CAPITULO 1.

GENERALIDADES DE ANTIMICROBIANOS

INTRODUCCIÓN A LA TERAPIA ANTIMICROBIANA

En la historia de la medicina el descubrimiento, desarrollo y aplicación clínica de los

antimicrobianos (figura 1.1) se consideran unos de los mayores avances en el campo
de la terapéutica, debido a que permitieron un cambio radical en la morbilidad y
mortalidad de las enfermedades infecciosas.

Figura 1.1 Personajes en la historia de los antimicrobianos

A Pasteur Louis el origen microbiano de enfermedades. B Ehrlich Paul compuestos de

acción selectiva sobre los microorganismos. C Domagk Gerhard introdujo la
sulfanilamida primer quimioterápico. D Fleming Alexander descubridor de la penicilina
primer antibiótico

Los medicamentos antimicrobianos actúan sobre agentes exógenos (microorganismos)

y no sobre el paciente, constituyéndose en una acción etiológica, que ha permitido curar
infecciones graves, incluso de elevada mortalidad como la sepsis. Los microorganismos
patógenos pertenecen a cuatro categorías: bacterias, hongos, parásitos y virus.

Un antimicrobiano es un medicamento que inhibe el crecimiento o destruye a

microorganismos sin producir efectos tóxicos en el huésped. Por su origen los
antimicrobianos clásicamente los dividimos en dos: quimioterápicos y antibióticos. Un
quimioterápico es una sustancia química, de origen sintético, mientras que un antibiótico
es un medicamento producido por o derivado de microorganismos. Actualmente esta
clasificación ha perdido su significado restrictivo, debido a que antibióticos como el
cloranfenicol se obtienen por síntesis y también porque se han introducido en el mercado
antimicrobianos semisintéticos.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS

Existen tres formas principales de clasificar a los antimicrobianos:

a) Por su espectro
Es decir, el conjunto de agentes patógenos que resultan afectados por el antimicrobiano.
Así los podemos clasificar como antibacterianos, antivíricos, antifúngicos o
antiparasitarios. A su vez los antibacterianos los podemos clasificar como de espectro
amplio, reducido o intermedio. Un antibacteriano de espectro amplio actúa contra cocos,
bacilos, espiroquetas, actinomicetos, micoplasmas/clamidias, rickettsias y algunos
protozoarios, mientras un antimicrobiano de espectro reducido actúa sobre algunas de
ellas. Uno de acción intermedia posee un espectro entre amplio y reducido.

b) Por la respuesta
Se refiere a la consecuencia de la acción del antimicrobiano, y se tiene dos respuestas:
bacteriostática y bactericida. Los antimicrobianos bacteriostáticos inhiben el crecimiento
de los microorganismo, pero no las matan, mientras que los antimicrobianos bactericidas
matan a las bacterias (figura 1.2).

Figura 1.2 Respuesta bactericida y bacteriostática in vitro.

Modificado de Luellmann, Color Atlas of Pharmacology, 2005.

c) Por su estructura química

Se refiere a la estructura química común a los miembros de grupo: ejemplos β-
lactámicos, tetraciclinas, etc.

RELACIÓN FARMACOCINÉTICA FARMACODINAMIA

Resulta fundamental valorar la relación entre farmacocinética y farmacodinamia, es

decir, la relación entre la concentración alcanzada por el antibiótico en el lugar de la
infección y su actividad antibacteriana. De acuerdo a la duración del efecto y su actividad
los agentes antimicrobianos los clasificamos en dos grupos:

a) Con acción dependiente de la concentración (ejemplo aminoglucósidos o quinolonas).

En ellos, la mayor actividad bactericida se obtiene en concentraciones superiores a la
concentración mínima inhibidora (CMI) en el sitio de la infección. El efecto bactericida
es mayor y más prolongado a mayor concentración.

b) Con acción dependiente del tiempo (ejemplo β-lactámicos, glucopéptidos). Su

concentración en el lugar de la infección debe superar la CMI durante, al menos, la mitad
del intervalo de administración. El efecto bactericida es saturable, es decir,
concentraciones muy elevadas no aumentan la actividad antibacteriana. Precisan
concentraciones mantenidas en el tiempo ligeramente superiores a la CMI.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

Se mencionó que los antimicrobianos pueden inhibir el crecimiento o destruir a

microorganismos infecciosos, ello lo hacen mediante los siguientes mecanismos de
acción (figura 1.3):

