BAB I

PENDAHULUAN

I. SISTEMATIKA
A. Tujuan Percobaan

Tujuan dari praktikum pembuatan Suppositoria Aminophylin adalah :

 Mampu membuat Aminophylin sebagai zat aktif dan gelatin sebagai
basis Aminophylin

 Mengetahui sediaan suppositoria.

 Mengetahui komponen dan pembawa dalam sediaan supporitoria.
 Mengetahui pendekatan formulasi dalam sediaan suppositoria.
 Mengetahui teknik manufaktur dalam sediaan suppositoria.
 Mengetahui evaluasi sediaan dalam sediaan suppositoria.

B. MANFAAT PERCOBAAN
 Mengetahui pembuatan suppositoria yang berkualitas dan memenuhi
persyaratan.

 Mahasiswa bisa mengetahui dan mampu melakukan evaluasi terhadap

suppositoria Aminophylin

II. Teori
A. TENTANG SUPPOSITORIA
 Definisi Suppositoria
Menurut Farmakope Indonesia ed. IV suppositoria adalah sediaan
padat dalam berbagai bobot dan bentuk, yang diberikan melalui rektal,
vagina atau uretra. Umumnya meleleh, melunak atau melarut pada suhu
tubuh. (FI ed.IV hal 1 6). Suppositoria vaginal (ovula) umumnya
berbentuk bulat atau bulat telur dan berbobot lebih kurang 5 g, dibuat dari
zat pembawa yang larut dalam air atau yang dapat bercampur dalam air,

1
seperti polietilen glikol atau gelatin tergliserinasi. Umumnya, supositoria
rectum panjangnya ± 32 mm (1,5 inci), berbentuk silinder dan kedua
ujungnya tajam. Beberapa supositoria untuk rectum diantaranya ada yang
berbentuk seperti peluru, torpedo atau jari-jari kecil tergantung kepada
bobot jenis bahan obat dan habis yang digunakan. Beratnya pun berbeda-
beda. bobot suppositoria kalau tidak dinyatakan lain adalah 3 gr untuk
orang dewasa dan 2 gr untuk anak, suppositoria disimpan dalam wadah
tertutup baik dan ditempat yang sejuk.
1. Tujuan Penggunaan Sediaan Bentuk Suppositoria
a) Suppositoria dipakai untuk pengobatan lokal, baik dalam rektum
maupun vagina atau urethra, seperti penyakit haemorroid / wasir /
ambein dan infeksi lainnya.
b) Juga secara rektal digunakan untuk distribusi sistemik, karena dapat
diserap oleh membran mukosa dalam rektum.
c) Apabila penggunaan obat peroral tidak memungkinkan, seperti
pasien mudah muntah, tidak sadar.
d) Aksi kerja awal akan diperoleh secara cepat, karena obat diabsorpsi
melalui mukosa rektal langsung masuk ke dalam sirkulasi darah.
e) Agar terhindar dari pengrusakan obat oleh enzym di dalam saluran
gastrointestinal dan perubahan obat secara biokimia di dalam hepar .

2. Keuntungan Kerugian dari Sediaan Bentuk Suppositoria

Keuntungan :
a) Dapat menghindari terjadinya iritasi pada lambung.
b) Dapat menghindari kerusakan obat oleh enzym pencernaan dan
asam lambung.
c) Obat dapat masuk langsung dalam saluran darah sehingga obat
dapat berefek lebih cepat daripada penggunaan obat peroral.
d) Baik bagi pasien yang mudah muntah atau tidak sadar.

2
 Kerugian :
a) Daerah absorpsinya lebih kecil
b) Absorpsi hanya melalui difusi pasif
c) Pemakaian kurang praktis
d) Tidak dapat digunakan untuk zat-zat yang rusak oleh pH di rektum

 Macam – Macam Suppositoria

a) Berdasarkan tempat penggunaannya:
 Suppositoria untuk rektum umumnya dimasukkan dengan jari
tangan. Biasanya suppositoria rektum panjangnya ± 32 mm (1,5
inchi), berbentuk silinder dengan kedua ujungnya tajam. Bentuk
suppositoria rektum antara lain berbentuk peluru, torpedo, atau
jari kecil, tergantung kepada bobot jenis bahan obat dan basis
yang digunakan. Beratnya menurut USP sebesar 2gr untuk yang
menggunakan basis oleum cacao.
 Vaginal Suppositoria (Ovula), bentuk bola lonjong seperti
kerucut, digunakan lewat vagina, berat umumnya 5 g. Supositoria
kempa atau Supositoria sisipan adalah supositoria vaginal yang
dibuat dengan cara mengempa massa serbuk menjadi bentuk yang
sesuai, atau dengan cara pengkapsulan dalam gelatin lunak.
Menurut FI.ed.IV. Suppositoria vaginal dengan bahan dasar yang
dapat larut / bercampur dalam air seperti PEG atau gelatin
tergliserinasi berbobot 5 g. Supositoria dengan bahan dasar
gelatin tergliserinasi (70 bag.gliserin, 20 bag. gelatin dan 10 bag.
air) harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, sebaiknya pada
suhu dibawah 350 C°.
 Urethral Suppositoria (bacilla, bougies) digunakan lewat urethra,
bentuk batang panjang antara 7 cm - 14 cm.

b) Berdasarkan basis lemaknya:

3
 Bahan dasar lemak coklat (Oleum Cacao)
 Bahan dasar PEG
 Bahan dasar Gelatin Tergliserinasi
Pada suppossitoria dengan bahan ini perlu penambahan
pengawet ( Nipagin ) karena bahan dasar ini merupakan media
yang baik bagi pertumbuhan bakteri dan disimpan ditempat yang
dingin.
Kerugian :cenderung menyerap uap air karena sifat gliserin
yang hygroskopis yang dapat menyebabkan dehidrasi / iritasi
jaringan, memerlukan tempat untuk melindunginya dari udara
lembab supaya terjaga bentuknya dan konsistensinya.
Dalam farmakope Belanda terdapat formula Suppositoria
dengan bahan dasar Gelatin. yaitu : panasi 2 bagian Gelatin
dengan 4 bagian air dan 5 bagian Gliserin sampai diperoleh massa
yang homogen. Tambahkan air panas sampai diperoleh 11 bagian.
Biarkan massa cukup dingin dan tuangkan dalam cetakan hingga
diperoleh Suppositoria dengan berat 4 gram. Obat yang
ditambahkan dilarutkan atau digerus dengan sedikit air atau
Gliserin yang disisakan dan dicampurkan pada massa yang sudah
dingin.
 Bahan dasar Surfaktan
Beberapa surfaktan nonionik dengan sifat kimia mendekati
polietilen glikol dapat digunakan sebagai bahan pembawa
suppositoria. Contoh surfaktan ini adalah ester asam lemak
polioksietilen sorbitan dan polioksietilen stearat. Surfaktan ini
dapat digunakan dalam bentuk tunggal atau kombinasi dengan
pembawa suppositoria lain untuk memperoleh rentang suhu lebur
yang lebar dan konsistensi. Salah satu keuntungan utama
pembawa ini adalah dapat terdispersi dalam air. Tetapi harus hati-
hati dalam penggunaan surfaktan, karena dapat meningkatkan

