FISIOPATOLOGÍA DE LA

TUBERCULOSIS
(ASPECTOS BIOMOLECULARES)

DR. ALDO RENATO CASANOVA MENDOZA

MÉDICO NEUMÓLOGO ASISTENTE
HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO – SANNA EPS
MIEMBRO SPN – ALAT- ATS- ERS- SLAAI
DOCENTE UNMSM – USMP - UCSUR
 Mycobacterium
Tuberculosis:
 BAAR
 Aerobio estricto pero
puede modificar su
metabolismo a
microaerofilo.
 No esporulado
 Inmovil
 No toxinas.
 Lenta división.
 Gran cantidad de
lípidos y ac. Micólicos
 Sensible al sol, la
temperatura de
ebullición y los
desinfectantes
caseros.

Robert Koch
Esquema de la pared de
Micobacterias
Esquema de la pared de Micobacterias
La infección por Mycobacterium
tuberculosis se inicia cuando una
persona susceptible a la enfermedad
inhala gotitas en aerosol que contienen
microorganismos viables.
FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSMISIÓN DE LA
TUBERCULOSIS

Factores dependientes del caso índice o fuente

de infección:
 Grado de extensión de la lesión.

 Presencia y frecuencia de tos.

 Carácter y número de las secreciones.

 Virulencia de la cepa infectante.

 Número de bacilos presentes en el esputo.

 Tratamiento antituberculoso actual o previos.

 GRADO DE EXTENSIÓN DE LA LESIÓN

 Un paciente con tuberculosis elimina al día 7,2 millones

en promedio de bacilos de Koch en la expectoración.

 Una cavidad pulmonar de unos 2 centímetros de

diámetro tiene 100 millones de M. tuberculosis en sus
paredes.

 Si la reproducción del bacilo es cada 13 a 18 horas y no

habiendo factores que se opongan a su multiplicación, en
3 semanas esta población sería superior a 4 billones.
 POBLACIONES BACILARES
A

Nº DE BACILOS

SINTOMAS
Desarrollo de resistencia
FRACASOS

Extracelular
Reproducción activa
Recaídas

Intracelular
Reproducción
lenta
Intracelular
Reproducción esporádica TIEMPO
 POBLACION BACILAR SEGÚN TIPO DE LESION

 TB Frotis positivo 107- 109 bacilos

 Cavitaria 107-109 bacilos
 Infiltrado 104-107 bacilos
 Nódulos 104-106 bacilos
 Adenopatías 104-106 bacilos
 TB renal 107-109 bacilos
 TB Extrapulmonar 104-106 bacilos
 PRESENCIA Y FRECUENCIA DE LA TOS

 Un ataque de tos produce hasta 3 500 partículas con

capacidad infectante, mientras que un estornudo dispersa
hasta un millón de partículas.

 Un golpe de tos equivale a 5 minutos de conversación en

voz alta, en términos de número de “núcleo de gotitas”
presentes en el aire, y con una presencia de las mismas de
30 minutos después de toser.

 Cantar es equivalente a toser.

 CARÁCTER Y NÚMERO DE LAS SECRECIONES

 Las partículas mayores de 10 μm quedan retenidas en la

mucosa de las vías respiratorias superiores y son
eliminadas por los mecanismos de defensa local (tos,
sistema mucociliar).

 Las partículas entre 1 – 5 μm de diámetro pueden

potencialmente llegar hasta los alveolos y desencadenar
la primoinfección.

 Se consideran que deben llegar al menos 10-200

partículas para que tenga lugar la infección.
 VIRULENCIA DE LA CEPA

Factores de virulencia: La capacidad del

microbio de causar enfermedad.

 Número de bacteria infectante.

 La ruta de entrada al cuerpo.

 Los efectos de los mecanismos de defensa del

huésped.
 Las características intrínsecas de la bacteria.

Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. Indian

J Med Red 120, October 2004. pp 213-232.
 RESISTENCIA NATURAL

 Laresistencia natural puede variar con la

raza, sexo y edad principalmente.

