G Model

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www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisión

Enfermedad de Alzheimer: nuevas estrategias terapéuticas

Sandra Villegas
Protein Folding and Stability Group, Unitat de Biociències, Departament de Bioquı´mica i Biologı´a Molecular, Universitat Autònoma de Barcelona, Cerdanyola del Vallés, España

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı´culo: El rápido aumento de las tasas de prevalencia de la enfermedad de Alzheimer hace que se necesiten con
Recibido el 9 de abril de 2014 urgencia tratamientos dirigidos a prevenir, detener o revertir esta devastadora enfermedad. A pesar de
Aceptado el 15 de mayo de 2014 los avances en la comprensión de su patologı́a molecular, todavı́a no existen fármacos que puedan
On-line el xxx
detener su progresión. Esta revisión hace un recorrido por aquellos estudios en fase 2, o superior, que
ensayan antagonistas de receptores, sustancias que interfieren en la agregación, inhibidores/
Palabras clave: moduladores de las secretasas, hipolipidemiantes, y, finalmente y con mayor extensión, las
Enfermedad de Alzheimer
inmunoterapias. El hecho de que recientemente hayan fallado las fases 3 para bapineuzumab y
Nuevos tratamientos
solaneuzumab no invalida el potencial de la inmunoterapia, ya que cada vez disponemos de más
Inmunoterapia
Vacuna información y se están iniciando nuevos ensayos clı́nicos.
b-amiloide ß 2014 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Alzheimer’s disease: New therapeutic strategies

A B S T R A C T

Keywords: The rapid increase in prevalence rates of Alzheimer’s disease means that treatments to prevent, stop or
Alzheimer’s disease reverse this devastating disease are urgently needed. Despite advances in understanding its molecular
New therapies pathology, there are no drugs that can halt its progression. This review takes a tour through phase 2, or
Immunotherapy
higher studies, probing receptor antagonists, agents interfering with aggregation, inhibitors/modulators
Vaccine
of secretases, lipid-lowering agents, and, finally and most extensively, immunotherapy. The fact that
Amyloid-b
phase 3 studies with bapineuzumab and solaneuzumab have recently failed does not invalidate the
potential of immunotherapy, as more information is available and new clinical trials are being initiated.
ß 2014 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción provoca sufrimiento tanto a los pacientes como a sus cuidadores,

La Alzheimer’s Disease International Organization (Organización
Internacional de la Enfermedad Alzheimer [EA]), estimó en su
informe del año 2013 que el número de personas con demencia a
nivel mundial en ese momento era de 44,4 millones, siendo la
mayorı́a de los casos atribuibles a la EA1. Las proyecciones futuras
sobre la prevalencia de la enfermedad son sobrecogedoras, con una
estimación de 75,6 millones de casos para 2030 y 135,5 para 2050;
en consecuencia, la EA se considera una auténtica pandemia del
siglo XXI. Debido a que el proceso neurodegenerativo puede
extenderse durante más de una década, la demencia asociada
Correo electrónico: sandra.villegas@uab.cat
con el consecuente impacto social. En consonancia, el impacto
económico global es enorme, siendo los gastos estimados solo en el
año 2010 de 600.000 millones de dólares2.
En España, la prevalencia de la demencia en el año 2013 fue de
unos 600.000 casos, correspondiéndose el 67% con EA y el 33% con
otros tipos de demencias, especialmente demencia de origen
vascular3. Teniendo en cuenta que España es uno de los paı́ses con
mayor envejecimiento de la población en el mundo, las proyec-
ciones futuras son muy preocupantes.
Actualmente, hay 2 tipos de medicamentos aprobados por
agencias como la Food and Drug Administration (EE.UU.) o la European
Medicines Agency para el tratamiento de los sı́ntomas de la EA. El
primer tipo actúa sobre el sistema colinérgico y el segundo sobre el
glutamatérgico. Debido a que la muerte de las neuronas colinérgicas
es el principal resultado de la enfermedad, el aumento de los valores