4
 kecepatan absorpsi obat atau dapat berinteraksi dengan molekul
obat yang menyebabkan penurunan aktivitas terapetik.

 Basis Suppositoria
Basis suppositoria mempunyai peranan penting dalam pelepasan
obat yang dikandungnya. Salah satu syarat utama basis suppositoria adalah
selalu padat dalam suhu ruangan tetapi segera melunak, melebur atau
melarut pada suhu tubuh sehingga obat yang dikandungnya dapat tersedia
sepenuhnya, segera setelah pemakaian. Menurut Farmakope Indonesia IV,
basis suppositoria yang umum digunakan adalah lemak coklat, gelatin
tergliserinasi, minyak nabati terhidrogenasi, campuran polietilenglikol
(PEG) dengan berbagai bobot molekul dan ester asam lemak polietilen
glikol. Basis suppositoria yang digunakan sangat berpengaruh pada
pelepasan zat terapeutik (FI IV,hlm.16).

Yang perlu diperhatikan untuk basis suppositoria adalah :

a) Asal dan komposisi kimia
b) Jarak lebur/leleh
c) Solid-Fat Index (SFI)
d) Bilangan hidroksil
e) Titik pemadatan
f) Bilangan penyabunan (saponifikasi)
g) Bilangan iodida
h) Bilangan air (jumlah air yang dapat diserap dalam 100 g lemak)
i) Bilangan asam

Syarat basis yang ideal antara lain :

a) melebur pada temperatur rektal
b) tidak toksik, tidak menimbulkan iritasi dan sensitisasi
c) dapat bercampur (kompatibel) dengan berbagai obat
d) tidak berbentuk metastabil
e) mudah dilepas dari cetakan

5
 f) memiliki sifat pembasahan dan emulsifikasi
g) bilangan airnya tinggi
h) stabil secara fisika dan kimia selama penyimpanan
i) dapat dibentuk dengan tangan, mesin, kompresi atau ekstrusi

Jika basis adalah lemak, ada persyaratan tambahan sebagai berikut :

a) Bilangan asam < 0,2

b) Bilangan penyabunan 200 – 245
c) Bilangan iodine < 7

 Macam – macam Basis Suppositoria

a) Basis suppositoria yang meleleh (Basis berlemak)
Basis berlemak merupakan basis yang paling banyak dipakai,
terdiri dari oleum cacao, dan macam-macam asam lemak yang
dihidrogenasi dari minyak nabati seperti minyak palem dan minyak
biji kapas.

Oleum cacao merupakan :

 Lemak yang diperoleh dari biji Theobroma cacao yang
dipanggang.
 Secara kimia adalah trigliserida yang terdiri dari
oleapalmitostearin dan oleo distearin
 Pada suhu kamar, berwarna kekuning-kuningan sampai putih
padat sedikit redup, beraroma coklat
 Melebur pada 30-36oC
 Titik leleh :31-34 oC
 Kelarutan : mudah larut dalam kloroform, eter, petroleum spirit,
larut dalam etanol panas, sedikit larut dalam etanol 95%.
 Stabilitas dan penyimpanan : pemanasan diatas 36 o
C
menyebabkan pembentukan kristal menstabil. Oleum cacao
disimpan di suhu < 25 oC

6
 Bilangan iod 34 – 38
 Bilangan asam 4
 Mudah tengik dan meleleh harus disimpan di tempat sejuk dan
kering terhindar dari cahaya.
 Bentuk polimorfisa :
 Bentuk α melebur pada 24°C diperoleh dengan pendinginan
secara tiba-tiba sampai 0oC.
 Bentuk β diperoleh dari cairan oleum cacao yang diaduk pada
suhu 18-23 0 C titik leburnya 28-31 oC.
 Bentuk stabil β diperoleh dari bentuk β’, melebur pada 34-35
0
C diikuti dengan kontraksi volume
 Bentuk γ melebur pada suhu 18oC, diperoleh dengan
menuangkan oleum cacao suhu 20oC sebelum dipadatkan ke
dalam wadah yang didinginkan pada suhu yang sangat dingin.
Pembentukan polimorfisa ini tergantung dari derajat
pemanasan, proses pendinginan dan keadaan selama proses.
Pembentukan kristal non stabil dapat dihindari dengan cara :
 Jika massa tidak melebur sempurna, sisa-sisa krsital
mencegah pembentukan krsital non stabil.
 Sejumlah kristal stabil ditambahkan ke dalam leburan untuk
mempercepat perubahan dari bentuk non stabil ke bentuk
stabil. (istilahnya “seeding”).
 Leburan dijaga pada temperatur 28-32 0C selama 1 jam atau
1 hari.

