Expert Review of Hematología

ISSN: 1747-4086 (Print) 1.747-4.094 página de inicio (en línea) Diario: http://www.tandfonline.com/loi/ierr20

aloinmune fetal y neonatal

prenatal basada en la evidencia y estrategias de manejo
postnatal: trombocitopenia

Dian Winkelhorst, Dick Oepkes y Enrico Lopriore

Para citar este artículo: Dian WINKELHORST, Dick Oepkes y Enrico Lopriore (2017) fetales y trombocitopenia aloinmune
neonatal: las estrategias basadas en la evidencia prenatales y postnatales de gestión, Expert Review of Hematología, 10: 8,
729-737, DOI: 10.1080 / 17474086.2017.1346471

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© 2017 El Autor (s). Publicado por Informa UK Limited, el

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Publicado en línea el 29 junio 2017.

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Revisión de expertos de Hematología, 2017 VOL. 10,
NO. 8, 729 - 737
https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1346471

REVISIÓN

Fetal y trombocitopenia aloinmune neonatal: prenatal basada en la evidencia y estrategias de gestión

postnatales
dian Winkelhorst a, b , Dick Oepkes un y Enrico Lopriore do

un División de Terapia Fetal, Departamento de Obstetricia, Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos; segundo Departamento Inmunohematología experimental, Sanquin,
Ámsterdam, Países Bajos; do División de Neonatología, Departamento de Pediatría, Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos

ABSTRACTO Historia del artículo

Introducción: trombocitopenia aloinmune fetal y neonatal (FNAIT) es relativamente rara, pero poten- enfermedad cialmente letal, lo que conduce Recibido el 14 de diciembre de 2016

a complicaciones hemorrágicas graves en 1 en 11.000 recién nacidos. Es la principal causa de la trombocitopenia en neonatos sanos nacidos a Aceptado 21 de junio 2017

término.
PALABRAS CLAVE
Zonas cubiertas: Esta revisión resume el prenatal, así como el tratamiento posnatal, creando así una visión completa de todas las FNAIT; aloinmune
posibles estrategias de gestión para FNAIT. trombocitopenia; IGIV; transfusión
Comentarios de expertos: La terapia prenatal óptima con el fin de prevenir las complicaciones de sangrado en los embarazos complicados por de plaquetas; UITP
FNAIT es un tratamiento no invasivo con inmunoglobulina intravenosa semanal (IVIG). Sobre la base de la estratificación del riesgo, dosis
semanales de IVIG de 0,5 o 1,0 g / kg deben administrarse comenzaron temprano en la segunda en los casos de alto riesgo o en el final del
segundo trimestre en casos de bajo riesgo. El tratamiento postnatal óptima depende del recuento de plaquetas y la condición clínica del recién
nacido. pronta administración de la transfusión de plaquetas compatible es el primer tratamiento de elección en el caso de trombocitopenia grave o
sangrado activo. En el caso emparejado plaquetas no están directamente disponibles, las plaquetas aleatorias también pueden administrarse
inicialmente para ganar tiempo hasta que las plaquetas coincidentes están disponibles. En caso de trombocitopenia persistente a pesar de
transfusiones, IVIG 1,0 - 2,0g / kg se pueden administrar.

1. Introducción se hizo en el último par de años para generar evidencia más sustancial como base
para las recomendaciones clínicas. Junto a un aumento en las descripciones
Fetal y trombocitopenia aloinmune neonatal (FNAIT) es una de las principales
observacionales de cohortes, tanto retrospectivos y prospectivos, los intentos
causas de trombocitopenia en recién nacidos sanos [ 1 , 2 ]. resultados FNAIT de
También se han realizado ensayos aleatorios. Estos ensayos, sin embargo, se ven
formación de aloanticuerpos materna como resultado de la exposición al antígeno
obstaculizados por la falta de un grupo de control adecuado (placebo o ningún
incompatible, paternalmente humano derivado de plaquetas (HPA) en las
tratamiento) [ 8 - 10 ]. Además, la mayoría de los estudios tienen un pequeño tamaño
plaquetas fetales. Cuando estos HPA-aloanticuerpos entran en la circulación fetal
de la muestra y por lo tanto carecen de poder para sacar conclusiones firmes sobre la
después de pasar la placenta a través del transporte FcRn mediada, que pueden
ocurrencia de una HIC o muerte perinatal. Por otra parte, sin ningún tipo de consenso
destruir las plaquetas fetales, así como células endoteliales de daños, lo que
internacional, las estrategias de gestión aplicadas son muy heterogéneas, lo que
puede resultar en complicaciones de sangrado [ 3 , 4 ]. Estas hemorragias pueden
hace que sea difícil de combinar los datos de los estudios primarios. Para la gestión
variar de manifestaciones cutáneas leves a graves hemorragias intracraneales
neonatal en FNAIT, la evidencia es aún más escasa. No hay estudios aleatorizados
(HIC) o incluso la muerte perinatal [ 5 , 6 ]. En ausencia de cribado basado en la
han llevado a cabo y sólo un puñado de estudios de observación han sido
población para FNAIT, los casos se diagnostican predominantemente en caso de
ejecutados, todos los análisis a posteriori un pequeño número de recién nacidos
síntomas. Por lo tanto, el reto radica en el tratamiento clínico del neonato
tratados en varios centros con distintas estrategias de gestión. Esta revisión tiene
trombocitopénica con FNAIT recién diagnosticada y, en posibles embarazos
como objetivo proporcionar una visión general de toda la literatura relevante y resume
posteriores, evitando la ocurrencia de tales complicaciones hemorrágicas través
las pruebas para ambas estrategias de gestión prenatales y postnatales en FNAIT.
de la terapia prenatal. Por suerte,

estas hemorragias severas son raras

complicaciones de FNAIT, estimado de huelga en 1 de cada 11.000 recién nacidos [ 7 ]. Por
lo tanto, existe poca evidencia disponible para apoyar la decisión a favor o en el abandono
del tratamiento específico. En ausencia de directrices internacionales y grandes ensayos que 2. Diagnóstico
compararon diferentes estrategias de tratamiento, la mayoría de los países occidentales y
En ausencia de cribado basado en la población, la sospecha de FNAIT surge
centros basan sus directrices sobre los niveles bajos de pruebas que incluyen la experiencia
predominantemente en caso de problemas de sangrado. En ocasiones, estas
clínica, las pequeñas cohortes observacionales, y las opiniones de los expertos. Para el
hemorragias se detectan o se sospecha que durante la vida fetal, en caso de
tratamiento prenatal, el progreso importante
alteraciones ecográficas, especialmente en el