 La raza negra es la más proclive a

desarrollar enfermedad grave, mientras que
lo es menos la india y la mestiza, teniendo
mayor resistencia natural la blanca, y dentro
de esta la judía.
 RESISTENCIA NATURAL

 Con respecto al sexo, hay cierta resistencia

mayor en las mujeres, probablemente por
diferencias biológicas, aunque también se señala
que pueden ser atribuidas a distinta exposición
a consecuencia de la diversidad de roles sociales
entre los sexos masculino y femenino.

 La edad es más fácil de entender por pérdida de

la calidad del sistema inmune a raíz de la mayor
edad (sobre todo al pasar a la tercera).
 INFECCIÓN

 FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA TRANSMISIÓN
DE LA TUBERCULOSIS

 Factores dependientes del ambiente

• Concentración de M. tuberculosis.
• Ventilación.
• Humedad.
• Luz ultravioleta.

Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. Indian

J Med Red 120, October 2004. pp 213-232.
 INFRAESTRUCTURA- SALA DE HOSPITALIZACIÓN
EJEMPLO MODELO: SALA SANTA ROSA III - HOSPITALIZACIÓN
NEUMOLOGÍA - HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO.
 Factores dependientes del huésped
susceptible

 Tiempo de exposición.
 Susceptibilidad.

 Edad.

 Comorbilidad o inmunosupresión.

 Factores raciales y genéticos.

 SUSCEPTIBILIDAD GENETICA FRENTE A LA INFECCIÓN
POR M. TUBERCULOSIS
 Los pacientes con alteraciones genéticas del receptor de
IFN-gamma (deficiencia o alteraciones) tienen una gran
susceptibilidad a infecciones diseminadas debido a que los
monocitos y/o macrófagos no pueden ser activados
adecuadamente.
 La diseminación es consecuencia de una falla en la
formación de granuloma, debido a que no hay producción
de las citocinas, principalmente Factor de Necrosis
Tumoral-alfa (TNF-a) y quimiocinas involucradas en este
proceso.
 la deficiencia de otros genes tal como el Nramp ha sido
también asociada a la susceptibilidad o resistencia a
padecer de TB
Dupuis S, Doffinger R, Picar C, Fieschi C, Altare F, Jouanguy E, Abel L, Casanova
LJ. Human interferon mediated immunity is a genetically controlled continuous trait that determines the outcome of
mycobacterial invasion. Immunol Rev 2000; 178:129-137.
TUBERCULOSIS PULMONAR - FISIOPATOLOGÍA

Fuente de contagio
BK

Gotas con bacilos

Huésped
 Huésped Mecanismos de defensa Respiratoria

Macrófagos Ganglios
Foco primario Regionales
Vía linfática

Vía
sanguínea Localización
Primoinfección
Extrapulmonar
Una capa mucosa
superficial gruesa y
viscosa con moléculas
pesadas y LÍQUIDO SUPERFICIAL DE LA VÍA AÉREA
glicoproteínas
glicosiladas.

Una capa pericililar

más delgada y menos
viscosa libre de
proteínas mucosas
 INMUNIDAD INNATA QUE ACTÚA EN EL MOCO
TRAQUEOBRONQUIAL O LÍQUIDO SUPERFICIAL DE LA VÍA
AÉREA (LSVA)

 Proteínas del Complemento

 Lizosima

 Defensinas

 Lactoferrina

 Inhibidor de las leucoproteasas secretorias

 Catelicidinas
 5 um

Bacterias
TNF-α IL-1, IL-6 ,
Quimiocinas

Macrófago

Alvéolo

Sadek MI, Sada E, Toossi Z, Schwander SK, Rich EA.