Figura 1.3 Mecanismos de acción de los antimicrobianos

a) Inhibición de la síntesis de la pared celular
La pared celular es la estructura más externa de las bacterias, les confiere la forma y
protege de cambios osmóticos. El componente afectado en la pared es el
peptidoglucano que proporciona una estabilidad mecánica rígida. La pared celular es
una característica exclusiva de las células procariotas que no comparten las células
eucariotas (como la de los mamíferos), por lo tanto, los fármacos que actúan a este nivel
son muy selectivos y poco tóxicos para el huésped. Como ejemplos se tiene a los β-
lactámicos y a los glucopéptidos.

b) Alteración de la membrana celular

Produce cambios en la permeabilidad, con pérdida de componentes intracelulares y
muerte de los microorganismos. Como ejemplos tenemos a las polimixinas y a los
antimicóticos poliénicos.

c) Inhibición de la síntesis de proteínas

La síntesis de proteínas se realiza por los ribosomas, los ribosomas bacterianos se
encuentran constituidos por subunidades 50s y 30s, a diferencia de los humanos que
poseen una subunidad 60s y otra 40s. Si se inhibe la síntesis de proteínas se
compromete el crecimiento y la multiplicación bacteriana. Actúan mediante este
mecanismo los aminoglucósidos, lincosamidas, macrólidos, tetraciclinas y fenicoles.

d) Interferencia con la síntesis y/o metabolismo de los ácidos nucleicos

Lo que afecta la multiplicación y el metabolismo bacteriano, que se encuentran dirigidos
por su ADN. Este mecanismo lo poseen las quinolonas y el antituberculoso rifampicina.

e) Antimetabolitos
Que bloquean la síntesis de un metabolito, como ser las sulfonamidas y
diaminopirimidinas que bloquean la síntesis del ácido fólico. A diferencia de los
mamíferos, las bacterias deben sintetizar su propio folato a partir del ácido
paraaminobenzoico (P.A.B.A), el ácido fólico es un cofactor esencial para la síntesis de
las purinas.

Este último mecanismo es exclusivo de los quimioterápicos, mientras los otros cuatro
son compartidos por antibióticos y quimioterápicos.

RESISTENCIA MICROBIANA

Cuando un antimicrobiano es ineficaz frente a un microorganismo, se considera que

este es resistente. La resistencia a los antimicrobianos puede ser adquirida o natural
(innata).
La resistencia natural es una característica propia de un microorganismo en particular,
por ejemplo Pseudomona aeruginosa nunca ha sido sensible al tratamiento con
bencilpenicilina. La resistencia adquirida se produce cuando una bacteria que era
sensible a un antibiótico se toma resistente.

El desarrollo de la resistencia clínica a los antimicrobianos es un problema muy

importante que impone grandes limitaciones al tratamiento médico de muchas
enfermedades infecciosas.

Las consecuencias directas de una infección producida por microorganismos resistentes

pueden ser severas, incluyendo enfermedad prolongada, incremento de la mortalidad,
estadía hospitalaria prolongada, pérdida de protección a pacientes que se sometan a
cirugía, inmunocomprometidos e incremento de costos.

El caso del estafilococo dorado es un ejemplo ilustrativo del problema de la resistencia

antimicrobiana. Este microorganismo fue identificado en 1882, siendo completamente
sensible a la penicilina, que se introdujo en el mercado en 1941. La resistencia a la
penicilina fue informada en 1942, debido a la producción de la penicilinasa por cepas
del estafilococo. A mediados de la década de 1950, cerca de la mitad de las cepas de
estafilococo dorado eran resistentes a la penicilina.

Para combatir esta resistencia, se desarrollaron las penicilinas penicilinasa resistentes,

que evitaban la hidrólisis por las penicilinasas al alargase una cadena lateral y formar
un sustrato muy grande para la penicilinasa.

La meticilina, primera penicilina penicilinasa resistente se introdujo en el mercado en

1959, reportándose la primera cepa de estafilococo dorado resistente a la meticilina
(SARM) dos años después. El estafilicoco se tornó resistente a la meticilina reduciendo
su afinidad por la enzima transpetidasa (proteína de unión a la penicilina PBP2a),
estructura blanco para las penicilinas. El año 2003, las cepas SARM alcanzaban cerca
del 60% en las Unidades de Terapia Intensiva en Estados Unidos.

La opción para tratar infecciones producidas por SARM fue cambiar de grupo, de las
penicilinas a los glucopéptidos. En 1972 se introdujo en el mercado la vancomicina, en
1996 se describieron en Japón cepas con sensibilidad intermedia a la vancomicina
(VISA), finalmente el año 2002 se describieron cepas de estafilococo dorado resistentes
a la vancomicina (VRSA).