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.023
0025-7753/ß 2014 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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de acetilcolina compensa parcialmente la pérdida de este neuro-
transmisor4. Los inhibidores de la colinesterasa, donepezilo,
galantamina, y rivastigmina, se utilizan con dicho propósito. Por
otro lado, se sabe que el glutamato se incrementa en pacientes con
EA, ası́ como en otras enfermedades neurodegenerativas, y que este
desequilibrio conduce a la muerte celular. La memantina, un
antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, un subtipo de
receptores ionotrópicos de glutamato, se utiliza por su efecto
neuroprotector5. No obstante, estos tratamientos no detienen la
progresión de la enfermedad, tienen efecto beneficioso solo durante
algunas etapas y son muy variables en función del paciente.
Etiopatologı́a de la enfermedad de Alzheimer
Las principales caracterı́sticas histológicas de la EA son la
reducción considerable en el número de células corticales y la
presencia de 2 tipos de estructuras proteicas, las placas amiloideas
extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. El principal
componente de los depósitos amiloideos es un péptido de 4 kDa,
denominado péptido Ab, que se genera por proteólisis limitada de
la Amyloid Precursor Protein (proteı́na APP), una proteı́na trans-
membrana6. Los ovillos neurofibrilares están constituidos por
formas aberrantes, por lo general hiperfosforiladas y fragmentadas,
de tau, una proteı́na asociada a los microtúbulos. A diferencia de lo
que ocurre con el péptido Ab, el metabolismo anormal de tau está
vinculado a otras enfermedades neurodegenerativas, conocidas
colectivamente como taupatı́as7.
Dependiendo de la edad de inicio, la EA se clasifica como de
aparición temprana (early-onset AD, EOAD) o tardı́a (late-onset AD,
LOAD), encontrándose la barrera entre ellas aproximadamente en
los 65 años. Aunque el 1-2% de los casos de EA se clasifican como
tempranos, menos de la mitad se corresponde con la forma
familiar, que se hereda como un rasgo autosómico dominante de
alta penetrancia. La EA temprana no familiar se clasifica junto a la
EA tardı́a en lo que se conoce como la forma esporádica de la
enfermedad.
Se conocen 3 genes causantes de la EA familiar: el gen de la
proteı́na precursora de amiloide (APP, cromosoma 21), el de la
presenilina 1 (PSEN1, cromosoma 14) y el de la presenilina 2
(PSEN2, cromosoma 1). El hecho de que el gen APP esté localizado
en el cromosoma 21 conduce a un efecto de dosis génica en el
sı́ndrome de Down, causando aparición temprana. Las presenilinas
son las enzimas constituyentes de los complejos de secretasas
encargados de procesar a la APP. Mutaciones sustitutivas en el gen
PSEN1 constituyen la causa más frecuente de EA familiar8.
A partir de esta información se propuso la hipótesis de la
cascada amiloide, en la que la acumulación del péptido Ab en
forma de placas amiloideas desencadenarı́a la enfermedad. En la
última década se ha demostrado que son los precursores solubles
de dichas placas, los llamados oligómeros Ab, la causa de la
toxicidad que lleva a la muerte neuronal9.
La proteı́na APP es una glucoproteı́na de 695-770 residuos
ubicua en todos los tipos neuronales, ası́ como en otros tejidos, que
puede ser procesada a través de 2 vı́as (fig. 1). En la vı́a no
amiloidogénica, la acción proteolı́tica secuencial de la a-secretasa
y la g-secretasa genera la APPa soluble (sAPPa), implicada en la
plasticidad neuronal, el péptido P3 y el dominio AICD, estos
últimos relacionados con el metabolismo del colesterol en las
neuronas. En la vı́a amiloidogénica, la b-secretasa, también
conocida como b-site APP-cleaving enzyme (BACE-1) actúa en
lugar de la a-secretasa, generando el péptido Ab, de mayor
longitud que P3. La diferencia de tamaño entre P3 y el péptido Ab
se da en el N-terminal, extremo que participa desde el residuo 6 en
la horquilla b en la que se fundamenta la estructura tridimensional
de los trı́meros de Ab resuelta recientemente a partir de muestras
de pacientes con EA10 (fig. 2A).
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Factores genéticos de la enfermedad de Alzheimer esporádica
Respecto a la influencia genética en la EA esporádica, los
genome-wide association studies (GWAS, «estudios de asociación del
genoma completo») apuntan a polimorfismos en los genes de las
principales apolipoproteı́nas transportadoras de colesterol en el
sistema nervioso central, apoE y clusterina (apoJ), como factores de
riesgo11. Los estudios clı́nicos y patológicos indican la existencia de
una importante asociación entre el deterioro de la homeostasis
lipı́dica cerebral, los cambios vasculares y la fisiopatologı́a de la EA
esporádica.
Las células del sistema nervioso central no neuronales,
especialmente la astroglı́a, son las productoras primarias de la
apoE, mientras que las neuronas preferentemente expresan
receptores de apoE. Se sabe que la apoE se colocaliza con
depósitos de Ab y desempeña un papel en su aclaramiento
y degradación12. De hecho, el alelo APOE4 humano aumenta el
riesgo de desarrollar EA esporádica plausiblemente porque se une
al péptido Ab con aproximadamente 20 veces menos avidez que el
alelo más frecuente en humanos APOE313. Recientemente se ha
propuesto un segundo mecanismo, en el que el fenotipo APOE
estarı́a asociado con la regulación de la respuesta inmune
innata14. Se sabe que las lipoproteı́nas que contienen apoE
protegen a las neuronas de la apoptosis señalizando a través del
receptor LRP-115, perteneciente a la familia del LDLR. Por otro
lado, la activación microglial por la apoE, en fases tempranas,
parece retrasar la progresión de la EA. Sin embargo, a medida
que avanza la enfermedad parece que la microglı́a se vuelve
disfuncional y deja de fagocitar y/o degradar los depósitos de Ab,
lo que contribuye a la progresión de la enfermedad. El papel
activador de la microglı́a por la apoE concuerda con el reciente
papel descrito para uno de sus moduladores, la apoC-I, como
inmunodepresor14.
Aparte de ser un transportador de lı́pidos, la apoJ (codificada por
el gen CLU) es una chaperona extracelular principalmente
secretada por la astroglı́a que se ha encontrado en asociación
con todos los depósitos extracelulares de agregados de proteı́nas
causantes de enfermedades conformacionales, incluyendo los
producidos en la EA16. Se sabe que la apoJ inhibe la formación
de agregados mediante la unión de residuos hidrofóbicos
expuestos al solvente y que forma complejos estables con
oligómeros Ab de diferente tamaño. Estos complejos se eliminan
por la interacción con la megalina (LRP-2) y otros receptores de la
familia LDLR17.
Nuevas estrategias terapéuticas no inmunológicas
En la tabla 1 se muestran los diversos ensayos en fases clı́nicas
2-4 enfocados hacia la búsqueda de un tratamiento contra la EA. A
continuación se estructuran dichos ensayos en función del tipo de
estrategia terapéutica.
Mejora de la sintomatologı́a mediante antagonistas de receptores
Diversos antagonistas de acetylcholine receptors (AChR, «recep-
tores nicotı́nicos de acetilcolina») se encuentran en fase clı́nica
218–20. Estos fármacos, que también se encuentran en ensayos
clı́nicos para déficit de atención con hiperactividad y esquizofrenia,
de momento han dado resultados negativos en pacientes con EA.
En los últimos años se ha probado que el receptor de cannabinoides
CB2 se encuentra incrementado en la microglı́a que rodea a las
placas amiloides21. Los estudios en modelos animales tratados con
antagonistas de cannabinoides demuestran la eliminación del
péptido Ab a través de la barrera hematoencefálica. Paralelamente,
en los pocos ensayos clı́nicos que se han realizado hasta la fecha se
ha mejorado el patrón conductual de pacientes de EA, aunque son
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Vía no amiloídogénica Vía amiloidogénica

