LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Las células madre mesenquimales (MSCs) son un subconjunto heterogéneo de células madre del
estroma que se puede aislar a partir de muchos tejidos adultos. Ellos pueden diferenciarse en
células del linaje mesodérmico, tales como adipocitos, osteocitos y condrocitos, así como células
de otros linajes embrionarios. MSCs pueden interactuar con las células de ambos los sistemas
inmunitarios innato y adaptativo, que conduce a la modulación de varias funciones efectoras.
Después de la administración in vivo, las MSC inducir tolerancia periférica y migran a los tejidos
lesionados, en los que puede inhibir la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y promover la
supervivencia de células dañadas. Esta revisión describe los objetivos y mecanismos de
inmunomodulación mediada por el MSC y la posible traducción de MSC a nuevos enfoques
terapéuticos.

Friedenstein fue la primera persona a identificar múltiples potenciales células precursoras del
estroma; describió el aislamiento, a partir de la médula ósea, de células clonogénicas, en forma de
huso en cultivos en monocapa, que definió como fibroblastos de unidades formadoras de colonias
(CFU-Fs). CFU-F-derivados de células estromales puede servir como capas de alimentación para
el cultivo de células madre hematopoyéticas (HSC) y pueden diferenciarse en adipocitos,
condrocitos y osteocitos, tanto in vitro y después de la transferencia in vivo1. observación original
de Friedenstein fue la base de estudios que muestran que las células del estroma derivadas de la
médula ósea son los predecesores comunes de tejidos mesenquimal. Recientemente, varios
estudios han informado de que células precursoras del estroma multipotenciales también pueden
diferenciarse en células de linajes de la línea germinal no relacionados (en proceso conocido
como transdiferenciación)

Como resultado de su supuesta capacidad de auto-renovación y diferenciación, las células

estromales derivadas de la médula ósea se consideraron primero como Células madre por Caplan
y las células madre mesenquimales con nombre (MSCs). Sin embargo, en la médula ósea, las
células estromales son una población rara y heterogénea de células que contienen una mezcla de
los progenitores en las diferentes etapas de compromiso con el mesodérmico linaje y sólo un
número muy pequeño de multipotenciales células madre auto-renovación, que recientemente se
han identificado como células subendoteliales que expresan CD146 (También conocido como
MCAM)5. Ahora se acepta que la mayoría de las células del estroma progenitoras de médula ósea
derivados pueden ser considerados, después de proliferación in vitro, para ser MSCs6. Además
de su potencial para la reparación de tejidos, las MSC se han mostrado recientemente tener una
potente actividad anti-proliferativa y antiinflamatoria. En esta revisión, se discute las características
funcionales de la médula ósea derivada de las MSC, describimos sus mecanismos de acción y
dilucidar la forma en que estos hallazgos podrían ser traducidos a la práctica clínica.

DEFINICIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES

MSCs, que alternativamente se puede definir como células estromales mesenquimales
pluripotentes, son un heterogéneo populación de las células que proliferan in vitro como células
adherentes Plastica-, tienen una morfología similar a fibroblastos, forman colonias in vitro y puede
diferenciarse en hueso, cartílago y grasa Células (FIGURA 1). Aunque las células del estroma que
aparentemente cumplen estos criterios para un MSC se han aislado de casi cada tipo de tejido
conectivo, MSCs principalmente se han caracterizado después del aislamiento de la médula ósea.
Por lo tanto, en esta revisión, nos centramos en las MSC de médula ósea derivados.

MSCs que se cultivan in vitro carecen de marcadores específicos y únicos. Existe un consenso
general de que las MSC humanas no expresan los marcadores hematopoyéticos CD45, CD34 y
CD14 o las moléculas co-estimuladoras CD80, CD86 y CD40, mientras que hacen expresar
niveles variables deCD105 (También conocido como endoglina), CD73 (Ecto-5'-nucleotidase),
CD44, CD90 (THY1), CD71 (Receptor de transferrina), el gangliósido GD2 y CD271 (Factor
receptor de baja afinidad de crecimiento nervioso), y son reconocidos por el anticuerpo
monoclonal STRO-1. El nivel de expresión variable de estos marcadores que se ha observado
probablemente surge de las diferencias entre especies, fuente de tejido y condiciones de cultivo.
EL ORIGEN EMBRIONARIO DE LAS MSC PODRÍA EXPLICAR SUS VÍAS DE
DIFERENCIACIÓN
Las células madre mesenquimales (MSC) pueden diferenciarse en células del linaje mesodérmico,
tales como las células de hueso, grasa y cartílago, pero también tienen endodérmico y potencial
de diferenciación neuroectodérmico (FIGURA 1). Esta capacidad podría ser explicado por el
origen del desarrollo de los tejidos mesenquimales, que incluye el mesodermo y, en menor
medida, la cresta neural craneal. A pesar de que las MSC adultas son comúnmente considerados
como de origen mesodérmico, MSCs embrionarias recientemente se han demostrado para derivar
principalmente de la neuroepitelio y la cresta neural. células estromales de hecho, la médula ósea
derivados no son una población homogénea, como se refleja por su transcriptoma complejo, que
codifica una amplia gama de proteínas implicadas en diferentes vías de desarrollo y en un gran
número de diversos procesos biológicos.

A pesar de la evidencia que las MSC pueden transdiferenciarse en múltiples tipos de células in
vitro e in vivo, la contribución real de las MSC a la reparación de tejidos, a través de injerto y
diferenciación significativa en tipos celulares específicos de tejido funcionalmente relevantes
biológicamente y, todavía no está claro. La falta de transdiferenciación consistente in vivo podría
ser un resultado del número limitado de células precursoras mesenquimatosas derivadas de
linajes embrionarios no mesodérmicas, como recientemente se indica por la rápida disminución en
el número de las MSC de origen neuroepitelial en la médula ósea de adultos. Podemos suponer
que en la vida postnatal, la importancia relativa de las MSC derivadas de otros linajes de
desarrollo se reduce debido a la creciente importancia de las MSC mesodérmico. Por lo tanto,
aunque se ha propuesto que las MSC podrían utilizarse para la regeneración de casi cualquier
tejido, la evidencia científica actual apoya su uso para la reconstrucción de tejidos a través de
mecanismos de diferenciación exclusivo para la reparación ósea.