CONTACTO Enrico Lopriore e.lopriore@lumc.nl Departamento de Pediatría, Universidad de Leiden, J6-S Albinusdreef 2, 2333 ZA, Leiden, Países Bajos
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730 D. WINKELHORST ET AL.
cerebro fetal. Más comúnmente se sospecha de FNAIT surge después del nacimiento
y es consecuencia de problemas de sangrado neonatales o un hallazgo casual de un
inicio temprano aislado trombocitopenia grave. Además, FNAIT se diagnostica de
forma esporádica en caso de un trabajo de diagnóstico, debido a una hermana u otro
miembro de la familia con un embarazo complicado por FNAIT. Cuando FNAIT se
sospecha, o en caso de un familiar con FNAIT, trabajo de diagnóstico debe incluir
idealmente HPA determinación del genotipo de la madre, el padre, y el niño para
establecer posibles incompatibilidades HPA, así como las pruebas serológicas
(materna - prueba cruzada paternal suero, y una detección de anticuerpos de plaquetas
materna) [ 11 - 15 ]. Un diagnóstico serológico FNAIT se confirma en el caso de una
madre - neonatal o materna - incompatibilidad paternal combinado con la presencia de
anti-HPA específica en el suero materno. Si, en caso de sospecha debido a un
familymember afectada, después de la HPA-tipificación, las mujeres embarazadas
resulta ser HPA-1a negativo, el tipo HPA-1a del padre y, en el caso de heterocigosidad
paterna, por consiguiente, el feto puede determinarse como se describe abajo. En
caso de incompatibilidad HPA-1a entre la madre y el feto sin antiHPA-1a actualidad, la
detección de aloanticuerpos se debe repetir cada 2 - 4 semanas.
El diagnóstico adecuado no sólo contribuyen a una gestión adecuada en los
casos índice, pero es tan importante para la toma de medidas adecuadas en los
embarazos posteriores para prevenir complicaciones hemorrágicas.
3. El tratamiento prenatal
El tratamiento prenatal por lo general se aplica en los embarazos posteriores
después del nacimiento del primer hijo afectado. Sin embargo, en caso de
diagnóstico durante el embarazo, las mismas estrategias de gestión se aplican
a los casos índice también. La única excepción es la edad gestacional para
comenzar el tratamiento, que es en el momento del diagnóstico de los
embarazos de índice. El tratamiento prenatal en los embarazos posteriores se
inicia después de la concepción con el asesoramiento, el seguimiento y la
estratificación del riesgo. También, dependiendo de la HPA-aloinmunización
que está implicada, una predicción puede hacerse de la gravedad de la
enfermedad. Por lo general, se piensa que, por ejemplo, HPA-15b o
anticuerpos HPA-1b causarán enfermedad menos severa que, por ejemplo,
HPA-3a o HPA-1a aloanticuerpos. Sin embargo, en ausencia de pruebas o la
literatura suficiente para soportar estos supuestos,
3.1. El seguimiento y la estratificación del riesgo
En primer lugar se ha de determinarse si el embarazo es incompatible y, de hecho
en riesgo de FNAIT, dependiendo del genotipo paterno para los antígenos que
causan. Cuando el padre es homocigoto, cada embarazo es incompatible
consecutiva y por lo tanto el feto está en riesgo. Cuando el padre es heterocigoto, la
genotipificación fetal tiene que ser realizado. En caso de HPA1a aloinmunización,
complicaciones hemorrágicas, se utiliza la historia obstétrica. El predictor más
esto puede ser probado usando el ADN fetal libre de células en el plasma materno [ dieciséis
]. Además, usando la secuenciación en paralelo, fetal HPA-3, HPA-5, HPA-15
podría ser determinado, según lo sugerido por Wienzek-Lischka et al. [ 17 ]. En otros
casos, la amniocentesis tiene que ser realizada para obtener ADN fetal.
Cuando estableció que el embarazo es incompatible para el HPA-aloanticuerpos
presente en el suero materno, el cerebro fetal debe vigilarse estrechamente a través de
ultrasonido en serie. En esta etapa, idealmente una herramienta de diagnóstico no
invasiva se debe utilizar para evaluar y monitorear gravedad de la enfermedad fetal y
predecir la aparición de hemorragias. Para este propósito, algunos centros supervisan
aloanticuerpos títulos mediante valoración y cuantificación, aunque en su mayoría
todavía en un contexto de investigación. Mientras que altos niveles de anti-HPA-1a se
correlacionan con la enfermedad más grave, embarazos con niveles de anticuerpos
apenas detectables y un feto o neonato gravemente afectados se han descrito, así como
[ 18 ]. No hay valores de corte confiables para guiar la gestión individual se han
establecido hasta el momento. Por lo tanto, su uso en la predicción de la aparición de
hemorragia fetal / neonatal es algo contradictoria [ 18 - 20 ]. Varios otros mecanismos y los
marcadores están siendo estudiados ampliamente con el fin de que podamos predecir la
gravedad de la enfermedad fetal y neonatal durante el embarazo. Por ejemplo, se
informa que el patrón de glicosilación de la parte Fc de los aloanticuerpos anti-HPA (por
ejemplo fucosilación y galactosilación) que se correlaciona con los recuentos de
plaquetas neonatales, así como gravedad de la enfermedad [ 21 , 22 ]. Además, los
niveles de PCR de sangre de cordón están vinculados a gravedad de la enfermedad así
como [ 23 ]. También, el HLA-DRB3 * 01: 01 alelo, que se asocia con un mayor riesgo de
aloinmunización en caso de un embarazo incompatible HPA-1a, se evalúa a fondo por
esta razón y se ha demostrado que este alelo y otros alelos de HLA tienen ningún valor
adicional como un predictor de la gravedad de la enfermedad o la respuesta a IVIG [ 24 , 25
].
Otra gran nueva visión en la comprensión de la ocurrencia de ICH en FNAIT
es la interacción entre aloanticuerpos anti-HPA-1a y células endoteliales. Desde
la integrina β 3 que lleva el epítopo HPA-1a también está presente en células
endoteliales (en complejo con α V; α V β 3), se ha postulado que esto conduce a
tres diferentes subtipos de anti-HPA-1a [ 26 ]. El primer tipo es no complejo
específico y se unirá a β 3, con independencia de su complejo; el segundo subtipo
se unirá a β 3 sólo cuando en el complejo con
α 2 (principalmente plaquetas); El tercer tipo se unirá únicamente a β 3 cuando se
compleja a α V (células endoteliales) principalmente. Se ha sugerido que este tercer tipo
de anticuerpo juega un papel clave en el desarrollo de complicaciones hemorrágicas. La
primera prueba directa provino de los estudios murinos en ambos modelos murinos
activos y pasivos [ 4 ]. Ellos iluminados que se produjo ICHs independientemente de los
recuentos de plaquetas y, la señalización angiogénica más importante, que los
anticuerpos HPA1a inhibidas, la apoptosis de células endoteliales inducida, y la
disminución de la densidad de vasos en los cerebros afectados, así como retinas.
Además, muy recientemente un estudio retrospectivo evaluar sueros FNAIT humano
informó la ocurrencia de ICH estar relacionada con la presencia de anticuerpos
antiHPA1a-endoteliales específico, el anti- α V β 3 subtipo [ 26 ].
A la luz de los parámetros que carecen de predecir el riesgo de complicaciones
hemorrágicas en FNAIT, esto produce un punto de enfoque muy prometedor de la
investigación futura. Por lo tanto, en ausencia de parámetros de ultrasonido o de
laboratorio fiables durante el embarazo no invasivos para evaluar qué embarazos
incompatibles y aloinmunizados están en mayor riesgo de desarrollar
fiable de la aparición de complicaciones hemorrágicas graves hasta el momento es
la aparición de una HIC en los hermanos [ 27 , 28 ]. La tasa de recurrencia, sin la
aplicación de tratamiento prenatal, se estima que es tan alta como 79% [ 29 ]. Por lo
tanto, la
 Revisión de expertos de Hematología 731

