Alimentaria Farmacología y Terapéutica

La hemoglobina disminuye en usuarios de AINE en el tiempo: un análisis de dos ensayos de

resultado grandes

JL Goldstein *, FKL Chan , A. Lanas , CM Wilcox §, D. Peura -, GH Sands **, ** MF Berger, H. Nguyen y **
JM Scheiman

* Departamento de Medicina de la Universidad de RESUMEN

Illinois en Chicago, Chicago, IL, EE.UU..

Fondo
Departamento de Medicina y Terapéutica,
Hospital Príncipe de Gales, Shatin, Hong drogas anti-inflamatorio no esteroideos (AINE) se han asociado con clínicamente significativo
Kong. Universidad de Zaragoza, Aragón disminuye en la hemoglobina dependiente e independiente de eventos hemorrágicos agudos.
Instituto de Investigación Sanitaria (IIS
Arago'n) CIBERehd, España.

§ División de Gastroenterología / Hepatología de la Objetivo

Universidad de Alabama en Birmingham, Para evaluar la incidencia y la hora a una disminución clínicamente significativa en la
Birmingham, AL, EE.UU.. hemoglobina en dos ensayos de doble ciego, aleatorizados clínicos que comparan los AINE en
-
División de Gastroenterología y Hepatología de la
pacientes con osteoartritis (OA) o la artritis reumatoide (RA).
Universidad del Centro de Ciencias de la Salud de

Virginia, Charlottesville, VA, EE.UU..

* * P fi zer Inc., Nueva York, NY, EE.UU.. métodos

División de Gastroenterología, Departamento
de Medicina Interna, Universidad de Michigan
Medical School, Ann Arbor, MI, EE.UU..
Correspondencia a:
Dr. JL Goldstein, Departamento de Medicina de
la Universidad de Illinois en Chicago, 840 South
Street Madera (m / c787), Sala 1020 - Piso 10,
En la clase, los pacientes con OA / AR que tenían edades ‡ Se incluyeron 18 años y requiere tratamiento
con AINE continua; los pacientes que eran Helicobacter pylori positiva y / o no fueron excluidos de usar
aspirina. Por el contrario, en el ensayo CONDOR, comparando celecoxib solo al diclofenaco de liberación
sostenida (más omeprazol), los pacientes eran de edad ‡ 60 años o ‡ 18 años con antecedentes de úlcera
gastroduodenal y estaban H. pylori negativo; Se excluyó a la aspirina u otros usuarios antiplaquetarios.
Para hacer un paralelo post hoc El análisis hemos limitado nuestro estudio a los 6 meses y las poblaciones
sólo a los usuarios que no contengan aspirina en clase y aquellos pacientes que recibieron celecoxib o
diclofenaco. Una disminución en la concentración de hemoglobina de ‡ 2 g / dl de fi ne el punto final

Chicago, IL 60612, EE.UU.. E-mail: primario.

jlgoldst@uic.edu

resultados

La publicación de datos A los 6 meses, en los ensayos de clase y CONDOR, 1,9% y 2,0% de los pacientes tratados con
Presentada 4 de marzo de 2011 La primera celecoxib y 3,3% y el 5,7% de los pacientes tratados con diclofenac desarrollado una ‡ 2 g / dl
decisión 26 de marzo de 2011 volvió a
disminución de la hemoglobina, respectivamente, [Clase: odds ratio (OR) 1,80 (95% intervalo de
presentar 4 de julio de 2011 Aceptado el 5 de
confianza (CI), 1,22-2,65) y CONDOR: OR (IC del 95%, 02/06 a 04/15) 2,93, respectivamente].
julio de 2011 EV Pub línea 2 de agosto de 2011

se permite la reutilización de este artículo, de Conclusión

acuerdo con los términos y condiciones
En estos dos ensayos grandes, independiente, disminuciones clínicamente significativas en la hemoglobina ‡ 2 g / dl se
establecidos en http: //
produjo de una manera relativamente similares con el tiempo a pesar de las diferencias en los diseños de ensayos.
wileyonlinelibrary.com/onlineopen#

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Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 808-816

808 ª 2011 Blackwell Publishing Ltd doi:

10.1111 / j.1365-2036.2011.04790.x

INTRODUCCIÓN
drogas anti-inflamatorio no esteroideos (AINE) están entre la clase más
ampliamente prescrito de fármacos en todo el mundo 1 debido a su
anti-inflamatorio, antipirético y analgésicas. Sin embargo, a pesar de su
wellaccepted e fi ef, el uso crónico de AINE se asocia con un aumento
del riesgo de eventos gastrointestinales (GI) de lesiones de la mucosa y
de sangrado manifiesta. 2, 3
Anteriores estudios de resultados prospectivos, aleatorizados han centrado
principalmente en eventos GI en el tracto gastrointestinal superior 4-9
pero la evidencia reciente ha demostrado que la lesión en el intestino delgado y
el colon durante el uso crónico de AINE puede dar lugar a daño de la mucosa,
ulceración, hemorragia manifiesta, obstrucción / perforación, la proteína de la
pérdida y la pérdida de sangre oculta (con una disminución asociada en la
hemoglobina). 2, 10-15 La extensión de la comprensión del intestino delgado y la
lesión colónica asociada con el uso de AINE, el celecoxib vs omeprazol y
diclofenaco en Riesgo La osteoartritis (OA) y la artritis reumatoide (AR)
Pacientes (CONDOR) ensayo fue un ensayo resultado aleatorio prospectivo,
de 6 meses de duración que utilizado una novela punto final primario
compuesto integral de ambos eventos GI superior e inferior, incluyendo
clínicamente significativo disminuciones en la hemoglobina ( ‡ 2 g / dl). 16, 17 En
CONDOR los autores informaron de que el riesgo de que el punto final primario
compuesto adjudicado por clínicamente signi fi resultados de peralte en todo el
tracto GI fue menor en los pacientes tratados con un ciclo-oxigenasa (COX)
NSAID -2-selectivo que en los que recibieron un AINE no selectivo, más una
inhibidor de la bomba de protones (PPI). En particular, la diferencia entre los
dos brazos de tratamiento para el punto final primario de este ensayo apareció
para ser accionado por uno de los componentes del punto final compuesto, el
número de pacientes que alcanzan la fi prede ned punto de corte para una
disminución de la hemoglobina ( ‡ 2 g / dL) y / o el hematocrito ( ‡ 10%) sobre el
tiempo de exposición al fármaco.
Al igual que el ensayo CONDOR, la artritis estudio de seguridad a largo
plazo Celecoxib (CLASS) 8 Fue un gran ensayo clínico doble ciego aleatorizado
prospectivo con pacientes seguidos durante un máximo de 15 meses que
evalúen los resultados GI utilizando celecoxib y AINE no selectivos para el
tratamiento de pacientes con artritis. Como los valores de hemoglobina se
recogieron secuencialmente con el tiempo en ambos ensayos, se identi fi cado
una oportunidad para evaluar los cambios en los valores de hemoglobina en
estos dos ensayos independientes. Tenemos la hipótesis de que el patrón de
hemoglobina disminuye (presumiblemente asociado con la pérdida de sangre
bruta u oculta crónica) puede ser similar entre los ensayos. Por lo tanto, en estos
dos estudios y en un no-aspirina usando población, se evaluó y comparó la
incidencia y el tiempo para evento para un significativo punto final definido por
una disminución de la hemoglobina de
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HHaaeemmoogglloobbiinn ddeeccrreeaasseess eenn NNSSAAIIDD uusseerrss
‡ 2 g / dl 18 después de 6 meses. Para asegurar el foco de nuestros resultados sería
mejor reflejar la práctica clínica también se analizaron los pacientes en los que la ‡ 2
g / dl disminución de la hemoglobina dio lugar a la anemia fi nida laboratorio-de
(definida como un nivel de hemoglobina £ 11,5 g / dl).
MATERIALES Y MÉTODOS
diseños de los estudios
La clase de prueba fue un ensayo clínico doble ciego, prospectivo,
aleatorizado realizado en pacientes con artrosis y artritis reumatoide en
América del Norte. Los pacientes fueron reclutados en base al criterio del
investigador local principal independientemente del riesgo GI basal de los
pacientes de una complicación asociadas a AINE. Un total de 8059 pacientes