Kelemahan dengan menggunakan basis ini adalah sebagai berikut :

 Meleleh pada udara yang panas

 Dapat menjadi tengik pada penyimpanan yang lama
 Titik leburnya dapat turun atau naik bila ditambahkan bahan
tertentu
 Adanya sifat Polimorfisme

7
 Sering bocor (keluar dari rektum karena mencair) selama
pemakaian
 Tidak dapat bercampur dengan sekresi.

Karena ada beberapa kelemahan Ol.Cacao tersebut, maka dicari

pengganti Ol.Cacao sebagai bahan dasar Suppositoria yaitu :
 Campuran asam oleat dengan asam stearat dalam perbandingan
yang dapat diatur.
 Campuran cetilalkohol dengan Ol.Amygdalarum dalam
perbandingan = 17 : 83
 Ol.Cacao sintetis : Coa buta , Supositol

Hal-hal yang harus diperhatikan :

Gunakan panas minimal pada proses peleburan, < 40oC
 Jangan memperlama proses pemanasan
 Jika melekat pada cetakan gunakan lubrikan
 Titik pemadatan oleum cacao terletak 12-13 oC dibawah titik
leburnya sehingga dapat dimanfaatkan dalam pembuatan
suppositoria (menjaga suppositoria tetap cair tanpa berubah
menjadi bentuk tidak stabil).
 Penambahan emulgator seperti tween 61 sebanyak 5-10 % akan
meningkatkan absorpsi air sehingga menjaga zat-zat yang tidak
larut tetap terdispersi/tersuspensi dalam oleum cacao.
 Kestabilan suspensi dapat ditingkatkan dengan penambahan
bahan-bahan seperti Al-monostearat atau silika yang
memberikan leburan oleum cacao bersifat tiksotropik.
 Untuk obat-obat yang dapat menurunkan titik lebur oleum cacao
seperti minyak atsiri,creosote, fenol,. Kloralhidrat, digunakan
campuran malam atau spermaceti (lemak ikan paus).

8
b) Basis Suppositoria yang Larut dan Bercampur dengan Air
Basis yang penting dari kelompok ini adalah basis gelatin
tergliserinasi dan basis polietilen glikol. Basis gelatin tergliserinasi
terlalu lunak untuk dimasukkan dalam rektal sehingga hanya
digunakan melalui vagina (umum) dan uretra. Basis ini melarut dan
bercampur dengan cairan tubuh lebih lambat dibandingkan dengan
oleum cacao sehingga cocok untuk sediaan lepas lambat. Basis ini
menyerap air karena gliserin yang higroskopis. Oleh karena itu, saat
akan dipakai, suppositoria harus dibasahi terlebih dahulu dengan air.
Polietilen glikol (PEG) merupakan polimer dari etilen oksida
dan air, dibuat menjadi bermacam-macam panjang rantai, berat
molekul dan sifat fisik. Polietilen glikol tersedia dalam berbagai
macam berat molekul mulai dari 200 sampai 8000. PEG yang umum
digunakan adalah PEG 200, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 3350, 4000,
6000 dan 8000. Pemberian nomor menunjukkan berat molekul rata-
rata dari masing-masing polimernya. Polietilen glikol yang memiliki
berat molekul rata-rata 200, 400, 600 berupa cairan bening tidak
berwarna dan yang mempunyai berat molekul rata-rata lebih dari
1000 berupa lilin putih, padat dan kekerasannya bertambah dengan
bertambahnya berat molekul. Basis polietilen glikol dapat dicampur
dalam berbagai perbandingan dengan cara melebur, dengan memakai
dua jenis PEG atau lebih untuk memperoleh basis suppositoria
dengan konsistensi dan karakteristik yang diinginkan. PEG
menyebabkan pelepasan lebih lambat dan memiliki titik leleh lebih
tinggi daripada suhu tubuh. Penyimpanan PEG tidak perlu di kulkas
dan dapat dalam penggunaan dapat dimasukkan secara perlahan
tanpa kuatir suppositoria akan meleleh di tangan (hal yang umum
terjadi pada basis lemak).
Contoh formula basis
 PEG 1000 96%, PEG 4000 4%
 PEG 1000 75%, PEG 4000 25%

9
 Basis a) memiliki titik leleh rendah, sehingga membutuhkan
tempat dingin untuk penyimpanan, terutama pada musim panas.
Basis ini berguna jika kita ingin disintegrasi yang cepat. Sedangkan
basis b) lebih tahan panas daripada basis a) sehingga dapat disimpan
pada suhu yang lebih tinggi. Basis ini berguna jika kita ingin
pelepasan zat yang lambat. Suppositoria dengan polietilen glikol
tidak melebur ketika terkena suhu tubuh, tetapi perlahanlahan
melarut dalam cairan tubuh. Oleh karena itu basis ini tidak perlu
diformulasi supaya melebur pada suhu tubuh. Jadi boleh saja dalam
pengerjaannya, menyiapkan suppositoria dengan campuran PEG
yang mempunyai titik lebur lebih tinggi daripada suhu tubuh.

Keuntungannya, tidak memungkinkan perlambatan pelepasan

obat dari basis begitu suppositoria dimasukkan, tetapi juga
menyebabkan penyimpanan dapat dilakukan di luar lemari es dan
tidak rusak bila terkena udara panas. Suppositoria dengan basis PEG
harus dicelupkan ke dalam air untuk mencegah rangsangan pada
membran mukosa dan rasa “menyengat”, terutama pada kadar air
dalam basis yang kurang dari 20%.

Keuntungan basis PEG :

 stabil dan inert
 polimer PEG tidak mudah terurai.
 Mempunyai rentang titik leleh dan kelarutan yang luas sehingga
memungkinkan formula suppositoria dengan berbagai derajat
kestabilan panas dan laju disolusi yang berbeda.
 Tidak membantu pertumbuhan jamur

Kerugian basis PEG:

 secara kimia lebih reaktif daripada basis lemak.
 dibutuhkan perhatian lebih untuk mencegah kontraksi volume
yang membuat bentuk suppositoria rusak

10
  kecepatan pelepasan obat larut air menurun dengan
meningkatnya jumlah PEG dengan BM tinggi.
 cenderung lebih mengiritasi mukosa daripada basis lemak.

Kombinasi jenis PEG dapat digunakan sebagai basis

suppositoria dan memberikan keuntungan sebagai berikut :
 titik lebur suppositoria dapat meningkat sehingga lebih tahan
terhadap suhu ruangan yang hangat.
 pelepasan obat tidak tergantung dari titik lelehnya.
 stabilitas fisik dalam penyimpanan lebih baik.
 sediaan suppositoria akan segera bercampur dengan cairan rektal

c) Basis Surfaktan
Surfaktan tertentu disarankan sebagai basis hidrofilik sehingga
dapat digunakan tanpa penambahan zat tambahan lain. Surfaktan
juga dapat dikombinasikan dengan basis lain. Basis ini dapat
digunakan untuk memformulasi obat yang larut air dan larut lemak.

