Control del a entrega de medicamentos atraves de la placenta

Un desafío en la terapia moderna con medicamentos es desarrollar estrategias para una

selección más segura y selectiva de la administración de medicamentos durante el
embarazo.
Específicamente, se necesitan enfoques que restrinjan la exposición innecesaria de
medicamentos a la madre o al feto. Hay evidencia emergente
Eso indica que la placenta expresa procesos naturales de transporte y metabolismo que
funcionan para controlar la distribución de fármacos y nutrientes.
entre la madre y el feto. Además, las técnicas in vitro desarrolladas en los últimos 10 años
ahora proporcionan algunas de las herramientas necesarias para
Elucidar los procesos de transporte y metabolismo típicos de la placenta humana. Como
consecuencia, los científicos farmacéuticos están en una posición
Contribuir significativamente al diseño y desarrollo de medicamentos para el embarazo.

1. Introducción
a la exposición fetal a las drogas. También se han desarrollado herramientas
experimentales en la última década para investigar los defectos de nacimiento
fundamentales hasta que ocurrieron los defectos de nacimiento inducidos por la
talidomida en los mecanismos placentarios. Los científicos farmacéuticos tienen a
principios de la década de 1960, los médicos generalmente creían que la
oportunidad de emplear estas técnicas in vitro para la investigación del útero
proporcionaba un entorno protector para el feto. Mecanismo de transporte y
metabolismo de la placenta humana. Posteriormente, se ha aceptado que cualquier
mecanismo químico y desempeña un papel de liderazgo en el diseño de estrategias
para la sustancia, incluido cualquier agente terapéutico, administrado para controlar
mejor la administración de fármacos durante el embarazo, tanto para la madre como
para la madre. Atravesan la barrera placentaria y el feto. (Yaffe, 1998). Durante las
últimas cuatro décadas, se ha aceptado la incapacidad de controlar la distribución
de medicamentos a través de la placenta, y se ha avanzado en el establecimiento
de una mejor seguridad y

La selectividad de la barrera placentaria humana

de la farmacoterapia en el embarazo no ha sido necesariamente una prioridad en el diseño
y desarrollo de fármacos. A diferencia de otras especies (Enders y Blankenship, 1999), la
continua necesidad de que muchas madres continúen recibiendo la barrera placentaria
humana se compone de una única dosis: medicamentos para la epilepsia, diabetes, asma
y una variedad de capas limitantes de multinucleados. células, las condiciones médicas
sincitiotrofóbicos durante el embarazo. En general, dura. Durante la placentación en el ser
humano, los tejidos fetales que erosionan el uso de drogas en el embarazo aumentan en
los últimos años y los vasos sanguíneos maternos se acercan más (Yaffe, 1998). Esto se
ha atribuido a la falta de circulación materna. Las vellosidades coriónicas que contienen
conciencia fetal de las consecuencias de los fármacos y los vasos sanguíneos químicos
penetran en los vasos maternos y la exposición. De acuerdo con esa observación, y también
de establecer una sinusoide en la que las vellosidades están bañadas por una gran
preocupación, está el hallazgo de que la terapia con medicamentos en la sangre materna
durante el embarazo (Dancis, 1987; Enders y Blankenship, a menudo no tiene una razón
específica más que para tratar 1999). A nivel celular, la superficie materna de los síntomas
que acompañan al embarazo (Yaffe, 1998). las vellosidades están cubiertas por una capa
de sincitiotrofoblastos con comentario. Aquí se indica que hay células precursoras
intercaladas llamadas citotrofoblastos o evidencia que sugiere la capacidad de la placenta
para controlar las células de Langhan. Varios citotrofoblastos se fusionan o agregan para
formar un sincitiotrofoblas multinucleados

la permeación a través de la placenta humana son los fármacos de sincitulación y se

resumen en la Tabla 1. Estos factores de la capa de rofoblasto (Ala-Kokko et al., 1993;
Sibley, 1994; incluyen cambios en el desarrollo de la barrera placentaria, Enders y
Blankenship, 1999 ). Tales como pH y gradientes de proteínas, espesor y superficie.
El mecanismo predominante por el cual las sustancias atraviesan el área de la barrera. La
barrera placentaria humana es una difusión pasiva simple, ya sea de forma transcelular a
través de las membranas plasmáticas del sincitiotrofoblasto o paracelularmente a través de
supuestos.