fueron incluidos y 7968 asignó al azar en una proporción 2: 1: 1 para recibir
celecoxib 400 mg dos oral (P fi zer Inc., Nueva York, NY, EE.UU.), ibuprofeno
800 mg tres veces (GD Searle & Co., Skokie, IL, EE.UU.), o diclofenac 75 mg
bd (GD Searle & Co.) por hasta 15 meses (Figura 1a). Se permitió el uso de
aspirina para la profilaxis cardiovascular (CV) ( £ 325 mg / día) en este ensayo.
El punto final primario fue la incidencia de eventos GI superior adjudicadas
prede fi nido como se informó anteriormente. 8 En comparación, el juicio
CONDOR (NCT00141102) fue un estudio doble ciego, triple ficticia,
aleatorizado, de grupos paralelos, multicéntrico,
estudio internacional de tratamiento comparando
con celecoxib (P fi zer Inc) sola versus diclofenaco de liberación sostenida
(SR) (Novartis Pharmaceuticals UK, Camberley, Surrey, UK) más omeprazol
(AstraZeneca LP, Wilmington, DE, EE.UU.) en pacientes con OA y / o RA en
mayor riesgo de eventos adversos gastrointestinales. Un total de 4484
pacientes fueron incluidos y asignados al azar en una relación 1: 1 para
recibir ya sea oral, celecoxib 200 mg bd o diclofenac SR 75 mg bd más
omeprazol 20 mg od durante 6 meses (Figura 1b). No se permitió el uso de
aspirina fue en este ensayo. El punto final primario fue la incidencia de un fi
prede nida integral punto final primario compuesto de ambos eventos GI
superior e inferior, incluyendo clínicamente significativo disminuciones en la
hemoglobina ( ‡ 2 g / dL) y / o el hematocrito ( ‡ 10%), como se informó
anteriormente. 16, 17
población de estudio
En el varón clase de prueba o pacientes de sexo femenino edad ‡ 18 años eran
elegibles para su inclusión si habían sido diagnosticados con artrosis / Se
esperaba que la AR durante al menos 3 meses y requerir tratamiento continuo
con un AINE durante la duración del ensayo; los pacientes que eran Helicobacter
pylori positiva y / o el uso de la aspirina no fueron excluidos de este estudio. En
el ensayo de CONDOR, pacientes masculinos o femeninos con OA / AR que se
espera que requiera diaria
809
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prescripción de anticuerpos anti-inflamatorio en el tratamiento analgésico para
el tratamiento de sus síntomas de la artritis y que había aumentado el riesgo GI
fueron elegibles para su inclusión. Para el ensayo CONDOR, aumento del
riesgo GI se definió como aquellos pacientes de edad ‡ 60 años o ‡ 18 años de
edad con ulceración (GD) gastroduodenal 90 días o más antes de la selección.
En contraste con CLASE, los pacientes que eran H. pylori positivo o el uso de la
aspirina / otros agentes anti-plaquetarios fueron excluidos del ensayo
CONDOR. Para hacer un análisis paralelo en ambos ensayos, los pacientes en
el ensayo de la clase que estaban recibiendo aspirina ( n = 882 y n = 445 en los
grupos de celecoxib y diclofenaco, respectivamente) fueron excluidos de este
análisis. Además, ya que sólo diclofenac
Tabla 1 | Comparación de los ensayos de clase y CONDOR
CLASE
similitudes
el uso regular previsto de la terapia con AINE durante al menos 6 meses uso de AINE,
anti-úlcera drogas, sucralfato, misoprostol excluido
diferencias
duración de hasta 15 meses
Años ‡ 18 años
H. pylori negativa o positiva
La aspirina ( £ 325 mg) uso permitido
Celecoxib 400 mg bd
Diclofenaco, ibuprofeno; el uso de IBP no se le permitió
OA, la osteoartritis; RA, artritis reumatoide; AINE, no esteroide anti-inflamatorio de drogas; PPI, inhibidor de la bomba de protones.
810
Figura 1 | Diseños de estudio para el (a)
Clase y (b) ensayos CONDOR.
(SR) se utilizó en CONDOR como el no selectivo NSAID mientras que el
diclofenaco e ibuprofeno se utilizaron en clase, que sólo evaluó el patrón de
clínicamente significativo disminuye en la hemoglobina ‡ 2 g / dl con
diclofenaco vs. celecoxib (Tabla 1). Mientras que estamos comparando
brazos de diclofenaco en los dos ensayos debe señalarse que las