la historia de un hermano que sufría de una HIC se utiliza generalmente para ajustar o
intensificar el tratamiento prenatal aplicado [ 27 , 30 , 31 ]. Kamphuis et al. [ 31 ] Utilizado una
estratificación de riesgo sobre la base de un hermano con ICH (alto riesgo) o ningún hermano
con ICH (riesgo estándar). Pacheco et al. [ 27 ] Dividido aún más este grupo de alto riesgo
basándose en la temporización de ICH, antes o después de 28 semanas ' gestación. Bussel et
al. [ 30 ] Utilizado el momento de la ICH para intensificar el tratamiento, así y identificado un
grupo de alto riesgo (ICH en el periodo perinatal), un grupo de muy alto riesgo (ICH entre 28 - 36
lapso de plaquetas transfundidas conduce a la necesidad de IUPTs al menos semanales y
por lo tanto el riesgo de complicaciones acumulado por embarazo, que se define como una
pérdida de embarazo o cesárea / entrega de emergencia, es tan alta como 11% [ 33 ]. Hoy
en día, dadas las complicaciones potenciales, solamente unos pocos centros
especializados siguen utilizando FBS con UITP adicional en su estrategia de gestión de
primera línea.

semanas), y un grupo de riesgo extremadamente alto (ICH antes de las 28 semanas).

Anteriormente, se utilizó el muestreo de sangre fetal (FBS) para evaluar los recuentos de
3.2.2. inmunoglobulinas intravenosa (IVIG)
plaquetas fetales y determinar la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, debido a los riesgos
Tratando de evitar la aplicación de la gestión invasiva peligrosos con FBS y
elevados de complicaciones, este procedimiento invasivo (de diagnóstico) es ahora casi
UITP, Bussel et al. [ 34 ] Fueron los primeros en informar de la administración
completamente abandonado como una estrategia de primera línea.
exitosa de IVIG en embarazos complicados por FNAIT, que fue adaptado
directamente del tratamiento de la trombocitopenia inmune (ITP) durante el
embarazo. El tratamiento con inmunoglobulina primero se ha utilizado en el
tratamiento de la inmunodeficiencia primaria en 1952, pero en las últimas
décadas el número de indicaciones se ha incrementado rápidamente [ 35 , 36 ].
3.2. tratamiento prenatal