Keuntungan :
 Dapat disimpan pada suhu tinggi
 Mudah penanganannya
 Dapat bercampur dengan obat
 Tidak mendukung pertumbuhan mikroba
 Nontoksik dan tidak mensensitisasi

 Faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Obat Per Rektal

a) Faktor fisiologis :
Rektum mengandung sedikit cairan dengan pH 7,2 dan kapasitas
daparnya rendah. Epitel rektum keadaannya berlipoid (berlemak),
maka diutamakan permeable terhadap obat yang tidak terionisasi
(obat yang mudah larut dalam lemak).

11
 b) Faktor fisika-kimia dari obat dan basis :
 Kelarutan obat : Obat yang mudah larut dalam lemak akan lebih
cepat terabsorpsi dari pada obat yang larut dalam air.
 Kadar obat dalam basis : bila kadar obat naik maka absorpsi obat
makin cepat.
 Ukuran partikel : ukuran partikel obat akan mempengaruhi
kecepatan larut dari obat ke cairan rektal.
 Basis Suppositoria : Obat yang larut dalam air dan berada dalam
basis lemak dilepas segera ke cairan rektal bila basis cepat
melepas setelah masuk ke dalam rektum, dan obat akan segera
diabsorpsi dan aksi kerja awal obat akan segera nyata. Obat yang
larut dalam air dan berada dalam basis larut dalam air, aksi kerja
awal dari obat akan segera nyata bila basis tadi segera larut dalam
air.

 Nilai Tukar
Pada pembuatan supositoria menggunakan cetakan, volume
supositoria harus tetap. Tetapi, bobotnya beragam tergantung pada
jumlah dan bobot jenis yang dapat diabaikan, misalnya ekstrak
belladonea dan garam alkaloid. Nilai tukar dimaksudkan untuk
mengetahui bobot minyak cokelat yang mempunyai volume yang sama
dengan 1g obat.
Dalam praktik, nilai tukar beberapa obat adalah 0.7 kecuali untuk
garam Bismuth dan Zincy Oxydum. Untuk larutan nilai tukarnya
dianggap satu. Bila supositoria mengandung obat atau zat padat yang
banyak, pengisian pada cetakan berkurang dan jika dipenuhi dengan
campuran massa, akan diperoleh jumlah obat yang melebihi dosis. Oleh
sebab itu, untuk membuat supositoria yang sesuai dapat dilakukan
dengan cara menggunakan perhitungan nilai tukar.

12
 Nama Obat Nilai tukar ol cacao per 1g
Acidum boricum 0.65
Garam alkaloid 0.7
Bismuth subgallas 0.37
Ichtam molum 0.72
Tanninum 0.68
Aethylis aminobenzoas 0.68
Aminoplhylinum 0.86
Bismuth subnitras 0.20
Sulfonamidum 0.60
Zinci oxydum 0.25

 Cara pembuatan suppositoria

Pembuatan supositoria secara umum yaitu bahan dasar supositoria
yang digunakan dipilih agar meleleh pada suhu tubuh atau dapat larut
dalam bahan dasar, jika perlu dipanaskan. Jika obat sukar larut dalam
bahan dasar, harus dibuat serbuk halus. setelah campuran obat dan bahan
dasar meleleh atau mencair, tuangkan ke dalam cetakan supositoria
kemudian didinginkan. Tujuan dibuat serbuk halus untuk membantu
homogenitas zat aktif dengan bahan dasar.
Cetakan suppositoria terbuat dari besi yang dilapisi nikel atau
logam lainnya, namun ada juga yang terbuat dari plastik. Cetakan ini
mudah dibuka secara longitudinal untuk mengeluarkan supositoria.
Untuk mengatasi massa yang hilang karena melekat pada cetakan,
supositoria harus dibuat berlebih (±10%), dan sebelum digunakan
cetakan harus dibasahi lebih dahulu dengan parafin cair atau minyak
lemak, atau spiritus sapotanus (Soft Soap liniment) agar sediaan tidak
melekat pada cetakan. Namun, spiritus sapotanus tidak boleh digunakan
untuk supositoria yang mengandung garam logam karena akan bereaksi
dengan sabunnya dan sebagai pengganti digunakan oleum recini dalam

13
 etanol. Khusus supositoria dengan bahan dasar PEG dan Tween bahan
pelicin cetakan tidak diperlukan, karena bahan dasar tersebut dapat
mengerut sehingga mudah dilepas dari cetakan pada proses pendinginan.

Metode pembuatan supositoria :

1. Dengan tangan
Yaitu dengan cara menggulung basis suppositoria yang telah
dicampur homogen dan mengandung zat aktif, menjadi bentuk
yang dikehendaki. Mula-mula basis diiris, kemudian diaduk
dengan bahan-bahan aktif dengan menggunakan mortir dan
stamper, sampai diperoleh massa akhir yang homogen dan mudah
dibentuk. Kemudian massa digulung menjadi suatu batang silinder
dengan garis tengah dan panjang yang dikehendaki. Amilum atau
talk dapat mencegah pelekatan pada tangan. Batang silinder
dipotong dan salah satu ujungnya diruncingkan.

2. Dengan mencetak kompresi

Hal ini dilakukan dengan mengempa parutan massa dingin
menjadi suatu bentuk yang dikehendaki. Suatu roda tangan
berputar menekan suatu piston pada massa suppositoria yang
diisikan dalam silinder, sehingga massa terdorong kedalam
cetakan.
3. Dengan mencetak tuang
Pertama-tama bahan basis dilelehkan, sebaiknya diatas
penangas air atau penangas uap untuk menghindari pemanasan
setempat yang berlebihan, kemudian bahan-bahan aktif diemulsikan
atau disuspensikan kedalamnya. Akhirnya massa dituang kedalam
cetakan logam yang telah didinginkan, yang umumnya dilapisi krom
atau nikel.

