70 atau lebih protein intraseluler). Protein intraseluler membantu untuk
mengaturStudi terbaru menunjukkan bahwa banyak reseptor pemancar yang
kompleks multiprotein di mana subunit reseptor yang membentuk saluran ion pori
dalam pendekatan fisik dengan berbagai protein intraseluler (dalam beberapa
kasus, sebanyak 70 atau lebih protein intraseluler). Protein intraseluler membantu
untuk mengatur perdagangan reseptor dan ekspresi serta fungsi saluran ion dan
partisipasi dalam sejumlah proses intraseluler.

31
GAMBAR 1,9-9 Berikut adalah struktur sekunder diusulkan reseptor untuk
beberapa neurotransmiter, termasuk asam γ-aminobutyric tipe A reseptor (A), ion
channel-linked glutamat reseptor (B), saluran terjaga keamanannya oleh
ekstraseluler adenosine triphosphate (C) , dan reseptor G-protein-coupled (D).

Pertama saluran pemancar-gated untuk kloning adalah otot-jenis nicotinic

acetylcholine receptor. Sampai saat ini, lima subunit reseptor nicotinic

neuromuskuler telah diidentifikasi. Masing-masing subunit ini memiliki empat

daerah yang membentuk membran dan sepasang residu sistein terletak 15 asam
amino terpisah di wilayah ekstraseluler protein (Gambar. 1,9-9). Residu sistein ini
membentuk disulfida dijembatani loop yang dapat berkontribusi untuk pemancar
mengikat. Saluran ion nikotinat adalah saluran kation nonselektif yang permeabel

terhadap Na+, K+, dan Ca2+. Daerah yang membentuk membran dari subunit

32
membentuk saluran ion dengan daerah transmembran kedua membentuk lapisan
pori saluran. Subunit reseptor nicotinic berkumpul untuk membentuk pentamer

dengan stoikiometri α2, β, δ, dan γ atau ε, tergantung pada umur hewan.

penelitian selanjutnya menemukan bahwa otot-jenis reseptor nicotinic adalah
bagian dari superfamili yang termasuk nicotinic neuronal, GABA tipe A
(GABAA ), glisin, dan serotonin tipe 3 (5-HT 3 ) reseptor. Menariknya, GABAA
dan reseptor glisin adalah anion selektif, melewati terutama Cl - dalam solusi
fisiologis, sedangkan nikotinat dan 5-HT 3 reseptor yang kation selektif. Perbedaan
biaya pada asam amino di pintu masuk ke ion channel pori menentukan apakah
saluran melewati kation atau anion. Karakteristik keluarga ini reseptor adalah
kehadiran pasangan residu sistein tersebut dalam domain ekstraseluler yang
dipisahkan oleh 13 sampai 15 asam amino. Dengan demikian, keluarga reseptor

ini kadang-kadang disebut sebagai reseptor lingkaran CYS.

Saluran ion gerbang ligan-gated oleh ekstraseluler ATP (disebut reseptor

P2X) pengecualian untuk skema yang dijelaskan di atas dan memiliki struktur
yang lebih khas dari K dalam hati meluruskan+ saluran (Gambar. 1,9-7 dan 1,9-9).
Reseptor ATP memiliki dua wilayah yang membentuk membran dan wilayah pori
pembentuk (P loop) yang terhubung oleh loop besar asam amino ekstrasel berada .
Perbedaan utama antara reseptor P2X dan dalam hati meluruskan K+ saluran
adalah bahwa sebagian besar dari reseptor P2X adalah ekstraseluler, sedangkan
sebagian besar K+ saluran intraseluler. saluran P2X adalah kation selektif dan

memiliki permeabilitas yang relatif besar untuk kalsium. Reseptor ini tampaknya
memainkan peran dalam transmisi sinaptik rangsang cepat di daerah-daerah
tertentu dari SSP, termasuk thalamus. reseptor ATP asli dapat terdiri dari

kombinasi dari subunit P2X.

Reseptor glutamat ionotropic juga pengecualian untuk skema struktural

diusulkan untuk GABAA dan reseptor nicotinic. Subunit reseptor glutamat
memiliki tiga daerah yang membentuk membran dan reentrant P lingkaran antara
pertama dan kedua daerah transmembran yang tidak sepenuhnya melintasi

33
membran (Gambar. 1,9-9). P loop dalam saluran glutamate-gated mirip dengan
yang ditemukan dalam saluran ion voltage-gated dan tampak garis saluran ion dan
membantu untuk menentukan sifat saluran. Perbedaan dari gerbang saluran

tegangan adalah bahwa reseptor glutamat P loop masuk membran.

34