formulaciones de diclofenac diferían, como se muestra en la Tabla 1.
Además, una diferencia sustancial entre estos ensayos que pueden haber
afectado a este análisis fue el uso de los IBP requiere en el CONDOR juicio
en el que no estaba permitido en el juicio CLASE. Para este análisis se hizo
la suposición de que las lesiones más allá del tracto GI superior no sería
influenciado por la administración de un PPI.
CÓNDOR
Artrosis o artritis reumatoide
6 meses de duración
Aumento del riesgo GI (edad ‡ 60 años o ‡ 18 años con antecedentes de úlcera GD)
H. pylori negativo
Sin el uso de aspirina
Celecoxib 200 mg bd
SR diclofenaco más un IBP (omeprazol)
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Los puntos finales
Para ambos ensayos, una disminución de la hemoglobina de ‡ 2 g / dl se utilizó
para definir el punto final clínicamente significativa como se describió previamente
por nosotros y otros. 16-18 Además
post hoc El análisis se realizó para los pacientes que tuvieron una disminución de
la hemoglobina ‡ 2 g / dl que dio lugar a la anemia definida laboratorio-fi (nivel de
hemoglobina £ 11,5 g / dl). Mientras que el ensayo CLASE siguió a los pacientes
durante un máximo de 15 meses, a los efectos de este análisis, hemos elegido el
marco de tiempo 6 meses a permitirnos realizar las comparaciones paralelas entre
los dos estudios.
análisis estadístico
Las proporciones de pacientes en los ensayos clase y CONDOR con una reducción de
la hemoglobina ‡ 2 g / dL se calcula usando los datos de laboratorio recogidas en las
visitas programadas y no programadas; También se han presentado odds ratio y los
intervalos de confianza (IC) del estafadores. El tiempo de reducción de la hemoglobina
‡ 2 g / dl se analizó utilizando una prueba de log-rank y se resume mediante
curvas de Kaplan-Meier; la proporción de pacientes con gotas de hemoglobina
de ‡ 2 g / dl por día 180 (6 meses) también se estimó a partir de la curva de
Kaplan-Meier.
RESULTADOS
las poblaciones y los datos demográficos del paciente
En general 1845 y 1730 los usuarios no reciben aspirina celecoxib y 890 y
1621 usuarios que no contengan aspirina recibir
Figura 2 | disposición de Estudio
(usuarios sin aspirina en los ensayos
clase y CONDOR).
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diclofenac completado los ensayos clase y CONDOR, respectivamente
(Figura 2). En la clase, 41,3% de los pacientes se retiraron del ensayo en
las celecoxib y diclofenaco brazos por 6 meses por razones que incluyen el
fracaso del tratamiento, violación del protocolo, incumplimiento,
anormalidades de laboratorio, los eventos adversos y la muerte (Tabla S1);
en
CÓNDOR, 25,3% se retiró para similar razones
(Tabla S2). dieciséis
A los efectos de este análisis, sólo las características demográficas
basales de los pacientes que eran usuarios diferentes a la aspirina en el
ensayo CLASE se muestran (Tabla 2). Las características demográficas
basales de la población total en completa CLASE han sido previamente
informado por Silverstein
et al. 8
Había más mujeres y más pacientes con artrosis o con antecedentes de
úlceras GD en el ensayo CONDOR que en la categoría, mientras que más
pacientes en el ensayo de clase eran blanco. Aunque los pacientes con H.
pylori infección al inicio del estudio fueron excluidos del ensayo CONDOR
(pacientes tenían que probar negativo para H. pylori en la visita de selección o
tener confirmó la erradicación de la infección en una visita nueva prueba de
detección para ser incluido), que fueron incluidos en el ensayo CLASE; la
población de pacientes utilizada en este análisis secundario incluyó
participantes independientemente de su H. pylori estado. En el ensayo CLASE
38,2% y el 37,3% de los pacientes eran H. pylori respectivamente positiva en
los brazos de celecoxib y de tratamiento de diclofenac (Tabla 2).
811
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CLASE CÓNDOR Tabla 2 | Base de datos demográficos de los