Origen de la resistencia
La resistencia implica necesariamente un cambio genético en la bacteria. La resistencia
adquirida por una bacteria puede ser mediante una mutación espontánea o mediante la
transferencia desde otra bacteria. Las mutaciones producen cambios en los nucleótidos
del ácido desoxirribonucleico (ADN) bacteriano, debido a fallos de las polimerasas o por
efecto de agentes, como mutágenos químicos existentes en el medio ambiente o la luz
ultravioleta a la que las bacterias están frecuentemente expuestas. Las mutaciones
ocurren al azar, por lo que no se pueden predecir, pero cuantas más veces se multiplica
una colonia bacteriana mayor es la probabilidad de que aparezcan mutantes resistentes.
La resistencia adquirida por transferencia desde otra bacteria se verá más adelante.

La mutación puede ocurrir a nivel del cromosoma bacteriano, en este caso la resistencia
se denomina cromosómica, pero no es la única localización, porque el material genético
mutante se puede localizar en el ADN que se encuentra contenido en los plásmidos o
plasmidios (figura 1.4), lo que corresponde a la resistencia extacromosómica.
 Figura 1.4 Plásmido: pequeña molécula circular de DNA extracromosómico

En unos casos, una sola mutación es suficiente para la aparición del fenotipo resistente
de alto nivel, como es el caso de la resistencia a la estreptomicina (resistencia rápida);
en otros casos, la aparición del fenotipo resistente requiere de varias mutaciones
sucesivas, como ocurre con la resistencia a la penicilina (resistencia lenta).

Transmisión de la resistencia
La resistencia se transmite a otras bacterias por diferentes mecanismos, dependiendo
de la localización del material genético mutante, así tenemos dos modalidades:

Transmisión vertical. Si el material genético mutante que condiciona la resistencia se

encuentra en el cromosoma bacteriano, se transmitirá por herencia, es decir cuando la
bacteria se multiplique, replicará el material genético mutado a sus descendientes.
Como la multiplicación bacteriana se encuentra limitada en el tiempo, esta transmisión
es la menos frecuente, aproximadamente corresponde al 20%.

Transmisión horizontal. En este caso el material genético se transmite mediante tres

modalidades (figura 1.5):

- Conjugación.
- Transducción.
- Transformación.

En la conjugación dos bacterias se ponen en contacto directo, formándose un puente

proteínico que conecta ambos citoplasmas, una bacteria actúa como donadora y otra
como receptora de genes de resistencia.

En la transducción estos genes son transferidos de una bacteria a otra por intermedio
de un bacteriófago (virus).

La transformación es el proceso por el cual ciertas bacterias, son capaces de incorporar

ADN exógeno proveniente de otras bacterias, que está libre (“desnudo”) en su entorno.

Figura 1.5 Transmisión horizontal de la resistencia bacteriana

La resistencia adquirida por transmisión horizontal es la más frecuente (80%) por ser
resultado de procesos activos, siendo también causa de multiresistencia, porque los
genes mutados que condicionan resistencia a diferentes antimicrobianos pueden ser
intercambiados.

Finalmente resulta importante establecer cómo los genes de resistencia se han movido
a partir de su posición cromosómica original hasta los plasmidios. El principal
mecanismo para esto lo han proporcionado los trasposones o elementos trasponibles.
Un trasposón es un elemento genético presente las bacterias, capaz de moverse de una
posición a otra del cromosoma o de un cromosoma a un plásmido dentro de una misma
bacteria.

Mecanismos de resistencia
La mutación genética es la responsable de que se desarrollen los siguientes
mecanismos de resistencia:

- Producción de una enzima inactivadora. Las enzimas pueden ser de dos

tipos, enzimas que destruyan o que modifiquen el antimicrobiano. Como
ejemplo de las primeras se tiene a las betalactamasas que hidrolizan el anillo
beta lactmamico. Un ejemplo de enzimas modificadoras es la producción de
fosfotransferasas que fosforilizan a los aminoglucósidos con pérdida de su
actividad.