Antes de discutir las posibles opciones de tratamiento prenatal, es importante tener en
cuenta el verdadero objetivo del tratamiento prenatal. En los embarazos complicados
por FNAIT, el objetivo es clínicamente relevante para prevenir complicaciones
hemorrágicas, en lugar de prevenir la trombocitopenia (grave). Incluso
extremadamente bajos recuentos de plaquetas no necesariamente dan lugar a una
hemorragia clínica, y existe una creciente evidencia de otros mecanismos patológicos
que juegan un papel clave en el desarrollo de problemas de sangrado en FNAIT [ 4 , 5 ].
Por lo tanto, el uso de los recuentos de plaquetas como parámetro de resultado para
evaluar la eficacia de la gestión prenatal es al menos discutible. Al comparar las
diferentes estrategias de gestión, esto debe ser tenido en cuenta. Una visión general
de todas las estrategias de tratamiento prenatal se puede encontrar en
tabla 1 y un resumen de nuestra estrategia de gestión recomendado se muestra
en Figura 1 .
3.2.1. La transfusión de plaquetas
La primera estrategia de gestión prenatal en FNAIT era guiada por ultrasonido de
FBS, seguido si es necesario por una transfusión de plaquetas intrauterino (UITP), se
realizó por primera vez por Daffós en 1983 [ 32 ].
IVIG es un multi-donante agrupado
producto de la sangre hecha de anticuerpos IgG humanos, que teóricamente puede resultar
en el potencial de transmitir infecciones de origen sanguíneo [ 37 ]. Los efectos secundarios
más reportados de IGIV son dosis-dependiente e incluyen dolores de cabeza, mareos o
sarpullido en la piel. En raras ocasiones, la insuficiencia renal, meningitis aséptica, y
complicaciones trombóticas se producen [ 38 ]. El uso de inmunoglobulina intravenosa como
un tratamiento prenatal en los embarazos complicados por FNAIT todavía los datos de
seguimiento a largo plazo de los niños tratados con IGIV durante la vida fetal se carece
actualmente fuera de las indicaciones y. Sin embargo, un estudio de cohorte que examinó
el resultado del neurodesarrollo de 37 niños expuestos a IGIV concluyó que la exposición
intrauterina a IGIV no parecen tener ningún efecto adverso clínicamente aparentes en la
primera infancia [ 39 ]. En la falta de estudios que comparan IVIG a un grupo adecuado de
control (placebo o ningún tratamiento), no hay conclusiones pueden extraerse en su efecto.
En cambio, el tratamiento IVIG es por lo general en comparación con las estrategias de
gestión invasivos o el tratamiento con IgIV y corticosteroides. En una reciente revisión
sistemática, la evaluación de un total de 27 estudios, se informó de una tasa de éxito del
98,7% en la prevención de la HIC en los embarazos tratados con inmunoglobulina
intravenosa única [ 33 ]. Esto está en línea con el 97.3% reportado en la anterior Cochrane
análisis [ 40 ].

Además de la ventaja de evaluar el estado fetal y ser capaz de aplicar un

tratamiento inmediato esta estrategia invasiva tiene muchas desventajas y un Debido a la naturaleza no invasiva y su eficacia igual a FBS y UITP, IVIG ganó
alto riesgo de complicaciones. No sólo es la punción del cordón umbilical del feto terreno rápidamente y se encuentra actualmente en la mayoría de los centros de la
potencialmente trombocitopénica en FNAIT extremadamente peligroso. La corta primera línea de terapia en FNAIT. IVIG se administró primero en 1,0 g kg de peso
vida corporal / materna por semana,

Tabla 1. Visión general de las estrategias de gestión prenatales y postnatales en FNAIT.

Prenatal Postnatal

Tratamiento Indicación / Dosis Beneficio Riesgo Indicación / Dosis Beneficio Riesgo

Plaqueta Various, de semanal a Tratamiento alta tasa de complicaciones Primera opción efecto directo sobre infecciones
transfusión antes de la entrega sólo se Evita la supervisión (Pérdida fetal, parto de PLT <20 - 30 profilaxis PLT recuento de plaquetas Las reacciones

trombocitopenia emergencia) <50 - 100 cuando el alérgicas o

sangrado febriles

IVIG Primera opción no invasiva administración ciega Además de azar prolonga y Retraso en

0,5 g o 1 g / kg / semana Evita la ICH Costoso PTx 1 g / kg / día para 2 - 5 optimiza efecto de PTx respuesta
días No después de IGIV azar
prenatal

Los corticosteroides Además de IVIG no invasiva, efectos secundarios relacionados con la dosisNo hay indicación beneficiarse claro Sin evidencia
Prednisone 0,5 mg de lo contrario beneficiarse oligohidramnios Metilprednisona 1 mg
claro iv cada 8 h

PLT: recuento de plaquetas, × 10 9 / L; PTx: transfusión de plaquetas; IVIG: inmunoglobulinas intravenosas; ICH: hemorragia intracraneal.
732 D. WINKELHORST ET AL.

Figura 1. Recomendaciones para el manejo prenatal en los embarazos complicados por FNAIT.

que fue adaptado a partir del tratamiento de ITP también. Diferentes estrategias con informar de un aumento significativo en el recuento de plaquetas cuando se añade a la

respecto a la dosis (0,5 g / kg / semana o 2,0 g / kg / semana) y el inicio del tratamiento se prednisona IGIV utilizado un auto-definida y medida de resultado compleja (recuento de

han aplicado desde [ 8 , 30 , 31 ]. Desde entonces, el único factor de riesgo evidente para el plaquetas> 25 × 10 9 en segundo muestreo, o un aumento de> 10 × 10 9 o un recuento de

desarrollo de una HIC hasta ahora es la aparición de una HIC en un hermano, parece plaquetas> 40 × 10 9 / L que no se redujo en> 10 × 10 9 / L) [ 9 ]. Todos los otros estudios que

lógico para estratificar los embarazos en dos grupos con dos estrategias de tratamiento comparan el tratamiento IVIG a un tratamiento con inmunoglobulina intravenosa y los

IVIG diferentes con respecto a la dosis y comenzar. esteroides, incluyendo un ensayo controlado aleatorio, no encontraron diferencias significativas

en el recuento de plaquetas, ICH y la mortalidad [ 8 , 28 , 30 , 42 , 43 , 45 ].