EL PAPEL DE LAS MSC EN LA FISIOLOGÍA

La formación de nichos de HSC en la médula ósea. Después de trasplante en la médula ósea
de diabético no obeso-inmunodeficiencia combinada severa (SCID NOD-) ratones, las MSC se
han demostrado para diferenciarse en pericitos, miofibroblastos, células estromales de médula
ósea, osteocitos, osteoblastos y células endoteliales, todos los cuales constituyen los
componentes funcionales de lanicho de HSC Ese apoyo hematopoyesis. Las células
hematopoyéticas en desarrollo son retenidos en un estado de reposo en la médula ósea hasta
que, después de la estimulación apropiada, se diferencian y entonces se liberan en el sistema
vascular sinusoidal. En la médula ósea, las células estromales nicho rodean el HSC y su progenie
(FIGURA 2). Hay dos tipos de nichos se han descrito en los roedores. El 'nicho endosteal' está
formado por los osteoblastos que revisten la superficie interna del hueso trabecular, y el 'nicho
vascular' se compone de células endoteliales y CD146+ células del estroma sub-endoteliales que
se encuentran en el lado abluminal de la médula hueso sinusoides. Las células del estroma en
ambos tipos de nicho proporcionan un microambiente refugio que soporta el principal de
mantenimiento o de auto-renovación de las CMH, protegiéndolos de la diferenciación y estímulos
apoptóticos que de otra manera desafiar las reservas de células madre. Por otra parte, el nicho
también controla la proliferación y diferenciación de las HSC y la liberación de la progenie madura
en el sistema vascular. La regulación de HSC quiescencia, mediante el mantenimiento de HSC en
la fase G0 del ciclo celular en el nicho endosteal, y el control de HSC proliferación, diferenciación y
reclutamiento en el nicho vascular se pueden atribuir a las células del estroma de médula ósea.

La actividad anti-proliferativa. progenitores de células estromales pueden preservar la piscina

HSC en la médula ósea por mantener-ing HSCs en un estado de reposo; Además, las células del
estroma terminalmente diferenciadas, tales como fibroblastos y condrocitos parecen compartir anti
efectos proliferativos con sus predecesores, como se muestra por su capacidad para inhibir la
proliferación de células T. modulación de fibroblastos mediada por respuestas de células T es
desencadenada por interferón γ (IFNγ), Lo que indica que las células estromales en los tejidos
conectivos podrían estar involucrados en la homeostasis de las poblaciones de leucocitos
periféricos. Estos resultados apoyan la hipótesis de que las células del estroma, en todas las
etapas de maduración, tienen características anti-proliferativos que están en común con nichos de
células del estroma physiologi-cal, incluyendo el nicho de HSC.
LOS EFECTOS DE LAS MSC EN CÉLULAS INMUNES
El efecto inmunomodulador de las MSC sólo se ha descrito recientemente, tras la observación de
que las MSC derivadas de la médula ósea suprimidas de las células T pro-proliferación. Estos
estudios redirige la atención de los científicos fuera de la pluripotencialidad de las MSC hacia sus
posibles efectos reguladores sobre las células inmunes y que allanó el camino para la
caracterización de las amplias actividades inmunorreguladoras de las MSC.

Células asesinas naturales (NK) son células efectoras importantes de la inmunidad innata y tienen
un papel clave en las respuestas inmunotumorales antivirales y anti debido a su actividad citolítica
y producción de citoquinas pro-inflamatorias. La función de las células NK es fuertemente
regulado por receptores de superficie celular que transducen o bien señales inhibidoras o
activadoras. lisis mediada por NK de células de las células diana requiere la expresión de ligando
(s) por la célula diana que son reconocidos por la activación de receptores de células NK, junto
con bajo nivel de ausentarse de expresión de moléculas MHC de clase I por la célula diana, la
cual son reconocidos por el receptores inhibidoras MHC-clase-I-específicas de las células
NK26,27. MSCs puede inhibir la actividad citotóxica de células NK en reposo por la regulación
negativa de la expresión deNKp30 y grupo-natural killer, miembro de D (NKG2D), que son
receptores que están implicados en células NK-activación y la matanza de células diana activación
(FIG. 3).

Recién aisladas, células NK en reposo proliferan y adquieren una potente actividad citotóxica tras
el cultivo con IL-2 o Il-15. Sin embargo, cuando células NK en reposo se incuban con estas
citocinas en presencia de las MSC, la proliferación de células NK y IFNγ producción están casi
completamente abrogada28,29. Similar a células NK en reposo, células pre-activadas NK habían
disminución de la proliferación, IFNγ la producción y la citotoxicidad después del cultivo con las
MSC in vitro. Sin embargo, cuando se comparó la susceptibilidad de las células NK para la
inhibición mediada por MSC de la proliferación, se encontró que las células NK pre-activadas a ser
más resistentes a los efectos de MSCs que descansaban células NK.

Por el contrario, ambos MSCs autólogas y alogénicas se han demostrado para ser matado por
células NK activados por citoquinas, pero no en reposo, en vitro (FIG. 3). El suscepti-bilidad de
MSC humanas a la citotoxicidad mediada por NK de células.

Inmunidad innata. células dendríticas mieloides (DCs) tienen un papel fundamental en la

presentación de antígenos a las células T vírgenes siguientes maduración de DC, que pueden ser
inducidas por las citoquinas pro-inflamatorias y / o moléculas asociados a patógenos. Durante la
maduración, las CD inmaduras adquieren la expresión de moléculas co-estimuladoras y expresión
upregu-tardía de MHC de clase I y moléculas de clase II junto con otros marcadores de la
superficie celular (tal comoCD11c y CD83). MSCs han sido demostrado que inhibe la maduración
de monocitos, y de sangre de cordón y CD34+ las células progenitoras hematopoyéticas a los DC
in vitro (FIG. 3). Además, las DC maduras incubaron con MSCs han disminución de la expresión
de la superficie celular de moléculas MHC de clase II, CD11c, CD83 y las moléculas co-
estimuladoras, así como disminución de la interleucina-12 (Il-12) La producción, perjudicando de
este modo la función de presentación de antígenos de las DCs. MSC también puede disminuir el
potencial pro-inflamatoria de las DC mediante la inhibición de su producción del factor de necrosis
tumoral (TNF). Además, las DC plasmacitoides (PDC), que son células especializadas para la
producción de altos niveles de IFN tipo I en respuesta a estímulos microbianos, regulan al alza la
producción de la citoquina antiinflamatoriaIl-10 después de la incubación con las MSC. Por lo
tanto, es tiente-ing a especular que los efectos combinados de las MSC en DCs y PDC, como se
describe en vitro, podría traducirse en efectos anti-inflamatorios e inmunorreguladores potentes en
vivo depende del bajo nivel de expresión de la superficie celular de las moléculas MHC de clase I
por las MSC y la expresión de varios ligandos que son reconocidos por la activación de receptores
de células NK. La incubación de MSCs con IFNγ parcialmente ellos protegido de NK mediada por
células cito-toxicidad a través de la regulación positiva de la expresión de moléculas MHC de
clase I por MSCs.
Juntos, estos resultados apoyan la posibilidad de que, a raíz de encuentro con las MSC in vivo, las
células NK activadas podrían someterse a la inhibición funcional limitada que no comprometa su
capacidad de matar MSCs. Como IFNγ protege MSCs de la lisis mediada por NK de células, Un
microambiente rico en IFNγ podría favorecer la INHI-bición de función de las células NK por
MSCs, mientras que en ausencia de IFNγ, La balanza se inclinaría hacia la eliminación de las
MSC por las células NK activadas. Sin embargo, la relevancia in vivo de estas interacciones
puede estar limitada sólo a los casos de trasplante de MSC.