Chemokines induced by infection of mononuclear phagocytes with mycobacteria and present in lung alveoli during active
pulmonary tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19:513-521.
 ACTIVIDAD DEL
NEUTRÓFILO

CD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-

1) y CD62-E (selectina E)

Wang Q. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 33 – 41

(+) IL8

Fagocitosis
Defensinas y Protegrinas antimicobacterianas
(PAMs o péptidos antimicrobianos)

LOS NEUTRÓFILOS, PUEDEN FAGOCITAR A LA

MICOBACTERIA, SIN LA CAPACIDAD
SUFICIENTE PARA ELIMINARLA.

LA FUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS ES

Yosuke Miyakawa et all. In vitro activity of the Antimicrobial
CONTENER A LAS MICOBACTERIAS EVITANDO
Peptides Human and Rabbit Defensines and Porcine
SU DISEMINACIÓN, MIENTRAS SON Leukocyte Protegrin against Mycobacterium tuberculosis.
SUSTITUIDOS GRADUALMENTE POR Infection and Immunity. Mar. 1996 pp 926-932.
MACRÓFAGOS ALVEOLARES ACTIVADOS.
AL LLEGAR LOS BK A LOS PULMONES
ÉSTOS SON INGERIDOS POR
MACRÓFAGOS.
ALGUNOS MUEREN, OTROS PERSISTEN
Y SE MULTIPLICAN
 En el reconocimiento inmune hay que destacar el protagonismo de los
receptores tipo Toll o TLR (Toll-like receptors), un grupo de receptores
filogenéticamente conservados e importantes mediadores de la inmunidad
innata.
 En este sentido TLR-1/2/6 y TLR-4 en conjunción con CD14 (proteína de
membrana) interactúan con componentes de la pared celular de la bacteria
como lipoproteínas y lipoarabinomanan (LAM), componente fundamental de la
pared las micobacterias.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
 Clases de Toll-Like Receptors

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
LA MICOBACTERIA PREVIAMENTE OPSONIZADA PUEDE FIJARSE EN LA APC
A TRAVÉS DE RECEPTORES DEL COMPLEMENTO, DE MANOSA (QUE
RECONOCEN MANOSA Y FUCOSA EN LA SUPERFICIE DE LA MICOBACTERIA),
O POR LOS DENOMINADOS SCAVENGER RECEPTORS, ENCARGADOS DE
RECONOCER LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
LOS LISOSOMAS SON
VACUOLAS QUE CONTIENEN
POTENTES ENZIMAS
HIDROLÍTICAS Y FREE
RADICALS CUYA ACTIVIDAD
ÓPTIMA SE DESARROLLA A PH
ÁCIDO(4.5-5) , CONDICIÓN
QUE SE DA EN EL INTERIOR DE
LOS FAGOLISOSOMAS Y QUE
ES MANTENIDA GRACIAS A UNA
BOMBA DE PROTONES
DEPENDIENTE DE ATP.

Roitt et all. Inmunología.

Editorial Harcourt. 5ta
edición pp346-351
BK ALTERAN LA ACCIÓN DE LAS ANEXINAS – 1,
CALMODULINA, RECEPTORES NRAMP
 FAGOSOMA

Ca+2/
CALMODULINA
LIPOARABINOMANAN
QUINASAS

BOMBA
H+/ATP ASA

ADHESINAS -1

LISOSOMAS

Pathogenesis of Tuberculosis: New Insights

NICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAI
Center for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine,
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, U.S.A.
 MECANISMOS DE EVASIÓN MICOBACTERIANA

 Modulación de la presentación antigénica para evitar respuesta

por células T.
 Secreción de enzimas catalasa y sueróxido dismutasa evitan la
toxicidad por radicales libres e iones superóxido.
 Alteran la función de la adhesinas lisosomales.
 Elaboran quinasas de calidad «eucariota» y sulfatidas que
inhiben la formación del fagolisosoma y bloquean la acción de
free radical.
 Esto último se aplica también para por lipoarabinomananos y
los glicolípidos fenólicos de la micobacteria.