 Cara pengemasan sediaan supossitoria

14
 Suppositoria gliserin dan suppositoria gelatin gliserin umumnya
dikemas dalam wadah gelas ditutup rapat supaya mencegah perubahan
kelembapan dalam isi suppositoria. Suppositoria yang diolah dengan basis
oleum cacao biasanya dibungkus terpisah-pisah atau dipisahkan satu sama
lainnya pada celah-celah dalam kotak untuk mencegah terjadinya
hubungan antar suppositoria tersebut dan mencegah perekatan.
Suppositoria dengan kandungan obat yang sedikit pekat biasanya
dibungkus satu per satu dalam bahan tidak tembus cahaya seperti lembaran
metal ( alufoil ). Sebenarnya kebanyakan suppositoria yang terdapat di
pasaran di bungkus dengan alufoil atau bahan plastic satu per satu.
Beberapa diantaranya dikemas dalam strip kontinu berisi suppositoria
yang dipisahkan dengan merobek lubang-lubang yang terdapat diantara
suppositoria tersebut. Suppositoria ini biasa juga dikemas dalam kotak
dorong ( slide box ) atau dalam kotak plastic.
Karena suppositoria tidak tahan pengaruh panas, maka perlu
menjaga dalam tempat yang dingin. Suppositoria yang basisnya oleum
cacao harus disimpan di bawah 300F dan akan lebih baik bila disimpan
dalam lemari es. Suppositoria gelatin gliserin baik sekali bila disimpan di
bawah 350F. suppositoria dengan basis polietilen glikol mungkin dapat
disimpan dalam suhu ruangan biasa tanpa pendinginan. Supositoria yang
disimpan dalam lingkungan yang kelembaban nisbinya tinggi mungkin
akan menarik uap air dan cenderung menjadi seperti spon sebaliknya bila
disimpan dalam tempat yang kering sama sekali mungkin akan kehilangan
kelembapannya sehingga akan menjadi rapuh.

 Cara pemberian suppositoria

Waktu pemakaian suppositoria adalah :
 Sesudah defactio untuk suppositoria analia
 Pada saat posisi tidur

Cara pakai suppositoria adalah :

15
  Pertama-tama cucilah tangan terlebih dahulu
 Buka bungkus aluminium foil dan lunakkan suppositoria dengan air
 Berbaring miring dengan tungkai yang di bawah lurus, dan yang di
atas ditekuk
 Masukkan suppositoria ke dalam anus dengan menggunakan jari kira-
kira 2 cm dan terus berbaring selama 15 menit
 Cuci tangan setelah memasukkan suppositoria
 Jika suppositoria terlalu lunak untuk dimasukkan, dinginkan obat
dalam lemari pendingin selama 30 menit atau direndam dengan air
dingin sebelum membuka bungkus aluminium foil.

 Monografi
1. Aminophylin
a) Sifat Kimia
 Nama Lain : Aminophyllinum
 Nama kimia : Theofilina Etilendiamina
 Rumus Molekul : C16H24N10O4
 Berat Molekul : 420,43
 pH : ± 8,8

b) Sifat Fisika
Organoleptis
 Pemerian : serbuk hablur putih atau agak kekuningan, bau
lemah mirip amoniak, rasa pahit, bersifat anhydrous atau tidak
mengandung lebih dari 2 molekul air. Aminofilin mengandung
tidak kurang dari 84.0% dan tidak lebih dari 87.4% teofilin
anhydrous, serta mengandung 13.5% sampai 15% anhydrous
ethylenediamine.

16
  Kelarutan : larut dalam lebih kurang 5 bagian air, jika
dibiarkan mungkin menjadi keruh, praktis tidak larut dalam etanol
(95%) dan dalam eter.
 Khasiat : Bronkodilator, antispasmodikan, diuretikum
 Stabilitas : Sediaan parenteral: Simpan pada suhu 15°C-30°C,
terlindung dari cahaya. Simpan dalam kardus sampai pada waktu
ingin digunakan. Aminofilin merupakan larutan yang stabil pada
suhu ruangan. Pada pH 3.5-8.6, stabilitas dalam suhu kamar pada
konsentrasi tidak kurang dari 40 mg/mL dapat dijaga hingga 48
jam. Stabilitas Aminofilin dalam plastic syringes ± 5 jam.
Aminofilin bersifat basa (pH sekitar 8.8) sehingga memiliki
kecenderungan untuk meluluhkan plastik dan karet, oleh karena itu
tidak direkomendasikan penyimpanan dalam plastic syringes dalam
waktu lama.

2. PEG
 Pemerian : serbuk hablur putih, bau manis yang samar/sedikit.
 Titk lebur : 56 - 610C
 Titik beku : 4 – 8 0C
 Fungsi : Pengikat tablet; lubrikan
 Kelarutan : Larut dalam air dan dapat bercampur dalam semua
proporsi dengan polietilen glikol lainnya; larut dalam aseton,
diklorometana, etanol dan metanol; agak sukar larut dalam
hidrokarbon alifatik dan eter; tidak larut dalam lemak, fixed oil, dan
minyak mineral. Semua PEG larut dalam air dan bercampur dalam
berbagai perbandingan polietilen glikol (setelah dipanaskan, jika
diperlukan). Larutan PEG dengan bobot meolekul yang tinggi dapat
gel. Polietilen glikol yang cair larut dalam aseton, alkohol, benzene,
gliserin dan glikol. Polietilen glikol yang wujudnya padat larut dalam
aseton, diklorometan, etanol (95%).

17
 Stabilitas : PEG secara kimia stabil di udara dan dalam larutan,
walaupun PEG>2000 higroskopis. PEG tidak rentan terhadap
pertumbuhan mikroba dan tidak mudah menjadi tengik. PEG (padat
atau cair) dapat disterilisasi dengan autoklaf, filtrasi atau gama
irasiasi. Sterilisasi PEG yang padat dengan pemanasan pada suhu
150ºC selama 1 jam dapat menyebabkan oksidasi, penggelapan warna
dan pembentukan degradasi asam. Idealnya sterilisasi dilakukan pada
lingkungan yang inert. Oksidasi PEG dapat juga dihambat dengan
penambahan antioksidan yang tepat. Penyimpanan dalam bnitrogen
dapat mengurangi kemungkinan terjadinya oksidasi. Harus disimpan
dalam wadah yang tertutup baik pada tempat yang sejuk dan kering.
Wadah yang terbuat dari stainless steel, aluminium, kaca atau lined
steel diutamkan untuk penyimpanan PEG cair.
 Incomp : PEG dalam wujud padat dan cair inkompatibel dengan
beberapa zat pewarna. Aktivitas antibakteri dari beberapa antibiotik,
seperti penisilin dan basitrasin, berkurang dalam basis PEG.
Efektivitas pengawet seperti paraben juga dapat berkurang karena
membentuk ikatan dengan PEG. Perubahan fisik yang terjadi pada
basis PEG adalah menjadi lebih lunak atau lebih cair dengan adanya
campuran fenol, asam tannat dan asam salisilat. Dapat menyebabkan
perubahan warna sulfonamid dan ditranol, juga pengendapan sorbitol.
Plastik, seperti polietilen, fenolformaldehid, polivinilklorida dan
membran selulosa dapat mnejadi lebih lunak atau larut dengan PEG.
Perpindahan PEG dapat terjadi dari salut film tablet, menyebabkan
interaksi dengan komponen pada inti tablet.