sAPP-α sAPP-β
APP
N-t

Aβ

P3
β-secretasa

α-secretasa

Espacio
extracelular γ-secretasa γ-secretasa

Citoplasma

CTF C83 C-t CTF C99

AICD AICD

β α γ40 γ42

** ** ***
... I S E V K M DA E F R H D S G Y E V H H Q K LV FFA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T V I V I T LV M L ...
596 612 637 639
Dominio transmembrana

DA E F R H D S G Y E V H H Q K LV F FA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T Αβ
1 38------43

LV F FA E DVG S N K G A I I G L M V G G V V I A T P3
1 43

Figura 1. La proteı́na APP puede seguir 2 vı́as de procesamiento proteolı́tico: la vı́a no amiloidogénica y la vı́a amiloidogénica. (A) Panel superior, La acción de la g-secretasa
sobre los fragmentos C83 y C99 genera el péptido P3 y el péptido Ab, respectivamente. (B) Panel inferior, El péptido Ab varı́a su tamaño de 38 a 43 residuos, siendo las formas
40 y 42 las predominantes. La forma 42 es la más amiloidogénica debido a que los 2 residuos extra que contiene en el extremo C-terminal son hidrofóbicos.

necesarios estudios más amplios para confirmar su efecto
beneficioso.
En cualquier caso, estas medicaciones paliativas parecen ser
más efectivas cuando se utilizan como tratamiento combinado en
pacientes con grado moderado a severo, lo que no ha podido ser
demostrado en pacientes con grado leve a moderado22.
Interferencia en la agregación del péptido Ab
El Alzhemed1 (tramiprosato, 3APS, homotaurina) es un
glucosaminoglucano mimético diseñado para unirse al péptido
Ab, y del que se ha completado fase clı́nica 3, aunque con
resultados contradictorios23 (revisado en Caltagirone et al.24).
Algo similar ocurre con ELND005 (escilo-inositol), en fase clı́nica
2, que interfiere directamente en la formación de estructuras b
por parte del péptido Ab25, aunque en este caso la falta de
evidencia del efecto del fármaco se atribuyó al pequeño tamaño
del grupo estudiado. En este sentido, 2 nuevos estudios de fase
2 están reclutando un mayor número de pacientes19. Se han
encontrado resultados más positivos con PBT2 en fase 2a, un
ionóforo de cobre y cinc que mediante dichos metales interfiere
en la agregación26.
Ası́, de momento, el único inhibidor de la agregación que ha
llegado a fase 3 es el Alzhemed1 (3APS), cuyos estudios se
detuvieron en el año 2007. Actualmente se comercializa como
complemento nutritivo, aunque ciertos estudios muestran que
promueve una agregación inadecuada de tau.
Secretasas
La inhibición de la b-secretasa permitirı́a desviar la vı́a
amiloidogénica hacia la vı́a no amiloidogénica, al igual que lo
harı́a la activación de la a-secretasa. Diversos inhibidores de la
b-secretasa se encuentran en estos momentos en los primeros
estudios de eficacia y seguridad en humanos, con especial
vigilancia de los posibles efectos secundarios27. La activación de
la a-secretasa se ha mostrado en ratón como uno de los efectos de
la administración de un antagonista (LY379268) del receptor
ionotrópico de glutamato mGlu3 que expresa la astroglı́a28.
Adicionalmente, el etazolato (EHT0202) –activador de la
a-secretasa– ha finalizado una fase clı́nica 2 con resultados
positivos29.
Los compuestos para inhibir o modular la actividad g-secretasa
se encuentran en fases más avanzadas. El Flurizan1 (tarenflurbil/