- Reducción de la concentración del fármaco. Como se estableció en el

capítulo de generalidades, para que un medicamento ejerza su acción debe
alcanzar una concentración adecuada y mantenerse un tiempo en su sitio de
acción, en el caso de los antimicrobianos, el sitio de acción se encuentra en
el interior de los microorganismos. Existen dos mecanismos que reducen la
concentración del antimicrobiano: uno es la disminución de la permeabilidad
por disminución en la síntesis de porinas, lo que dificulta el ingreso de
fármacos hidrosolubles por estos canales. El otro mecanismo es la activación
de bombas de eflujo que expulsan activamente el antimicrobiano, como
ocurre en el caso de las tetraciclinas.

- Modificación del sitio de unión del antimicrobiano. Los medicamentos para

producir una respuesta en el organismo se unen a sus receptores, en el caso
de los antimicrobianos sus receptores (estructuras blanco) se encuentran en
el interior de los microorganismos. Como consecuencia de la mutación puede
 alterarse el sitio de unión a los ribosomas (resistencia a aminoglucósidos) o
a enzimas, como las PBP en el caso de las penicilinas penicilinasa
resistentes, la DNA girasa en el caso de las quinolonas.

- Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibidor (bypass).

La resistencia a la trimetoprima es consecuencia de la síntesis de una
dihidrofolato reductasa con afinidad escasa o nula por la trimetoprima.

Prácticas que favorecen Ia resistencia a los antimicrobianos

El uso indiscriminado de antimicrobianos en medicina humana y veterinaria y su

utilización en los alimentos para animales han contribuido de forma evidente al aumento
de las cepas resistentes. Los antimicrobianos no producen resistencia, pero al afectar a
los microorganismos sensibles seleccionan a los resistentes, y si no se administran
correctamente (considerando la dosis por vez, el intervalo de administración y la
duración total del tratamiento) no erradicaran al agente infeccioso, dando oportunidad a
que mute.

REACCIONES ADVERSAS Y TÓXICAS A LOS ANTIBACTERIANOS

La mayor parte de los antimicrobianos poseen un amplio margen de seguridad y son

bien tolerados, no obstante todos son capaces de producir reacciones adversas/tóxicas,
las que en general consisten en:

- Alergia,
- Superinfección.
- Irritación local.
- Toxicidad específica.

Los antibacterianos son sustancias extrañas al organismo, en consecuencia poseen

poder sensibilizante y pueden producir reacciones alérgicas. El grupo más alergénico
corresponde a las penicilinas, luego se encuentran las sulfonamidas.

La superinfección consiste en la proliferación de microorganismos resistente u

oportunistas como cándida, en este último caso por desequilibrio de la flora saprófita del
huésped. La posibilidad de una superinfección es mayor cuanto más amplio es el
espectro de un antibacteriano.

Los anticrobianos son capaces de producir irritación local, relacionada con la vía de
administración, así por la vía oral pueden producir gastritis o gastroenteritis, por vía
endovenosa flebitis y por vía intramuscular dolor e induración en el sitio de
administración.

Finalmente los antibacterianos pueden dañar específicamente ciertos órganos y tejidos,

así se tiene la hepatoxicidad producida por las eritromicinas y tetraciclinas, la
nefrotoxicidad por aminiglucósidos y sulfonamidas, la mielotoxicidad por cloranfenicol y
la tendinitis por quinolonas fluoradas.

ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS

Lo ideal resulta emplear un solo antimicrobiano, siempre que sea posible. Salvo
excepciones en pacientes muy graves, las combinaciones de antimicrobianos no son
más eficaces que el tratamiento con un solo fármaco.
El empleo frecuente de combinaciones o de antimicrobianos de amplio espectro cubre
la imprecisión diagnóstica y ofrece una falsa seguridad, teniendo una serie de
desventajas (cuadro 1.1).

Cuadro 1.1 Desventajas de la asociación de antimicrobianos

 Mayor costo.
 Incremento de superinfecciones.
 Mayor resistencia a los antimicrobianos,
 Aumento de las reacciones adversas.
 Posibilidad de antagonismo entre
antimicrobianos.

Existen situaciones clínicas en las que el uso combinado de antimicrobianos resulta

beneficioso y en consecuencia se justifica, ellas son:

- Tratamiento de infecciones producidas por flora bacteriana mixta. Como ser

la peritonitis, donde encontramos anaerobios además de bacilos aerobios
gram negativos, el absceso pulmonar la neumonía adquirida en la comunidad
donde encontramos bacterias típicas y atípicas.

- Infecciones causadas por microorganismos que rápidamente desarrollan

resistencia. En este caso la asociación de antimicrobianos retarda o impide
la aparición de resistencia, como ocurre en el caso de las infecciones
producidas por Mycobacterium tuberculosis o por Helicobacter pylori como
ejemplos.