PEG Titik Leleh (°C)

1000 37 – 40
1500 44 – 48
1540 40 – 48
4000 50 – 58
6000 55 – 63

18
 Efek Farmkologi
 Definis Aminophylin
Aminophylin adalah salah satu obat bronkodilator golongan xantin
yang memiliki efek mendilatasi bronkus. Aminophylin merupakan
senyawa kompleks teofilin dengan etilendiamin, dengan kandungan
teofilin anhidrat bervariasi antara 79%-86%. Dalam tubuh aminophylin
terurai menjadi teofilin. Teofilin termasuk obat-obat yang mempunyai
lingkup terapi ( Terapeutik windows) sempit (10-20 mcg/ml ). Artinya,
jarak antar dosis terapatik dan dosis toksis kecil, sehingga efek toksik
akan mudah timbul apabila dosis atau kadarnya melewati ambang toksik.

 Kerja Obat :
Menghambat kerja posfodiesterasi, menimbulkan peningkatan
konsentrasisiklik adenosine monoposfat ( cAMP) dalam jaringan.
Peningkatan kadar cAMP menyebabkan:
 Bronkodilatasi
 Stimulasi SSp
 Efek inotropik dan konotropik positif
 Dieresis
 Sekresi asam lambung

 Efek Farmakokinetik:
 Absobsi : diabsorbsi dengan baik setelah pemberian oral. Absorbsi
dari bentuk dosis lepas lambat bersifat lama tetapi sempurna.
Absorbsi dari supposutoria rectal tidak menentu dan tidak
diandalkan.
 Distribusi : distribusi secara luas sebagai teofilin, menembus
plasenta,konsentrasi dalam asi 70% dari kadar plasma.
 Metabolisme dan Ekskresi : dimetabilosme dihati menjadi
kafein, yang dapat terakumulasi pada neonatas. Metabolismenya
diekskresi melalui ginjal.

19
  Efek Farmakodinamik :
 Menyebabkan relaksasi otot polos, terutama otot polos bronkus,
 Merangsang SSP, otot jantung, dan meningkatkan diuresis.

 Efek samping :
Jika Anda mengalami efek samping serius di bawah ini, hentikan
penggunaan aminofilin dan carilah perhatian medis darurat:

 Reaksi alergi (sulit bernapas penyempitan tenggorokan

pembengkakan bibir, lidah, atau wajah atau gatal-gatal)
 Kejang-kejang
 Detak jantung meningkat atau tidak teratur atau
 Mual atau muntah berat.

Efek samping lain yang lebih ringan mungkin juga muncul,

meskipun jarang terjadi pada dosis yang tepat. Lanjutkan minum
aminofilin dan bicarakan dengan dokter bila Anda mengalami:

 Mual ringan, nafsu makan berkurang, atau berat badan menurun

 Gelisah, gemetaran, atau insomnia atau
 Sakit kepala, merasa hendak pingsan, atau pusing.

Tidak semua orang mengalami efek samping berikut ini. Mungkin

ada beberapa efek samping yang tidak disebutkan di atas. Bila Anda
mengalami kekhawatiran mengenai efek samping tertentu,
konsultasikanlah pada dokter atau apoteker Anda.

20
 BAB III
FORMULA

Berdasarkan Formularium Nasional edisi II tahun 1978 hal : 21

Tiap suppositorium mengandung:
- Aminophylln 250 mg
- Suppositoria dasar yang cocok qs

21
 BAB IV
PROSEDUR KERJA

A. PERHITUNGAN BAHAN
1. Resep Standar
Formularium Nasional Edisi II tahun 1978 hal : 21
Aminophylini Suppositoria
Tiap suppositoria mengandung :
- Aminophylin 250 mg
- Suppositorium dasar yang cocok qs
-
Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, di tempat sejuk
Dosia : 1 sampai 2 kali sehari 2 suppositorium
Catatan : sediaan lain berkekuatan 125 mg dan 500 mg

2. Resep Baru
Menggunakan Aminophylin dengan dosis 500 mg untuk dewasa dengan
berat per suppositorium 3 gr berjumlah 8 buah. Suppositorium dasar yang
digunakan pada sediaan ini adalah PEG 1000 (75 %) dan PEG 4000 (25
%).
a) Perhitungan bahan
 Suppositorium yang dibuat : 8 + 2 = 10 buah
(perhitungan dibuat lebih)
 Berat suppositorium : 10 x 3 gr = 30 gr
 Aminophylin : 0,5 gr x 10 = 5 gr
 Basis : berat suppos – total zat aktif
: 30 gr – 5 gr = 25 gr

22
 75
- PEG 1000 (75 %) : 100 𝑥 25 = 18,75 𝑔𝑟
25
- PEG 4000 (25 %) : 100 𝑥 25 𝑔𝑟 = 6,25 𝑔𝑟

B. ALAT DAN BAHAN

No Alat Bahan
1 Timbangan, anak timbangan, penara Aminofillin
2 Perkamen PEG 1000
3 Cawan porselen PEG 4000
4 Sendok Tanduk Alumunium foil
5 Sudip Parrafin Liquidum
6 Batang pengaduk
7 Mortir
8 Stamper
9 Serbet
10 Pencetak supositoria

C. PROSEDUR PEMBUATAN
Penimbangan Bahan
Jumlah Bahan
No Nama Bahan Penimbangan Paraf
(14 buah)

1 Aminophylin 5.000 mg 5.000 mg

2 PEG 1000 (75 %) 18.750 mg 18.750 mg

3 PEG 4000 (25 %) 6.250 mg 6.250 mg

Pembuatan

1. Siapkan alat dan bahan yang dibutuhkan

2. Timbang seluruh bahan yang dibutuhkan yaitu Aminophylin: 4000 mg,
PEG 1.000: 18.750 mg, dan PEG 4000: 6.250 mg.

23
3. Lebur PEG 1000 dan PEG 4000 di atas penangas air ad mencair (massa
I)
4. Setelah massa I melebur, turunkan dari penangas. Tambahkan
Aminophylin yang sudah digerus terlebih dahulu, aduk menggunakan
pengaduk kaca (massa II). Jika massa II mengeras lakukan sedikit saja
pemanasan sambil diaduk.
5. Tuang massa II kedalam cetakan suppositoria yang telah dilubrikasi
dengan Paraffin Liquidum. Pastikan massa II dituang kedalam cetakan
secara terus – menerus tanpa berhenti dan biarkan isi melebihi cetakan.
Cetak suppositoria sebanyak 8 buah.
6. Biarkan suppos mendingin dalam suhu ruang terlebih dahulu. Setelah
suhu suppos sama dengan suhu ruang, suppos dapat dimasukkan ke
lemari pendingin untuk proses pengerasan lebih lanjut.
7. Keluarkan suppos dari lemari pendingin, buka cetakan dan dorong
suppos perlahan dengan hati – hati.
8. Segera lapisi suppositoria dengan aluminium foil, masukkan kedalam
kotak, simpan di tempat yang kering dan sejuk, dan tambahkan brosur ke
dalam kotak.