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N-terminal Conector
A B
D1
A2 Dominio VH Dominio VL
E3
F4
R5

C-terminal

N-terminal N-terminal N-terminal

C D
Cadena H Cadena L Cadena H Cadena L

CH CL CH CL

VH VL VH VL

N-terminal Aβ (1-6) N-terminal Aβ (30-40)

Figura 2. Estructuras tridimensionales del péptido Ab y de fragmentos de anticuerpos. (A) Unidad trimérica que conforma los oligómeros Ab humanos (pdb 2M4J)10. Se puede
observar cómo la secuencia N-terminal (DAEFR, residuos 1-5) queda expuesta al solvente, mientras que el extremo C-terminal, de naturaleza hidrofóbica, se entierra en el
núcleo del trı́mero. A su vez, el empaquetamiento hidrofóbico entre trı́meros genera las fibras amiloideas (no mostrado)10. (B) scFv-h3D6 reconoce la región N-terminal 1-5
del péptido Ab mediante sus CDR46. Los CDR se sitúan en la parte frontal de la imagen (coloreados diferencialmente). Magenta: CDR VH; naranja: CDR VL; cian: conector. (C)
Estructura de un Fab de bapineuzumab en complejo con el péptido Ab sintético 1-6 (pdb 4HIX)40. Magenta: VH; naranja: VL; verde: fragmento Ab. (D) Estructura de un Fab de
ponezumab en complejo con el péptido Ab sintético 30-40 (pdb 3UOT)54. Magenta: VH; naranja: VL; verde: fragmento Ab. Disponible en color en la versión online del artı́culo.

MPC-7869, Myriad Genetics’) –un inhibidor– y el semagacestat
(LY-450139, Eli Lilly) –un modulador– han logrado resultados
contradictorios en los ensayos clı́nicos de fase 330. Sin embargo
está claro que ambos fármacos disminuyen la concentración del
péptido Ab1-42, el más amiloidogénico, aumentando la concen-
tración del péptido Ab1-38.
Por lo tanto, hasta el momento los únicos inhibidores de
proteasas que han llegado a fase 3 son los dirigidos a la g-secretasa,
aunque con resultados contradictorios.
Hipolipidemiantes y apolipoproteı´nas
Diversas estatinas –inhibidores de la HMG-CoA reductasa– ya
han finalizado la fase 419, siendo los resultados para la molécula
más estudiada (simvastatina) negativos31. Aunque en la última
década un gran número de observaciones experimentales han
mostrado una relación entre las alteraciones en la homeostasis del
colesterol y la EA, un reciente metaanálisis arroja datos no
concluyentes32.
Otra alternativa terapéutica es el uso de péptidos miméticos
derivados de apolipoproteı́nas, que pueden reproducir en parte la
función de estas. Los péptidos derivados de la apoE abarcan la
región de reconocimiento de los receptores de las very low density
lipoproteins (VLDL, «lipoproteı́nas de muy baja densidad») y de las
low density lipoproteins (LDL, «lipoproteı́nas de baja densidad»); por
lo tanto, disminuyen la concentración de colesterol en plasma
favoreciendo el aclaramiento de dichas lipoproteı́nas. Uno de estos
péptidos, Ac-hE18A-NH2, también atenúa el desarrollo de las
placas amiloideas en un modelo murino de Alzheimer, mostrando
un efecto antiinflamatorio33.
Una estrategia terapéutica similar es la modulación de los
niveles de expresión de la apoJ mediante ácido valproico, utilizado
por sus propiedades anticonvulsivas en epilepsia y trastorno
bipolar. En fase 0 se está evaluando el efecto en individuos sanos19.
Por lo tanto, únicamente las estatinas han llegado a fase 4, pero
sin mostrar un claro efecto beneficioso. Otras estrategias
terapéuticas relacionadas con la función de diferentes apolipo-
proteı́nas se encuentran en fases preclı́nicas.