Immunitary response in Tuberculosis and the role of

Mycobacterium tuberculosis secretion antigens in its protection,
pathology and diagnosis. Review.
Invest Clin 2008; 49(3): 411 - 441
 I
ACCIONES MODULADAS POR LOS ANTÍGENOS DE Mycobacterium
tuberculosis

Antígenos Acción

CPF-10
ESAT-6
27-kDa Aumenta la secreción de interferón gamma

65-kDa
CPF-10
70-kDa Incrementan su síntesis ante estímulos estresantes, la disminución de nutrientes y el
90-kDa incremento de temperatura

38-kDa
27-kDa
19-kDa Induce una respuesta humoral

38-kDa
27-kDa Induce respuesta TH1

27-kDa
Complejo 30/32-kDa
MPT-64 Son utilizados en inmunización

27-kDa
16-kDa
CPF-10 Aumenta la producción de óxido nítrico

40-kDa Inhibe a las enzimas lisosomales

16-kDa Elimina células T CD8+

19-kDa Inhibe la expresión del MHC clase II

19-kDa Inhibe la presentación antigénica

19-kDa Activa los neutrófilos

CPF-10
ESAT-6 Aumenta la secreción de factor de necrosis tumoral

CPF-10 Aumenta la secreción de IL-10

 DIFUSIÓN
BACILAR

Pathogenesis of Tuberculosis: New Insights

NICHOLAS A. BE and WILLIAM R. BISHAI
Center for Tuberculosis Research, Division of Infectious Diseases, INVASIÓN A OTROS
Department of Medicine,
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland,
MACRÓFAGOS
U.S.A.
La capacidad de las micobacterias para
causar enfermedad está estrechamente
asociada con su capacidad para
sobrevivir dentro de los macrófagos de
acogida.
 FAGOSOMA

Calcio

Enzimas BOMBA
digestivas H+
H+/ATP ASA
APOPTOSISNramp1
(Hidrolasas,
catepsinas)
calmodulina
ADHESINAS -1

LISOSOMAS
LA DESTRUCCIÓN DE LA MICOBACTERIA EN SU INTERIOR CONLLEVA LA
ACTIVACIÓN DE UNA QUINASA ASOCIADA AL RECEPTOR DE LA
INTERLEUQUINA-1 (IL-1R-ASSOCIATED KINASE-IRAK) QUE ACTIVA EL
FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN NF-ΚB (FACTOR NUCLEAR KAPPA B) Y
PROVOCA LA LIBERACIÓN DE DIFERENTES CITOQUINAS.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
 NO (ROL VITAMINA D),
free radicals, H2O2

Simultáneamente, a través de los TLR presentes en la membrana de la

APC, se activa la proteína MyD88 (myeloid differentiation protein 88),
que es el nexo de unión entre todos los TLR e IRAK y que es
fundamental para la activación de las APC inducida por micobacterias.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892
Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.
5ta edición
Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.
5ta edición
Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.
5ta edición
 Rivas-Santiago B, Vieyra-Reyes P, Araujo
Z. The Cellular Immune Response in Pulmonary Tuberculosis.
Invest Clin 2005; 46(4):391-412.
 ACP
T CD4+ Macrófago T CD8+
Célula Dendritica

MHC-II MHC-I

Activación

Th1 Th2 Tc1

IL-12, TNF-α (linfotoxina) e IFN-γ IL-4, Saposinas, Caspasas.

promoviendo la respuesta inmune IL-10 e IL-13 tienen la capacidad Inducen apoptosis de
celular y la de modular las células huésped
activación de macrófagos negativamente la respuesta Th1

Apoptosis
macrófagos
Células de Langhans
 secreción de IFN-γ´.
Lisis de células infectadas
por la interacción mediada
por las acción de perforinas
actividad micobactericida
directa

Fagocitosis, Granulocinas que

perforan pared el MT
Adaptado de Immunol. Rev., 219:167
 SUSTANCIAS INHIBITORIAS DEL LSVA

RECEPTORES TOLL –LIKE

RECEPTORES SCAVENGER
RECEPTORES MANOSA, CP.