24
 BAB V
HASIL DAN PEMBAHASAN

A. EVALUASI SUPPOSITORIA
1. Uji Homogenitas
Uji homogenitas ini bertujuan untuk mengetahui apakah bahan
aktif dapat tercampur rata dengan bahan dasar suppositoria atau tidak,
jika tidak dapat tercampur maka akan mempengaruhi proses absorbsi
dalam tubuh. Obat yang terlepas akan memberikan terapi yang berbeda.
Cara menguji homogenitas yaitu dengan cara mengambil 3 titik bagian
suppo (atas-tengah-bawah atau kanan-tengah-kiri) masing-masing bagian
diletakkan pada kaca objek kemudian diamati dibawah mikroskop, cara
selanjutnya dengan menguji kadarnya dapat dilakukan dengan cara
titrasi.

2. Kesegaman Bentuk
Bentuk suppositoria juga perlu diperhatikan karena jika dari
bentuknya tidak seperti sediaan suppositoria pada umunya, maka
seseorang yang tidak tahu akan mengira bahwa sediaan tersebut bukanlah
obat. Untuk itu, bentuk juga sangat mendukung karena akan memberikan
keyakinan pada pasien bahwa sediaa tersebut adalah suppositoria. Selain
itu, suppositoria merupakan sediaan padat yang mempunyai bentuk
torpedo.

3. Uji Waktu Hancur

25
 Uji waktu hancur ini dilakukan untuk mengetahui berapa lama
sediaan tersebut dapat hancur dalam tubuh. Cara uji waktu hancur dengan
dimasukkan dalam air yang di set sama dengan suhu tubuh manusia,
kemudian pada sediaan yang berbahan dasar PEG 1000 waktu hancurnya
±15 menit, sedangkan untuk oleum cacao dingin 3 menit. Jika melebihi
syarat diatas maka sediaan tersebut belum memenuhi syarat untuk
digunakan dalam tubuh. Pengujian menggunakan media air, dikarenakan
sebagian besar (± 60%) tubuh manusia mengandung cairan.

4. Uji Keseragaman Bobot

Keseragaman bobot dilakukan untuk mengetahui apakah bobot tiap
sediaan sudah sama atau belum, jika belum maka perlu dicatat.
Keseragaman bobot akan mempengaruhi terhadap kemurnian suatu
sediaan karena dikhawatirkan zat lain yang ikut tercampur. Caranya
dengan ditimbang seksama sejumlah suppositoria, satu persatu kemudian
dihitung berat rata-ratanya. Hitung jumlah zat aktif dari masing-masing
sejumlah suppositoria dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen.
Jika terdapat sediaan yang beratnya melebihi rata-rata maka suppositoria
tersebut tidak memenuhi syarat dalam keseragaman bobot. Karena
keseragaman bobot dilakukan untuk mengetahui kandungan yang
terdapat dalam masing-masing suppositoria tersebut sama dan dapat
memberikan efek terapi yang sama pula.

5. Uji Titik Lebur

Uji ini dilakukan sebagai simulasi untuk mengetahui waktu yang
dibutuhkan sediaan supositoria yang dibuat melebur dalam tubuh.
Dilakukan dengan cara menyiapkan air dengan suhu ±37°C. Kemudian
dimasukkan supositoria ke dalam air dan diamati waktu leburnya. Untuk
basis oleum cacao dingin persyaratan leburnya adalah 3 menit,
sedangkan untuk PEG 1000 adalah 15 menit.

26
 6. Kerapuhan
Supositoria sebaiknya jangan terlalu lembek maupun terlalu keras
yang menjadikannya sukar meleleh. Untuk uji kerapuhan dapat
digunakan uji elastisitas. Supositoria dipotong horizontal. Kemudian
ditandai kedua titik pengukuran melalui bagian yang melebar, dengan
jarak tidak kurang dari 50% dari lebar bahan yang datar, kemudian diberi
beban seberat 20N (lebih kurang 2kg) dengan cara menggerakkan jari
atau batang yang dimasukkan ke dalam tabung.

B. PEMBAHASAN
1. EVALUASI SEDIAAN

Uji fisik Aminophylin Suppositoria meliputi uji homogenitas,

waktu hancur, keseragaman bobot, dan titik lebur. Dari uji fisik tersebut
didapatlah data sebagai berikut :

 Uji Homogenitas
Dengan cara mengambil 3 titik bagian suppositoria (atas – tengah –
bawah) dan diamati di bawah mikroskop, dan didapatlah seperti dibawah ini.

Pembahasan :
Uji ini bertujuaan untuk melihat homogenitas dari zat aktif yaitu
Aminophylin, jika dilihat dari hasil pengamatan bagian yang hitam
merupakan zat aktif yang dapat disimpulakan tersebar merata. Karena
suppositoria ini dibuat dari basis PEG 1000 dan 4000, hal ini menyebabkan
sediaan menjadi sangat keras seperti lilin. Kerasnya suppositoria ini
menyebabkan sulitnya sediaan dipotong menjadi bagian yang sangat tipis.
Jadi, adanya celah pada pengamatan bukan karena zat aktif yang tidak
tersebar merata namun dikarenakan sulitnya suppos untuk dipotong menjadi
bagian yang tipis.