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Tabla 1
Ensayos clı́nicos en fases 2-4 con diversas aproximaciones enfocadas a paliar y curar la enfermedad de Alzheimer

Estrategia Nombre Mecanismo Identificador (Fase) Ref.

terapéutica (Farmacéutica)
18
Antagonistas de AZD3480 R. nicotı́nicos de acetilcolina Fase 2b publicada con resultados negativos
19
receptores (AstraZeneca & Targacept Inc.) (a4b2) NCT01466088 (2) activa
19
MEM3454 R. nicotı́nicos de acetilcolina NCT00454870 (2), no publicada (actualizada 05/2008)
19
(Hoffmann-La Roche) (a7) NCT00884507 (2) completada recientemente
19
GTS-21/DMXBA/anabaseina R. nicotı́nicos de acetilcolina NCT00414622 (2), no publicada (actualizada 04/2007)
20
(CoMentis) (a7) Revisado en
23
Interferencia en Alzhemed/3APS/Tramiprosato/ Glucosaminoglicano que une Fase 3 publicada con resultados contradictorios
24
la agregación homotaurina el péptido Ab Revisado en
(Bellus Health Inc.)
25
ELND005/Escilo-inositol Rompe estructuras b Fase 2 publicada con resultados insuficientes
19
(Ellan) NCT01766336 (2) & NCT01735630 (2), reclutando
26
PBT2 Ionóforo de cobre y zinc Fase 2 publicada con resultados positivos
(Prana Biotech.)
19
Inhibidor/activador MK-8931 Inhibidor b-secretasa1 (BACE1) NCT01739348 (2/3) & NCT01953601 (3), reclutando
27
proteasas (Merck Sharp & Dohme Corp.) Revisado en
29
Etazolato/ETH0202 Activador a-secretasa Fase 2a publicada con resultados positivos
(Exonhit)
30
Flurizan/Tarenflurbil/MPC-7869 Modulador g-secretasa Fases 3 publicadas con resultados contradictorios
(Myriad Genetics’)
Semagacestat/LY-450139 Inhibidor g-secretasa
(Eli Lilly)
31
Hipolipemiantes Simvastatina Inhibidor HMGCoA reductasa Fase 4 publicada con resultados negativos
19
(estatinas) Lovastatina Inhibidor HMGCoA reductasa NCT00046358 (4), no publicada (actualizada 03/2008)
32
Meta-análisis, no concluyente
37
Inmunoterapia ACC-001 N-t Ab + toxina de la difteria NCT01227564 (2), reclutando
Activa (Janssen and Pfizer) 8 estudios (2) completados recientemente
38
CAD106 N-t Ab (1-6) encapsulado en 5 estudios (2) completados recientemente
(Novartis) partı́culas vı́ricas
39
Affitope AD02 Mimotopo del N-t Ab NCT02008513 (2), reclutando
NCT01117818 (2), completado recientemente
43
Inmunoterapia Bapineuzumab/AAB-001 mAb anti-N-t Ab (1-5), subclase Fase 3 publicada con resultados contradictorios
35
pasiva (Elan/Wyeth) IgG2b Revisado en
50
Solanezumab/LY2062430 mAb anti-región central Ab Fase 3 publicada con resultados negativos
19
(Eli Lilly) (16-24), subclase IgG1 NCT01127633 (3), activo
NCT02008357 (3), NCT01760005 (3) & NCT01900665
(3), reclutando
52
Gantenerumab mAb anti-N-t Ab (1-10) & -región Fase 2 publicada con resultados positivos, inflamación
(Hoffmann-La Roche) central Ab (23-25), subclase IgG1 transitoria
19
NCT01224106 (3) & NCT02051608 (3), reclutando
19
Crenezumab/MABT5102A mAb anti-N-t Ab (1-15) NCT01723826 (2) NCT01998841 (2), reclutando
(Genentech) conformacional, subclase IgG4
19
Ponezumab/PF-04360365RN1219 mAb anti-C-t Ab (30-40), NCT01821118 (2) reclutando
(Pfizer) subclase IgG2a NCT00945672 (2) & NCT00722046 (2) completadas
recientemente
HMG-CoA reductasa: hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa.
Fuente: información obtenida el 04-04-2014 en http://www.clinicaltrials.gov19.