usuarios que no contengan aspirina en los

celecoxib ( n = 3105)
diclofenaco ( n celecoxib ( n = 2238)
SR diclofenaco ( n
ensayos de clase y CONDOR
características = 1551) = 2246)

Mujer, % 71.2 70.0 82.6 81.1

Diagnóstico, %

OA 68.4 69.6 84.1 84.2

REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES 26.4 25.3 15.9 15.8

OA y RA 5.2 5.1 - -

edad media, años (SD) 59,5 (11,7) 59,0 (12,0) 65,2 (7,8) 65,3 (7,6)

Blanco,% 87.9 88.5 55.3 54.0

DG previa úlcera, un 7,8% 8.4 17.7 17.8

H. pylori infección, % 38.2 37.3 - -

La hemoglobina (g / dl) 13,6 (1,3) 13,6 (1,3) 13,6 (1,1) 13,6 (1,1)

GD, gastroduodenal; OA, la osteoartritis; RA, artritis reumatoide.

CLASS y CONDOR: Los pacientes que cumplen una ‡ 2 g / disminución dl
en la hemoglobina durante 6 meses
En la no aspirina usando población de los ensayos clase y CONDOR,
1,9% y 2,0% de los pacientes tratados con celecoxib desarrollado una ‡ 2
g / disminución dl en la hemoglobina durante 6 meses de tratamiento,
respectivamente. Por el contrario, un mayor porcentaje de pacientes que
recibieron diclofenaco desarrolló una ‡ 2 g / disminución dl en la
hemoglobina a los 6 meses; 3,3% en la clase y 5,7% en CONDOR,
respectivamente. El odds ratio correspondiente para la Clase y CONDOR
sujetos con una disminución de la hemoglobina ‡ 2 g / dl en los que utilizan
aspirina más diclofenac en comparación con los que recibieron aspirina más
celecoxib con un odds ratio correspondiente de 1,71 (IC 95%, 1,00 a 2,92).
CLASS y CONDOR: Los pacientes que cumplen una ‡ 2 g / disminución
dl en laboratoryde fi nida criterios anemia de hemoglobina y de reunión
durante 6 meses
Hemos evaluado aún más la disminución de la hemoglobina en ambos ensayos

eran ambos significativos a los 6 meses [Clase: (95% CI, 1,22 a 2,65) 1,80 utilizando un valor de corte absoluto singular a los 6 meses de £ 11,5 g / dl, el

y CONDOR: (IC 95%, 2.06-4.15) 2,93, respectivamente]. Como se ve en definido límite inferior de laboratorio-de la normalidad (LLN) para los valores de

la Figura 3a para CLASS y 3b para CONDOR, el tiempo a una hemoglobina en el juicio CONDOR (pero no el juicio CLASE - por favor refiérase

disminución de la hemoglobina ‡ 2 g / dl se produce a un ritmo más lento al texto más abajo). Entre los pacientes con celecoxib que tenían una disminución

en el brazo de celecoxib que en el brazo diclofenac (log-rank test P < 0,01). de la hemoglobina ‡ 2 g / dl, 21,4% (12 / 56) de los pacientes en clase y 18,2% (8 /

Además, basándose en estas curvas de Kaplan-Meier (Figura 3a, b), las 44) de los pacientes en CONDOR tenía un valor de hemoglobina fi nal £ 11,5 g / dl.

estimaciones de la proporción de pacientes con una disminución de la En contraste, en los brazos de diclofenaco 16,0% (8 / 50) de los pacientes en

hemoglobina ‡ 2 g / dl fueron 1,8% y 3,4% en la clase y 2,2% y 5,7% en clase y 51,2% (63 / 123) de los pacientes en CONDOR que tuvieron una

CONDOR para los celecoxib y diclofenaco brazos, respectivamente. A disminución de la hemoglobina ‡ 2 g / dl tenían un valor de hemoglobina fi nal £ 11,5

pesar de las diferencias en la metodología para el cálculo de estas tasas g / dl.

de incidencia (vs. análisis de Kaplan-Meier), las tasas indicadas

anteriormente son consistentes con las curvas de Kaplan-Meier
A medida que la LLN para los valores de hemoglobina fueron diferentes para los

hombres (<12,7 g / dl para hombres de entre 12-59 años y <12,5 g / dl para los

hombres de entre 60-150 años) y mujeres (<11,6 g / dL para las mujeres de edades

en la Fig- comprendidas 12-59 años y <11,5 g / disminuye dL para las mujeres de entre 60-150

ure 3a, b. años) en la clase de prueba, se calculó aún más en la hemoglobina ‡ 2 g / dl en

hombres y mujeres por separado. Como tal, en el ensayo CLASE el odds ratio para

usuarios de la aspirina tasa bruta pacientes que tienen disminuye en la hemoglobina ‡ 2 g / dl fue de 1,63 para las

En el ensayo CLASS, una sub-población de usuarios de aspirina ( £ 325 mg mujeres (95% CI, 0,98 a 2,72) y 2,06 los hombres (95% CI, 1,14 a 3,74) (Tabla S3).

por día de aspirina) se identificó. 8 Como se ve en la Tabla 3, a los 6 meses

no hubo un mayor porcentaje de

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Figura 3 | resúmenes de Kaplan-Meier

en pacientes no aspirina con la
hemoglobina disminuye ( ‡ 2 g / dl) en
los (a) Clase y b) Condor (ensayos.

* proporción estimada en el mes

6.