Los neutrófilos son otro tipo de célula importante de la inmunidad innata que, en el curso de las
infecciones bacterianas, se movilizan y se activa para matar los microorganismos rápidamente.
Después de la unión a los productos bacterianos, los neutrófilos se someten a un proceso
conocido como elestallido respiratorio. MSCs se han demostrado para amortiguar el estallido
respiratorio y para retrasar la apoptosis espontánea de reposo y activadas neutro-phils a través de
unaIl-6- mecanismo dependiente (FIG. 3). Los estudios anteriores han establecido un vínculo
entre la regulación a la baja de la explosión respiratoria y un aumento en el período de vida de los
neutrófilos. MSC mediada pres-ervation de descansar neutrófilos podría ser importante en
aquellos sitios anatómicos donde se almacenan grandes cantidades de neutrófilos maduros y
funcionales, tales como la médula ósea y los pulmones35.

Inmunidad adaptativa. Después de la participación del receptor de células T (TCR), las células T
proliferan y ejercen varias funciones efectoras, incluyendo la liberación de citoquinas y, en el caso
de CD8+ células T, la citotoxicidad. La proliferación de células T estimuladas con mitógenos
policlonales, células alogénicas o antígeno específico es inhibida por MSCs (FIG. 3). Esta
inhibición no está restringida por MHC, ya que puede ser-medi ado por ambos MSCs autólogas y
alogénicas. inhibición MSC-mediada de la proliferación de células T depende de la detención de
las células T en la fase G0 / G1 del ciclo celular. MSCs no promueven la apoptosis de células T,
pero en lugar de apoyar la supervivencia de las células T que están sometidos a la
sobreestimulación a través del TCR y están comprometidos a someterse a CD95-CD95-ligando-
dependiente la muerte celular inducida por activación. El anti-proliferativo MSC mediada efecto
sobre las células T está asociada con la supervivencia de las células T en un estado de
quiescencia que pueden ser parcialmente revertida por Il-2 estimulación.

La inhibición de la proliferación de células T por MSCs se ha informado a conducir a la

disminución IFNγ producción tanto in vitro e in vivo y al aumentoIl-4 la producción por T helper 2
(TH2) las células, lo que indica un cambio en las células T de un pro-inflamatoria
(IFNγproductoras) estado a un (-4-producción de Il) estado anti-inflamatoria.

Una función importante efector de células T es la muerte restringida por MHC de las células
infectadas por virus o alogénicas, que está mediada principalmente por CD8+T citotóxicos linfo-
citos (CTL). MSCs se ha demostrado que regular a la baja la citotoxicidad mediada por CTL46
(FIG. 3). MSC humanas pulsadas con péptidos víricos o transfectadas con mRNA a partir de
células tumorales fueron protegidas de la lisis por CTL in vitro. pre-tratamiento con IFNγ aumento
de la superficie celular expresión de moléculas de MHC de clase I por las MSC, pero fue ineficaz
en la restauración de la destrucción mediada por CTL, Lo que indica que a pesar de MSCs inhiben
la actividad de CTL no son dianas de CTL.

Las células T reguladoras son un especializado subpopula-ción de las células T que suprimen la
activación del sistema inmune y por lo tanto ayudan a mantener la homeostasis y la tolerancia a
los antígenos propios. MSCs han sido reportados para inducir la producción de IL-10 por PDC,
que, a su vez, activan la generación de células T reguladoras. Además, después de co-cultivo con
células T específicas de antígeno, las MSC puede inducir directamente la proliferación de células
T reguladoras través de la liberación de la inmunomoduladorHLA-G isoforma HLA-G5 (Ref. 32)
(FIG. 3).

Tomados en conjunto, estos resultados indican que las MSC puede modular la intensidad de una
respuesta inmune mediante la inhibición de la proliferación de células T específica de antígeno y
la citotoxicidad y la promoción de la generación de células T reguladoras. En principio, a partir de
un perspectiva clínica, excesiva inhibición de respuestas de células T por MSCs haría que el
anfitrión vulnerable a los agentes infecciosos. Sin embargo, a prueba de fallos podrían existir
mecanismos; por ejemplo, las MSC expresan receptores tipo Toll (TLRs) funcionales que,
después de la interacción con ligandos asociados a patógenos, inducen la proliferación,
diferenciación y migración de las MSC y su secreción de citocinas y quimiocinas, Y se ha
demostrado que las MSC pierden la capacidad para inhibir la proliferación de células T debido a la
alteración de la la señalización de Notch después de la activación de TLR3 y TLR4 (Árbitro. 52).
Por lo tanto, es posible que las moléculas asociados a patógenos pueden revertir los efectos
supresores de las MSC en células T, restaurando así las respuestas de células T eficaces a
patógenos, Pero también es posible que las células del estroma de tejido pueden instruir las
respuestas inmunes locales después de infecciones por patógenos.

El segundo tipo de célula principal implicado en la respuesta inmune adaptativa es células B, que
están especializadas en la producción de anticuerpos. Los estudios de las interacciones entre los
MSCs y las células B han producido resultados diferentes, posible como resultado de las
condiciones experimentales utilizadas. Trabajos más publicados hasta la fecha indican que las
MSC inhiben la proliferación de células B in vitro (FIG. 3). MSC también puede inhibir la
diferenciación de células B y la constitutiva expresión de receptores de quimioquinas. Estos
efectos parecen depender de la liberación de factores solubles y en el contacto célula-célula,
posiblemente mediado por las interacciones entre pro-programada muerte celular 1 (pD1) Y sus
ligandos. Sin embargo, otros estudios in vitro han demostrado que las MSC pueden apoyar la
supervivencia, proliferación y diferenciación de células que secretan anticuerpo de células B de
individuales normales y de pacientes pediátricos con lupus eritematoso sistémico.
Independientemente de la controversial efectos in vitro, se debe enfatizar que las respuestas de
células B son principalmente dependiente de células T y por lo tanto el resultado final de la
interacción entre las MSC y células B in vivo podría ser influenciado de manera significativa por la
inhibición MSC-mediada de T funciones células beta. Esta suposición se apoya en los resultados
de un estudio de la encefalomielitis experimental autoinmune (EAE) en ratones inyectados con un
péptido de la proteína proteolipídica (PLP), que es un modelo de esclerosis múltiple. En este
modelo, la producción de anticuerpos específicos de antígeno in vivo fue inhibida por la infusión
de MSC, además de una regulación por disminución significativa de las respuestas de células T-
PLP específica, lo que indica que los dos eventos estaban estrechamente vinculadas.

