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Auto-imunidade Doenças auto-imunes Sandra Bertelli Ribeiro sandrabertelliribeiro@hotmail.com Doutoranda Lab. de
Auto-imunidade
Doenças auto-imunes
Sandra Bertelli Ribeiro
sandrabertelliribeiro@hotmail.com
Doutoranda
Lab. de Imunologia
Célula tronco-hematopoiética Pluripotente. - Progenitor linfóide comum - Progenitor mielóide comum
Célula tronco-hematopoiética
Pluripotente.
- Progenitor linfóide comum
- Progenitor mielóide comum
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA Linfócito + antígeno imunogênico Proliferação/ diferenciação ATIVAÇÃO Linfócito +
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Linfócito + antígeno
imunogênico
Proliferação/
diferenciação
ATIVAÇÃO
Linfócito + antígeno
tolerogênico
Apoptose/
anergia
TOLERÂNCIA
Linfócito + antígeno
Sem resposta
IGNORÂNCIA
não-imunogênico
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA Os antígenos próprios são geralmente tolerogênicos. Os antígenos provenientes de
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Os
antígenos
próprios
são
geralmente tolerogênicos.
Os
antígenos
provenientes
de
microrganismo são imunogênicos.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA - O sistema imune não deve reagir contra antígenos próprios do indivíduo. -
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
- O sistema imune não deve reagir
contra antígenos próprios do
indivíduo.
- TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA: é a não
responsividade a antígenos.
COMO A TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA É ESTABELECIDA?
COMO A TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA É
ESTABELECIDA?
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA A tolerância imunológica é estabelecida pela exposição dos linfócitos aos antígenos.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
A tolerância imunológica é estabelecida
pela exposição dos linfócitos aos
antígenos.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA TOLEROGÊNICOS ANTÍGENOS PRÓPRIOS IGNORADOS
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
TOLEROGÊNICOS
ANTÍGENOS PRÓPRIOS
IGNORADOS
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA TOLERÂNCIA CENTRAL: Induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram estes
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
TOLERÂNCIA CENTRAL: Induzida
quando os linfócitos em
desenvolvimento encontram estes
antígenos nos órgão linfóides
geradores.
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T Se no timo um linfócito T interage fortemente com um
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T
Se no timo um linfócito T interage
fortemente com um antígeno próprio
apresentado via MHC este linfócito
recebe
sinais
que
estimulam a
apoptose.
SELEÇÃO NEGATIVA
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T SELEÇÃO NEGATIVA: OCORRE A ELIMINAÇÃO DE LINFÓCITOS QUE INTERAGEM FORTEMENTE
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T
SELEÇÃO NEGATIVA:
OCORRE A ELIMINAÇÃO DE LINFÓCITOS QUE
INTERAGEM FORTEMENTE COM O ANTÍGENO
PRÓPRIO.
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS B Linfócitos B que reagem com antígenos próprios na medula óssea
TOLERÂNCIA CENTRAL DE
LINFÓCITOS B
Linfócitos B que reagem com
antígenos próprios na medula óssea
tanto podem ser destruídos como
podem alterar a especificidade do seu
receptor.
Seleção negativa
Editoramento do receptor
Editoramento do receptor As células podem reativar a sua maquinaria de recombinação do gene de
Editoramento do receptor
As células podem reativar a sua
maquinaria de recombinação do gene
de imunoglobulina e passa desta
forma a expressar uma nova cadeia
leve que se associa a cadeia pesada
previamente expressa.
Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos T Células T que reagem fortemente com antígeno próprio
Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos T
Células
T
que
reagem fortemente
com antígeno próprio
são eliminados
Os progenitores de células T
desenvolvem-se na medula óssea
Seleção positiva e negativa ocorre
no timo.
Migram para os órgão linfóides
periféricos
Células T ativadas migram para
locais de infecção
e migram para o TIMO
Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos B SELEÇÃO NEGATIVA ????? Geração de receptores de células
Desenvolvimento e a sobrevivência dos linfócitos B
SELEÇÃO NEGATIVA ?????