Se observó la hemoglobina en todos los grupos de tratamiento en ambos

Tabla 3 | usuarios de aspirina en clase (tasas brutas de más de 6 meses)
ensayos en ausencia de uso de la aspirina. Sin embargo, a pesar de las
diferencias en el diseño del estudio y la población de los dos ensayos, estos
No hay disminución de la Con una disminución de la
resultados fueron reproducibles para ambos. Además, los estudios
hemoglobina, n (%) hemoglobina, n (%)
demostraron que los pacientes tratados con diclofenac eran dos a tres veces
celecoxib 841 (96.44) 31 (3.56) más probabilidades de alcanzar el punto final significativo que los pacientes
N = 872
tratados con el celecoxib NSAID selectivo de la COX-2. Creemos que esta
diclofenaco 412 (94.06) 26 (5.94) información se centró en el desarrollo de la hemoglobina progresiva disminuye
N = 438
con el uso crónico de AINE, independiente de eventos de hemorragia aguda, y
OR = 1,71 (1,00-2,92)
pone de relieve el problema clínico relativamente poco estudiada de la pérdida
de sangre oculta crónica a largo plazo.

DISCUSIÓN
Nuestro estudio demuestra que la exposición continua de 6 meses a los AINE
se asocia con una disminución clínicamente significativa de la hemoglobina; Una disminución en la concentración de hemoglobina de ‡ 2 g / dl previamente se ha

una disminución significativa en el considerado como un punto final clínicamente significativo 18 en