2. Evidencia del control placentario de la permeabilidad y los canales acuosos

que penetran a través de la capa de rofoblasto
del metabolismo sincitiotico (Robinson et al., 1988; Ala-Kokko et al., 1993; Sibley,
1994). Como ocurre con el endotelio y la placenta se conoce como una barrera
deficiente para los epitelios, las propiedades fisicoquímicas de los fármacos juegan un
papel importante en la distribución de la circulación materna y fetal en la determinación
de la permeación de transtrofoblastos. (Dancis, 1987; Ala-Kokko et al., 1993). Sin
embargo, en un Moléculas que son relativamente lipófilas, con un estudio reciente de
proteínas bajas con un modelo de ratón, Lankas et al. (1998), el bajo grado de ionización
y la molecular han proporcionado evidencia para sugerir que la placenta pesa menos
de 600 Da, impregna fácilmente a través de la exposición límite al fármaco o al químico
mediante la expresión de una capa de sincitiotrofoblasto (Ala-Kokko et al. al., 1993).
Cómo: producto genético resistente a múltiples fármacos 1 (MDR1a) o alguna vez, el
límite de peso molecular real para la permeación de la glicoproteína P (Pgp). La
expresión similar de Pgp funcional a través de la barrera placentaria ha sido difícil de
demostrar con precisión en culturas primarias de humanos. Se sabe que los péptidos
con pesos moleculares de los citotrofoblastos, que se fusionan para formar
sincitiotrofoblastos de $ 1000 Da, como la oxitocina, se filtran pasivamente a través de
la línea celular humana, BeWo, que es una mezcla de barrera placentaria con sangre
materna sostenida predominantemente citotrofoblasto citotrofoblasto y unas pocas
sincitiotraciones (Willis et al., 1986; Malek et al., 1996). Varios rofoblastos (Utoguchi et
al., 1998). En la placenta humana hay factores adicionales que influyen en la
permeabilidad placentaria general: existe una expresión abundante del gen MDR1 en
todo

Tabla 1 a Factores primarios que determinan la permeación del fármaco a través de la

barrera placentaria

Propiedades del fármaco Bajo grado de ionización. ------ Lipofilia Unión baja en proteínas
Peso molecular Mol600 Da o menos
Características placentarias Flujo sanguíneo (materno y fetal intervilus) ------- influenciado
por condiciones fisiopatológicas y medicamentos Gradiente de concentración del fármaco
a través de la barrera Gradiente hidrostático: ligero movimiento hacia el compartimiento
fetal gradiente de pH: compartimiento fetal ligeramente ácido. Adelgazamiento y
envejecimiento barrera con el avance del embarazo Aumento de la superficie con avance
del embarazo Metabolismo en desarrollo que es en gran medida poco apreciado Gradientes
de proteínas: disminución de la concentración de albúmina en el compartimento materno
con el avance del embarazo, menor concentración de glicoproteínas de ácido 1 en el
compartimento fetal Transportadores de nutrientes (por ejemplo, portadores de
aminoácidos, portadores de glucosa, portadores de monoamina, etc.) - además de la
difusión pasiva, fármacos Puede ser transportado a través de la placenta por portadores de
nutrientes.

Factores adicionales de crecimiento y desarrollo fetal materno y fetal Metabolismo fetal-----

--Enlace del tejido fetal, Metabolismo materno Condición de salud materna.

el embarazo (Mylona et al., 1996; Allikmets et al., 1998) también se sabe que está presente
en la placenta en todo y específicamente en el citotrofoblasto (Mylona et al., embarazo.
Además, la placenta tiene el potencial hasta 1996; Nakamura et al. al., 1997). El hecho de
que la MDR1 placentaria exprese una serie de isoformas de CYP en función de la duración
funcional en el embarazo humano tardío fue cuestionado por la gestación y la salud de la
madre (Pasanen, 1999). Macfarland et al. (1994) que proporcionaron alguna evidencia de
que se sabe incluso menos de las peptidasas, aunque las actividades del mecanismo de
flujo de salida aparentemente se activaron solo al principio de las principales carboxi y
amino-peptidasas que también parecen ser embarazadas y no siempre se restringieron a
los trofoblastos. Regulado por el desarrollo y los componentes del tabaco. Sin embargo,
estudios posteriores con humo microvilar humano (Kenagy et al., 1998). Las membranas
del término trofoblastos humanos han indicado que el metabolismo placentario puede influir
en la exposición fetal activa MDR1 (Nakamura et al., 1997). Lo obvio para las drogas y los
nutrientes no está claro. Sin embargo, las implicaciones policíclicas para una Pgp en la
barrera placentaria incluyen que los hidrocarburos aromáticos son sustratos para CYP1A1
y la posibilidad de que los inhibidores del mecanismo de eflujo puedan estar expuestos a
estas moléculas se correlaciona con un bajo parto.