Geração de receptores de células B
na medula óssea
Seleção negativa na medula óssea ou
editoramento do receptor
Células B migram para os órgão
linfóides periféricos
Baço
Células B ativadas originam
os plasmócitos e células B
de memória
Células B maduras expressam IgM e IgD
Interação com auto-antígenos Apoptose Anérgica Ignorante Madura
Interação com auto-antígenos
Apoptose
Anérgica
Ignorante
Madura
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: Quando os linfócitos maduros encontram estes antígenos próprios
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: Quando os
linfócitos maduros encontram estes
antígenos próprios nos orgãos
linfóides periféricos.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA A TOLERÂNCIA PERIFÉRICA LINFÓCITOS T: É induzida quando as células T maduras reconhecem
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
A
TOLERÂNCIA
PERIFÉRICA
LINFÓCITOS T: É induzida quando as
células T maduras reconhecem os
antígenos próprios nos tecidos
periféricos levando a inativação
funcional ou morte.
Interação com auto-antígenos Apoptose = Morte celular Anérgica = São células que não receberam a
Interação com auto-antígenos
Apoptose = Morte celular
Anérgica = São células que não receberam a estimulação necessária para
ser ativada, falta co-estimulação.
Ignorante = a interação com o auto-antígeno é fraca que poucos sinais
intracelulares são emitidos após a ligação, migra para a periferia mas
permanece ignorante.
Madura = Sem reação auto-reativa que migra para a periferia e amadurece.
Deleção Células T que reconhecem antígenos próprios podem expressar um receptor de morte chamado Fas
Deleção
Células
T
que
reconhecem
antígenos próprios podem expressar
um receptor de morte chamado Fas
(CD 95) e o seu ligante (FasL).
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS B: Os linfócitos B maduros que encontram antígenos na
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE
LINFÓCITOS B:
Os linfócitos B maduros que encontram
antígenos na periferia entram em
anergia e não podem responder
novamente àquele antígeno.
Auto-imunidade As doenças auto-imunes assemelham-se ás respostas imunes normais contra patógenos, só que neste caso
Auto-imunidade
As doenças auto-imunes assemelham-se ás
respostas imunes normais contra patógenos, só
que neste caso o reconhecimento ocorre para
antígenos próprios.
Auto-imunidade - Normalmente os mecanismos de autotolerância previnem a auto- imunidade.
Auto-imunidade
- Normalmente os mecanismos de
autotolerância previnem a auto-
imunidade.
Apesar dos processos seletivos, alguns linfócitos auto-reativos sofrem maturação, podendo consequentemente, serem
Apesar dos processos seletivos, alguns
linfócitos auto-reativos
sofrem maturação, podendo consequentemente,
serem ativados para
desencadear doença auto-imune.
“mesmo
o linfócito que tenham o mínimo grau
de auto-reatividade poderiam também provocar
uma resposta imune ao que é estranho”
Doenças auto-imunes Auto-imunidade Doenças Auto-Imunes Órgão-Específicas: É restrita a órgão específicos
Doenças auto-imunes
Auto-imunidade
Doenças Auto-Imunes Órgão-Específicas:
É restrita a órgão específicos
Doenças Auto-Imunes Sistêmicas:
Diferentes tecidos são atingidos
Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças auto- imunes? •
Quais as partes do Sistema Imune são
importantes para causar as doenças auto-
imunes?
• Auto-anticorpos.
• Células T auto-reativas
Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças auto- imunes? -
Quais as partes do Sistema Imune são
importantes para causar as doenças auto-
imunes?
- Auto-anticorpos
Miastenia gravis
Miastenia gravis
Quais as partes do Sistema Imune são importantes para causar as doenças auto- imunes? -
Quais as partes do Sistema Imune são
importantes para causar as doenças auto-
imunes?
- Células T auto-reativas
Doenças auto-imunes Mecanismos de indução de auto-imunidade: Liberação de Ag sequestrados Células linfóides
Doenças auto-imunes
Mecanismos de indução de auto-imunidade:
Liberação de Ag sequestrados
Células linfóides podem não ser expostas a alguns antígenos
próprios durante sua diferenciação. Entretanto, quando este
contato é resultante de trauma ou cirurgia podem levar à
estimulação de uma resposta imune e iniciação de uma
doença autoimune.
Sítios imunologicamente privilegiados: câmara anterior do olho,
cérebro.
Doenças auto-imunes
Doenças auto-imunes
Doenças auto-imunes Mecanismos de indução de auto-imunidade: Mimetismo molecular Antígenos em certos patógenos
Doenças auto-imunes
Mecanismos de indução de auto-imunidade:
Mimetismo molecular
Antígenos em certos patógenos têm determinantes
que fazem reação cruzada com antígenos próprios
e uma resposta imune contra esses determinantes
podem levar a células efetoras ou anticorpos
contra antígenos tissulares.