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JJ .. LL .. GGoollddsstteeiinn aall EETT ..
la evaluación de la toxicidad GI en usuarios de AINE. Presumiblemente, esto
supone una disminución de la hemoglobina de ‡ 2 g / dL es reflexivo de la pérdida
de sangre oculta o manifiesta y representa un nivel de decadencia que es
clínicamente significativo y podría llevar a los médicos a intervenir con nuevas
decisiones clínicas y / o intervenciones. Si bien creemos que tales disminuciones
en la hemoglobina pueden afectar la atención clínica, los resultados adversos
potencialmente atribuidos a la disminución de la hemoglobina no son capturados
en ninguno de los estudios.
Basándose en estas consideraciones, este punto final práctico ha sido
previamente utilizado como un resultado importante en un número de
grandes ensayos que evalúan los resultados GI
toxicidad asociadas a AINE tales como VIGOR (Vioxx Gastrointestinal
Outcomes Research), 4 CLASE, 8 TARGET (Terapéutico Arthritis Research
and Gastrointestinal prueba de Eventos) 6 y la medalla (Multinational
etoricoxib y diclofenaco artritis a largo plazo). 5 Por otra parte, la relevancia
clínica directa de este punto final y, en particular el desarrollo de la anemia,
se apoyan más en la literatura como asociadas con una fi cativo aumento del
riesgo considerable de caídas recurrentes, las hospitalizaciones y la
mortalidad, especialmente en los adultos mayores. 19-22 Además, la anemia o
pérdida de sangre oculta puede resultar en disminución del rendimiento
físico y una menor calidad de vida. 23-25 Los bajos niveles de hemoglobina son
ahora reconocidos como un problema importante que afecta a una serie de
resultados clínicos del paciente - en particular, el impacto clínico de la
anemia en la población anciana ha sido claramente documentada. 19-22
Tanto la clase (realizado a partir de 1998-2000) y CONDOR (realizado a partir
de 2005-2009) ensayos se diseñaron para evaluar los daños por AINE en el tracto
GI en pacientes con fi unde definido o mayor riesgo GI, respectivamente. Sin
embargo, había una serie de diferencias entre los dos ensayos que potencialmente
afectados los hallazgos (Tabla 1). Una de las principales diferencias fue que en los
pacientes de clase eran asignados al azar a diclofenaco solo mientras que, en los
pacientes CONDOR en el grupo de comparación fueron aleatorizados para
diclofenac SR además de un PPI (omeprazol 20 mg od). Si bien se espera que la
adición de un IBP en el juicio CONDOR para reducir el impacto de diclofenaco en el
tracto gastrointestinal superior con poco o ningún efecto en el tracto GI inferior, la
tasa de eventos gastrointestinales superiores definida de era todavía mayor en el
diclofenaco más un IBP brazo que en el brazo celecoxib. dieciséis Sin embargo, en
general, la tasa de eventos gastrointestinales superiores era relativamente pequeña
y por lo tanto, creemos que la mayoría de los criterios de valoración de la pérdida
de sangre significativas no fueron expulsados ​por cualquier pequeñas diferencias
en los resultados del tracto gastrointestinal superior, sino que es probable que
vuelva intestino delgado pérdida de sangre oculta en reflejar el paso del tiempo con
la exposición NSAID continua. Es de suponer que esta tasa diferencial podría
814
ser reflejada por las diferencias en los patrones de lesión en el intestino
delgado después del uso de los AINE no selectivos selectivos y COX-2. 12, 13,
26
En el desarrollo de este post hoc análisis, las diferencias en el diseño de
los dos ensayos clínicos excluyen la posibilidad de un análisis agrupado. Los
pacientes del ensayo de clase eran en promedio más jóvenes que aquellos
en el estudio CONDOR [edad media de 59,1 años ( SD 6,9) vs. 66,4 años ( SD
6,9), respectivamente], lo que refleja un aumento del nivel de riesgo GI de
pacientes en el ensayo CONDOR. También hubo diferencias en la
dosificación de medicamentos entre los dos ensayos; en el ensayo CLASE se
utilizó una dosis mayor de celecoxib 400 mg bd comparación con celecoxib
200 mg
bd en el juicio CONDOR. Además, ya que este fue un ensayo y diclofenaco
SR fuera de Estados Unidos es uno de los AINE más populares utilizados
fuera de los Estados Unidos, se utilizó esta formulación en el estudio
CONDOR. Sin embargo, es teóricamente posible que la formulación
diclofenac SR utilizado en el ensayo CONDOR puede haber estado asociada
con un grado o la ubicación de la lesión intestinal diferente en comparación
con la formulación de diclofenac en el ensayo de clase, aunque hay una falta
de cualquier cabeza a comparaciones -head entre las dos formulaciones en la
literatura con respecto a la lesión del intestino delgado.
Además, en el juicio tanto CLASE H. pylori
pacientes positivos y negativos fueron incluidos en el análisis, mientras que en
pacientes CONDOR que dieron positivo para H. pylori fueron excluidos del
estudio (a menos que fueran específicamente tratada para su infección y,
posteriormente, dieron negativo). Como se ve en la Figura 1, sobre la primera
de 6 meses de los ensayos clase y CONDOR la ​frecuencia de las
evaluaciones de laboratorio programados difería. Mientras que los sujetos
clase había tres evaluaciones después del inicio del estudio, en el juicio
CONDOR había cuatro evaluaciones postbasales programados. Como tal, la
frecuencia de las evaluaciones de laboratorio podría tener influido la tasa de
eventos observados en el ensayo CONDOR en comparación con la clase
(Figura 3a, b).
Hicimos varias especulaciones en el análisis de estos datos. Aunque creemos
que los cambios de hemoglobina son reportados debido a la pérdida de sangre
gastrointestinal, no tenemos datos respecto a la pérdida de sangre oculta para
demostrar que esto es cierto. Por otra parte, también hubo pacientes incorporados
en la población que tenía otras razones para la disminución de la hemoglobina
visto a través del tiempo. De esos casos que llegan a la prede fi nida ‡ 2 g / dl
disminución de la componente de la hemoglobina del punto final primario en la
población CONDOR, 32% de los pacientes fueron adjudicados como tener una