Contributo químicamente inducido por la degeneración de la génesis; pesos adicionales en

humanos y en otras especies (Khera y demostró directamente cuando el Pgp no existía en
Ruddick, 1972; Allen y Barsotti, 1976; Shum et al., animales knockout. Un punto clave para
entender 1979; Wong et al ., 1985). Una implicación es que la barrera placentaria
placentaria de Lankas et al. (1998) estudio es que el metabolismo regula la entrega de
nutrientes al feto. Actualmente, la placenta reduce en lugar de prevenir que el fármaco o la
especulación es que las peptidasas desempeñan un papel en la regulación de la exposición
química del feto cuando se observan las concentraciones de hormonas peptídicas
derivadas del fármaco materno, fetal y placentario en fetos de animales normales en
comparación con la distribución a través de la placenta (Kenagy et al., 1998; los fetos de
los animales knockout. Sólo los knockouts Chandorkar et al., 1999). La presencia de un
'metabólico exhibió defectos de nacimiento. Por lo tanto, se podría proponer que el escudo
en la barrera placentaria aumenta la posibilidad de que el uso de medicamentos que son
sustratos para la Pgp se reduzca considerando el diseño de los medicamentos que son
metabolizados por la exposición al fármaco fetal (Lankas et al., 1998). La placenta,
reduciendo así la exposición fetal. Esta es una estrategia. La placenta expresa una serie de
mecanismos portadores que se han propuesto para desarrollar analgésicos peptídicos (por
ejemplo, transportadores de aminoácidos, transportadores de serotonina, no con fines
obstétricos (Rapaka y Porreca, 1991). Transportadores de epinefrina, transportadores de
cationes orgánicos. transportadores de monoamina ex traneuronales, transportadores de
péptidos) que están bien caracterizados en otros tejidos y aún están

4. Aproximaciones a la investigación de la importancia fisiológica desconocida del

ser humano en la función placentaria. barrera placentaria Sobre la base de la
evidencia acumulada,
es muy probable que varias drogas de abuso (p. ej., cocaína, anfetaminas, actualmente
exista una variedad de sistemas in vitro para evaluar la nicotina, los cannabinoides) en los
procesos de transporte y metabolismo de muchos de la barrera placentaria mediante la
utilización tanto de vías de difusión pasiva, como de las barreras tisulares epiteliales y
endoteliales significativas a las vías farmacológicas y los mecanismos de transporte
destinados a la administración endógena. De hecho, muchos de estos sistemas son
actualmente los sustratos (Ganapathy et al., 1999). En consecuencia, los medicamentos,
las herramientas principales en el diseño y desarrollo de medicamentos interactúan con las
drogas de abuso, y los nutrientes pueden competir por los portadores de la industria
farmacéutica. Un esfuerzo o interés similar en la barrera placentaria y puede dar lugar a
circunstancias en la caracterización de la barrera placentaria no existe. donde la exposición
fetal a los medicamentos aumenta a expensas La aparición de modelos in vitro para
humanos de nutrientes. Por lo tanto, nuestro desarrollo de una placenta de la base de
conocimientos en la última década abre la puerta a la función de los sistemas de transporte
placentario, es un vestigio importante de los mecanismos de transporte y metabolismo de
fármacos para establecer una comprensión de lo endógeno y aplicar ese conocimiento al
desarrollo de fármacos que más mecanismos de transporte que regulan y contribuyen a la
selección selectiva fetal de la madre o del feto en la exposición a medicamentos (Ganapathy
et al., 1999). La caracterización de la terapia (Dancis y Liebes, 1995). Por ejemplo, la
humanización de trofoblastos bioquímicos y los mecanismos de transporte placentario

Los sistemas de perfusión de lóbulos han demostrado que mecha ha tenido el beneficio de
proporcionar una base para los nismos en curso de las tasas de transporte de fármacos
placentarios y la extensión puede ser investigaciones dirigidas a dirigir la entrega de genes
a los in vitro investigados (Bassily et al., 1995; Tuntland et al. al., placenta (Parry et al.,
1999). 1999; Sastry, 1999). Los sistemas de cultivo de trofoblastos humanos, aunque en
gran parte se pasan por alto, la placenta también expresa tanto cultivos primarios como
líneas celulares, también existen, incluidas las enzimas citocromo P450 (CYP) (Pasanen,
1999) y las que forman monocapas, y se han utilizado para estudiar las peptidasas (Johnson
et al., 1994; Kenagy et al., 1998; mecanismos de captación y transporte a nivel celular y
Chandorkar et al., 1999). La isoforma 1A1 / 1A2 son los niveles moleculares (Ringler y
Strauss, 1990; Yui et al., El CYP dominante está presente en la placenta y es inducible
hasta 1994; Bloxam et al., 1997; Liu et al., 1997; Sastry, 1999 ). Actividad significativa luego
de la exposición a xenobióticos. Un punto a destacar es que los sistemas in vitro incluyen
más a menudo componentes de hidrocarburos aromáticos policíclicos derivados de la
placenta madura y pueden no representar el humo del tabaco. Isoformas adicionales,
CYP19 (aromatasa) en el embarazo temprano, cuando la exposición al fármaco puede ser
aún mayor y CYP11B (enzima de escisión de la cadena lateral de colesterol) son
fundamentales para el feto en desarrollo. Colectivamente, lo in vitro