Inmunoterapia En la actualidad existe una segunda generación de vacunas anti-

La inmunoterapia es una herramienta esperanzadora en el
tratamiento de la EA, como refleja el gran número de ensayos
clı́nicos que utilizan dicha estrategia terapéutica19 y su reciente
revisión34,35. En este apartado se presentan los estudios clı́nicos
realizados o activos, ası́ como los estudios actuales en fase
preclı́nica.
Inmunización activa
La inmunización activa se basa en la administración de
antı́genos, u otras moléculas, que activan la respuesta inmunoló-
gica del organismo. La eficacia de la inmunización activa contra el
péptido Ab en la eliminación de las placas amiloideas se demostró
en el ensayo clı́nico AN-179236, en el que se utilizó un péptido
Ab1–42 sintético en forma agregada y el adyuvante QS-21. Aunque
la aparición de complicaciones neuroinflamatorias forzaron la
detención de este ensayo, el seguimiento de los pacientes
inmunizados reveló una clara desaceleración del deterioro
cognitivo, incluso un año después de la administración de la
última dosis.
Ab en fase 2 que, entre otras mejoras, utilizan adyuvantes que no
activan la respuesta inmune adquirida mediada por células Th1
(liberadoras de interferón g), como ocurrió con QS-21, sino que
activan la respuesta inmune mediada por células Th2 (liberadoras
de interleucina 4). De esta manera se genera una respuesta
humoral en lugar de la respuesta celular no deseada. Curiosa-
mente, ACC-001, un fragmento N-terminal del péptido Ab
conjugado con la toxina de la difteria (Janssen and Pfizer)37, se
ha ensayado en presencia de QS-21 en 8 estudios completados
recientemente19. Otra molécula de segunda generación, CAD106, el
fragmento N-terminal 1-6 encapsulado en partı́culas derivadas de
virus (Novartis)38, también ha completado recientemente diversos
estudios de fase 219. Por último, el uso de mimotopos (fragmentos
peptı́dicos que mimetizan antı́genos), en concreto Affitope AD02,
que mimetiza el N-terminal del péptido Ab (Affiris AG)39, acaba de
completar el primer ensayo de fase 219.
Inmunización pasiva
La principal desventaja de la inmunoterapia activa es la
incapacidad para intervenir una vez el sistema inmune se activa,