Paradójicamente, a pesar de sus amplias actividades inmunosupresoras, es posible que las MSC
podrían funcionar como células no profesionales presentadoras de antígenos (APC). bajas
concentraciones de IFNγ upregulate la expresión de MHC de clase II moléculas por las MSC, lo
que indica que podrían actuar como APC temprano en una respuesta inmune cuando los niveles
de IFNγ estan bajos. Sin embargo, esta regulación al alza de la expresión de MHC por las MSC,
junto con la función APC, se perdió progresivamente a medida que IFNγconcentraciones
aumentaron. Tal mecanismo podría permitir MSCs funcione APCs como condicionales en la fase
temprana de una respuesta inmune y posteriormente cambiar su función a la inmunosupresión.

La mayor parte de las actividades inmunomoduladoras de las MSC aquí descritos han sido
documentados por in vitro experi-mentos. Como MSCs se derivan de células del estroma
progenitoras que residen en la médula ósea, su papel potencial en el control de las respuestas
inmunes fisiológicas se desconoce, a pesar del hecho de que la médula ósea podría ser un sitio
para la inducción de respuestas de células T a sanguinolentas antígenos transmitidas. Sin
embargo, es posible que la modulación mediada por MSC de la respuesta inmune podría ocurrir in
vivo después de la infusión de las MSC in vitro-cultivadas después del trasplante.

Si esta hipótesis es correcta, entonces MSC infundidas podría interferir con las interacciones entre
células CD y NK. DC maduras estimular la proliferación y cytotocixity de las células NK y de su
producción de citoquinas, mientras que las CD inmaduras son matados por las células NK. Los
efectos inmunosupresores duales de MSCs en DCs y células NK en reposo podrían resultar en la
acumulación de DCs inmaduras en vivo que son potencialmente susceptibles a la eliminación
mediada por NK de las células, sino también en la inhibición de la proliferación de células NK, la
citotoxicidad y la producción de citoquinas(FIG. 3). Sin embargo, como se discutió anteriormente,
las células NK activadas puede matar las MSC. Por lo tanto, el resultado funcional in vivo sería
determinado por el microambiente de citoquinas en el que tripartitos interacciones NK-célula-DC-
MSC tienen lugar. En ausencia de IFNγ, Las células NK activadas podrían matar a los dos países
en desarrollo inmaduro y MSC. por el contrario, en un IFNγmedio enriquecido, la inhibición
mediada por MSC de células inmunes prevalecería y dirigirse tanto a DCs y células NK. Tales
interacciones entre MSC y células inmunes pueden ocurrir in vivo después del trasplante MSC,
pero también hay que destacar que la modulación de la diferenciación y la función de DC por las
células del estroma de tejido podría ser visto como un importante mecanismo que regula una
respuesta inmune local.

Como DCs son las principales APCs para las respuestas de células T, la supresión mediada por
MSC de la maduración de DC impediría la presentación de antígeno eficiente a y por lo tanto la
expansión clonal de las células T (FIG. 3). interacciones directas de MSCs con células T in vivo
podrían conducir a la detención de la proliferación de células T, la inhibición de la cito-toxicidad y
generación mediada por CTL de las células CD4+células T reguladoras. Como consecuencia,
CD4 deteriorada+la activación de células T se traduciría en ayuda de las células T defectuoso
para la proliferación de células B y la diferenciación de células que secretan anticuerpo. Estas
efectos indirectos sobre las células B pueden ser reforzados por las actividades inhibidoras
directas de las MSC en las células B (FIG. 3). Aunque estas especulaciones se basan
principalmente en estudios in vitro, el potencial en las interacciones vivo descritos aquí debe
considerarse al diseñar MSC-basado terapias celulares.

MECANISMOS DE INMUNOSUPRESIÓN POR MSC

Aunque un gran número de estudios han documentado las actividades inmunosupresoras de
MSCs, los mecanismos subyacentes se conocen sólo parcialmente. Se cree que los mecanismos
dependientes del contacto y factores solubles para colaborar para la inducción de la
inmunosupresión mediada por MSC. El primer paso en la interacción entre MSCs y sus células
diana implica el contacto célula-célula mediada por moléculas de adhesión, como se indica por
estudios que muestran que la inhibi-ción de la proliferación de células T por MSCs requiere un
compromiso de la molécula inhibidora pD1 por sus ligandos.

Se han reportado varios factores inmunosupresores solubles para estar involucrado en la inmuno-
regulación mediada por MSC, ya sea producida constitutivamente por las MSC o liberado después
de diafonía con las células diana. ejemplos de moléculas que pertenecen a este último grupo son
el óxido nítrico y indolamina 2,3-dioxigenasa (HAGO), Que sólo se liberan por las MSC después
de la activación por IFNγ producido por las células diana. IDO induce la depleción de triptófano del
medio local, que es un aminoácido esencial para la proliferación de linfocitos. se informó IDO
derivados de MSC que se requiere para inhibir la proliferación de IFNγT productoras H1 células y,
junto con la prostaglandina E2 (PGE2), Para bloquear la actividad NK de las células.

Por otra parte, IFNγ, Solo o en combinación con las citoquinas pro-inflamatorias TNF, Il-1α o Il-1β,
Stim-ulates la producción por las MSC de ratón de quimiocinas que atraen a las células T y de
óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), Que inhibe la activación de células T a través de la pro-
ducción de óxido nítrico. MSCs de ratones deficientes para el IFNγ receptor IFNγR1 no tiene
actividad immunosuppres-siva, que pone de relieve el papel crucial de IFNγ en este modelo.

Otros factores solubles, tales como factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1), Factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF), Il-10, PGE2, Oxigenasa-1 hemo (HO1), IL-6 y soluble HLA-G5,
se producen constitutivamente por MSCs. Además, la producción de algunas de estas moléculas
se puede aumentar por citocinas liberadas por las células diana a través de su interacción con
MSCs. Por ejemplo, TNF y IFNγ se ha demostrado que aumentar la producción constitutiva de
PGE2 por MSC22. De estos factores producidos constitutivamente, Il-6 se muestra para
amortiguar el estallido respiratorio y para retrasar la apoptosis de los neutrófilos humanos
mediante la inducción de la fosforilación de la señal de transductor factor de transcripción y
activador de la transcripción 3(Ref. 33), Y se inhibió la diferenciación de células progenitoras de
médula ósea en DCs sesenta y cinco.
Otra molécula importante implicada en la regulación mediada por MSC de la respuesta inmune es
HLA-G5. La producción de soluble HLA-G5 por MSCs se ha demostrado para suprimir la
proliferación de células T, así como de células NK y la citotoxicidad de células T, y para promover
la generación de células T reguladoras. contacto celular entre MSC y células T activadas induce la
producción Il- 10, que, a su vez, tiene un papel esencial en la estimulación de la liberación de
soluble HLA-G5 por MSCs.