PARTICIPACIÓN DE MACROFAGOS
ALVEOLARES (FAGOCITOSIS Y
ACP)

NO, H2O2,
MyD88
PARTICIPACIÓN DE
IRAK NEUTROFILOS Y
CITOCINAS.
ACP
ACTIVACIÓN
TNFα TNFα,IFNγ,IL6,-12- 15 -18,
IFNγ

PARTICIPACIÓN DE LINFOCITOS
CD4,CD8,NK

CÉLULAS EPITELIOIDES,
CELULAS GIGANTES CENTRO
CASEOSO
Homer L. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 21 – 31
 GANGLIOS
REGIONALES
La infección latente se establece en
microambientes microaerofilos donde
el bacilo se adapta, modificando la
expresión de muchos de sus genes,GRANULOMA
alterando su metabolismo y de esta
manera desacelerando su replicación y
sobreviviendo en ambiente pobres de
oxigeno por muchos años.
VÍA LINFÁTICA, BRONCOGENA

VÍA HEMATOGENA

GANGLIOS
REGIONALES

GRANULOMA
 HEMAGLUTININA DE UNIÓN A HEPARINA
(PROTEINA DE ADHESIÓN QUE FAVORECE LA
ENDOCITOSIS DEL BACILO POR LAS CÉLULAS
ENDOTELIALES)

MEMBRANA ALVEOLO - CAPILAR

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE
EN TUBERCULOSIS
 SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA.
 REACCIÓN PARADOJAL.
 RESTAURACIÓN INMUNE.
(2 – 45%)

COINFECCIÓN TBC/VIH INFECCIÓN TBC – VIH (-)

TARGA TTO ANTITUBERCULOSO

TTO ANTITUBERCULOSO

VIH – CARGA VIRAL. MICOBACTERIUM TUBERCULOSO

MICOBACTERIUM TUBERCULOSO
LINFOCITOS CD4.
LINFOCITOS CD4.
MACROFAGOS. MACROFAGOS.
French M A, Price P, Stone S F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1615–1627.
Breen R A, Smith C J, Bettinson H, et al. Paradoxical reactions during tuberculosis treatment in patients with and without
HIV co-infection. Thorax 2004; 59: 704–707.
PACIENTE VIH(+), CON CD4+=35, CARGA VIRAL: 1300 000, CON TBC GANGLIONAR CULTIVO (+) SENSIBLE A
RIFAMPICINA E ISONIACIDA Y QUE INICIA TARGA CON ESTAVIDUINE, LAMIVUDINE Y EFAVIRENZ. PRESENTO IRIS A
PARTIR DE LA 1RA SEMANA DE INICIO DE TARGA Y QUE DURO MÁS DE 6 MESES. RECIBIÓ TTO ESPECIFICO,
TARGA Y CORTICOIDES REMITIENDO EL CUADRO.
Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23
IRIS
Immune reconstitution inflammatory syndrome in non-HIV immunocompromised patients
Hsin-Yun Suna,b and Nina Singh
Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:394–402
 NUEVOS FACTORES DE RIESGO
 Susceptibilidad genética a desarrollar enfermedad
tuberculosa.
 Presencia de cepas bacilares «virulentas» (con potencial
inmumodulador).
 Presencia de cepas adaptadas a metabolismo lento y
ambientes microaerofilos.
 Uso de nuevos farmacos inmunomoduladores
(inhibidores del TNF como el infliximab, etanercept y
adalimumab).
 Hipovitaminosis (vitamina D).

 Estados que alteren la funcionalidad del LSVA (tabaco,

Asma).
 Disfunción del endotelio alveolo-capilar (EPID,EPOC,
Asma).
 GRACIAS
EMAIL:
pcr2931@yahoo.es
neumovida@hotmai.com
WEBs:
http://neumovida.es.tl
http://www.slideshare.net/ALDORENATO/presentations