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lo que hace que la inmunoterapia pasiva sea una alternativa
atractiva. La inmunoterapia pasiva se basa en la obtención
recombinante de anticuerpos monoclonales (mAb), en este caso
dirigidos contra diferentes formas del péptido Ab. Estos anti-
cuerpos pueden ser obtenidos en un modelo murino y ser
posteriormente humanizados (-zumab), o, como ocurre con la
última generación, obtenerse directamente de lı́neas celulares
humanas (-umab). La humanización consiste en sustituir las
secuencias de las framework regions (FR, «regiones de marco
conservado») de ratón por las correspondientes en humanos,
manteniendo las secuencias de las regiones hipervariables
(o complementary determinig regions [CDR, «determinantes de la
complementariedad»]). Con ello se consigue no provocar una
reacción inmunológica contra el mAb administrado, manteniendo
intacta la unión al antı́geno.
Bapineuzumab (Elan/Wyeth)
En el Año 2000 Bard et al. demostraron, por primera vez, que la
inyección sistémica en ratones modelo de EA (PDAPP) de un
anticuerpo monoclonal IgG2b humanizado especı́fico para los
residuos 1-5 del N-terminal del péptido Ab (fig. 2C)40, 3D6-mAb,
generaba la transferencia del anticuerpo al cerebro, la unión del
anticuerpo a las placas amiloideas y la inducción de la fagocitosis
microglial (mediada por la fracción Fc del anticuerpo) de los
depósitos de Ab41. Dicho anticuerpo es el precursor de AAB-001 o
bapineuzumab, que ha sido probado en diversos ensayos
clı́nicos19,35. En los ensayos de fase 2, además de edema
vasogénico, los efectos secundarios de bapineuzumab fueron en
su mayorı́a leves y transitorios42. El edema observado se relacionó
con la utilización de dosis altas y se determinó como más frecuente
en portadores del alelo APOE4. Sin embargo, en posteriores
estudios de fase 343, en los que solo fueron reclutados individuos
no portadores de dicho alelo y se administraron dosis menores, los
resultados fueron contradictorios y el ensayo se suspendió en
agosto de 201244.
Actualmente, Pfizer y Janssen están realizando ensayos de fase
1 con una versión mejorada de bapineuzumab, AAB-003, diseñada
para disminuir el riesgo de edema vasogénico y microhemo-
rragias19,35.
Otra estrategia terapéutica para disminuir el edema vasogénico
y las microhemorragias podrı́a ser el uso de single chain variable
fragments (scFv, «fragmentos variables de cadena sencilla»), es
decir, fragmentos del anticuerpo carentes de la porción Fc y, por lo
tanto, incapaces de activar directamente a la microglı́a. Los scFv se
obtienen por técnicas de ADN recombinante, y consisten en el
dominio variable de la cadena pesada unido mediante un conector
proteico al dominio variable de la cadena ligera (fig. 2B)45,46. El
scFv-h3D6 es un derivado del bapineuzumab que recientemente se
ha mostrado eficaz en el modelo murino de EA 3xTg-AD47,48. Las
hembras 3xTg-AD de 5 meses muestran los primeros sı́ntomas
conductuales y psicológicos de demencia (similar a BPSD), ası́ como
una gran cantidad de oligómeros Ab, elevadas concentraciones de
apoE y apoJ, y muerte neuronal. Los déficits cognitivos incluyen
déficits de memoria y aprendizaje, además de una elevada
velocidad de natación. Después de una única dosis intraperitoneal
de 85 mg de scFv-h3D6, la velocidad de natación volvió a niveles
normales y los déficits de memoria y aprendizaje mejoraron47. A
nivel molecular, los extractos proteicos revelaron una fuerte
disminución de oligómeros Ab en la corteza y el bulbo olfatorio
después del tratamiento47. Estos oligómeros son múltiplos de
3 unidades (trı́meros, hexámeros, nonámeros y dodecámeros), por
lo que la efectividad de un fragmento de anticuerpo dirigido contra
el extremo N-terminal 1-5 retirando dichas especies cobra sentido
al observar la estructura tridimensional recientemente resuelta
para los oligómeros humanos del péptido Ab (fig. 2A)10. Esta
estructura se basa en el apilamiento de diversas unidades
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10.1016/j.medcli.2014.05.023
triméricas, en las que cada momómero orienta los 5 residuos N-
terminales hacia el solvente.
Otra observación interesante del tratamiento con scFv-h3D6
fue su capacidad para revertir totalmente los niveles de las
apolipoproteı́nas apoE y apoJ que se encuentran incrementadas en
la corteza del modelo 3xTg-AD47. El efecto sobre estas apolipo-
proteı́nas las señala como posibles implicadas en el aclaramiento
del complejo scFv-Ab, que, en concordancia, muestra una
superficie altamente hidrofóbica45.
Finalmente, el tratamiento con scFv-h3D6 protegió, además de
a las neuronas del córtex (en preparación), a las de los núcleos
cerebelosos profundos del ratón 3xTg-AD, ya que a los 5 dı́as de la
inyección de una única dosis intraperitoneal el número de
neuronas fue el mismo que en el control48. Por todo ello, el
scFv-h3D6 muestra un gran potencial terapéutico, aunque es
necesaria más investigación para poder aspirar a las deseadas fases
clı́nicas.
Solanezumab (LY2062430, Eli Lilly)
En 2001, DeMattos et al. informaron que la administración de
un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que reconoce la
región central (16-24) del péptido Ab redujo la carga amiloide a
y aumentó el nivel de Ab en plasma, lo que muestra que los
anticuerpos mejoraron el aclaramiento desde el cerebro a la
circulación sanguı́nea49. El anticuerpo monoclonal m266 es el
precursor de solanezumab, de Eli Lilly, que actualmente se
encuentra en fase 319. Solanezumab no ha sido asociado con
edema vasogénico o microhemorragia, pero sı́ con un elevado nivel
plasmático de Ab. En 2012 Lilly anunció que 18 meses de
tratamiento con solanezumab mejoraron significativamente el
deterioro cognitivo en pacientes con EA leve (combinando
2 estudios de fase 3). No obstante, se acaba de publicar que un
estudio posterior indica que la fase 3 de este compuesto ha
fallado50. Están en marcha nuevos estudios de fase 3, en los que se
reclutan pacientes asintomáticos positivos en la positron emission
tomography (PET, «tomografı́a por emisión de positrones»). La PET
es un método que permite diagnosticar la enfermedad en fase
prodrómica.
En fase preclı́nica encontramos el scFv59, derivado del
solanezumab. Se ha demostrado que la administración mediante
virus recombinantes adeno-asociados, inyectados intramuscular-
mente, incrementa el flujo de salida de Ab desde el cerebro gracias
al aclaramiento del Ab periférico51.
Gantenerumab (Hoffmann-La Roche)
Es una IgG1 completamente humana que reconoce la región