Sin embargo, la inhibición de cualquiera de estas moléculas no resulta en una pérdida completa
de la actividad inmunosupresora de las MSC, y su contribución relativa a los efectos
inmunosupresores varía entre los diferentes estudios. Por lo tanto, está claro que ninguna de
estas moléculas tiene un papel exclusivo y que el MSC mediada por inmuno-regulación es un
sistema redundante que está mediada por varias moléculas.

LAS APLICACIONES CLÍNICAS DE LAS MSC

Aunque pionero en los estudios in vivo con las MSC se han centrado principalmente en su
capacidad para facilitar el injerto de células madre hematopoyéticas trasplantadas66 y promover la
estructural67 y la reparación funcional de tejidos dañados debido a sus propiedades 'de células
madre-como'68, Los datos discutidos aquí en las propiedades inmunomoduladoras de MSCs
apoyan a su posible uso como una terapia para enfermedades inmunes mediadas.

Caracterización de MSC humanas. El uso de MSC con fines clínicos se aprovecha de su pobre
inmunogenicidad in vitro, En estudios preclínicos y en estudios humanos, Que apoyó el posible
uso de las MSC obtenidas de donantes alogénicos en la clínica. En condiciones clínicas más
agudos para los que podría considerarse el uso de MSC, las MSC alogénicas serían la única
opción, ya que el marco de tiempo limitado para la expansión clonal no permitiría el tiempo-
costoso en la proliferación in vitro de las MSC autólogas. Sin embargo, algunas condiciones sub-
aguda, tales como enfermedades autoinmunes, podrían permitir tiempo suficiente para que las
MSC autólogas que se recogerán y se cultivaron in vitro. Además, algunos informes han
cuestionado recientemente el principio de que las MSC alogénicas son poco inmunogénicas, Lo
que indica que en algunos casos una fuente de MSC autólogas podría ser preferible. A pesar de
algunos primeros informes que cuestionaban la integridad funcional de las células del estroma de
pacientes con enfermedades osteoarticulares, Estudios recientes han demostrado que las MSC de
pacientes con enfermedad autoinmune tienen una capacidad normal para apoyar la
hematopoyesis y la actividad immunomodu-miento de reglamentación, Y tienen una superficie
celular normal y fenotipo molecular. El deterioro funcional de inhibición de la proliferación de
células T por las MSC derivadas de pacientes con anemia aplásica o mieloma múltiple76es
probablemente el resultado de una anormalidad intrínseca del microambiente de la médula ósea.
Estos resultados son consistente con la posibilidad de utilizar las MSC autólogas para fines
clínicos.

características migratorias de las MSC. El uso de células madre para la reparación de tejidos
requiere que puedan acceder fácilmente el órgano diana para ejercer su efecto terapéutico. En
algunos casos, la administración in situ puede alcanzar directamente este objetivo. En otros
casos, esta posibilidad se ve obstaculizada por la localización anatómica de los tejidos dañados,
tales como el sistema nervioso central (SNC) o, más importante aún, por el carácter sistémico de
la enfermedad (por ejemplo, esclerosis múltiple). Para muchas condiciones, el ideal el tratamiento
debe ser capaz de proporcionar tanto los efectos terapéuticos sistémicos y locales. experimentos
de trasplante en primates no humanos han demostrado que las MSC puede extenderse a muchos
tejidos después de la administración intravenosa. MSC administrados por vía sistémica parecen
preferentemente alberga el sitio de la lesión, donde apoyan la recuperación funcional.

Similar a las células inmunes, las MSC puede extravasación de los vasos sanguíneos como
resultado de la expresión de moléculas de adhesión en su superficie. MSC muestran coordinados
comportamiento de giro y la adhesión de las células endoteliales en unap-selectina- y vascular
molécula de adhesión de célula 1 (VCAM1) De manera dependiente de. De acuerdo con ello, las
MSC migran en respuesta a varias quimiocinas que se unen a receptores afines expresados en su
superficie celular y conducir a la activación de metaloproteinasas de la matriz que degradan la
membrana basal y extravasación permitir subsiguiente. Estos resultados muestran que la
administración sistémica de MSCs podría ser un medio útil para administrar estas células en la
clínica.

Los estudios preclínicos. La capacidad de las MSC para modular las respuestas inmunes in vivo
se investigó por primera vez por Bartholomew y colegas, que mostró que injec-ción de las MSC
alogénicas prolongó la supervivencia de piel de injerto en primates17. En el modelo de EAE de
esclerosis múltiple, la inyección sistémica de MSCs en inicio de la enfermedad mejorado
glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG) inducida por EAE y la disminución de la
infiltración del SNC por células T, células B y macrófagos. Es importante destacar que los ratones
las células T de los ganglios linfáticos de MSC tratadas con no proliferaron

después de re-desafío in vitro con el péptido MOG, lo que indica la inducción de anergia de
células T. Por otra parte, se encontraron MSCs sistémicamente inyectados para inhibir la
producción in vivo de patógenos-PLP específica anticuerpos y para suprimir el potencial
encefalitogénico de las células T-PLP específica en experimentos de transferencia pasiva. En este
modelo, el MSC no sólo emigró a los órganos LYM-phoid sino también a la inflamación del SNC,
donde tuvieron un efecto protector sobre los axones neuronales en situ. Es importante destacar
que este efecto no estaba relacionado con el trans-diferenciación de las MSC en células
neuronales (Fig. 4). Un efecto protector de las MSC en las neuronas lesionadas también es
apoyado por los resultados de estudios de otras enfermedades neurologi-cal. En estos estudios,
independientemente del tipo de lesión del SNC, el efecto terapéutico de MSCs dependía de la
liberación de anti-apoptóticas, anti-inflamatorias y tróficos moléculas, como ocurrió en el caso de
accidente cerebrovascular en ratas, Y, posiblemente, en el reclutamiento de los pro-genitores
locales y su posterior inducción de diferenciarse en células neurales (Fig. 4). MSC también se han
mostrado a favor de las decisiones del destino oligodendrogenic por las células precursoras
neurales.