La edad gestacional al inicio del tratamiento se basa principalmente en el inicio

estimado de HIC. El estudio más amplio que describe 43 casos de ICH, informó la
edad gestacional de inicio a ser inferior a 28 semanas en el 54% de los casos [ 41 ].
Esto admite el inicio más temprano que la IVIG (en Europa) común 28 semanas ' la 3.3. inmunoprofilaxis
gestación, por ejemplo, 24 o incluso 20 semanas (lo cual es común en los Estados
Adaptado de la capacidad de prevenir HDFN asociado-RhD con el uso de anti-D
Unidos de América). Se necesitan más datos para hacer una recomendación firme. En
inmunoprofilaxis durante el embarazo y después del parto, otro foco de tratamiento
las mujeres con un hijo con una HIC, IGIV es comúnmente comenzó antes, a las 16
prenatal puede ser la prevención de la aloinmunización, estudios que utilizan
semanas ' gestación o incluso antes.
anticuerpos anti-HPA-1a recombinante, B2G Δ atrapar [ 46 ], Han mostrado que este
tratamiento prolonga eficazmente la supervivencia de las plaquetas hasta tres veces,
lo que sugiere su potencial terapéutico in vivo. Sin embargo, no hay estudios clínicos
in vivo que evalúan su eficacia y seguridad han sido publicados hasta el momento.
3.2.3. Los corticosteroides
Otro enfoque es el uso de anticuerpos anti-HPA-1a humanos, similares a la anti-D,
Para reducir posibles quejas de dolor de cabeza y apoyar su eficacia, los
que se extrae del plasma de mujeres inmunizados. Esto está siendo investigado
corticosteroides pueden ser añadidos al tratamiento IVIG. Esta estrategia fue descrita
actualmente en el proyecto PROFNAIT [ 47 ]. No hay resultados de la fase I / II o fase
por primera vez por el grupo de Bussel et al. también [ 34 ]. Comenzaron con la adición
III de ensayos clínicos han sido publicados.
de 3 - 5 mg / kg de dexametasona al tratamiento IVIG, pero debido a efectos limitados,
así como efectos secundarios significativos, tales como oligohidramnios, esta terapia
se interrumpió pronto, así como el aparato una dosis menor de

1,5 mg de dexametasona, ya que no tuvo ningún efecto adicional en comparación con el

tratamiento IVIG sola [ 42 , 43 ]. a continuación, dexametasona fue reemplazado por
prednisona, que parece tener menos efectos secundarios a una dosis de 0,5 mg / kg /
día. El tratamiento como singular, parece que la prednisona (en una dosis de 0,5 mg / kg
/ día) es inferior al tratamiento IVIG [ 44 ]. El beneficio y la eficacia de la adición de
prednisona a IGIV se debate y aún no probados. El único estudio
3.4. Modo y tiempos de entrega
Por último, la gestión prenatal incluye la determinación del modo y el momento
de la entrega. En el mayor estudio prospectivo de cribado en FNAIT realizados
hasta ahora, 100,448 mujeres embarazadas fueron seleccionados para su tipo
HPA-1a y de antiHPA-1a [ 48 ]. Anti-HPA-1a se encontró en 170 embarazos y