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções AUTOTOLERÂNCIA
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções
AUTOTOLERÂNCIA
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções Microrganismos podem ativar as APCs a
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções
Microrganismos podem ativar as APCs a expressar co-estimuladores e, quando estas apresentam
antígenos próprios, os linfócitos T auto-reativos são ativados e não se tornam tolerantes.
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções Alguns antígenos microbianos podem ter reação
Doenças Auto – imunes e o Papel das infecções
Alguns antígenos microbianos podem ter reação cruzada com antígenos próprios. Portanto, as respostas
Imunes iniciadas pelos microrganismos podem ativar linfócitos T específicos para os antígenos próprios.
Doenças auto-imunes Mecanismos de indução de auto-imunidade: Ativação de linfócitos que se ligam a antígenos
Doenças auto-imunes
Mecanismos de indução de auto-imunidade:
Ativação de linfócitos que se ligam a antígenos
próprios com baixa afinidade “ignorantes”:
A alteração da disponibilidade ou da forma como um
antígeno próprio se apresenta pode ativar células T
e B antes ignorantes.
Antígenos intracelulares- morte do tecido e
inflamação – exposição do antígeno – ativação de
células B e T.
Inflamação Nas doenças auto-imunes os auto-antígenos leva à inflamação crônica, levando a liberação de mais
Inflamação
Nas doenças auto-imunes os auto-antígenos leva à inflamação
crônica, levando a liberação de mais auto-antígenos.
Doenças auto-imunes também são classificadas por mecanismos de lesão tecidual
Doenças auto-imunes também são classificadas por
mecanismos de lesão tecidual
Células T reguladoras e a autoimunidade As células T reguladoras atuam (in vitro): - Suprimindo
Células T reguladoras e a autoimunidade
As células T reguladoras atuam
(in vitro):
- Suprimindo a proliferação de
células T.
-Secreção de IL-10 e TGF-β.
-IL-10 interfere na diferenciação
de células dendríticas, inibindo a
secreção de IL-12.
-A inibição de IL-12 prejudica as
células dendríticas em promover
a ativação de células T e a
diferenciação de TH1.
ESCLEROSE MÚLTIPLA Cérebro Medula Envolvimento de fatores genéticos e externos como infecção viral (RANSOHOFF,
ESCLEROSE MÚLTIPLA
Cérebro
Medula
Envolvimento de fatores
genéticos e externos como
infecção viral
(RANSOHOFF, 2003)
ESCLEROSE MÚLTIPLA
ESCLEROSE MÚLTIPLA
EAE – Encefalomielite autoimune experimental A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica
EAE – Encefalomielite autoimune experimental
A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória
crônica desmielinizante do Sistema Nervoso Central
(SNC).
A Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é o
modelo animal para estudo da EM.
ENCELOFALOMIELITE AUTO-IMUNE EXPERIMENTAL (EAE) MOG35-55 + Adjuvante completo de Freund Paralisia ( YANG, 2003;
ENCELOFALOMIELITE AUTO-IMUNE
EXPERIMENTAL
(EAE)
MOG35-55 +
Adjuvante completo
de Freund
Paralisia
( YANG, 2003; AGDAMI et al., 2008)
Etapa in vivo: Preparo da emulsão peptídeo MOG 35-55 + Adjuvante Completo de Freund No
Etapa in vivo:
Preparo da emulsão
peptídeo MOG 35-55
+
Adjuvante
Completo de Freund
No dia da imunização e
após 48 horas serão
aplicados 100 ng de
toxina pertussis.
Aplicação de 100µLda
emulsão via sub cutânea
em ambos os lados da
base da cauda.
Tratamento com o
análogo 4 a partir
14º dia após a indução.
INDUÇÃO DA EAE Avaliação dos sinais clínicos: (adaptado por De Paula et al., 2008)
INDUÇÃO DA EAE
Avaliação dos sinais clínicos:
(adaptado por De Paula et al., 2008)
• Avaliação da média dos pesos e escore clínico: Tratamento 1 Tratamento 2
• Avaliação da média dos pesos e escore clínico:
Tratamento 1
Tratamento 2