Es de notar que estos resultados de trastornos del SNC están en línea con otra en estudios in vivo
para una amplia gama de enfermedades experimentales (Tabla 1). Por ejemplo, en un modelo
experimental murino de diabetes inducida por estreptozotocina, se observó que las MSC
promueve la reparación endógena de los islotes pancreáticos y glomérulos renales. Del mismo
modo, co-infusión de MSCs y las células de médula ósea inhibe la proliferación deβcélulas T
células beta-específicos aislados del páncreas de ratones diabéticos y se restauran los niveles de
insulina y glucosa a través de la inducción de páncreas destinatario derivados βregeneración
células beta en ausencia de transdiferenciación de las MSC. estos estudios que resulta en la
inducción de un microambiente neuroprotector. Además, las MSC puede promover la proliferación
y maduración de las células precursoras neurales locales, que conduce a su diferenciación en
neuronas maduras y oligodendrocitos muestran que la administración in vivo de MSCs es
clínicamente eficaz a través de la modulación de la célula B o T respuestas patógenas y a través
de efectos espectador potentes sobre el tejido diana.

Otros estudios han proporcionado información adicional sobre los efectos de espectador de MSCs
mediadas por cito-kines. Por ejemplo, en un modelo de insuficiencia renal aguda, la administración
de MSCs aumentó la recuperación de la función renal a través de la inhibición de la producción de
citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-1β, TNF e IFNγ, Y a través de un efecto anti-apoptótico
sobre las células diana. Del mismo modo, la actividad antiinflamatoria de las MSC se demostró en
un modelo de fibrosis pulmonar, donde inhib-ITED los efectos de IL-1α- la producción de células T
y macrófagos TNF-producir a través de la liberación de IL-1 antagonista del receptor (IL-1ra ). Otro
efecto terapéutico importante de MSCs es mediada por la liberación de factores tróficos tales
como el WNT-asociado proteína relacionada frizzled- molécula secretada 2 (SFRP2), Que
conduce al rescate de los cardiomiocitos isquémicos y la restauración de las funciones
ventriculares.

Es de señalar que en todos estos estudios, el efecto beneficioso de las MSC en el tejido lesionado
ocurrió a pesar de niveles limitados de injerto y la transdiferenciación, lo que indica que la
pluripotencialidad (es decir, la propiedad de células madre-like) de estas células no es necesaria
para su efecto clínico.

EL DESCUBRIMIENTO DE LOS EFECTOS INMUNORREGULADORES

Estudios clínicos. Sobre la base de su capacidad para injertar de las MSC ha dado lugar a
estudios que investigan el impacto ofinto ósea del receptor después de la administración
sistémica, MSCs sobre el crecimiento tumoral, posiblemente a través de sus efectos MSCs se han
utilizado por primera vez para tratar a niños en las respuestas inmunes anti-tumorales. La
inhibición o, más con grave osteogénesis imperfecta, lo que resulta en una mayor con frecuencia,
la estimulación de la velocidad proliferationgrowth-célula tumoral y el contenido mineral corporal
total, y in vitro y o el crecimiento / tumor in vivo por MSCs ha sido menos fracturas. La infusión
sistémica de MSCs alogénicas reportado. Estos resultados inconsistentes podrían estar
relacionados.

También ha dado resultados alentadores en pacientes con cáncer a la naturaleza heterogénea de

las poblaciones de MSC y quienes se sometieron a quimioterapia de dosis alta, a través de los
diferentes modelos de tumores experimentales utilizadas, en cual la aceleración de la
recuperación de la médula ósea. sin embargo, el microambiente probablemente influye en el
comporta en vivo efecto inmunosupresor de las MSC infundidas tiene tratamiento del MSC. Dos
mecanismos principales son probablemente sólo se ha demostrado con éxito hasta ahora en
aguda, severa injerto- implicado en la mejora del crecimiento tumoral por MSCs.

Contra huésped enfermedad (EICH), Para el que el efecto era en primer lugar, la diafonía entre las
MSC y células tumorales probablemente debido a la inhibición de la donante reactividad de
células T podría apoyar la progresión del tumor, por ejemplo a través de antígenos de
histocompatibilidad de los tejidos normales de la integración en estroma asociado al tumor Y
segundo, destinatario. Sin embargo, como los antígenos de histocompatibilidad son los efectos
supresores de las MSC en la systemalso inmune expresada por células de leucemia, las MSC
podrían deteriorar de tumor-cojinete hosts pueden facilitar la tumorigénesis, la terapéutica injerto
contra leucemia efecto, como se muestra como se muestra por la inhibición del rechazo de
melanoma, el reciente informe de la prevención efectiva de la EICH, pero que está posiblemente
mediada por CD8 reguladora+ Las células T. Alta incidencia de recaídas en pacientes con
leucemia Independientemente de las posibles interacciones entre el cáncer que fueron co-
trasplantados con MSC y MHC-idéntica células, células inmunes y MSC, el riesgo potencial de
estialogénico de células madre hematopoyéticas. La modulación de alorreactividad anfitrión llevó
lating el crecimiento de un cáncer no detectado previamente byto recuperación de médula ósea
acelerada en pacientes co-MSC deben ser considerados. trasplantados con MSC y las CMH
haploidénticos. Los potencial inmunomodulador de MSCs se está probando actualmente para el
tratamiento de la enfermedad de Crohn, donde estas células también podrían contribuir a la
regeneración de las células epiteliales gastrointestinales. Estos resultados indican que el uso
clínico de las MSC tiene un potencial terapéutico sino que también indican algunas precauciones
oportunas acerca de su uso incontrolado.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS

En general, los datos actuales indican que, aunque derivadas de la médula ósea se propusieron
primero MSCs con fines terapéuticos en la medicina regenerativa sobre la base de sus cualidades
vástago de células-como, su efecto terapéutico puede ser resultado de otras características, tales
como su actividad anti propiedades -proliferative y anti-inflamatorias. MSC parecen a las células
del sistema inmunológico atacar de manera no específica. En última instancia, el inmunosupresor
activ-dad de las MSC proporciona una herramienta para la inducción de tolerancia periférica
después de la inyección sistémica y parece depender de la capacidad de las células
inmunocompetentes 'congelar' a través de la inhibición de la división celular, impidiendo de este
modo su capacidad de respuesta a antigénicos trigonométricas-Gers manteniendo en un estado
quiescente. En adición, la evidencia de la eficacia clínica de las MSC en diferentes modelos
experimentales casi sólo durante la fase aguda de la enfermedad y la evidencia limitada de
transdiferenciación indican que la eficacia terapéutica de las MSC depende en gran medida de su
capacidad para modificar el microambiente de los tejidos lesionados. Estos eventos se producen a
través de la liberación de citocinas antiinflamatorias, y moléculas anti-apoptóticas y tróficos que
promueven la reparación y protección de los tejidos dañados. Por lo tanto, la plasticidad
terapéutico de MSCs podría ser visto como una recapitulación de la actividad fisiológica de las
células del estroma en el nicho de HSC. Aquí, las células estromales contribuyen a la generación
del nicho mediante la regulación del tamaño de la piscina de HSCs y proporcionando señales
necesarias para mantener HSCs en un estado no-proliferación y refractaria a los estímulos de
diferenciación, El resultado final de la actividad inmunomoduladora de las MSC es probable que
sea significativamente influenciado por las señales microambientales encontradas siguientes la
administración in vivo. De hecho, el microambiente dicta el efecto final de las MSC en las células
diana, como se ejemplifica por los resultados opuestos que pueden surgir de la inter-acción de
MSCs con células DCS y NK en presencia de concentraciones altas o bajas de IFNγ.