N-terminal del péptido Ab y su región central simultáneamente.
Acaba de entrar en fase 3, reclutando, al igual que en el ensayo en
curso con solanezumab, a pacientes asintomáticos positivos en la
PET34. En los ensayos de fase 252, a diferencia del solanezumab, el
gantenerumab no incrementó los valores de Ab plasmáticos, sino
que directamente activó la microglı́a y la actividad fagocı́tica. La
microhemorragia fue uno de los efectos secundarios observados,
con lo que el mecanismo de acción parece ser más similar al del
bapineuzumab que al del solanezumab. Sin embargo, una gran
diferencia es que el gantenerumab reconoce tanto oligómeros
como fibras amiloideas, mientras que el bapineuzumab y el
solanezumab reconocen únicamente oligómeros.
Crenezumab (MABT5102A, Genentech)
Para evitar los efectos proinflamatorios mediados por la
microglı́a, el edema y las hemorragias, Genentech ha propuesto
un anticuerpo de subclase IgG4 en lugar de IgG2b (bapineuzumab)
o IgG1 (solanezumab, gantenerumab), que obtuvo por inmuniza-
ción con la región 1-15 del péptido Ab. Este anticuerpo reconoce
especies protofibrilares, incluyendo oligómeros Ab, y a la vez evita
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la agregación y promueve la desagregación. La subclase IgG4 no
activa la vı́a del complemento, ni por tanto la respuesta inmune
innata. En estudios previos, la administración de IgG4 anti-Ab no
generó edemas, ni siquiera en portadores del alelo APOE453. En
estos momentos se están reclutando, para fase 2, pacientes jóvenes
(30 años) de una familia colombiana de 300 individuos portadores
de la variante PS1 E280A, una mutación dominante que genera EA
temprana19.
Ponezumab/PF-04360365RN1219, Pfizer)
Es un anticuerpo monoclonal humanizado subclase IgG2a que
contiene 2 mutaciones (A33S, P331S) diseñadas para eliminar un
potencial efecto inmune. A diferencia del resto de anticuerpos
monoclonales anti-Ab, el ponezumab reconoce el extremo
C-terminal (30-40) del péptido Ab (fig. 2D)54. Esto hace que sea
eficiente uniendo el Ab plasmático, lo que en modelos murinos
provoca un aumento del péptido en suero, especialmente de la
forma 1-40, y una disminución de la carga amiloidea en el
hipocampo. En estos momentos hay un estudio en fase 2 reclutando
pacientes y recientemente se han completado 2 estudios también
de fase 219.
En resumen, los ensayos de fase 3 han fallado para el
bapineuzumab y el solanezumab, el gantenerumab acaba de
entrar en fase 3, y el crenezumab y el ponezumab están en fase 2.
Esto no quiere decir que el bapineuzumab y el solanezumab tengan
que ser descartados puesto que en los últimos años se ha mostrado
que los estudios con estos fármacos pudieron fallar debido a que se
llevaron a cabo en estadios demasiado avanzados de la enferme-
dad. Actualmente, se están rediseñando estas moléculas y se
preparan nuevos estudios clı́nicos19. Otro aspecto a tener en cuenta
es que para que estos estudios recluten a los pacientes
adecuadamente es necesario, además de diagnosticar en fase
prodrómica mediante PET, que se avance en el desarrollo de
biomarcadores que predigan la progresión de la enfermedad antes
de que aparezcan los primeros sı́ntomas de demencia.
Otras estrategias terapéuticas en fase preclı́nica
Además de otros anticuerpos anti-Ab en fase preclı́nica o fase
134,35, se están probando diversos anticuerpos contra diferentes
formas de tau fosforilada, especialmente aquellas que forman parte
de los ovillos neurobrilares, ası́ como agentes moduladores de su
fosforilación y agregación55.
Estrategias más novedosas son la propuesta de disminuir la
traducción del ARN mensajero de la APP mediante el control de la
estructura secundaria de su extremo 5’UTR56, ası́ como modular la
expresión de las histonas para interferir en su transcripción57. La
reciente descripción de 12 miRNA como biomarcadores de la EA58
abre la posibilidad de futuros tratamientos dirigidos hacia el
control de la enfermedad mediante silenciamiento génico. De
hecho, ya hay estudios preclı́nicos registrados, e incluso un estudio
en fase 0, que evalúan el efecto de un fibrato hipolipidemiante
(gemfibrozilo) como modulador de los valores del miRNA-107,
cuya disminución en estadio temprano de la enfermedad afecta a
su progresión mediante la activación de BACE159. Finalmente, el
tratamiento con células madre está siendo probado en modelos
animales de la EA con resultados preliminares positivos60, aunque
su traslación a humanos no será inmediata.
Conclusiones
El rápido aumento de las tasas de prevalencia de la EA hace que
se necesiten con urgencia tratamientos dirigidos a prevenir,
detener o revertir esta devastadora enfermedad. A pesar de los
avances en la comprensión de su patologı́a molecular, actualmente
no existen fármacos que puedan detener su progresión.
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En fase clı́nica 2 encontramos antagonistas de receptores
nicotı́nicos de acetilcolina, inhibidores de la agregación, un
activador de la a-secretasa y diversas moléculas para inmunote-
rapia activa. Desafortunadamente, el Alzhemed1 (glucosamino-
glucano) y los inhibidores/moduladores de la actividad g-secretasa
han generado resultados contradictorios en fase 3.
Mucho más avanzados están los estudios de inmunoterapia
pasiva con anticuerpos monoclonales, bien sean humanizados,
bien directamente humanos. El hecho de que recientemente hayan
fallado las fases 3 para el bapineuzumab y el solaneuzumab no
invalida el potencial de la inmunoterapia, ya que cada vez
disponemos de más información y se están iniciando nuevos
ensayos clı́nicos en este campo. Si tenemos en cuenta que un
fragmento de bapineuzumab es eficiente retirando los oligómeros
Ab triméricos de córtex en un modelo murino47 y que la estructura
tridimensional de dichos oligómeros extraı́dos de humanos se basa
en apilamientos de un trı́mero que deja el extremo N-terminal 1-5
(precisamente el epı́topo reconocido por bapineuzumab) expuesto
al solvente (fig. 2A)10, merece la pena seguir mejorando este
anticuerpo o los fragmentos que de él se puedan derivar.
En conclusión, es mucha la investigación que se está dedicando
a la búsqueda de un tratamiento efectivo contra el Alzheimer y,
aunque todavı́a no lo hayamos encontrado, parece que estamos en
el buen camino.
Conflicto de intereses
La autora declara que no existen conflictos de intereses.
Financiación
FIS-PI13-01330, Instituto de salud Carlos III; SGR2014-0885,
Generalitat de Catalunya.
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