en lugar de la administración del tratamiento prenatal, se llevó a cabo una
cesárea planificada, a corto plazo. De estos aloinmunizados 170 embarazos,
nacieron 57 recién nacidos con FNAIT severa, de los cuales 3 sufrieron
complicaciones graves (ICH o muerte intrauterina). Estos números se
compararon con 15 estudios prospectivos publicados previamente combinados
(10 complicaciones graves en 51 embarazos aloinmunizados). Sobre la base
de esta comparación, concluyeron que la estrategia aplicada de una cesárea a
corto plazo resultó en un menor número de complicaciones graves. Hay que
tener en cuenta que este estudio no describió si o una ecografía rutinaria del
cerebro neonatal se realizó para detectar la HIC que el 21,5% de los recién
nacidos sufrieron efectos adversos y fueron tratados en la unidad de cuidados
intensivos neonatales y que el diseño de la 15 estudios fue altamente
heterogéneo.
Junto a la realización de una cesárea como estrategia de tratamiento, la mayoría de los
centros realizan una cesárea planificada, a corto plazo, con el fin de reducir el riesgo de un
posible trauma del nacimiento. Sin embargo, se carece de evidencia de este razonamiento.
En primer lugar, el riesgo intraparto específico de hemorragia nunca ha sido probada y, en
una pequeña cohorte de análisis, el parto vaginal no se asoció con la aparición de ICH [ 49 ].
En segundo lugar, en el análisis de 43 casos de ICH, no se detectaron hemorragias
intraparto y se pensó que solamente 3 de 43 ICHs que se han producido después de la
entrega [ 41 ]. Además, la mayoría de las mujeres que reciben terapia prenatal son
multíparas y por lo general se espera un parto espontáneo no traumático. Así, en las
mujeres con un parto vaginal previo, sin un hermano que sufría de ICH, una inducción
planificada del trabajo puede considerarse una estrategia segura. Aunque no existe
evidencia para aconsejar sobre un modo de entrega en caso de una ICH en el útero,
posiblemente la opción más segura es un corto plazo CS. Para todos los partos vaginales,
se recomienda evitar cualquier tipo de eventos traumáticos potenciales, tales como
electrodos del cuero cabelludo, muestreos de sangre del cuero cabelludo o el parto vaginal
asistido. Directamente después de la entrega, se deben tomar muestras de sangre de
cordón para evaluar rápidamente recuento de plaquetas.
4. Gestión de postnatal
El objetivo del tratamiento postnatal en FNAIT es prevenir o detener la hemorragia
trombocitopénica neonatal. Como parte de la evaluación inicial, los recién nacidos
deben ser revisados ​para el sangrado de la piel y también un examen de
ultrasonido craneal para excluir la HIC se debe realizar. La evaluación de
laboratorio debe realizarse inmediatamente, preferiblemente de sangre del cordón
umbilical, para evaluar la gravedad de la trombocitopenia. Dependiendo tanto de
la presentación clínica y la gravedad de la trombocitopenia, se determinará el
tratamiento óptimo.
4.1. Supervisión
Durante los primeros días de vida, los recuentos de plaquetas deben ser evaluados
diariamente. Debido a la caída natural del recuento plaquetario neonatal en la primera semana
de vida, se aconseja vigilar las plaquetas neonatales al menos hasta 5 días después del
nacimiento o hasta que haya un aumento sostenido del número de plaquetas [ 50 , 51 ]. El
recuento nadir de plaquetas normalmente se produce en 36 - 48 h después del nacimiento. Con
o sin
Revisión de expertos de Hematología 733
tratamiento, el recién nacido debe alcanzar recuentos de plaquetas normales dentro de 8 - 10
días.
Independientemente del recuento de plaquetas, todos los recién nacidos con un
diagnóstico confirmado deben someterse a obtención de imágenes cerebral por ultrasonido,
preferiblemente dentro de las primeras 24 h [ 5 , 52 ]. La mayoría de HIC ya han ocurrido en el
útero y por lo tanto se han detectado principalmente en los primeros días de vida. Sin
embargo, de vez en cuando ICH puede ser detectado en o después del cuarto o quinto día
de vida, así [ 41 ]. Como bajos niveles de plaquetas en los recién nacidos han demostrado
estar asociado con severa retinopatía del prematuro posterior agresiva, el examen del fondo
de ojo neonatal se puede considerar, especialmente en los recién nacidos con
trombocitopenia grave [ 53 ].
4.2. tratamiento posnatal
El mejor manejo del neonato sufre de FNAIT depende de la condición clínica y
la gravedad de la trombocitopenia [ 54 ]. A pesar de la ya mencionada falta de
pruebas sobre las estrategias de gestión postnatales, existe un consenso
internacional de que la primera opción de tratamiento debe ser una transfusión
de plaquetas, administrado tan pronto como sea posible. Otras terapias que se
pueden aplicar son IgIV o corticosteroides. tabla 1
muestra un resumen de las diferentes estrategias de manejo postnatal. También, una visión
general de los estudios de observación que describen el tratamiento neonatal en FNAIT se
da en Tabla 2 .
4.2.1. La transfusión de plaquetas
Las transfusiones de plaquetas se pueden administrar en caso de trombocitopenia
neonatal, ya sea en un profiláctico (neonato no sangrantes) o un (neonato sangrado)
entorno terapéutico. De todos los recién nacidos trombocitopénicos transfundidos, hasta el
98% fueron transfundida como medida profiláctica [ 55 ]. Al igual que con todas las terapias
y, especialmente, la profilaxis, los beneficios tienen que ser mayores que los riesgos. En
estos casos los riesgos de la hemorragia (potencial) deben ser comparados con los
riesgos de las transfusiones de plaquetas, que son la transmisión de infecciones no
bacterianas, inmunización, reacciones febriles, reacciones hemolíticas, reacciones
alérgicas, y la lesión pulmonar relacionada con la transfusión [ 51 , 56 , 57 ].
Por lo tanto los recién nacidos con trombocitopenia sólo deben ser transfundidos
en el caso de (muy) trombocitopenia grave. están siendo utilizados actualmente varios
umbrales para las transfusiones (profiláctico) de plaquetas, basado en un bajo nivel de
evidencia (opinión principalmente experto). En las últimas décadas estos umbrales
poco a poco se han reducido debido a la falta de evidencia de un efecto protector [ 58 ].
Para los neonatos que no sangra estables, la mayoría de centros han establecer un
umbral para la transfusión profiláctica a 30x10 9 / L. Sin embargo, otros centros, por
ejemplo, el hospital de referencia holandés para FNAIT, utilice un umbral más bajo de
20 × 10 9 / L [ 59 ]. El umbral puede ser elevado a 50 × 10 9 / L en el caso de factores de
riesgo adicionales, tales como un hermano que sufría de ICH, una operación
planificada, la recuperación de un gran hemorragia, la prematuridad severa (<32
semanas ' gestación), bajo peso al nacer (<1000 g dentro de la primera semana de
edad) o un neonato clínicamente inestable. En el caso de un neonato sangrado por lo
general el umbral se intensifica a 50 × 10 9 / L, o incluso 100 × 10 9 / L en caso de
grandes hemorragias [ 60 ].
Idealmente, el producto transfundido contiene plaquetas de antígeno-negativas.
En caso de un embarazo posterior o diagnóstico prenatal de FNAIT, el responsable
de aloanticuerpos es conocida y
734 D. WINKELHORST ET AL.

plaquetas adecuados pueden ser ordenados en el tiempo. Sin embargo, en los casos índice,
la confirmación del diagnóstico puede tomar un par de días, por lo que el responsable de
aloanticuerpos de plaquetas es aún desconocido. En vista de los pobres resultados de
hemorragias mayores, transfusiones de plaquetas en estos recién nacidos no deben

PTx R es eficaz corrección PT <30 y debe ser primera línea de

Sin efecto de la IgIV posnatal después de IGIV prenatal cuando se añade

retrasarse [ 60 - 62 ]. En estos casos las plaquetas idealmente HPA-1BB / 5Aa se transfunden,

recuento de plaquetas de seguridad en la edad media de 3 días que son antigennegative para 90% de los casos FNAIT [ 63 ]. Cuando imposible de obtener o
no directamente disponible, la transfusión puede contener plaquetas aleatorias o plaquetas
El resultado del tratamiento

PLT aumento> 80 después del 1 de - 2 PTx R en el 59%

maternas lavadas. Aunque las plaquetas maternas parecen ser la opción superior, ya que
conclusiones

No hay conclusiones sobre el tratamiento neonatal

No hay conclusiones sobre el tratamiento neonatal

No hay conclusiones sobre el tratamiento neonatal

todos los aloanticuerpos en la circulación fetal son invariablemente incapaz de interactuar con
las plaquetas maternas, éstos necesitan ser lavados y se irradia, que puede destruir las
del tratamiento en índice FNAIT

plaquetas y hace que sea una estrategia requiere mucho tiempo. En situaciones urgentes, los
recién nacidos también pueden ser transfundidos con plaquetas aleatorias. Como se analiza
por Kiefel et al. [ 60 ], Múltiples transfusiones de plaquetas al azar son suficientes para
aumentar el recuento de plaquetas en la mayoría de los casos FNAIT y por lo tanto son una
a PTx

estrategia aceptable cuando las plaquetas donante compatible no están disponibles.