Para dilucidar estas señales microambientales Además, los estudios deben abordar el impacto de
las MSC en la respuesta inmune physi-ological in vivo - por ejemplo, en TH1 - y THrespuestas de 2
células o respuestas contra patógenos virales y bacterianas - y examinar las vías moleculares que
se activan en MSCs por los disparadores Environmen-tal. También, será relevante para entender
los mecanismos que regulan el comportamiento de las MSC en condiciones de estrés, tales como
durante la inflamación y lesión tisular.

Otra cuestión fundamental consiste en si, después de la administración in vivo, las MSC se puede
injertar en los tejidos en los que podrían ejercer sus efectos espectador dentro de nichos
ectópicos, como se ha demostrado para las células madre neurales. están actualmente
disponibles que muestran de manera convincente la persistencia de las MSC in vivo en los tejidos
datos limitados. Un tema relacionado clave que debe ser abordado con fines clínicos se refiere a
la inmunogenicidad de las MSC, lo que puede limitar el injerto alogénico en entornos. Aunque
otros estudios tendrán que abordar con más detalle las señales que podrían regular la
inmunogenicidad de las MSC, debe hacerse hincapié en que, en muchos informes, alogénico o
xenogénicas MSC se han utilizado con eficacia para evadir la vigilancia inmune del huésped. Este
comportamiento también podría explicarse por la posibilidad de que las MSC ejercen sus efectos
terapéuticos a través de un 'toque y ir' mecanismo - es decir, a través de su rápida migración a la
distancia de órgano y subse-quent dañado después de la liberación de moléculas terapéuticas
inducidos por el estrés. A pesar de las limitaciones en nuestro conocimiento actual de este asunto,
la capacidad de las MSC para ejercer su plasticidad terapéutico a través de mecanismos de
espectador también podría indicar que la persistencia de injertos en el lugar del daño no es un
requisito obligatorio para tener un efecto sobre las células dañadas y, posiblemente, progenitores
locales durante condiciones de estrés agudo. En este caso, será importante para comprender si la
actividad trófica mediada por MSC se produce a través de la activación de Notch y la señalización
de Wnt en las células diana. De hecho, Notch y Wnt de señalización puede promover la auto-
renovación y mantenimiento de las HSC.

Un último aspecto de crucial importancia se refiere al perfil de seguridad de las MSC inyectados.
Aunque su uso en la mayoría de condiciones hemato-oncológica se ha considerado seguro hasta
el momento, sus efectos a largo plazo sobre la función inmunológica y el riesgo tumorigénico aún
se desconocen(Casilla 2). Una sub-pie de estas cuestiones permitirá la traducción de nuestro
conocimiento básico de la biología MSC en el diseño de terapias clínicas. Los ensayos clínicos
futuros con MSCs para la terapia de enfermedades autoinmunes y en el trasplante de órganos
pueden ser el entorno clínico ideal en el que para obtener información sólida sobre la eficacia
terapéutica de las MSC.

PROBLEMAS DE SEGURIDAD
Las células madre mesenquimales (MSCs) se han usado clínicamente durante una década,
principalmente en el campo de los trastornos hemato-oncología y musculoesqueléticos para tratar
condiciones que amenazan la vida, incluyendo la enfermedad de injerto contra huésped. Pocos
efectos adversos han sido atribuidos a la administración de MSC. Sin embargo, el número limitado
de pacientes que han sido tratados con las MSC no permite conclusiones firmes sobre la
seguridad de las MSC a ser alcanzado. Por otra parte, los efectos adversos pueden ser
enmascarados en pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea y que reciben
quimioterapia de alta dosis, así como otros tratamientos concomitantes posiblemente tóxicos. Un
riesgo potencial del tratamiento con MSC podría surgir, paradójicamente, de la capacidad de las
MSC para suprimir la respuesta inmune y promover el crecimiento del tumor y la metástasis. Otro
riesgo asociado con la proliferación MSC in vitro es la adquisición de anomalías citogenéticas, que
se produce solamente después del paso a largo plazo en cultivo, Y la diferenciación posterior en
las células tumorales después de la administración in vivo, como se ha demostrado que se
producen en los roedores. Aunque todavía existen preocupaciones de que las MSC podría
transformar en células tumorigénicas, hay un acuerdo general de que las MSC de médula ósea
derivados pueden ser de forma segura cultivadas in vitro sin riesgo de transformación maligna116
y, hasta ahora, no ha habido informes en los seres humanos de la formación de tumores por
células in vitro-cultivadas, haciendo así MSCs susceptible para su uso en el trasplante.

CELULAS ESTROMALES:
Células de origen no linfoide que forman el marco de cada órgano. Mediante la expresión de
diversas moléculas, estas células pueden apoyar la adhesión, la proliferación y la supervivencia
de subconjuntos de células distintas.

TEJIDOS MESENQUIMALES:
Estos son los tejidos embrionarios de origen mesodérmico, que consiste en células empaquetadas
de manera suelta, no especializadas fijados en una sustancia gelatinosa suelo, de los cuales el
tejido conectivo, hueso, cartílago y el circulatorio y sistemas linfáticos se desarrollan.

TRANSDIFERENCIACIÓN:
La capacidad de una célula no madre de transformarse en un tipo diferente de linaje de células, o
cuando una célula madre ya parcialmente diferenciado transforma en un linaje celular o tipo
diferente.

CÉLULAS MADRE:
Un subconjunto de células que tiene una capacidad de auto-renovación y en condiciones
apropiadas puede dar lugar a varios linajes de células maduras.

LINAJE MESODÉRMICO:
En los animales con tres capas de tejido, el mesodermo es la capa media del tejido, entre el
ectodermo y el endodermo. En los vertebrados, el mesodermo forma el esqueleto, los
músculos, el corazón, el bazo y muchos otros órganos internos.

NICHO DE HSC (células madre hematopoyéticas):

El microambiente dentro de la cavidad del hueso trabecular, que se compone de una población
especializada de células que tiene un papel esencial en la regulación de la auto-renovación y
diferenciación de células madre hematopoyéticas (HSC).

HEMATOPOYESIS:
Los procesos de compromiso y de diferenciación que conducen de una célula madre
hematopoyética a la producción de células maduras de todos los linajes sanguíneos - eritrocitos,
células mieloides (macrófagos, mastocitos, neutrófilos y eosinófilos), células B y T, y células
asesinas naturales.