- Como terapia inicial en pacientes inmunodeprimidos o con infecciones

graves cuya etiología aún no está determinada y se desea cubrir el espectro
más amplio posible.

- Incremento de la actividad antibacteriana (sinergia) en ciertas infecciones.

Existen combinaciones sinérgicas, bien demostradas en la clínica, como ser
las infecciones producidas por enterococos en que las penicilinas facilitan la
penetración de aminoglucósidos en las bacterias o infecciones por
Pseudomona aeruginosa donde los aminoglucósidos muestran sinergia con
penidilinas y cefalosporinas antipseudomonas o trimetoprina mas
sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis jiroveci.

- Para reducir la toxicidad. En el caso de que la dosis plena de un antibiótico

produzca un efecto tóxico, cabría reducir el riesgo mediante una disminución
de la dosis, completando el efecto con otro antibiótico. Como ocurre con la
asociación de rifampicina y anfotericina B en el tratamiento de micosis
sistémicas; con esta asociación se requieren dosis menores de la
anfotecicina B que produce elevada nefrotoxicidad.

Una regla básica de la terapéutica antimicrobiana establece que generalmente la

combinación de un bacteriostático (tetraciclina, eritromicina, cloranfenicol) con un
bactericida (β-lactamicos, aminoglucosidos, vancomicina) reduce la acción bactericida
de estos últimos (produce antagonismo), ya que los bactericidas requieren actividad y
crecimiento bacteriano en fase exponencial para ejercer su actividad. Otra regla es que
la combinación de dos bactericidas produce sinergia (por ejemplo, ampicilina más
gentamicina en el tratamiento empírico de meningitis en el neonato).

PROFILAXIS CON ANTIMICROBIANOS

La profilaxis la dividimos en médica y quirúrgica:

La profilaxis consiste en la indicación de antimicrobianos antes de que se manifieste la

enfermedad, para prevenir la adquisición y establecimiento de los micoorganismos
patógenos endógenos o exógenos. En algunas situaciones resulta beneficiosa y su
eficacia se encuentra comprobada en los siguientes casos no quirúrgicos:

- Para evitar la adquisición de microorganismos exógenos y a los que el

individuo sano ha estado expuesto; por ejemplo, Plasmodium y Neisseria
meningitidis.
- Para evitar el acceso a zonas estériles del organismo de gérmenes de otras
zonas (p. ej., infecciones urinarias por bacterias habituales de la vagina o del
intestino).
- Para evitar procesos agudos en pacientes crónicos; por ejemplo,
agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, profilaxis
antiestreptocócica en la fiebre reumática.
- Para disminuir la aparición de infecciones en pacientes de alto riesgo; por
ejemplo, inmunodeprimidos.

La profilaxis antimicrobiana quirúrgica se refiere al empleo de antimicrobiianos para la

prevención de infecciones en el sitio de la cirugía. Se indica en los siguientes casos:
- Cirugía limpia que involucre colocación de prótesis o implante. Ejemplo
prótesis de cadera.
- Cirugía limpia-contaminada. Se ingresa al tracto respiratorio, digestivo o
génitourinario en condiciones controladas sin que exista contaminación.
Ejemplo colecistectomía laparoscópica, cesárea.
- Cirugía contaminada. Operación en la que hay una ruptura importante en la
técnica estéril o derrame desde el tracto gastrointestinal, o una incisión en la
cual se encuentra una inflamación aguda no purulenta.

Si la cirugía es sucia o infectada, como en el caso de la peritonitis debe realizarse

tratamiento antimicrobiano, no profilaxis.

CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS

Los antibacterianos los clasificamos de acuerdo a su origen en antibióticos y

quimioterápicos, a su vez los antibióticos los clasificamos por su espectro, finalmente se
menciona el grupo químico (cuadro 2.1).

Cuadro 2 Clasificación de los fármacos antibacterianos

ANTIBIÓTICOS
Espectro reducido:
 β-actámicos
 Aminoglucósidos
 Lincosamidas
 Polimixinas
 Aminociclitoles
 Glucopéptidos
 Rifamicinas
 Estreptograminas
 Glicilciclinas
 Isoxazolidinadionas
 Lipopéptidos
Espectro amplio:
 Macrólidos (intermedio)
 Tetraciclinas
 Fenicoles
QUIMIOTERAPICOS
 Sulfonamidas
 Diaminopirimidinas
 Quinolonas
 Nitrofuranos