esteroides añadidos

(2,8)
4
0

A pesar del consenso en la transfusión de plaquetas es la primera línea de terapia,

Los

no hay acuerdo sobre una ' seguro ' recuento de plaquetas o un régimen de transfusión
efectiva [ 64 ].
PTx +
IGIV
tratamiento neonatal un

(1,6)

(3)

(2.1)
18

11
11
8

6
0

Desconocido R / M / número

Desconocido R / M / número
PTx R

4.2.2. IVIG
(4)
2
0

0
+M

Además de ser una estrategia de tratamiento prenatal eficaz en la prevención de

R PTx

(1,5)

(1.3)

complicaciones hemorrágicas, IVIG también se aplica como una estrategia de gestión

(1,6)

1
13

16
7

2
0

neonatal en FNAIT. Una vez más su mecanismo de trabajo es bastante exacta no revelada.
(1,5)
PTx

(1)
37

Las teorías son que la destrucción de plaquetas periférica se inhibe a través de cambios en
M

4
8

los receptores Fc sobre las plaquetas y macrófagos, así como a través de mecanismos
2 (<20)
PLT

independientes del receptor Fc [ sesenta y cinco , 66 ]. Para todas las indicaciones, el

<30

NR
17

11

19
8

tratamiento neonatal de IVIG se usa con una dosis de 1 - 2 g / kg, durante 2 - 5 días
sesenta y cinco

Los datos presentados como número de casos con transfusiones (número de transfusiones de media) PLT: recuento de plaquetas, x10 9 / l; PTx: transfusión de
92 (3 - 223)
La media de PLT en

consecutivos [ 67 , 68 ]. Con base en un análisis retrospectivo de cohortes, se sabe que la IVIG

nacimiento
Salir

parece tener una tasa de respuesta de aproximadamente el 65% de los casos detectados
NR

NR
95

11

17

después del nacimiento [ 67 ]. Sin embargo, este efecto tarda más tiempo que la de una
transfusión de plaquetas, y el aumento en el recuento de plaquetas toma después del
después PTx

tratamiento IVIG puede tomar al menos 24 - 48 h [ 68 , 69 ]. Por lo tanto, IVIG no debe aplicarse
reportado
IVIG

PLT <20

como terapia de primera línea solo en el tratamiento de neonatos trombocitopénicos con

No

sospecha de FNAIT. Además, cuando se aplica un tratamiento IVIG después del tratamiento
Protocolo de tratamiento

materna prenatal con IVIG, el efecto beneficioso parece estar limitado en comparación con
No se informa, solo centro
PTx no

No se informa, multicéntrico

No se informa, multicéntrico

el tratamiento sólo con transfusiones de plaquetas [ 68 ].

PLT <20

PLT <50
sangrantes

Various, solo centro

Various, multicéntrico
sangrado PTx

PLT <50

PLT <50

En nuestro centro, HPA-1BB / concentrados de plaquetas 5Aa están disponibles

El

24/7, por lo tanto el tratamiento IVIG postnatal solamente se administra en caso de

persistencia de trombocitopenia muy grave (<20 × 10 9 / L) a pesar de dos transfusiones
plaquetas; R: al azar; M: emparejado; IVIG: inmunoglobulinas intravenosas.
PT <30 + PTx + 3 días de

de plaquetas coincidentes anteriores. en sit u ciones donde no hay disponibilidad directa

Tabla 2. observacional de cohortes estudios sobre el tratamiento postnatal.

de plaquetas coincidentes, IVIG se pueden añadir a una transfusión al azar con el fin de
Índice o posterior

La posterior (13)
La posterior (17)

PTx R + 4 días de

optimizar y prolongar el efecto de la transfusión [ 70 ].

observación

observación
22 Con posterioridad

19 Índice de (6) +
20 Índice de (3) +

120 Índice
17 Índice

12 Índice

27 Índice

4.2.3. Otros (corticosteroides, transfusiones de intercambio)

norte

opciones de gestión alternativas incluyen el tratamiento y el intercambio de

transfusiones de corticosteroides. La administración de corticosteroides para tratar
la trombocitopenia, con una dosis de 1 mg metilprednisona intravenosa cada 8 h,
Van der Lugt, 2015

Fratellanza de 2006,
Retrospectivo

Retrospectivo

Retrospectivo

Retrospectivo
Retrospectivo

Retrospectivo

Retrospectivo

fue sugerido previamente por el grupo de Bussel et al. [ 62 ]. Sin embargo, teniendo
Bakchoul, 2013

Ghevaert de 2007
Te Pas, 2007,

Kiefel de 2006,
Cook, 2012,

en cuenta la falta de pruebas y los posibles efectos secundarios, el uso de

Autor, año

corticosteroides para esta indicación aparece [cuestionable 67 , 68 , 71 ].

un
 Revisión de expertos de Hematología 735

En el siglo anterior, exanguinotransfusión, que elimina una parte de los
anticuerpos circulantes nocivos de la circulación fetal, se aplica a veces en
situaciones muy urgentes y cuando no se disponía de las plaquetas y el
tratamiento con IGIV tomarían demasiado tiempo [ 72 ]. Esta terapia está ahora
completamente abandonado debido a los altos riesgos de (sangrado)
complicaciones asociadas con transfusiones de intercambio, en particular en los
recién nacidos trombocitopénicos.
la prevención de complicaciones hemorrágicas graves. Después de la detección de
casos de anti-HPA-1a, la prevención se puede lograr a través de terapia prenatal
preventiva oportuna con IVIG o una posible inmunoprofilaxis. Por lo tanto, junto a la
necesidad de aumentar el nivel de evidencia para optimizar las directrices clínicas y
recomendaciones para el tratamiento FNAIT, prenatal y postnatal, hay una necesidad
de una duración de investigación para evaluar la eficacia de la aplicación de la
detección FNAIT basado en la población.