etiología no-GI debido a otras causas (por ejemplo, fl son de su trastorno
reumatológico subyacente).
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Aunque hemos utilizado este criterio de valoración objetiva para evaluar los
cambios en la hemoglobina, según lo sugerido por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos (FDA) y utilizada por otras personas, que no evaluó
directamente los resultados médicos asociados con el desarrollo de esta caída
significativa en la hemoglobina. Estos puntos finales, tales como caídas recurrentes,
las hospitalizaciones y la mortalidad, no se espera que ocurra en un grado significativo
durante el período de tiempo limitado de este estudio y se les da el número limitado
de pacientes.
En base a los datos de 6 meses como se muestra arriba, y en la Figura 3a,
b, hay una discrepancia entre los ensayos en el número relativo de pacientes
que alcanzaron la fi laboratorio-de nido ( £ 11,5 g / dL) punto final anemia. En
CONDOR una significativamente mayor número de pacientes en el grupo de
diclofenaco tenía una ‡ 2 g / disminución dl en la hemoglobina y un valor de
hemoglobina £ 11,5 g / dl durante 6 meses. Sin embargo, en CLASE esta
diferencia no fue evidente. Es interesante que la diferencia entre los dos
ensayos no se explica fácilmente por la diferencia en los valores de
hemoglobina promedio para las dos poblaciones al inicio del estudio. En el
ensayo CLASS, los valores medios de hemoglobina al inicio del estudio fueron
13,6 (SD
1.3) en los brazos de celecoxib y de tratamiento de diclofenaco, respectivamente.
En el ensayo CONDOR los valores medios de hemoglobina en la línea base
fueron 13,6 (SD 1,1) para ambos grupos de tratamiento (Tabla 2). Dado el
pequeño número de pacientes que alcanzaron valores de hemoglobina £ 11,5 g / dl
en el juicio CLASE sería imprudente sacar conclusiones inmediatas con respecto
al desarrollo de la anemia en este ensayo.
A pesar de sus limitaciones creemos que este estudio proporciona
importantes hallazgos clínicos. Las disminuciones en la hemoglobina son
clínicamente significativa en que conducen evaluaciones médicas y el aumento
de costo del cuidado - el uso de la absoluta de corte de ‡ 2 g / dl se ha abogado
por la FDA 18 y apoyado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), entre
otros investigadores.
En estos dos gran escala, disminuye ensayos aleatorios e independientes
de resultado clínicamente significativas en la hemoglobina ‡ 2 g / dl se
produjo de una manera similar con el tiempo a pesar de las diferencias en el
diseño del ensayo. Entre los no aspirina usando poblaciones, una
significativamente mayor número de pacientes tratados con diclofenac había
reducciones en la hemoglobina en comparación con los pacientes tratados
con celecoxib más de 6 meses. Curiosamente, la diferencia entre estos dos
brazos en clase, tanto en la aspirina y no aspirina usando población, es
consistente con los odds ratios numéricamente similares.
Creemos que la reproducibilidad de estos hallazgos más de 6 meses
confirma su importancia clínica en esta población en edad correspondiente
a la artritis y que estos datos proporcionará la base para futuras
investigaciones con respecto
Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 808-816
ª 2011 Blackwell Publishing Ltd
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los efectos de anti-en agentes inflamatorios a través de todo el tracto GI.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Declaración de intereses personales: Jay Goldstein ha servido como orador,
consultor y / o miembro de la junta consultiva para Amgen, AstraZeneca,
Astrellas Pharma US, Horizonte, Terapéutica lógicos, Merck, Novartis, P fi
zer, PLX, Pozen, Procter & Gamble, Tap Pharmaceuticals, Takeda / Sucampo
y Wyeth, y ha recibido financiación de la investigación de Amgen,
AstraZeneca, Glaxo Smith Kline, dado, Terapéutica lógicos, Novartis, Pfizer
P, Pozen, Tap y Takeda Farmacéutica / Sucampo. Francis Chan ha servido
como orador, consultor y / miembro de la junta consultiva para AstraZeneca,
Eisai, P fi zer y Takeda. Ángel Lanas ha sido asesor para AstraZeneca,
Pfizer y P Nicox, y ha recibido financiación de la investigación de
AstraZeneca y P Pfizer. Charles Wilcox ha servido como orador, consultor y / o
miembro de la junta asesora de Tap Pharmaceuticals y Salix
Pharmaceuticals, y ha recibido fondos de investigación de productos
farmacéuticos Tap. David Peura ha servido como orador y consultor de
Takeda Pharmaceuticals NA, y un consultor de AstraZeneca, Glaxo Smith
Kline, Novartis Consumer Health y P fi zer. Jim Scheiman ha servido como
orador, consultor y / o miembro del consejo asesor de AstraZeneca, Nicox,
Novartis, Pfizer P, Pozen, Tap farmacéuticos y Xlumena, y ha recibido
financiación de la investigación de AstraZeneca. Manuela Berger, George
Sand y Ha Nguyen son empleados a tiempo completo de P fi zer Inc., todas
las existencias propias y acciones de P fi zer Inc. Jim Scheiman posee una
patente para dispositivos de espectroscopía óptica a través de la Universidad
de Michigan. Declaración de intereses de financiación: Estos estudios fueron
financiados en su totalidad por el apoyo Escritura P fi zer Inc. fue
proporcionada por
L. Prevost, BSC, de PAREXEL, y financiado por P fi zer Inc.
INFORMACIÓN DE SOPORTE
Información de apoyo adicional se puede encontrar en la versión en línea
de este artículo:
Tabla S1. Las razones para retirarse de la clase de prueba en los usuarios que no
contengan aspirina.
Tabla S2. Las razones para retirarse del ensayo en CONDOR usuarios que no
contengan aspirina.
Tabla S3. Incidencia de clínicamente signi fi hemoglobina no puede disminuye ( ‡ 2 g / dl)
hasta los 6 meses de usuarios diferentes a la aspirina en el ensayo de alumnos por sexo.
Tenga en cuenta: Wiley-Blackwell no son responsables por el contenido o
la funcionalidad de cualquier material de apoyo suministrados por los autores.
Cualquier consulta (distintos del material que falta) deben ser dirigidas al autor
correspondiente para el artículo.
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