SINUSOIDES:
Espacios de sangre llenas de que carecen de la anatomía de un capilar. Sinusoides generalmente
contienen sangre lenta de flujo, lo que facilita las interacciones celulares. Tales recipientes se
encuentran en la médula ósea y en el hígado.

ESTALLIDO RESPIRATORIO:
Un gran aumento en el consumo de oxígeno y la generación de especies reactivas de oxígeno
que acompaña a la exposición de los neutrófilos a los microorganismos y / o mediadores
inflamatorios.
LA MUERTE CELULAR INDUCIDA POR ACTIVACIÓN
Un proceso por el cual se activa, T-cell receptor-reestimularon

Las células T se someten a la muerte celular después del compromiso de la muerte celular
receptores, tales como CD95 o el factor de necrosis tumoral receptor, o después de la exposición
a especies de oxígeno reactivas.

HLA-G
A Ib molécula no clásica MHC de clase que está involucrado en el establecimiento de la tolerancia
inmune en la interfase materno-fetal, las principales isoformas solubles de los cuales son HLA-G1
y HLA-G5.

LA SEÑALIZACIÓN DE NOTCH
Un sistema de señalización que comprende receptores transmembrana altamente conservadas
que regulan elección celda de destino en el desarrollo de muchos linajes de células, y así son
cruciales para la regulación de la diferenciación y el desarrollo embrionario.

CÉLULAS QUE SECRETAN ANTICUERPO

Un término que denota tanto plasmablastos proliferantes y células plasmáticas no proliferantes. El
término se utiliza cuando ambos tipos de células pueden estar presentes.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Una enfermedad inflamatoria y desmielinizante crónica del sistema nervioso central.
La esclerosis múltiple implica una respuesta autoinmune contra componentes de la mielina, que
se cree que contribuyen a la patogénesis de enfermedades.

ANERGIA DE CÉLULAS T
Un estado de las células T la falta de respuesta a la estimulación con antígeno. Puede ser
inducida por la estimulación con una gran cantidad de específica antígeno en ausencia de la
compromiso de co-estimuladoras moléculas.

WNT
proteínas Wnt son glicoproteínas relacionadas con la Drosophila melanogaster proteína sin alas,
un ligando que se regula el desarrollo temporal y espacial del embrión. la señalización mediada
por WNT ha demostrado para regular la determinación celda de destino, la proliferación,
adhesión, migración y la polaridad durante el desarrollo. Además de su papel crucial en la
embriogénesis, las proteínas Wnt y sus moléculas de señalización aguas abajo se han implicado
en la tumorigénesis y tienen papeles causales en los cánceres de colon humanos.

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED

(GVHD). Una enfermedad que resulta de la ataque inmunológico por células T alogénicas de
donantes que se transfieren con el aloinjerto (por ejemplo, médula ósea, hígado o intestino) de los
órganos receptores diana o tejidos (tales como la piel o el intestino). GVHD se produce en los
receptores de injertos que no pueden eliminar las células T del donante huésped-reactiva, debido
a la inmunosupresión, la inmadurez inmunológica o tolerancia del receptor.

ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
péptidos polimórficos derivados de proteínas celulares normales que pueden ser reconocidos en
el contexto de moléculas MHC.

Reciben su nombre debido a que son responsables de la compatibilidad, o más bien la falta de
ella, de los tejidos de individuos genéticamente distintos. Las respuestas inmunes específicas para
estos antígenos polimórficos pueden resultar en reacciones de injerto frente a huésped, rechazo
de injerto o respuestas antitumorales beneficiosos.

INJERTO CONTRA LEUCEMIA EFECTO

Un ataque aloinmune contra receptores neoplasias hematopoyéticas, que está montado por las
células inmunes del donante en un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas. Con
la excepción de los trasplantes de células madre alogénicas haploidénticos empobrecido T-
células, en el que los efectos de injerto contra leucemia pueden estar mediados por alorreactivas
células asesinas naturales, la respuesta de injerto contra leucemia está mediada porαβ células T
en el aloinjerto de donantes.
Tabla 1 | Los efectos biológicos de MSCs en modelos preclínicos de la enfermedad
Enfermedad Espec El organo Mecanismo de efectos MSC Ruta del MSC Refer
ies encia
objetivo
administraci
ón
Co-trasplante Ovej hematopoyétic el injerto de soporte y el aumento de la sistémico 66
a a hematopoyesis
con las HSC órganos
humanos
Infarto de Rat Corazón Generación de nuevas miocitos y estructuras Local 68
miocardio ón vasculares
rechazo Skin- Mon Piel La inhibición de células T sistémico 17
injerto o
Carrera Rat SNC La liberación de factores tróficos y la inducción sistémico 78
a de neurogénesis
Melanoma Rat Piel La inhibición de células T específicas de Local 91
ón tumor por CD8+ Las células T
Fallo renal Rat Riñón La inhibición de la producción de citoquinas sistémico 87
agudo a pro-inflamatorias y
inducción de factores anti-apoptóticas y
tróficos
EAE Rat SNC La inhibición de las células T específicas sistémico 38
ón para la mielina y la inducción de
tolerancia periférica
Diabetes Rat páncreas y Inducción de células progenitoras locales y sistémico 85
ón la inhibición de la
glomérulos la infiltración de macrófagos
renales
EAE Rat SNC La inhibición de la producción de sistémico 59
ón anticuerpos específicas para la mielina
y las células T encefalitogénicas; disminución
de la pérdida axonal
Artritis Rat Articulación La inhibición de células T y de la producción sistémico 105
Reumatoide ón de
citoquinas proinflamatorias; inducción de
regulador
Las células T
degeneración Rat Ojo Disminución de la degeneración de la retina a Local 117
de la retina a través de anti-apoptótica
y moléculas tróficas
La lesión Rat Pulmón Inhibición de la producción de citoquinas pro- sistémico 88
pulmonar ón inflamatorias
aguda
La lesión Rat Pulmón Inhibición de la producción de citoquinas pro- Local 118
pulmonar ón inflamatorias
aguda
y aumento de la producción de IL-10
Fallo renal Rat Riñón la regeneración de células tubular a través sistémico 119
agudo ón de la secreción de IGF1
Infarto de Rat Corazón Anti-apoptótica y efecto mitogénico por el WNT- Local 89
miocardio a relacionado
SFRP2 molécula
Falla hepática Rat Hígado La inhibición de la invasión de leucocitos a MSC- 120
a través de la liberación de condicionado
citocinas y quimiocinas medio
Diabetes Rat Páncreas Inducción de células progenitoras locales y sistémico 86
ón la inhibición de la
células T-β de células específica
SNC, sistema nervioso central; EAE, la encefalomielitis autoinmune experimental; HSC, de células madre
hematopoyéticas; IGF1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; IL, interleucina; MSC, de células
madre mesenquimatosas; SFRP2 secretada frizzled-relacionado proteína 2.