5. Comentarios de expertos 6. Vista Cinco años

FNAIT es un problema de salud importante que puede conducir a la enfermedad
Dada la rareza de la enfermedad y por lo tanto la dificultad de obtener nuevas
potencialmente mortal. Evidencia de onmanagement FNAIT es limitado, y con diseños
pruebas para determinar posnatal óptima y tratamiento prenatal de la FNAIT, se
altamente desviarse en los estudios de poca potencia, es difícil de percibir una visión clara
requiere una mayor colaboración internacional para desarrollar pautas de
y desarrollar recomendaciones internacionales o directrices clínicas. Sin embargo, creemos
tratamiento y proporcionar nuevas pruebas. Con suerte, en 5 años, invasor de FBS
que todavía algunas conclusiones pueden extraerse de esta pequeña evidencia. En primer
y UITP serán totalmente abandonados en todos los centros y se sustituyen por
lugar, tratamiento prenatal óptimo debería restringirse a las estrategias de tratamiento no
tratamiento IVIG prenatal. Además, esperamos que el debate sobre si debe o no
invasivas. Debido a la alta tasa de complicaciones por embarazo, que se estima ser tan alta
aplicar la detección prenatal de FNAIT continuará. Con los resultados de nuestro
como 11%, FBS o UITP deben ser abandonados por completo, tanto si se aplica como
estudio prospectivo nacional de cribado (HPA-prueba durante el embarazo, el
procedimiento diagnóstico o terapéutico. En segundo lugar, mientras que ningún beneficio
estudio HIP), esperamos poder ofrecer la prueba definitiva para determinar si es o
del tratamiento con corticosteroides se ha demostrado, el tratamiento prenatal no invasivo
no la detección HPA-1a de base poblacional será costo efectivo y eficiente, al
debe consistir sólo infusiones semanales de IGIV. Teniendo en cuenta los efectos
menos en el Países Bajos. Al lado de abordar este problema sin respuesta,
secundarios relacionados con la dosis, el uso offlabel, los costos y la efectividad como se
esperamos que los datos de este estudio nos permite desarrollar un modelo de
muestra en cohortes pequeñas, IVIG deben ser dosificados lo más bajo posible. Aunque el
clasificación de riesgo. Esto nos permitirá identificar los embarazos aloinmunizados
nivel de evidencia es débil, el efecto de 0,5 g / kg / semana parece comparable a la de
en alto riesgo de desarrollar una complicación hemorrágica y de este modo facilitar
la gestión prenatal dirigida.

1,0 g / kg / semana, cuando se aplica en los embarazos de riesgo estándar (sin un

hermano que sufrió ICH) [ 31 ]. Creemos que en estos standardrisk embarazos los
IVIGdoses se pueden bajar de forma segura a 0,5 g / kg / semana, a partir de una edad
gestacional de 24 semanas. Embarazos después de un primer niño afectado que sufrió Cuestiones clave
una HIC deben ser considerados como los embarazos y el tratamiento de alto riesgo se
● FNAIT es una de las principales causas de trombocitopenia en recién
debe iniciar antes, a las 12 - 16 semanas, con la dosis regular de 1,0 g / kg / sem. Decisión
nacidos sanos
sobre el tipo de parto debe basarse principalmente en razones obstétricas, a menos que
● El tratamiento prenatal utiliza para incluir FBS y UITP, pero esta estrategia de
una en el útero ICH se produjo en el embarazo actual. directrices de gestión postnatales
manejo gradualmente se ha abandonado debido a las complicaciones
se basan en el nivel de evidencia aún más débil, ya que no se han descrito ensayos
potenciales y el uso de IGIV alternativa válida.
controlados aleatorios (ECA) y sólo unas pocas cohortes observacionales. En caso de
● El tratamiento prenatal en FNAIT hoy en día se basa principalmente en el tratamiento no invasivo
sospecha o confirmación de FNAIT y una trombocitopenia grave, la piedra angular y la
con inmunoglobulina intravenosa semanal
primera elección de la terapia es una transfusión de plaquetas. Dependiendo de la
● tratamiento neonatal se determina por gravedad de la trombocitopenia y la
disponibilidad, una transfusión de plaquetas emparejado debe ser utilizado,
condición clínica
potencialmente en combinación con el tratamiento con IVIG. Si las plaquetas
● Primera elección de la terapia neonatal en FNAIT es un (emparejado) transfusión de
emparejados no están disponibles, plaquetas aleatorias pueden ser utilizados pero se
plaquetas
reducirán el aumento en el recuento de plaquetas. Umbral de transfusión se puede bajar
● tratamiento postnatal se puede complementar con tratamiento IVIG en caso de no
a 20 × 10 9 / L en los bebés no presentan sangrados y debe ser elevado a 50 × 10 9 / L en
respuesta a las transfusiones emparejados, o como una adición a las transfusiones
caso de neonatos sangrado. No hay necesidad de que sea un ECA o un gran análisis de
aleatorios cuando no hay plaquetas coincidentes están disponibles.
cohorte observacional para optimizar las recomendaciones sobre el tratamiento postnatal
de índice y posteriores recién nacidos con FNAIT. Creemos que, con el fin de hacer una
mejora realmente significativa en la gestión de FNAIT, los médicos deben ser capaces de
prevenir el índice de casos que se produzcan, a través de la detección prenatal HPA-1a Fondos
basado en la población. De esta manera será posible identificar la gran mayoría de los
El manuscrito no fue financiado.
casos índice de FNAIT, es decir, los casos que son causadas por anti-HPA-1a. Mientras
que HPA1a es la causa predominante de FNAIT y de Hemorragia severa en concreto, la
detección HPA1a dará lugar a la más óptima
Declaración de interés
Los autores no tienen relaciones relevantes o participación financiera con cualquier organización o
entidad con un interés financiero en conflicto o financiera con la materia o materiales discutidos en el
manuscrito. Esto incluye empleo, consultorías, honorarios, propiedad de acciones u opciones,
testimonios de expertos, becas o patentes recibidas o pendientes, o regalías.
736 D. WINKELHORST ET AL.
ORCID
dian Winkelhorst http://orcid.org/0000-0002-6538-5752
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