 Uji Waktu Hancur

27
 Dengan cara memasukkan sediaan kedalam air yang suhunya diset
sama dengan suhu tubuh normal. Uji ini dilakukan dengan alat
Desintegrasi Tester, dan didapatlah hasil sebagai berikut :
 Waktu : 13 menit 40 detik
 Suhu : 370C

Pembahasan :
Uji waktu hancur dilakukan untuk mengetahui berapa lama waktu yang
dibutuhkan sediaan suppositoria untuk hancur didalam tubuh. Pada umumnya
sediaan suppositoria yang menggunakan basis PEG memiliki waktu hancur ±
15 menit. Jadi, dapat disimpulkan bahwa sediaan suppos yang diuji
memenuhi syarat yaitu 13 menit 40 detik. Dalam pengujian ini menggunakan
media air dikarenakan sebagian besar tubuh mengandung cairan.

 Keseragaman Bobot
Diuji dengan menimbang sediaan satu per satu di timbangan
analitik dan ditimbang dengan satuan gram. Dalam hal ini penyimpangan
keseragaman variasi bobot yang didapat tidak boleh lebih dari 5%. (BP
2002, Appendix XII H, A.253, FI IV 1995 hal.999)

Pembahasan:
Meskipun berat suppositoria tidak tepat 3 gram, namun lebihnya berat
tidak terlalu besar dengan bobot paling besar lebih 0,31 gram dan hal ini
masih bisa ditoleransi. Keseragaman bobot mengindikasikan semua bahan
obat terdistribusi merata dan mempengaruhi efek terapi yang diberikan
obat.

 Uji titik lebur

Uji ini dilakukan di alat Melting Point dengan cara
- Meletakkan suppos ditempatkan pada lempeng area pemanas
- Amati perubahan yang terjadi selama ± 10 𝑑𝑒𝑡𝑖𝑘.

28
 - geser jarum pembacaan sedemikian rupa sehingga jarum berada
tepat pada batas antara zat yang melebur dan tidak melebur.
- Baca garis skala yang ditunjukkan oleh jarum penunjuk. Range
pada Bangku Lebur ini 50℃ − 260 ℃.

- Dan didapatlah hasil titik lebur dari basis yaitu :

PEG 1000 : 350 – 630 C
PEG 4000 : 500 – 580 C

Jadi, range titik lebur : 350 – 680 C

Setelah dilakukan uji di alat khusus didapatlah hasil bahwa
suppositoria memiliki titik lebur 520C.

Pembahasan :
Suppositoria yang menggunakan basis PEG pasti akan memiliki titik
lebur yang besarnya melebihi suhu tubuh normal. Walaupun demikian tidak
akan mempengaruhi proses absorbsi didalam tubuh, karena basis PEG
melarut bersama cairan yang ada didalam tubuh. Titik lebur yang tinggi ini
memberikan keuntungan terutama dinegara iklim tropis, dan memberikan
kemudahan dalam penyimpanan yang tidak perlu dimasukkan ke dalam
lemari es. Suppositoria dengan PEG dapat disimpan di tempat yang kering
dengan suhu ruang, tanpa rasa khawatir suppos akan meleleh dan berubah
bentuk. Namun, kekurangan dari PEG kombinasi 1000 dan 4000 ini adalah
sifatnya yang keras dapat mengiritasi mukosa, pelepasan zat aktif secara
perlahan (lambat) semakin lambat seiring dengan besarnya Berat Molekul
PEG yang digunakan.

2. PRE – FORMULASI
 Suppositorium yang dibuat : 8 + 2 = 10 buah (perhitungan dibuat
lebih)

29
  Berat suppositorium
 Aminophylin
 Basis
- PEG 1000 (75 %)
- PEG 4000 (25 %)
: 10 x 3 gr = 30 gr
: 0,5 gr x 10 = 5 gr
: berat suppos – total zat aktif
: 30 gr – 5 gr = 25 gr
75
: 100 𝑥 25 = 18,75 𝑔𝑟
25
: 100 𝑥 25 𝑔𝑟 = 6,25 𝑔𝑟

Pada pembuatan sediaan suppositoria kali ini menggunakan

Aminophylin sebagai zat aktif yang berfungsi sebagai antiasma. Dalam
pembuatan resep baru, sediaan ini berpedoman pada Fornas edisi II tahun
1978 hal : 21 dengan nama resep Aminophylini Suppositoria. Dalam resep
tersebut menggunaan zat aktif berkekuatan 125 mg, namun pada resep baru
dipilih sediaan berkekuatan lain yaitu 500 mg. Pertimbangan memilih zat
aktif 500 mg, karena suppositoria ini ditujukan untuk orang dewasa dengan
berat per bobot 3 g.
Karena pada sediaan ini berupa suppositoria jadi diperlukan basis dasar
sebagai pembawa dan pembentuk. Pada sediaan ini menggunakan basis dasar
PEG 1000 (75%) dan PEG 4000 (25%). Basis ini merupakan basis tidak
berair atau dalam pembuatannya tidak ada pencampuran air. Gabungan kedua
PEG ini akan menghasilkan suppositoria yang tidak mudah meleleh saat
dipegang atau dikondisi lingkungan tropis dan memiliki bentuk yang sedikit
keras. Tidak mudahnya meleleh pada suhu tubuh, tidak menjadi masalah
karena suppositoria dengan basis ini akan larut dengan cairan sekresi tubuh,
karena melarut jadi dibutuhkan waktu yang sedikit lebih lama untuk
suppositoria tersebut habis.

30
Amynophyllinum®

Indikasi:
Menghilangkan atau mencegah gejala gejala asma dan bronkhaspasme yang
bersifat reversible yang berhubungan dengan bronklasttia kronis dan efisema.

Komposisi:
Tiap suppositoria mengandung :
Aminophylinum 200 mg
Zat tambahan yang cocok q.s

Efek Samping:

Perhatian:
Penggunaan kepada pasien dengan kondisi memiliki sejarah penyalahgunaan
obat kerusakan hati dan ginjal kecenderungan dalam neuriatis.

Cara Pemakaian :
Bukalah pembungkusnya dan masukkan 1 suppositoria ke dalam dubur, satu
kali sehari sebelum tidur.

Dosis :
Dosis maksimal 500 mg/1500mg
Atau menurut petunjuk dokter.

Penyimpanan:
Simpan pada suhu 15°-25°C.

NO REG : DKL 1410100234 A1

NO BATCH : 05143402

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Di Produksi oleh :
31Farma
PT. PRS
Palembang-Indonesia
 BAB VI
PENUTUP

A. KESIMPULAN

B. SARAN

32
DAFTAR PUSTAKA

33
LAMPIRAN-LAMPIRAN

34